CS215046B2 - Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyriďin-3-karboxylových kyselin, které in vivo inhibují shlukováním krevních destiček a lze je proto použít k léčbě nebo profylaxi thrombosy nebo oklusivních cévních chorob.

Je již známo·, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c],pyridinu a N-benzyJ-4,5,6,7-tetrahydrofuro[ 3,2-cj pyridinu vykazují protizánětlivou účinnost a inhibují shlukování krevních destiček (viz M. Podesta a spol., European J. Med. Chem., Chim. Therapeutica, 1974, 9, 487 až 490 j. Je rovněž známo, že různé estery l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboxylové kyseliny jsou chemickými meziprodukty (viz DOS č. 2 221 770 a Annalen, 1972, 7B4, 21 až 27 j. Nyní bylo zjištěno·, že určité nové 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny neočekávaně rovněž inhibují shlukování krevních destiček in vivo, z čehož vynález vychází.

Jsou známé dvě příbuzné sloučeniny, a to methylester a ethylester l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny [viz Zur. Ohščej. Chim. 1957, 27, 3162 až 3170 (Chemical Abstracts, 1958, 52, 9162C-Í, resp. J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1975, 682], jimž však nebyly přisouzeny žádné užitečné farmakologické vlastnosti.

Vynález popisuje způsob výroby nových 1-benzyl-l,2,5,6~tetrahydropyridin-3-karbo~ xylových kyselin obecného vzorce I

HOOCli) ve kterém benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 •atomy uhlíku, kyamoskupinu, karbamoylovou skupinu, trífluormethylovou skupinu a hydroxyskuplnu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Jako příklady konkrétních, substituentů na benzenovém kruhu A je možno uvést:

pro atomy halogenů atomy fluoru, chloru nebo bromu a pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou.

Jako příklady vhodných zbytků ve významu benzenového· kruhu A lze uvést 2-chlorfenylovou skupinu,

2-kyanfenylovou skupinu, 2-karbamoylfenylovou skupinu,

4-chlorfenylovou skupinu,

4-broinfenylovou skupinu,

4-methylfenylovou skupinu,

2- trifluormethylfenylovou skupinu,

3- kyanfenylovou skupinu,

4- kyanfenylovou skupinu,

4-hydroxyfenylovou skupinu,

3,4-dichlorfenylovou skupinu, a 3,5-dichlorfenylovon skupinu, z nichž jsou výhodné 2-kyanfenylová, 2-karbamoylfenylová a 2-chlorfenylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou natolik bazické, že tvoří adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného· vzorce I s kyselinami se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo soli s organickými kyselinami, například, s kyselinou šťavelovou nebo· kyselinou citřónovou.

Mimoto mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit adiční soli s bázemi. Vhodnými adičními solemi sloučenin obecného· vzorce I s bázemi, jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo horečnaté, soli. hlinité nebo amonné, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například s triethanolaminem.

Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty shora definované sloučeniny obecného vzorce I, v nichž kromě toho (i) benzenový kruh A nese jeden nebo dva halogenové substituenty a (lij benzenový kruh A nese kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, spolu s příslušnými, farmaceuticky upotřebitelnými solemi těchto látek.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu. tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém benzenový kruh A je substituován v poloze 2 chlorem, karbamoylovou skupinou nebo· kyanoskupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto sloučenin jsou pak zvlášť zajímavé 1-(2-chlorbenzyl)-1,2,5,6-te trahydropyridin-3-karboxyl0'Vá kyselina a l-(2-kyanbenzylj-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit libovolným postupem, který je v organické chemii znám k syntéze analogických pyridinových derivátů. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora zmíněných sloučenin., vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II

Ul) ve kterém

R² znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskuplnu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskuipinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu R² je například methoxyskupina, ethoxyskupina, benzyloxyskupina nebo chlorbenzyloxyskupina.

Hyďrolýzu je možno uskutečnit v přítomnosti vodné kyseliny nebo báze, například vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, nebo vodného roztoku silné báze, jako hydroxidu sodného nebo· draselného. K této hydrolýze je možno účelně použít rozpouštědlo nebo· ředidlo, například ethanol nebo kyselinu octovou, a reakci je možno provádět při teplotě například od 20 do 120 °C.

Je třeba připomenout, že nese-li benzenový kruh A kyanoskupinu, může dojít k další hydrolýze tohoto substituentu na karbamoylový zbytek, jakož i k hydrolýze esterového seskupení. Pokud benzenový kruh A nese kyano,skupinu nebo karbamoylovou skupinu, používá se obecně kratších reakčních časů a R² znamená s výhodou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo· ethoxyskupinu.

Potřebné výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh A má shora uvedený význam, s výjimkou 2-hydroxy-, 2-karbamoyl- a 4-hydroxyfenylové skupiny, je možno· získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III (lil) s benzylhalogenidem obecného vzorce IV nv) ve kterém

Hal znamená atom chloru nebo bromu, účelně v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, octanu sodného nebo triethylaminu, v rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu, při teplotě 20 až 120 °C.

Sloučenina obecného vzorce III, v němž symbol R² je nahrazen hydroxylovou skupinou, je známá a zbývající sloučeniny obecného vzorce III je možno získat z této známé sloučeniny běžným způsobem.

Výchozí látky obecného vzorce II, v němž benzenový kruh A má shora uvedený význam, s výjimkou 2-karbamoylfenylové skupiny, lze rovněž získat reduktivní alkylací sloučeniny shora uvedeného· obecného vzorce III s aldehydem obecného vzorce V

(V) v přítomnosti redukčního činidla, jako kyanborohydridu sodného, účelně v rozpouštědle, jako v methanolu nebo ethanolu, při teplotě 15 až 30 °C.

Zbývající výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh A představuje 2-karbamoylfenylový zbytek, je možno získat běžným způsobem, například náhradou sloučeniny obecného vzorce V ;pri shora popsané reduktivní alkylací ftalaldehydovou kyselinou a následující obvyklou amidací výsledné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh A znamená 2-karboxyfenylovou skupinu.

•Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli je možno· vyrobit běžným způsobem, reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion, resp. kation.

Jak již bylo· uvedeno výše, inhibují sloučeniny obecného vzorce I shlukování krevních destiček. Tuto jejich schopnost je možno demonstrovat in vivo za použití standardních testů na laboratorních zvířatech, například za použití následujícího testu na králících.

Králíkům se z centrální ušní tepny standardním způsobem odeberou vzorky krve, •které se vnesou do 3,8 % (hmotnost/objem) roztoku trinatrium-citrátu jako antikoagulačního činidla a pak se odstředí, nejprve při 150 g a pak při 1000 g, čímž se připraví frakce plasmatu bohaté na destičky a chudé na destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci zařízení pro měření optické propustnosti (transmitance J, a tím k stanovení stupně shlukování krevních destiček. Zjistí se rozsah shlukování krevních destiček po přidání adenosin-5‘-d?fosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 nebo 8,0 μπιοί k frakci plasmatu bohaté na krevní destičky a zaznamená se hodnota maximální agregace jako· odpověď na každou koncentraci adenosin-5‘-difosfátu.

Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v určitých intervalech po podání se odebírají vzorky tepenné krve. Připraví se frakce bohatá na krevní destičky, do ní se stejně jako výše přidá adenosin-5‘8

-difosfát a měřením optické prc-pustncsti vzorku se zjistí rozsah shlukování destiček. Zjištěná hodnota se porovná s hodnotou dosaženou u téhož králíka před podáním testované sloučeniny, čímž se získá míra inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného adenosin-5‘-difo'Sfátem.

Tak například 1-(2-chlorbenzyI )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina vykazuje výraznou inhibici shlukování krevních destiček za 2 hodiny po· orálním podání (ve formě hydrochloridu) v dávce 25 mg/ /kg. Obecně je možno říci, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují při shora popsaném testu, výraznou inhibiční schopnost po orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo v ještě mnohem nižších dávkách, a to· bez jakýchkoli zřtelných známek toxicity při podání účinné dávky.

Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, například acetylsalicylová kyselina, se používají k léčbě nebo· profylaxi thrombosy nebo· oklusivních cévních chorob. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu budou používány obdobným způsobem a pro tytéž klinické indikace.

Při. použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplekrevných živočichů, včetně lidí, je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat v denní dávce v rozmezí 1 až 30 mg/kg, s výhodou v rozmezí 1 až 10 mg/ /kg, přičemž při použití farmaceuticky upotřebitelné soli se aplikuje ekvivalentní množství. U lidí odpovídá toto dávkování denní orální dávce zhruba od 0,07 do 2,1 g, resp. od 0,07 do 0,7 g, přičemž v případě použití farmaceuticky upotřebitelných solí se opět aplikuje ekvivalentní množství. Shora uvedenou celkovou denní dávku je možno v případě potřeby podávat v několika dílčích dávkách.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou aplikují ve formě farmaceutických prostředků.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech

a) výtěžky jsou uváděny pouze jako příklady a v žádném případě nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky,

b) odpařování se provádějí ve vakuu, kde je to možné k suchu, za použití rotační odparky a cj teploty tání byly stanovovány v zatavených skleněných kapilárách.

Příklad 1

Roztok 0,45 g hydrochloridu methyl-l-(2-chlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydr cipyridin-3-karboxyláiu. v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková se 2 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C, pak se ochladí a odpaří se. K •odstranění zbývajících stop vody se odparek několikrát znovu odpaří s acetonem a toluenem. Vzniklý pevný materiál se rozmíchá s acetonem .a pak se odfiltruje, čímž se získá

0,4 g hydrochloridu 1-(2-chlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydro|pyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 208 až 210 °C.

Příklad 2

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se hydrolýzou methyí-l-(3,4-dichlorbenzyl)-l+S.B-tetrahydropyridin-S-karboxylát-hydrcchloridu získá l-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyrldin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 240 až 245 °C.

Příklady 3 a 4

Analogickým postupem jako· v příkladu 1 se za použití vždy příslušného· methylesteru získají následující sloučeniny:

Příklad 3 hydrochlorid 1- (4-methylbenzyl j -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbO'XylG'Vé kyseliny ve výtěžku 71 %, o teplotě tání 230 až 236 °C (po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu );

Příklad 4 hydrochlorid 1- (4-'brombenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karhoxylové kyseliny ve výtěžku 94 %, o· teplotě tání 248 až 253 °C. Příklad 5 •Směs 0,5 g methyl-1-(2-kyanbenzyl )-1,2,56-tetrahydropyridin-3-karboxylátu a 5Ό ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 až 2 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se trlturuje s acetonem, čímž se získá hydrochlorid 1-(2-karbamoylbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydrcpyridin-3-karboxylové kyseliny, tající po· překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu za rozkladu při 219 až 222 °C.

Příklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno získat hydrolýzou odpovídajícího methylesteru hydrochlorid 1- (4-hydroxybenzyl )-1,2,5,6ř-teŤrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky s uspokojivou mikroanalýzou.

Příklad 7

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se náhradou hyďrochloridu methyl-1-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu hydrochloridem odpovídajícího· ethyl-, butyl- či benzylesteru nebo odpovídajícího· amidu či N-ethylamidu, získá ve výtěžku 30 až 60 % hydrochlorid l-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 240 až 245 °C.

Příklad 8

Ke směsi 2,9 g hydrochloridu methyl-1-(2-kyanbenzyl )-1,2,5,6-teírahydropyridin-3-karboxylátu a 50 ml methanolu se za míchání přidá roztok 0,48 g hydronidu sodného v 10 ml vody. Směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se její pí-I upraví 2 M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7 a směs se odpaří. Zbytek sc suspenduje v 50 mililitrech a suspenze se odpaří. Pevný zbytek se rozpustí v 15 ml suchého ethanolu, pevný materiál, sestávající převážně z chloridu sodného, se odloží, k ethanolickému roztoku se přidá etberický chlorovodík a směs se odpaří. Překrystalováním odparku z methanolu se získá ve výtěžku 30 % hydrochlorid l-(2-kyanbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxy]Ové kyseliny o teplotě tání 217 až 222 °C (rozklad, 0,25 HaO).

Potřebné výchozí látky je možno· připravit následujícím způsobem:

K roztoku 1,63 g hydrochloridu methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu v 10 mililitrech methanolu se přidá 2,2 g triethylaminu a 1,63 g 2-chlorbenzylchloridu. Výsledný roztok se nechal 24 hodiny reagovat při teplote 20 až 25 °C, pak se odpaří a ke zbytku se přidá 20 ml vody a tolik 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, aby vznikla směs o pH 10. Tato· směs se extrahuje dvakrát vždy 20 ml etheru, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá mírný nadbytek etherického chlorovodíku. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a promyje se acetonem, čímž se získá 1,5 g hydrochloridu methyl-1-(2-chlcrbenzyl )-1,2,5,6,-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 171 až 175 °C.

Analogickým postupem je možno za použití vždy příslušného benzylhalogenidu obecného· vzorce IV -a příslušného esteru ocbecného vzorce III připravit:

ve výtěžku 54 % methyl-1-(2-kyanbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylát-hyd•rochlorid tající po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu při 183 až 184 °C, ve výtěžku 76% ethyl-l-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetr ahydropyr idin-3-karboxylát-hydrochlorid o· teplotě tání 192 až 199 °C, ve výtěžku 81% methyl-1-(4-methylbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxyláthydrochlorid tající po překrystalování ze směsi methanolu o ethylacetátu při 183 až 184 °C, ve výtěžku 71 % methyl-1-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbO'xylát-hydrochlorid o· teplotě tání 185 až 188 °C, ve výtěžku 60% n-butyl-l-(3,4-d.ichlcrbenzyl )-1,2,5,6-tetrahy dropyridin-3-karboxylát-hydrochiorid o teplotě tání 160 až 162 °C, ve výtěžku cca 40 % benzyl-l-(3,4-dichlorbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydr opyridin-3-karboxylát-hydrochlorid tající po překrystalování

215 ze směsi acetonu a ethylacetátu při 186 až 169 °C, ve výtěžku cca 50 % l-(3,4-dichlorbenzylj-l,2,5,6-tetrahydropyridín-3-karboxamid izolovaný ve formě volné báze tající po ,překrystaJování z 2-propanolu při 145 a 150 °C, a ve výtěžku cca 40% N-ethyl-1-(3,4-clichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxamid-hydrochlorid o teplotě tání 224 až 228 °C.

Zbývající výchozí materiál je možno získat následovně:

K roztoku 3,1 g hydrcchloridu methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridm-3-karboxylátu ve 30 ml methanolu se přidá 1,34 g 4-hydroxybenzaldehydu a 0,7 g natriumkyanborohydridu. Výsledná směs se 3 dny míchá při teplotě 25 °C, pak se odpaří, ke zbytku se přidá 30 ml vo4 S

3.0 dy, směs se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. okyselí na pH 1, extrahuje se dvakrát vždy 20 ml etheru a extrakty se odloží. Vodná fáze se 10% (hmotnost/ob jem j roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml etheru. Spojené extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá mírný nadbytek etherického chlorovodíku. Odfidtrováním vysráženého pevného produktu se získá 2,05 g hydrochlcridu methy 1-1-( 4-hydrcxybenzylj-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu. Překrystalováním části tohoto materiálu z methanolu a acetonu se získá čistý produkt o· teplote tání 212 až 214 °C (rozklad].

Claims (7)

1. .1, Způsob výroby nových 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylových kyselin obecného· vzorce I ll) ve kterém benzenový kruh A nese jeden nebe· dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a hydroxyskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného· vzorce II (ll) ve kterém

   R² znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, načež se popřípadě získaná karboxylové kyselina obecného vzorce I reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný katíon převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou. adiční sůl s bází, nebo· se získaná sloučenina obecného· vzorce I popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný union na svoji farVYNALEZU maceu-ticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém R² znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-butyloxyskupinu nebo chlorbenzyloxyskupinu a benzenový kruh A •má význam jako v bodu 1.
3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se^: tím, že se hydrolýza provádí působením vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, při teplotě 20 až 120 °C.
4. 4. Způsob podle bodu 1 nebo· 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí působením vodné silné báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného·, při teplotě 20 až 120 °C.
5. 5. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém benzenový kruh A nese jako substituent karbamoylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém benzenový kruh A nese jako substituent ky•anoskupinu, a R² má shora uvedený význam, hydrolyzuje vodnou minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, při teplotě 20 až 120 °G.
6. 6. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučeniny obecného· vzorce I, ve kterém benzenový kruh. A nese jako substituent kyanoskuplnu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lí, ve kterém R² znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzenový kruh A má shora uvedený význam, hydrolyzuje vodnou anorganickou bází, jako· hydroxidem sodným nebo· draselným, při teplotě 20 až 39 °C.
7. 7. Způsob podle bodu 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že so jako· výchozí látka použije sloučenina obecného· vzorce II, ve kterém benzenový kruh A je substituován chlorem ve poloze 2, atomy chloru v polohách 3 a 4 nebo kyanoskupinou v poloze 2, a R² má shora uvedený význam.