CS215045B2 - Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS215045B2 CS215045B2 CS811813A CS181381A CS215045B2 CS 215045 B2 CS215045 B2 CS 215045B2 CS 811813 A CS811813 A CS 811813A CS 181381 A CS181381 A CS 181381A CS 215045 B2 CS215045 B2 CS 215045B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- benzene ring
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RKADHEBFYKICDN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1Cl RKADHEBFYKICDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUBJODQTJIKRW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylic acid Chemical class C1C(C(=O)O)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 HMUBJODQTJIKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N guvacoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCNC1 DYPLDWLIOGXSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OPFAYLIVQXUGBL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical class C1CC(C(=O)O)=CCN1CC1=CC=CC=C1 OPFAYLIVQXUGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- SHMJMMDOWDPNAZ-UHFFFAOYSA-N butyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCCCC)=CCCN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SHMJMMDOWDPNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SFLOQDJOYXUTPG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-cyanophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1C#N SFLOQDJOYXUTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXJGAOOOAUTBI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=C(O)C=C1 HNXJGAOOOAUTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQXZYPGMNMHKE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 JVQXZYPGMNMHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridín-3-karboxylové kyseliny, které in vivo inhibují shlukování krevních destiček a lze Je proto použít k léčbě nebo· profylaxi thrombosy nebo oklusivních cévních chorob.
Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6·,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinu a N-benzy 1-4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c] pyridinu vykazují protizánětlivou účinnost a inhíbují shlukování krevních destiček (viz M. Podesta a spol., European J. Med. Chem., Chim. Therapeutica, 1974 9, 487 až 490). Je rovněž známo·, že různé estery 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-kar.boxylové kyseliny jsou chemickými meziprodukty (viz DOS č. 2 221 770 a Annalen, 1972 764, 21 — 27). Nyní bylo zjištěno, že určité no-vé deriváty l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3nkarboxylové kyseliny neočekávaně rovněž inhibují shlukování krevních destiček in vivo, z čehož vynález vychází.
Jsou známé dvě příbuzné sloučeniny, a to· methylester a ethylester l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridín-3-karboxylové kyseliny [viz Zuř. Obščej. Chim. 1957, 27, 3162 až 3170 (Chemical Abstracts, 1958, 52, 9162c-i, resp. J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1975, 682], jimž však nebyly přisouzeny žádné užitečné farmakologické vlastnosti.
Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů 1-benzyl-1,2,5,6-terahydropyridin-3-karboxylcvé kyseliny, obecného vzorce I
U) ve kterém
R1 znamená hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ďalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialky laminoskupinou obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, trifluormeíhylovou skupinu a hyclroxyskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
Jako příklady konkrétních zbytků ve významu symbolu R1 je možno uvést:
pro alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, pro dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu nebo amyloxyskupinu a pro substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ethoxy-, prppoxy-, butoxynebo amyloxyskupinu nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylaminoskupinu.
Jako příklady konkrétních substituentů na benzenovém kruhu A je možno uvést:
pro atomy halogenů atomy fluoru, chloru nebo bromu a pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou.
Jako příklady vhodných zbytků ve významu benzenového· kruhu A lze uvést 2-chlorfenylovou skupinu, 2-kyanfenylovou skupinu, 2-karbamoyl fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 2-trifluormethylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a 3,5-dichlorfenylovou skupinu, z nichž jsou výhodné 2-kyanfenylová, 2-fcarbamoylfenylová a 2-chlorfenylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou natolik bazické, že tvoří adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo soli s organickými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou nebo kyselinou citrónovou.
Mimoto mohou ty sloučeniny obecného· vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, tvořit adiční soli s bázemi. Vhodnými edičními solemi takovýchto sloučenin obecného· vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo· horečnaté, soli hlinité nebo amonné, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například s triethanolaminem.
Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty shora definované sloučeniny obecného vzorce I, v nichž kromě toho· (i)
R1 znamená hydroxylovou skupinu, (ii)
R1 znamená aminoskupinu, (iilj
R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo butoxyskupinu, (ivj benzenový kruh A nese jeden nebo dva halogenové substituenty a (v) benzenový kruh A nese kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, spolu s příslušnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi těchto· látek.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A je substituován v poloze 2 chlorem, karbamoylovou skupinou. nebo kyanoskupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto sloučenin jsou pak zvlášť zajímavé l-( 2-chlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyTidin-3-karboxylová kyselina a l-(2-kyanbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylO'Vá kyselina a jejich methylestery, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno vyrobit libovolným postupem, který je v organické chemii znám k syntéze analogických pyridinových derivátů. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora zmíněných sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II fi?cvw (//) ve kterém
R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce III
ve kterém benzenový kruh B má stejný význam jako benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylfenylového· zbytku, v přítomnosti redukčního činidla.
Zvlášť vhodným redukčním činidlem je například anorganický hydrid, jako borohydrid sodný nebo draselný, nebo kyanborohydrid lithný nebo sodný.
•Shora zmíněná reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo ředidle, například v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v ethanolu, účelně při teplotě místnosti nebo· v okolí této teploty, například při teplotě 15 až 30 °C.
Výše zmíněný postup představuje reakci toho· typu, který je znám jako reduktivní aminace, a jenž může zcela nebo alespoň zčásti probíhat přes meziprodukt obecného vzorce IV
(IV) který vzniká in šitu a následně se redukuje. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje rovněž separátní redukci 'meziproduktu obecného vzorce IV, připraveného1 například reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III v nepřítomnosti redukčního činidla.
Aldehydy shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit standardními postupy organické chemie.
Má-li se získat sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém je benzenový kruh A substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, podrobí se odpovídající sloučenina obecného· vzorce I, v němž benzenový kruh A nese v poloze 2 kyanoskupinu, hydrolýze.
Tuto· hydrolýzu je možno· uskutečnit za použití obvyklých podmínek přípravy amidů z nitrilu. Tak je možno hydrolýzu uskutečnit v přítomnosti vodné kyseliny nebo báze, například vodné minerální kyseliny, jako· kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, nebo· vodného roztoku silné báze, jako hydroxidu sodného· nebo draselného·. K této hydrolýze je možno· účelně použít rozpouštědlo nebo ředidlo, například ethanol nebo kyselinu octovou, a reakci je možno· provádět při teplotě například od 20 do 120 °G. Obecně se dává přednost krátké reakční době, aby se omezila na minimum další hydrolýza vzniklé amidlcké vazby.
K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou. skupinu, se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, například odpovídající chlorid, bromid nebo anhydrid kyseliny, nechá za známých esterifikaěních nebo amidačních podmínek a postupů reagovat s příslušnou sloučen'nou obecného· vzorce
R2. H, kde R2 má stejný význam jako· R1, s výjimkou hydroxyskupiny.
Shora definované farmakologicky upotřebitelné soli je možno· vyrobit běžným způsobem, reakcí s vhodnou, kyselinou nebo· bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion, resp. kation.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibují sloučeniny obecného vzorce I shlukování krevních destiček. Tuto jejich schopnost je možno demonstrovat in vivo· za použití standardních g
testů na laboratorních zvířatech, například za použití následujícího testu na králících.
Králíkům se z centrální ušní tepny standardním způsobeta odeberou vzorky krve, které se vnesou do· 3,8 % [hmoínost/objem] roztoku trinatrium-citrátu jako antikoagulačního činidla a pak se odstředí, nejprve při 150 g a pak při 1000 g, čímž se připraví frakce plasmatu bohaté na destičky a chudé na destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci zařízení pro měření optické propustnosti (transmitance], a tím k stanovení stupně shlukování krevních destiček. Zjistí se rozsah shlukování krevních destiček po přidání ademosin-5‘-difosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 nebo 8,0 ^mol) k frakci plasmatu bohaté na krevní destičky a zaznamená se hodnota maximální agregace jako· odpověď na každou koncentraci adenosm-5-'difosfátu.
Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v určitých intervalech po podání se odebírají vzorky tepenné krve. Připraví se frakce bohatá na krevní destičky, do ní se stejně jako· výše přidá adenosin-5‘-difosfát a měřením optické propustnosti vzorku se zjistí rozsah shlukování destiček. Zjištěná hodnota se porovná s hodnotou dosaženou u téhož králíka před podáním testované sloučeniny, čímž se získá míra inhibice shlukování krevních destiček, vyvolaného adenosin-5‘-difO'Sfátem.
Tak například 1-(2-chlorbenzylj-1,2,5,6-tetrahydrOpyridin-3-karbcxylová kyselina vykazuje výraznou inhibici shlukování krevních destiček za 2 hodiny po· orálním podání (ve formě hydrochloridu j v dávce 25 mg/ /kg. Obecně je možno říci, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují při shora popsaném testu výraznou inhibiční schopnost po orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo v ještě mnohem nižších dávkách, a to· bez jakýchkoli zřetelných známek toxicity při podání účinné dávky.
Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, například acetylsalicylová kyselina, se používají k léčbě nebo· profylaxi thromhosy nebo oklusivních cévních chorob. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu budou používány obdobným způsobem a pro tytéž klinické indikace.
Při použití k inhibici shlukování krevních destiček, například acetylsalicylová kyselilidí, je možno sloučeninu, obecného vzorce I aplikovat v denní dávce v rozmezí 1 až 30 mg/kg, s výhodou, v rozmezí 1 až 10 mg/ /kg, přičemž při použití farmaceuticky upotřebitelné soli se aplikuje ekvivalentní množství. U lidí odpovídá toto dávkování denní orální dávce zhruba od 0,07 do· .2,1 g, resp. od 0,07 do 0,7 g, přičemž v případě použití farmaceuticky upotřebitelných solí se opět aplikuje ekvivalentní množství. Shora uvedenou celkovou denní dávku je možno· v případě potřeby podávat v několika dílčích dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výho215045 dou aplikují ve formě farmaceutických prostředků.
Vynález ilustrují následující 'příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech aj výtěžky jsou uváděny pouze jako příklady a v žádném případě nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky, bj odpařování se provádějí ve vakuu, kde je to možné k suchu, za použití rotační odparky a
c) teploty tání byly stanovovány v zatavených skleněných kapilárách.
Příklad 1
K roztoku 3,1 g hydrochloridu methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu ve 30 mililitrech methanolu se přidá 1,34 g 4-hydroxybenzaldehydu a 0,7 g natriumkyanborohydridu. Výsledná směs se 3 dny míchá při teplotě 2'5 °C, pak se odpaří, ke zbytku se přidá 30 ml vody, směs se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1, extrahuje se dvakrát vždy 20 ml etheru a extrakty se odloží. Vodná fáze se 10% (hmotnost/objem) roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml etheru. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá mírný nadbytek etherického chlorovodíku. Odfiltrováním vysráženého pevného produktu se získá 2,05 g hydrochloridu methyl-1- (4-hydroxybenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrldin-3-karboxylátu. Překrystalováním části tohoto materiálu z methanolu .a acetonu se získá čistý produkt o teplotě tání 212 až 214 °C (rozklad).
Příklad 2
Směs 2,0 g hydrochloridu l-(3,4-diehlorbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny a 15 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nadbytek thionylchloridu odpaří a odparek se smísí s toluenem. Směs se odpaří, k ochlazenému pevnému zbytku se přidá 30 ml n-butylalkoholu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C, během, kteréžto doby se všechen pevný materiál rozpustí. Vzniklý roztok se 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nadbytek n-butylalkoholu odpaří. Po překrystalování odparku ze směsi acetonu a etheru se získá 1,2 g hydrochloridu n-butyl-l-(3,4-dichlorbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karhoxylátu o teplotě tání 160 až 162 °C.
Příklady 3 až 7
Analogickým postupem jako, v příkladu 2 se za použití vždy příslušného alkoholu nebo aminu získají následující estery nebo karboxamidy obecného vzorce I, v němž kruh A představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, ve formě hydrochloridu (pokud není uvedeno jinak):
příklad R1 číslo výtěžek (%) teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědlo
| 3 | CeHsCHaO | 86 | 166 až 169 | dimethylketon/ethylacetát |
| 4 | (CzH5)2NCH2CH2O | 21 | 208 až 211*} | |
| 5 | H2N | 18 | 145 až 150** | j isopropanol |
| 6 | C2H5NH | 61 | 224 až 228 | |
| 7 | (C2’H5]2N | 72 | 200 až 202 | ethanol/dimethylketon |
| Legenda: | chlorid 1- | (2-karbamoylbenzyl J -1,2,5,6-tetra- | ||
| hydropyridin-3-karboxylové kyseliny, tající |
* J dihydrochlorid . 1 % H2O, **) volná báze . Vi H2O.
po překrystalování ze směsi ethanolu a acetonu za rozkladu při 219 až 222 °C.
Příklad 8
Příklad 9
Směs 0,5 g methyl-1-(2-kyanbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu a 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 až 2 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s acetonem, čímž se získá hydroAnalogickým postupem jako· v příkladu 1 se za použití vždy příslušné sloučeniny 0hecného vzorce II a aldehydu obecného vzorce III získají ve výtěžku 30 až 55 % následující sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridů:
Claims (5)
-
slouče- nina číslo R1 substituent na kruhu A teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědlo· 1 methoxy 2-chlor 171 až 175 — 2 hydroxy 2-chlor 208 až 210 — (rozklad] 3 methoxy 2-kyan 183 až 184 aceton/methanol 4 ethoxy 3,4-dichlor 192 až 199 — 5 methoxy 4-methyl 183 až 184 methanol/ethylacetát 6 methoxy 3,4-dichlor 185 až 188 — Z hydroxy 3,4-dichlor 240 až 245 — 8 hydroxy 4-methyl 230 až 236 ethanol/aceton 9 hydroxy 4-brom 248 až 253 — 10 methoxy 4-brom 200 až 205 — 11 hydroxy 2-kyan 206 až 212 ethanol/ether PŘEDMĚT VYNÁLEZU 1. Způsob výroby nových derivátů 1-ben- ve kterém zyl-l,2,5,&-tetrahydropyridin-3-karboxylo- benzenový kruh B má stejný význam vé kyseliny, obecného vzorce IR.co ve kterém ,Ri znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé .alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo· alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano·skupinu, karbamoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a hydroxylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIRÍCONH (II) ve kterémR1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce IIIH.CO benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylřenylového zbytku, v přítomnosti redukčního činidla, načež se popřípadě, k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 kyanoskupinou, podrobí hydrolýze, načež se popřípadě, k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou skupinu, sloučenina obecného· vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceR2. H, kdeR2 má význam jako R1, s výjimkou hydroxylové skupiny, za použití esterifikačního nebo amidačního postupu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kation převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije anorganický hydrid, jako natriumborohydrid, kaliumborohydrid, líthiumkyanborohydrid nebo· natriumkyanoborohydrid.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle nebo ředidle, při teplotě 15 až 30 °C.(III)
- 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovcu skupinou, vyznačující se tím, že se hydrolýza odpovídajícího 2-kyanderivátu provádí v přítomnosti vodné minerální kyseliny nebo vodného roztoku silné báze, při teplotě 20 až 120 °C.
- 5. Způsob podle bodů 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž benzenový kruh B je substituován v poloze 2 chlorem, v polohách 3 a 4 atomy chloru nebo v poloze 2 kyanoskupinou a R1 představuje hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215045B2 true CS215045B2 (cs) | 1982-06-25 |
Family
ID=5345591
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
| CS811814A CS215046B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |
| CS811813A CS215045B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS118480A CS215044B2 (cs) | 1980-02-20 | 1980-02-20 | Způsob výroby nových -3-karboxylové kyseliny derivátů l-benzyl-l,2,S,6-tetrahydropyridin |
| CS811814A CS215046B2 (cs) | 1980-02-20 | 1981-03-12 | Způsob výroby nových l-benzyI-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbiJxyIových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS215044B2 (cs) |
-
1980
- 1980-02-20 CS CS118480A patent/CS215044B2/cs unknown
-
1981
- 1981-03-12 CS CS811814A patent/CS215046B2/cs unknown
- 1981-03-12 CS CS811813A patent/CS215045B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS215046B2 (cs) | 1982-06-25 |
| CS215044B2 (cs) | 1982-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| US4921998A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| AU642992B2 (en) | Use of N-alkylated 1, 4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters as medicaments, new compounds and processes for their preparation | |
| RU2282627C2 (ru) | Кумариновые производные с подавляющей комт активностью | |
| US4238488A (en) | Carboxylic acid derivatives of N-substituted benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridines | |
| US5504098A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof | |
| EP1470108B1 (en) | 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers | |
| US4645771A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| CS215045B2 (cs) | Způsob výroby nových -3-karboxyIové kyseliny | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| US4225602A (en) | Tetrahydropyridine derivative useful for inhibiting blood platelet aggregation | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| KR940001777B1 (ko) | N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
| IE49402B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof;pharmaceutical compositions thereof;and analogy processes for the manufacture thereof | |
| NO800449L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrahydropyridin-karboksylsyre-derivater | |
| IE46270B1 (en) | Process for the preparation of amide derivatives of 4-aminopiperidine | |
| CS214797B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu | |
| JPS6360983A (ja) | ジチオラン誘導体 | |
| JPH0342273B2 (cs) | ||
| JPH02240060A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン化合物 | |
| HRP920569A2 (en) | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them and the process for preparing the same |