NO800449L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrahydropyridin-karboksylsyre-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karboksylsyre-derivater, spesielt nye 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyrederivater som hemmer sammenklumpningen av blodplater in vivo og som derfor kan anvendes ved behandling eller forebyggelse av trombose eller tilstoppende karsykdommer.

Det er kjent at forskjellige N-benzy1-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-og N-benzy1-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]-pyridin-derivater har antiinflammatoriske og blodplate-sammenklumpningshemmende egenskaper (M. Podesta et al., European J. Med. Chem., Chim. Therapeutica, 1974, 9, 487-490). Det er

også kjent at forskjellige 1-benzy1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-karboksylsyreestere er kjemiske mellomprodukter (vest-tysk off.skrift 2.221.770 og Annalen, 1972, 764 , 21-27). Vi har nu funnet at visse nye 1-benzy1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-derivater overraskende også er i besittelse av den egenskap at de hemmer sammenklumpningen av blodplater in vivo, og dette er grunnlaget for foreliggende oppfinnelse. To be-slektede forbindelser, 1-benzy1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-metyl- og etyl-estere, er kjent [henholdsvis Zhur. Obschei. Khim. 1957, 27, 3162-3170 (Chemical Abstracts , 1958, 5_2, 9162c-i) og J. Chem.. Soc. Chemical Communications, 1975 , 682)],

men de er ikke angitt å ha noen nyttige farmakologiske egenskaper.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et 1-benzy1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-derivat med formelen:

hvor R"<*>" er et hydroksy-, amino-, (1-4C) alkylamino- eller di-[(1-4C)alkyl]amino-radikal, et benzyloksyradikal som eventuelt bærer en halogensubstituent, eller et (1-6C)alkoksy-radikal som eventuelt bærer en (1-4C)alkoksy-, morfolino- eller di-[(1-4C)alkyl]amino-substituent; og benzenringen A bærer én eller to substituenter valgt fra halogen-, (1-4C)alkyl-, cyano-, karboksamido-, tri fluormety1- og hydroksy-radikaler;

eller farmasøytisk godtagbare salter derav.

Spesielle verdier for R er f.eks.:

når den er et (1-4C)alkylaminoradikal, et metylamino-eller etylamino-radikal;

når den er' et di-[(1-4C) alkyl] amino-radikal, et dimetylamino- eller dietylamino-radikal;

når den er et (1-6C)alkoksy-radikal, et metoksy-, etoksy-, propoksy-, butoksy- eller amyloksy-radikal; og

når den er et substituert (1-6C)alkoksy-radikal, et etoksy-, propoksy-, butoksy- eller amyloksy-radikal som bærer en metoksy-, etoksy-, morfolino-, dimetylamino- eller diety1-aminosubstituent.

Spesielle betydninger for en substituent på benzenringen A er f.eks.: når den er et halogenradikal, et fluor-, klor- eller brom-radikal; og

når den er et (1-4C)alky1-radikal, et metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylradikal.,

Spesielle betydninger, for benzenringen A er f.eks.

et 2-klorfenyl-, 2-cyanofenyl-, 2-karboksamidofenyl-, 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfeny1-, 2-trifluormetylfenyl-, 3-cyanofenyl-, 4-cyanofeny1-, 4-hydroksyfeny1-, 3,4-diklorfenyl-eller 3,5-diklorfeny1-radikal, av hvilke betydninger 2-cyanofenyl og 2-klorfenyl foretrekkes.

Forbindelsene med formel I er tilstrekkelig basiske til å danne addisjonssalter med syrer. Spesielle farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I er f.eks. salter med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenklorid, hydrogen-bromid, svovelsyre eller fosforsyre, eller salter med organiske syrer, f.eks. oksalsyre eller sitronsyre.

Dessuten kan forbindelser med formel I hvor R"<*>" er et hydroksy-radikal, danne addisjonssalter med baser. Spesielle baseaddisjonssalter av slike forbindelser med formel I. er f.eks. alkali- og jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalter, aluminium- eller ammoniumsalter, eller salter med organiske baser som gir et farmasøytisk godtagbart kation, f.eks. med trietanolamin.

Spesielle grupper av forbindelser med formel I som er av særlig interesse, omfatter de ovenfor definerte forbindelser med formel I hvor:

(i) R"1" er et hydroksyradikal; (ii) R^ er et aminoradikal; 1 (iii) ,.R er et (1-6C) alkoksy-radikal, spesielt et metoksy-, etoksy- eller butoksyradikal; (iv) benzenringen A bærer én eller to halogensubstituenter; og (v) benzenringen A bærer et cyano- eller karboksamidoradikal; og i hvert tilfelle de farmasøytisk godtagbare salter derav når dette passer.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor R"'" er et hydroksy-, amino- eller (1-4C) alkoksyradikal,.

og benzenringen A bærer en 2-klor- eller 2-cyano-substituent; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Spesielle forbindelser med formel I er beskrevet i eksemplene, og av disse forbindelser er 1-(2-klofbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre, 1-(2-cyanobenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre og deres metylestere eller de farmasøytisk godtagbare salter derav, av særlig interesse.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved kjente metoder som kan anvendes ved syntese av analoge^ pyridin-derivater. Slike fremgangsmåter er beskrevet i det følgende, hvor R og benzenringen A har de ovenfor angitte betydninger.

a) Omsetning av en forbindelse med formelen:

med et benzylhalogenid med formelen:

hvor Hal er et halogenradikal, f.eks. et klor-, brom- eller jod-radikal.

Fremgangsmåten kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -acetat, så som kaliumkarbonat eller natriuraacetat, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. metanol ! eller etanol, og ved en temperatur på f.eks. 20-120°C.

Forbindelsen med formel II hvor er et hydroksyradikal er kjent,.og de øvrige utgangsmaterialer med formel II kan fremstilles fra denne på vanlig måte.

b) Omsetning av en forbindelse med formel II med et aldehyd med formelen:

i nærvær av et reduksjonsmiddel.

Et særlig egnet reduksjonsmiddel er f.eks. et uorganisk hydrid, f.eks. natrium- eller kalium-borhydrid, eller litium-eller natrium-cyanoborhydrid.

Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. en C^_^ alkanol så som etanol, og hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, f.eks. ved 15-30°C.

Fremgangsmåte (b) er av den reaksjonstype som er kjent som reduktiv aminering, og som sådan kan dén skje helt eller delvis

via et mellomprodukt med formelen:

som dannes in situ og som derefter reduseres. Det skal forstås at denne fremgangsmåte også omfatter den separate reduksjon av et mellomprodukt med formel V som f.eks. dannes ved omsetning

av en forbindelse med formel II med et aldehyd med formel IV i fravær av et reduksjonsmiddel.

Aldehydene med formel IV kan erholdes ved standardmetoder i den organiske kjemi.

c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" er et hydroksyradikal, hydrolyseres en f orbindelse med 1

formelen:

2 1

hvor R har samme betydning som R bortsett fra et hydroksy-radikal.

En særlig egnet betydning for R 2 er f.eks. et metoksy-, etoksy-, benzyloksy- eller klorbenzyloksyradikal.

Hydrolysen kan utføres i nærvær av vandig syre eller base, - f.eks. en vandig mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre, eller en vandig, sterk base, så som natrium- eller kalium-hydroksyd kan anvendes. Et oppløsningsmiddel eller fortynnings-.middel, f.eks. etanol eller eddiksyre, kan hensiktsmessig'anvendes, og fremgangsmåten kan utføres ved en temperatur på f.eks. 20-120°C.

d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksy- eller aminoradikal, og benzenringen A bærer

en karboksamidosubstituent, hydrolyseres en forbindelse med formelen:

hvor R 3 er et hydroksy-, (1-6C)alkoksy- eller aminoradikal, og benzenringen C har en av de betydninger som er angitt for ringen A, nemlig et cyanofenylradikal.

Hydrolysen kan utføres under anvendelse av vanlige betingelser for fremstilling av amider fra nitriler, f.eks. under anvendelse av lignende reagenser og oppløsningsmidler som beskrevet ovenfor i fremgangsmåte (c). Imidlertid foretrekkes vanligvis kortere reaksjonstid for å minske den videre hydrolyse av amidbindingen efter at denne er dannet. Det vil forstås at når R 3 er et (1-6C)alkoksyradikal i forbindelsen med formel VII, vil sluttproduktet allikevel være en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksyradikal.

For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor B?~ er . forsk jellig fra et hydroksyradikal, kan den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1>er et hydroksyradikal, eller et reaktivt derivat derav, f.eks. det tilsvarende syreklorid,

-bromid eller -anhydrid, omsettes under anvendelse av velkjente forestrings- eller amiderings-metoder og -betingelser med den 2 2 passende forbindelse med formel R H hvor R har de samme betydninger som R"<*>" bortsett fra et hydroksyradikal.

De farmasøytisk godtagbare salter som definert ovenfor

kan fremstilles ved vanlige metoder ved omsetning med den passende syre eller base som gir henholdsvis et farmasøytisk godtagbart anion eller kation.

Som angitt ovenfor, har forbindelsene..med formel I den egenskap at. de hemmer sammenklumpningen av blodplater. Denne egenskap kan illustreres in vivo under anvendelse av standard-prøver på laboratoriedyr, f.eks. ved den følgende undersøkelse på kaniner.

Ved denne undersøkelse tas blodprøver ved en standard "open flow" teknikk fra den sentrale ørearterie hos kaniner. Prøven føres inn i en 3,8% vekt/volum oppløsning av trinatrium-citrat som antikoagulasjonsmiddel og sentrifugeres derefter først ved 150 g, og derefter ved 1000 g, for å fremstille blodplaterike og blodplatef attige plasmaf raks joner,. som anvendes for å kalibrere et instrument for måling av lystransmisjon og således mengden av blodplatesammenklumpning. Graden av blodplatesammenklumpning efter tilsetning av adenosin-5'-difosfat (ADP)

(sluttkonsentrasjon 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 eller 8,0 yM) til den blodplaterike plasmafraksjon bestemmes derefter, og verdien for maksimal sammenklumpning som reaksjon på hver konsentrasjon av ADP nedtegnes. Kaninene gis derefter prøveforbindelsen oralt, og arterie-blodprøver tas med mellomrom efter administreringen. Den blodplaterike plasmafraksjon fremstilles og ADP tilsettes som ovenfor, og graden av sammenklumpning bedømmes ved måling av prøvens lystransmisjon. Denne verdi sammenlignes med den man fikk fra den samme kanin før administrering, slik at man får et

mål på graden av hemning av ADP-fremkalt blodplatesammenklumpning. Som et eksempel viste forbindelsen l-(2-klor- j benzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre betydelig hemning av sammenklumpningen av blodplater 2 timer efter en oral dose (som hydrokloridet) på 25 mg/kg. Forbindelsene med formel I fremkaller imidlertid i sin almindelighet en betydelig hemning ved det ovenfor beskrevne forsøk efter en oral dose på 100 mg/kg eller mye mindre, uten noen tegn på åpenbar giftighet ved den aktive dose.

Forbindelser som hemmer sammenklumpningen av blodplater., f.eks. acetylsalicylsyre, har vært anvendt ved behandling eller forebyggelse av trombose eller tilstoppende karsykdom, og det antas at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli anvendt på generelt samme måte, og for de samme kliniske indikasjoner.

Ved anvendelse for å hemme sammenklumpningen av blodplater

i varmblodige dyr, innbefattet mennesker, kan en forbindelse med formel I administreres i en daglig oral dose i området 1-30 mg/kg og fortrinnsvis i området 1-10 mg/kg, eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Hos mennesker svarer disse doser til daglige orale doser, på henholdsvis ca. 0,07-2,1 g og 0,07-0,7 g, eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk godtagbart salt, eventuelt administrert i oppdelte doser.

Forbindelsene med formel I administreres fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, i hvilke en forbindelse med formel I er blandet med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel. Et slikt preparat er hensiktsmessig i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. som en tablett, kapsel, vandig eller oljeaktig suspensjon, sirup eller eliksir. Alternativt kan det være i en form som er egnet for parenteral administrering ved infusjon eller injeksjon, f.eks. som en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon, eller i en form som er egnet for rektal administrering, f.eks. som en stikkpille.

Slike preparater kan fremstilles ved vanlige metoder

under anvendelse av vanlige hjelpestoffer. Et preparat for oral administrering bør fortrinnsvis inneholde 5-500 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose, et preparat for parenteral administrering, 0,5-20 mg/ml aktiv bestanddel, og et preparat for rektal

administrering, 50-500 mg aktiv bestanddel.

Et preparat kan også hensiktsmessig inneholde ett eller ■> flere midler som kan ha en gunstig virkning på trombose eller tilstoppende karsykdom eller på tilknyttede lidelser,

valgt.fra f.eks. klofibrat, sulfinpyrazon og dipyridamol.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler hvor

(i) utbyttene bare skal tjene som eksempler og ikke betyr de maksimalt oppnåelige; (ii) inndampninger ble utført i vakuum til tørrhet når dette var mulig, under anvendelse av en rotasjonsinndamper; og (iii) smeltepunkter ble bestemt i lukkede glass-kapillarrør.

Eksempel 1

Trietylamin (2,2 g) og 2-klorbenzylklorid (1,63 g) ble

satt til en oppløsning av metyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (1,63 g) i metanol (10 ml). Den erholdte oppløsning ble holdt i 24 timer ved 20-25°C og derefter inndampet. Vann (20 ml) og 10%- vekt/volum natriumkarbonatoppløsning ble derefter satt til residuet for å gi en blanding med pH 10.

Denne blanding ble ekstrahert med eter (2 x 20 ml). De

samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i aceton for å gi en oppløsning som ble behandlet me'd et lite overskudd av eterisk hydrogenklorid. Det faste stoff som ble utfelt, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton for å gi metyl-1- (2-klorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (1,5 g) , srn.p. 171-175°C.

Eksempel 2

En oppløsning av metyl-1-(2-klorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylat-hydroklorid (0,45 g) i konsentrert saltsyre (10 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 2 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble inndampet flere ganger med aceton og toluen for å fjerne gjenværende spor av vann.. Det erholdte, faste stoff ble omrørt med aceton og derefter oppsamlet ved filtrering for å gi 1-(2-klorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (0,4 g), srn.p. 208-210°C (dek.)

Eksempel 3

4-hydroksybenzaldehyd (1,34 g) og natriumcyanoborhydrid

(0,7 g) ble satt til en oppløsning av metyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylat-hydroklorid (3,1 g) i metanol (30 ml). Blandingen ble omrørt i 3 dager ved 25°C, inndampet, og vann

(30 ml) ble satt til residuet fulgt av konsentrert saltsyre til pH 1. Denne blanding ble ekstrahert med eter (2 x 20 ml)

og ekstraktene ble kastet. Den vandige fase ble gjort basisk til pH 9 med 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning og derefter ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet. Den erholdte olje ble oppløst i aceton og behandlet med et lite overskudd av eterisk hydrogenklorid. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering

for å gi mety1-1-(4-hydroksybenzy1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (2,05 g). En del ble omkrystallisert fra metanol og aceton for å gi rent materiale med srn.p. 212-214°C (dek.) .

Eksempel 4 (NB: alle deler er efter vekt)

En blanding av mikrokrystallinsk cellulose (196 deler)

og findelt 1-(2-klorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksyl-syre-hydroklorid (200 deler) ble siktet gjennom en 30 mesh sikt. Magnesiumstearat (60 mesh partikkelstørrelse) (4 deler) ble derefter tilsatt, og efter omhyggelig sammenrøring ble blandingen presset til tabletter med en vekt på 400 mg og inneholdende 200 mg aktiv bestanddel, som kan administreres til mennesker for terapeutiske formål.

Under anvendelse av en lignende fremgangsmåte kan man fremstille tabletter inneholdende 20, 50, 100 og 400 mg aktiv bestanddel.

Likeledes kan den aktive bestanddel f.eks. erstattes med

en annen forbindelse med formel I, f.eks. en forbindelse beskrevet i et av eksemplene 1, 3 eller 5-20.

Eksempel 5- 8

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra det passende benzylhalogenid med formel III og den passende ester med formel II fikk man: metyl-1-(2-cyanobenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (eksempel 5), srn.p. 183-4°C i 54% utbytte eftér om-I krystallisering fra metanol/aceton; etyl-1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (eksempel 6), sm.p. 192-9°C i 76% utbytte; metyl-1-(4-metylbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (eksempel 7), sm.p. 183-4°C i 81% utbytte efter omkrystallisering fra me tanol/etylacetat; og metyl-1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid (eksempel 8), sm.p. 185-188°C i 71% utbytte.

Eksempel 9

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, ble metyl-1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylat-hydroklorid hydrolysert for å gi 1-(3,4-diklorbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre,

sm.p. 240-245°C.

Eksempel 10

En blanding av 1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (2,0 g) og tionylklorid

(15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved avdampning, og residuet ble blandet med toluen og derefter inndampet. n-butylalkohol

(30 ml) ble satt til det avkjølte, gjenværende, faste stoff,

og blandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time, i løpet av hvilken tid alt det faste stoff ble oppløst. Den erholdte oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, og derefter ble overskudd av n-butylalkohol fjernet ved avdampning.

Residuet ble omkrystallisert fra aceton/eter for å gi n-butyl-1-(3;4-diklorbenzyl)-1,2,5,e-tetrahydropyridin-S^karboksylat-hydroklorid (1,2 g), sm.p. 160-162°C.

E ksempel 11- 15

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet

i eksempel 10, men under anvendelse av den passende alkohol eller det passende amin, ble de følgende estere eller karboksamider med formel I (ring A = 3,4-diklorfenyl) fremstilt som sine

.hydrokloridsalter (hvis ikke annet er angitt) .

Eksempler 16- 18

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksémpel 2, men ved å. starte fra den passende metyl-ester, fremstilte man: i 1-(4-metylbenzy1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (eksempel 16) i 71% utbytte, sm.p. 230-6°C (efter omkrystallisering fra etanol/aceton) p og

1-(4-brombenzy1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (eksempel 17) i 94% utbytte., sm.p. 248-253°C.

Utgangsmaterialet for eksempel 17 ble erholdt under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra 4-brombenzylklorid for å danne metyl-1- (4-brombenzy1)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylat-hydroklorid, sm.p. 200-2O5°C (eksempel 18).

Eksempel 19

En blanding av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (4,0 g), trietylamin (8,2 g) og 2-cyanobenzylbromid (4,0 g) i metanol (20 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og overskudd av vandig natriumkarbonatoppløsning' ble tilsatt. Blandingen ble igjen inndampet til tørrhet og surgjort med 2N saltsyre til pH 2-3. Den påfølgende blanding ble inndampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i toluen (30 ml) og inndampet til tørrhet. Det

resulterende, faste stoff ble oppløst i tørr etanol (10 ml)

og residuet (hovedsakelig natriumklorid) ble kastet. Opp-løsningen ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol/eter for å gi 1-(2-cyanobenzy1)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid som et fast stoff,,

sm.p. 206-212°C.

Eksempel 20

En blanding av metyl-1-(2-cyanobenzyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-karboksylat (0,5 g) og konsentrert saltsyre (5,0 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 1-2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet,- og residuet ble utgnidd med aceton for å gi 1-(2-karboksamidobenzy1)-1,2,5,6-te trahydropyridin-3-karboksy1-syre-hydroklorid, sm.p. 219-222°C (dek.) efter omkrystallisering fra etanol/aceton.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk ! aktivt 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre- . derivat med formelen:

hvor R er et hydroksy-, amino-, (1-4C)alkylamino- eller di-[(1-4C)alkyl]amino-radikal, et benzyloksyradikal som eventuelt bærer en halogensubstituent, eller et (1-6C)alkoksyradikal som eventuelt bærer en (1-4C) alkoksy-, morfolino- eller di-[ (1-4-C) - . alkyl]amino-substituent; og benzenringen A bærer én eller to substituenter valgt fra halogen-, (1-4C)alky1-, cyano-, karboksamido-, tri fluormety1- og hydroksy-radikaler, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, i karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen:

omsettes med et benzylhalogenid med formelen:

hvor Hal er et halogenradikal;(b) en forbindelse med formel II omsettes med et aldehyd med formelen:

i nærvær av et reduksjonsmiddel;(c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R1 er et hydroksyradikal, hydrolyseres en forbindelse med formelen:

hvor R <2> har samme betydning som R , bortsett fra et hydrok isy-radikal; eller(d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"1" er et hydroksy- eller aminoradikal og benzenringen A bærer et karboksamidoradikal,. hydrolyseres en forbindelse med formelen:

hvor R 3 er et hydroksy-, (1-6C)alkoksy- eller aminoradikal, og benzenringen C har en av de for ring A angitte betydninger som er et cyanofenylradikal; hvorefter, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"'" er forskjellig fra et hydroksyradikal, en forbindelse med formel I hvor R^" er et hydroksyradikal, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel R2 H hvor R 2 har samme betydning som R1 bortsett fra et hydroksyradikal, under anvendelse av en kjent forestrings- eller amideringsprosess; og hvorefter, for fremstilling av et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R <1> er et hydroksyradikal, en slik forbindelse omsettes med en passende base som gir et farmasøytisk godtagbart kation; og for fremstilling av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, omsettes en forbindelse med formel I med en passende syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-klorbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboksylsyre eller metylesteren derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er 2-klorfenyl og R"*" er hydroksy eller metoksy eller omdannes dertil.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(2-cyanobenzyl)-1,2,5,6-te trahydropyridin-3-karboksylsyre eller metylesteren derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor A er 2-cyanofenyl og R"1" er hydroksy eller metoksy eller omdannes dertil.