CS215044B2 - Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin - Google Patents
Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin Download PDFInfo
- Publication number
- CS215044B2 CS215044B2 CS118480A CS118480A CS215044B2 CS 215044 B2 CS215044 B2 CS 215044B2 CS 118480 A CS118480 A CS 118480A CS 118480 A CS118480 A CS 118480A CS 215044 B2 CS215044 B2 CS 215044B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzene ring
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- HMUBJODQTJIKRW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical class C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 HMUBJODQTJIKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical group C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- RKADHEBFYKICDN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1Cl RKADHEBFYKICDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FGNUNVVTHHKDAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CCCNC1 FGNUNVVTHHKDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOBJPPPSBGGMO-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxyamino)oxypropane Chemical compound CCCONOCC NSOBJPPPSBGGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJNVOYLCOJETM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-cyanophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1C#N KFJNVOYLCOJETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXIRKHVWSAYDTK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-cyanophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1C#N OXIRKHVWSAYDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZPQSFDKLDCCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CZZPQSFDKLDCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFAYLIVQXUGBL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)O)=CCN1CC1=CC=CC=C1 OPFAYLIVQXUGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHRDZQVWVKPIJ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-furo[3,2-c]pyridine Chemical class C1CC=2OC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MRHRDZQVWVKPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100005001 Caenorhabditis elegans cah-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- SHMJMMDOWDPNAZ-UHFFFAOYSA-N butyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCCCC)=CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SHMJMMDOWDPNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZARRYLTNSNCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OCC)=CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JBZARRYLTNSNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ZWALOEQHJRUTKM-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,6-tetrahydropyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CCCNC1 ZWALOEQHJRUTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYJPTEWZAUWSOP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1Cl IYJPTEWZAUWSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLOQDJOYXUTPG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-cyanophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1C#N SFLOQDJOYXUTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXYCDMKFZIHQS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SEXYCDMKFZIHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHGTTCABYYQGV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-methylphenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=C(C)C=C1 BVHGTTCABYYQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQXZYPGMNMHKE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 JVQXZYPGMNMHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, které in vivo inhibují shlukování krevních destiček a lze je proto použít k léčbě nebo profylaxi thrombosy nebo oklusivních cévních chorob.
Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cj pyridinu a N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[ 3,2-c] pyridinu vykazují protizánětlivou účinnost a inhibují shlukování krevních destiček (viz M. Podesta a spol., European J. Med. Chem., Chimi. Therapeutica, 1974, 9, 487 až 490). Je rovněž známo, že různé estery l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-ka.rboxylové kyseliny jsou chemickými meziprodukty [viz DOS č. 2 221 770 a Annalen, 1972 764, 21 až 27). Nyní bylo zjištěno, že určité nové deriváty l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny neočekávaně rovněž inhibují shlukováni krevních destiček in vivo, z čehož vynález vychází.
Jsou známé dvě příbuzné sloučeniny, a to methylester a ethylester l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny [viz Žur. Obščej. Chim. 1957, 27, 3162 až 2170 (Chemical Abstracts, 1958, 52, 9162.C-1, resp. J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1975, 6|82], jimž však nebyly přisouzeny žádné užitečné farmiakologické vlastnosti.
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,5-6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, obecnéhovzorce I
in v© kterém,
R1 znamená hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamin©skupinou obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Jako příklady konkrétních zbytků ve významu symbolu R1 je možno uvést:
pro alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, pro dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, pro· alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskuplnu, butoxyskupinu nebo amyloxyskupinu á pro substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ethoxy-, propoxy-, butoxyneho amyloxyskupinu nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylámlinoskupinu.
Jako příklady konkrétních substituentů na benzenovém kruhu A je možno uvést:
pro atomy halogenů atomy fluoru, chloru nebo bromu a pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou.
Jako příklady vhodných zbytků ve významu benzenového kruhu A lze uvést 2-chlorfenylovcu skupinu, 2-kyanfenylovou skupinu, 2-karbamoylfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 2-trifluormethylfenylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a 3,5-dichlorfenylovou skupinu, z nichž jsou výhodné 2-kyanfenylová, 2i-karbamoylfenylová a 2-chlorfenylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou natolik bazické, že tvoří adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo· kyselinou citrónovou.
Mimoto mohou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, tvořit adiční soli s bázemi. Vhodnými adičními solemi takovýchto sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako· soli sodné, draselné, vápenaté nebo horečnaté, soli hlinité nebo amonné, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kation, například s triethanolaminem.
Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty shora definované sloučeniny obecného vzorce I, v nichž kromě toho (i)
R1 znamená hydroxylovou skupinu, (ii)
R1 znamená aminoskupinu, (iii)
R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, e4 thoxyskupinu nebo butoxyskupinu, (iv) benzenový kruh A nese jeden nebo dva halogenové substituenty a (v) benzenový kruh A nese kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, •spolu s příslušnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi těchto látek.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, .aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A je substituován v poloze 2 chlorem, karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, a jejich farmaceuticky Upotřebitelné soli.
•Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto sloučenin jsou pak zvlášť zajímavé 1- (2-chlorbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrídin-3-karboxyl'Ová kyselina a l-(2-kyanbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina a jejich methylestery, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno· vyrobit libovolným obecným postupem, který je v organické chemii znám k syntéze analogických pyridinových derivátů. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora zmíněných sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R. c0 (I!) ve kterém R] má shora uvedený význam, nechá reagovat s benžylhalogenidem obecného vzorce III
ve kterém
Hal znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo· jodu a benzenový kruh B má stejný význam jako benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylfenylového zbytku.
Tuto reakci je možno· účelně provádět v přítomnosti báze, například uhličitanu nebo octanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného nebo octanu sodného, s výhodou ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu či ethanolu, při teplotě pohybující se například od 20 do· 120 °C.
Sloučenina obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxylovou skupinu, je známá a zbývající výchozí látky obecného vzorce II je možno získat z této známé sloučeniny běžným způsobem.
Má-li se získat sloučenina obecného vzor215044 ce I, ve kterém je benzenový kruh A substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, podrobí se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A nese v poloze 2 kyanoskupinu, hydrolýze.
Tuto hydrolýzu je možno· uskutečnit za použití obvyklých podmínek přípravy amidů z nitrilů. Tak je možno· hydrolýzu uskutečnit v přítomnosti vodné kyseliny nebo báze, například vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo vodného roztoku silné báze, jako hydroxidu sodného nebo· draselného. K této hydrolýze je možno účelně použít rozpouštědlo nebo ředidlo, například ethanol nebo kyselinu octovou, a reakci je možno· provádět při teplotě například od 20 do 120 °C.
Obecně se dává přednost krátké reakční době, aby se omezila na minimum další hydrolýza vzniklé amidické vazby.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou skupinu, se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, například odpovídající chlorid, bromid či anhydrid kyseliny, nechá za známých esterifikačních nebo amidačních podmínek a postupů reagovat s příslušnou sloučeninou obecného vzorce
R2. H, kde R2 má stejný význam jako R1, s výjimkou hydroxyskupiny.
Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli je možno· vyrobit běžným způsobem, reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný a•nion, resp. kation.
Jak již bylo uvedeno· výše, inhibují sloučeniny obecného· vzorce I shlukování krevních destiček.
Tuto jejich schopnost je možno· demonstrovat in vivo· za použití standardních testů na laboratorních zvířatech, například za použití následujícího testu na králících.
Králíkům se z centrální ušní tepny standardním· způsobem odeberou vzorky krve, které se vnesou do 3,8 % (hmotnost/objem) roztoku trinotrium-citrátu jako· antikoagulačního činidla a pak se odstředí, nejprve při 150 g a pak při 1000 g, čímž se připraví frakce plasmatu bohaté na destičky a ouhdé na destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci zařízení pro měření optické propustnosti (transmitance), a tím k stanovení stupně shlukování krevních destiček. Zjistí se rozsah shlukování krevních destiček po přidání adenosin-5‘-difosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0 4,0 nebo 8,0 ^mol k frakci plasmatu bohaté na krevní destičky a zaznamená se hodnota maximální agrese jako odpověď na každou koncentraci adenosin-5‘-difosfátu.
Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v určitých intervalech po podání se odebírají vzorky tepelné krve. Připraví se frakce bohatá na krevní destičky, do ní se stejně jako výše adenosin-5‘-difosfát a měřením optické propustnosti vzorku se zjistí rozsah shlukování destiček. Zjištěná hodnota se porovná s hodnotou dosaženou u téhož králíka před přidáním testované sloučeniny, čímž se získá míra inhibice shukování krevních destiček, vyvolaného· adenosin-'5‘-difosfátem.
Tak například 1-(2-chlorbenzylj-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina vykazuje výraznou i.nhibici shlukování krevních destiček za 2 hodiny po orálním podání (ve formě hydrochloriduJ v dávce 25 mg/ /kg. Obecně je možno říci, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují při shora popsaném testu výraznou inhibiční schopnost po orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo v ještě mnohem nižších dávkách, a to· bez jakýchkoli zřetelných známek toxicity pří podání účinné dávky.
Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, například acetylsalicylová kyselina, se používají k léčbě nebo profylaxi thrombosy nebo okluzívních cévních chorob. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu budou používány obdobným způsobem a pro tytéž klinické indikace.
Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů, včetně lidí, je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat v denní dávce v rozmezí 1 až 30 mg/kg, s výhodou v rozmezí 1 až 10 mg/kg, přičemž při použití farmaceuticky upotřebitelné soli se aplikuje ekvivalentní množství. Shora uvedenou celkovou denní dávku je možno v případě potřeby podávat v několika dílčích dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou aplikují ve formě farmaceutických prostředků.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech
a) výtěžky jsou uváděny pouze jako příklady a v žádném případě nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky,
b) odpařování se provádí ve vakuu, kde je to možné k suchu, za použití rotační odparky a
c) teploty tání byly stanoveny v zatavených skleněných kapilárách.
Příklad 1
K roztoku 1,63 g hydrochloridu methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu v 10 mililitrech methanolu se přidá 2,2 g triethylaminu a 1,63 g 2-chlorbenzylchloridu. Výsledný roztok se nechá 24 hodiny reagovat při teplotě 20 až 25 °C, pak se odpaří ,a ke zbytku se přidá 20 ml vody a tolik 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, aby vznikla směs o pH 10. Tato· směs se extrahuje 'dvakrát vždy 20 ml etheru, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá mírný nadbytek etherického chlorovodíku. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a promyje se acetonem, čímž se získá 1,5 g hydrochloridu methyl-1-(2-chlorbenzyl j -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 171 až 175 °C. Příklady 2 až 5
Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno za použití vždy příslušného· benzylhalogenidu obecného· vzorce III a příslušného· esteru obecného· vzorce II jako výchozích látek získat následující sloučeniny:
Příklad 2 •hydrochlorid methyl-1-(2-kyanbenzyl )-1,2,5,6-terahydropyrldin-3-karboxylátu o teplotě tání 183 až 184 °C, ve výtěžku 54 % (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu);
Příklad 3 hydrochlorid ethyl-1- (3,4-dichlorbenzy 1) -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 192 až 199 °C, ve výtěžku 76 %; Příklad 4 hydrochlorid methyl-1- (4-methy lbenzy 1) -l,2,5,6-tetr.ahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 183 až 184 °C, ve výtěžku 81 % (po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu);
Příklad 5 hydrochlorid methyl-1- (3,4-dichlorbenzyl )-l,2,5,6-tetrahydropyfidin-3-karbOixylátu o· teplotě tání 185 až 188 °C, ve výtěžku 71 %. Příklad 6
Směs 2,0 g hydrochloridu l-( 3,4-dichlorbenzyl ) -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny a 15 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nadbytek thionylchloridu odpaří a odparek se smísí s toluenem. Směs se odpaří, k ochlazenému pevnému zbytku se přidá 30 ml n-butylalkoholu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C, během kteréžto· doby se všechen pevný materiál rozpustí. Vzniklý roztok se 10 minut zahřívá k varu ,pod zpětným chladičem, načež se nadbytek ,n-butylalkoholu odpaří. Po· překrystalování odparku ze směsi acetonu a etheru se získá 1,2 g hydrochloridu n-butyl-1-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklady 7 a ž 11
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se za použití vždy příslušného alkoholu nebo aminu získají následující estery nebo karboxamidy obecného vzorce I, v němž kruh A představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, ve formě hydrochloridu (pokud není uvedeno· jinak):
| příklad číslo | R1 | výtěžek (%) | teplota tání (°C) | krystalizační rozpouštědlo |
| |7 | C6H5GH2O | 86 | 166 až 169 | dimethylketon/ |
| /ethylacetát | ||||
| 8 | (C2H5)aNCH2CH2O | 21 | 208 až 211*) | |
| 9 | HaN | 18 | 145 až 150*) | isopropanol |
| 10 | C2H5NH | 61 | 224 až 228 | |
| 11 | (CaH5)2'N | 72 | 200 až 202 | ethanol/dimethylketon |
| Legenda: | chého eth | anolu a nerozpustný materiál (pře· |
*) dihydrochlorid . 1¾ H2O, *) volná báze . 1/4 H2O.
Příklad 12
Směs 4,0 g hydrochloridu 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, 8,2 g triethylaminu a 4,0 g 2-kyanbenzylbromidu se ve 20 ml methanolu 3 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a ke zbytku se přidá nadbytek vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se znovu odpaří k suchu a odparek se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3. Směs se odpaří k suchu, odparek se suspenduje ve 30 ml toluenu a suspenze se odpaří k suchu. Pevný zbytek se rozpustí v 10 ml suvážně chlorid sodný) se odloží. Roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá pevný hydrochlorid 1- (2-kyanbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě ání 206 až 212 °C.
Příklad 13
Směs 0,5 g methyl-1-(2-kyanbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu a 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 až 2 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s acetonem, čímž se získá hydrochlorid 1(2-fearbamoy lbenzy 1 )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, tající po pře215044 krystalování ze směsi ethanolu a acetonu za rozkladu při 219 až 222 °C.
P ř i k 1 a d 14
Za použití analogického postupu jako v příkladu 12 je možno z příslušných sloučenin obecného· vzorce II a halogenidů obecného vzorce III (Hal ~ Cl nebo Br) získat ve výtěžku 15 až 30 % následující sloučeniny •obecného vzorce I (ve formě hydrochloridů}:
| slouče- nina číslo | Rl | kruh A |
| 1 | OH | 2-chlorfenyl |
| 2 | OH | 3,4-dichlorfenyl |
| 3 | OH | 4-methylfenyl |
| 4 | OH | 4-bromfenyl |
Příklad 15
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 4-brombenzylchloridu jako výteplota tání krystalizační (°C) rozpouštědlo·
208 až 210 — (rozklad]
240 až 245 —
230 až 236 ethanol/aceton
248 až 253 — chozí látky získá ve výtěžku 55 % methyl-1- (4-brombenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbO'Xylát-hydrochlorid o teplotě tání 200 až 205 °C.
Claims (5)
1. Způsob výroby nových derivátů 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ikarboxylové kyseliny, obecného· vzorce I
R?CO (í) ve kterém·
R1 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, .alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé .alkylové části, a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, 'karbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhalogenidem obecného vzorce III
VYNÁLEZU
Ml) ve kterém, benzenový benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylfenylového zbytku a
Hal představuje atom halogenu, načež se popřípadě k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 kyanoskupin-ou, podrobí hydrolýze, načež se popřípadě, k přípravě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R2. H, kruh B má stejný význam jako kde
R2 má význam jako· R1, s výjimkou hydroxylové skupiny, za použití ěsterifikačního nebo amidačního postupu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kation převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou .adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce III, v němž B má shora uvedený význam a Hal znamená chlor nebo brom, a reakce se provádí při teplotě 20 až 120 °C.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze, jako uhličitanu nebo· octanu alkalického kovu, nebo triethylaminu.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, vyznačující se tím, že se hydrolýza odpovídajícího 2-kyanderivátu provádí v přítomnosti vodné minerální kyseliny nebo· vodného roztoku silné báze, při teplotě 20 .až 120 °C.
5. Způsob podle bodů 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž benzenový kruh 0 je substituován v poloze 2 chlorem, v polohách 3 a 4, atomy chloru nebo v poloze 2 kyanoskupinou a R1 představuje hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
| CS811814A CS215046B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215044B2 true CS215044B2 (cs) | 1982-06-25 |
Family
ID=5345591
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
| CS811814A CS215046B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811814A CS215046B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS215044B2 (cs) |
-
1980
- 1980-02-20 CS CS118480A patent/CS215044B2/cs unknown
-
1981
- 1981-03-12 CS CS811814A patent/CS215046B2/cs unknown
- 1981-03-12 CS CS811813A patent/CS215045B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS215046B2 (cs) | 1982-06-25 |
| CS215045B2 (cs) | 1982-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| HU187111B (en) | Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| SU865125A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| NO152558B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 1-benzyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridinderivater | |
| CS215044B2 (cs) | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin | |
| SE455701B (sv) | Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| HU179951B (en) | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DK147827B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno (2,3-c)- eller thieno (3,2-c) pyridinderivater | |
| IE59660B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| CA1144545A (en) | Carboxylic acid derivatives | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| IE46270B1 (en) | Process for the preparation of amide derivatives of 4-aminopiperidine | |
| IE49402B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof;pharmaceutical compositions thereof;and analogy processes for the manufacture thereof | |
| US2775608A (en) | Sulfonic acid esters of 2-dialkylamine ethanols | |
| NO800449L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrahydropyridin-karboksylsyre-derivater | |
| NZ200798A (en) | Sulphur-containing amides and pharmaceutical compositions | |
| KR790001577B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| HUT68502A (en) | 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations | |
| GB2045750A (en) | Process for the manufacture of 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives |