CS215044B2 - Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid - Google Patents

Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid Download PDF

Info

Publication number
CS215044B2
CS215044B2 CS118480A CS118480A CS215044B2 CS 215044 B2 CS215044 B2 CS 215044B2 CS 118480 A CS118480 A CS 118480A CS 118480 A CS118480 A CS 118480A CS 215044 B2 CS215044 B2 CS 215044B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
benzene ring
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Application number
CS118480A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Ralph Howe
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Priority to CS118480A priority Critical patent/CS215044B2/en
Priority to CS811814A priority patent/CS215046B2/en
Priority to CS811813A priority patent/CS215045B2/en
Publication of CS215044B2 publication Critical patent/CS215044B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, které in vivo inhibují shlukování krevních destiček a lze je proto použít k léčbě nebo profylaxi thrombosy nebo oklusivních cévních chorob.The invention relates to a process for the production of novel 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives which inhibit platelet aggregation in vivo and can therefore be used for the treatment or prophylaxis of thrombosis or occlusive vascular diseases.

Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cj pyridinu a N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[ 3,2-c] pyridinu vykazují protizánětlivou účinnost a inhibují shlukování krevních destiček (viz M. Podesta a spol., European J. Med. Chem., Chimi. Therapeutica, 1974, 9, 487 až 490). Je rovněž známo, že různé estery l-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-ka.rboxylové kyseliny jsou chemickými meziprodukty [viz DOS č. 2 221 770 a Annalen, 1972 764, 21 až 27). Nyní bylo zjištěno, že určité nové deriváty l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny neočekávaně rovněž inhibují shlukováni krevních destiček in vivo, z čehož vynález vychází.It is already known that various N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro [3,2-c] pyridine derivatives exhibit anti-inflammatory activity and inhibit platelet aggregation (see M. Podesta et al., European J. Med. Chem., Chimi. Therapeutica, 1974, 9, 487-490). It is also known that various esters of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-4-carboxylic acid are chemical intermediates [see DOS No. 2,221,770 and Annalen, 1972,764, 21-27]. It has now been found that certain novel 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives unexpectedly also inhibit platelet aggregation in vivo, on which the invention is based.

Jsou známé dvě příbuzné sloučeniny, a to methylester a ethylester l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny [viz Žur. Obščej. Chim. 1957, 27, 3162 až 2170 (Chemical Abstracts, 1958, 52, 9162.C-1, resp. J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1975, 6|82], jimž však nebyly přisouzeny žádné užitečné farmiakologické vlastnosti.Two related compounds are known, 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester and ethyl ester [see Zur. Obščej. Chim. 1957, 27, 3162-2170 (Chemical Abstracts, 1958, 52, 9162.C-1 and J. Chem. Soc. Chemical Communications, 1975, 6 | 82), but to which no useful pharmacological properties have been attributed.

Vynález popisuje způsob výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,5-6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, obecnéhovzorce IThe present invention provides a process for the preparation of novel 1-benzyl-1,2,5-6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives of the general formula I

in v© kterém,in in which,

R1 znamená hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylamin©skupinou obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.R 1 represents hydroxyl, amino, C 1 -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, benzyloxy optionally substituted by halogen, or C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by C 1 -C 4 alkoxy C 4 or C 1 -C 4 dialkylamine and each benzene ring A carries one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, cyano, carbamoyl and trifluoromethyl and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Jako příklady konkrétních zbytků ve významu symbolu R1 je možno uvést:Examples of particular residues in the meaning of the symbol R 1 include:

pro alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu, pro dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části dimethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, pro· alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskuplnu, butoxyskupinu nebo amyloxyskupinu á pro substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ethoxy-, propoxy-, butoxyneho amyloxyskupinu nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, ethoxyskupinu, dimethylaminoskupinu a diethylámlinoskupinu.for (C 1 -C 4) alkylamino, methylamino or ethylamino, for (C 1 -C 4) dialkylamino in each alkyl moiety dimethylamino or diethylamino, for (C 1 -C 6) alkoxy, ethoxy, propoxy, amine, or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms of ethoxy-, propoxy-, butoxyne-amyloxy bearing a substituent selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, dimethylamino and diethylamino.

Jako příklady konkrétních substituentů na benzenovém kruhu A je možno uvést:Examples of particular substituents on benzene ring A include:

pro atomy halogenů atomy fluoru, chloru nebo bromu a pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou.for halogen atoms, fluorine, chlorine or bromine atoms; and for C1 -C4 alkyl, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.

Jako příklady vhodných zbytků ve významu benzenového kruhu A lze uvést 2-chlorfenylovcu skupinu, 2-kyanfenylovou skupinu, 2-karbamoylfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu, 2-trifluormethylfenylovou skupinu, 3-kyanfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu a 3,5-dichlorfenylovou skupinu, z nichž jsou výhodné 2-kyanfenylová, 2i-karbamoylfenylová a 2-chlorfenylová skupina.Examples of suitable benzene ring A radicals include 2-chlorophenyl, 2-cyanophenyl, 2-carbamoylphenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl 4-cyanophenyl, 3,4-dichlorophenyl, and 3,5-dichlorophenyl, of which 2-cyanophenyl, 2i-carbamoylphenyl and 2-chlorophenyl are preferred.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou natolik bazické, že tvoří adiční soli s kyselinami. Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, se uvádějí soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou nebo· kyselinou citrónovou.The compounds of formula (I) are basic enough to form acid addition salts. Examples of suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or citric acid.

Mimoto mohou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, tvořit adiční soli s bázemi. Vhodnými adičními solemi takovýchto sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako· soli sodné, draselné, vápenaté nebo horečnaté, soli hlinité nebo amonné, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kation, například s triethanolaminem.In addition, those compounds of formula I in which R @ 1 is hydroxyl may form base addition salts. Suitable base addition salts of such compounds of the formula I are, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, calcium or magnesium salts, aluminum or ammonium salts, or salts with organic bases providing a pharmaceutically acceptable cation, for example triethanolamine. .

Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin podle vynálezu tvoří ty shora definované sloučeniny obecného vzorce I, v nichž kromě toho (i)Particular groups of particularly interesting compounds of the invention are those compounds of formula (I) as defined above, wherein (i)

R1 znamená hydroxylovou skupinu, (ii)R 1 represents a hydroxyl group, (ii)

R1 znamená aminoskupinu, (iii)R 1 is amino, (iii)

R1 znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, e4 thoxyskupinu nebo butoxyskupinu, (iv) benzenový kruh A nese jeden nebo dva halogenové substituenty a (v) benzenový kruh A nese kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu, •spolu s příslušnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi těchto látek.R 1 is C 1 -C 6 alkoxy, especially methoxy, C 4 thoxy or butoxy; (iv) benzene ring A carries one or two halogen substituents; salts of these substances.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, .aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a benzenový kruh A je substituován v poloze 2 chlorem, karbamoylovou skupinou nebo kyanoskupinou, a jejich farmaceuticky Upotřebitelné soli.A preferred group of compounds of the invention are those compounds of formula I wherein R 1 is hydroxy, amino or C 1 -C 4 alkoxy, and benzene ring A is substituted at the 2-position with chloro, carbamoyl or cyano, and pharmaceutically acceptable salts thereof. salts.

•Specifické sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto sloučenin jsou pak zvlášť zajímavé 1- (2-chlorbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyrídin-3-karboxyl'Ová kyselina a l-(2-kyanbenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina a jejich methylestery, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli těchto látek.Specific compounds of formula I are described below in the Examples. Of these, 1- (2-chlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid and 1- (2-cyanobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine- 3-carboxylic acid and its methyl esters, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno· vyrobit libovolným obecným postupem, který je v organické chemii znám k syntéze analogických pyridinových derivátů. Předmětem vynálezu je způsob výroby shora zmíněných sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIThe compounds of formula (I) may be prepared by any of the general methods known in the art of organic chemistry for the synthesis of analogous pyridine derivatives. The present invention provides a process for the preparation of the aforementioned compounds, characterized in that the compound of formula (II) is used

R. c0 (I!) ve kterém R] má shora uvedený význam, nechá reagovat s benžylhalogenidem obecného vzorce IIIR c0 (I) wherein R] is as defined above, is reacted with a benzyl halide of the formula III

ve kterémin which

Hal znamená atom halogenu, například chloru, bromu nebo· jodu a benzenový kruh B má stejný význam jako benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylfenylového zbytku.Hal represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine and the benzene ring B has the same meaning as the benzene ring A except for the 2-carbamoylphenyl radical.

Tuto reakci je možno· účelně provádět v přítomnosti báze, například uhličitanu nebo octanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného nebo octanu sodného, s výhodou ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu či ethanolu, při teplotě pohybující se například od 20 do· 120 °C.The reaction may conveniently be carried out in the presence of a base such as an alkali metal carbonate or acetate such as potassium carbonate or sodium acetate, preferably in a suitable solvent or diluent, such as methanol or ethanol, at a temperature of, for example, 20 to 120 ° C. C.

Sloučenina obecného vzorce II, v němž R1 znamená hydroxylovou skupinu, je známá a zbývající výchozí látky obecného vzorce II je možno získat z této známé sloučeniny běžným způsobem.A compound of formula II wherein R 1 is a hydroxy group is known and the remaining starting materials of formula II may be obtained from the known compounds in a conventional manner.

Má-li se získat sloučenina obecného vzor215044 ce I, ve kterém je benzenový kruh A substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, podrobí se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A nese v poloze 2 kyanoskupinu, hydrolýze.In order to obtain a compound of formula 215044 ce I in which the benzene ring A is substituted in the 2-position by a carbamoyl group, the corresponding compound of formula I in which the benzene ring A bears in the 2-position a cyano group is subjected to hydrolysis.

Tuto hydrolýzu je možno· uskutečnit za použití obvyklých podmínek přípravy amidů z nitrilů. Tak je možno· hydrolýzu uskutečnit v přítomnosti vodné kyseliny nebo báze, například vodné minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové nebo vodného roztoku silné báze, jako hydroxidu sodného nebo· draselného. K této hydrolýze je možno účelně použít rozpouštědlo nebo ředidlo, například ethanol nebo kyselinu octovou, a reakci je možno· provádět při teplotě například od 20 do 120 °C.This hydrolysis can be carried out using conventional conditions for the preparation of amides from nitriles. Thus, the hydrolysis can be carried out in the presence of an aqueous acid or base, for example an aqueous mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid, or an aqueous solution of a strong base such as sodium or potassium hydroxide. Conveniently, a solvent or diluent, for example ethanol or acetic acid, may be used for the hydrolysis and the reaction may be carried out at a temperature of, for example, from 20 to 120 ° C.

Obecně se dává přednost krátké reakční době, aby se omezila na minimum další hydrolýza vzniklé amidické vazby.Generally, a short reaction time is preferred in order to minimize further hydrolysis of the resulting amide bond.

K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou skupinu, se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, například odpovídající chlorid, bromid či anhydrid kyseliny, nechá za známých esterifikačních nebo amidačních podmínek a postupů reagovat s příslušnou sloučeninou obecného vzorceTo prepare compounds of formula I in which R 1 represents a radical other than a hydroxyl group, a corresponding compound of formula I in which R 1 is hydroxyl or a reactive derivative thereof, e.g., the corresponding chloride, bromide or anhydride, reacting under known esterification or amidation conditions and procedures with a corresponding compound of formula

R2. H, kde R2 má stejný význam jako R1, s výjimkou hydroxyskupiny.R 2 . H, wherein R 2 has the same meaning as R 1 , except for the hydroxy group.

Shora definované farmaceuticky upotřebitelné soli je možno· vyrobit běžným způsobem, reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný a•nion, resp. kation.The above-defined pharmaceutically acceptable salts may be prepared in a conventional manner by reaction with a suitable acid or base to provide a pharmaceutically acceptable anion or a pharmaceutically acceptable salt thereof. cation.

Jak již bylo uvedeno· výše, inhibují sloučeniny obecného· vzorce I shlukování krevních destiček.As mentioned above, the compounds of formula I inhibit platelet aggregation.

Tuto jejich schopnost je možno· demonstrovat in vivo· za použití standardních testů na laboratorních zvířatech, například za použití následujícího testu na králících.Their ability can be demonstrated in vivo using standard tests in laboratory animals, for example using the following rabbit test.

Králíkům se z centrální ušní tepny standardním· způsobem odeberou vzorky krve, které se vnesou do 3,8 % (hmotnost/objem) roztoku trinotrium-citrátu jako· antikoagulačního činidla a pak se odstředí, nejprve při 150 g a pak při 1000 g, čímž se připraví frakce plasmatu bohaté na destičky a ouhdé na destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci zařízení pro měření optické propustnosti (transmitance), a tím k stanovení stupně shlukování krevních destiček. Zjistí se rozsah shlukování krevních destiček po přidání adenosin-5‘-difosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0 4,0 nebo 8,0 ^mol k frakci plasmatu bohaté na krevní destičky a zaznamená se hodnota maximální agrese jako odpověď na každou koncentraci adenosin-5‘-difosfátu.Blood samples are taken from rabbits from the central ear artery in a standard manner and placed in a 3.8% (w / v) solution of trinotrate citrate as an anticoagulant and then centrifuged, first at 150 g and then at 1000 g, thereby prepare platelet-rich and platelet-rich plasma fractions. These fractions are used to calibrate the optical transmittance measuring device and thereby determine the degree of platelet aggregation. The extent of platelet aggregation after addition of adenosine 5'-diphosphate (0.5, 1.0, 2.0, 4.0, or 8.0 µmol concentration to platelet-rich plasma fraction) is determined and the maximum aggression value is recorded. in response to each adenosine-5'-diphosphate concentration.

Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v určitých intervalech po podání se odebírají vzorky tepelné krve. Připraví se frakce bohatá na krevní destičky, do ní se stejně jako výše adenosin-5‘-difosfát a měřením optické propustnosti vzorku se zjistí rozsah shlukování destiček. Zjištěná hodnota se porovná s hodnotou dosaženou u téhož králíka před přidáním testované sloučeniny, čímž se získá míra inhibice shukování krevních destiček, vyvolaného· adenosin-'5‘-difosfátem.Rabbits are then orally administered the test compound and heat blood samples are taken at intervals after administration. A platelet-rich fraction was prepared, into which, as above, adenosine-5‘-diphosphate was added and the extent of platelet aggregation was measured by measuring the optical permeability of the sample. The value determined is compared to that obtained in the same rabbit prior to the addition of the test compound to give a measure of the inhibition of platelet aggregation induced by adenosine-5'-diphosphate.

Tak například 1-(2-chlorbenzylj-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylová kyselina vykazuje výraznou i.nhibici shlukování krevních destiček za 2 hodiny po orálním podání (ve formě hydrochloriduJ v dávce 25 mg/ /kg. Obecně je možno říci, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují při shora popsaném testu výraznou inhibiční schopnost po orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo v ještě mnohem nižších dávkách, a to· bez jakýchkoli zřetelných známek toxicity pří podání účinné dávky.For example, 1- (2-chlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid exhibits a significant inhibition of platelet aggregation 2 hours after oral administration (in the form of the hydrochloride) at a dose of 25 mg / / kg. The compounds of formula (I) in the test described above exhibit significant inhibitory potency after oral administration at doses of 100 mg / kg or much lower, with no apparent signs of toxicity at the effective dose.

Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, například acetylsalicylová kyselina, se používají k léčbě nebo profylaxi thrombosy nebo okluzívních cévních chorob. Předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu budou používány obdobným způsobem a pro tytéž klinické indikace.Platelet aggregation inhibiting compounds, for example acetylsalicylic acid, are used for the treatment or prophylaxis of thrombosis or occlusive vascular diseases. The compounds of the invention are expected to be used in a similar manner and for the same clinical indications.

Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů, včetně lidí, je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat v denní dávce v rozmezí 1 až 30 mg/kg, s výhodou v rozmezí 1 až 10 mg/kg, přičemž při použití farmaceuticky upotřebitelné soli se aplikuje ekvivalentní množství. Shora uvedenou celkovou denní dávku je možno v případě potřeby podávat v několika dílčích dávkách.When used to inhibit platelet aggregation in warm-blooded animals, including humans, the compound of formula I may be administered at a daily dose of between 1 and 30 mg / kg, preferably between 1 and 10 mg / kg, using a pharmaceutically acceptable salt. an equivalent amount is applied. The above total daily dosage may be administered in divided doses, if desired.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou aplikují ve formě farmaceutických prostředků.The compounds of formula I are preferably administered in the form of pharmaceutical compositions.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladechThe invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples

a) výtěžky jsou uváděny pouze jako příklady a v žádném případě nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky,(a) the yields are given by way of example only and in no way represent the maximum achievable yields;

b) odpařování se provádí ve vakuu, kde je to možné k suchu, za použití rotační odparky a(b) the evaporation is carried out in a vacuum where possible to dryness using a rotary evaporator; and

c) teploty tání byly stanoveny v zatavených skleněných kapilárách.(c) the melting points were determined in sealed glass capillaries.

Příklad 1Example 1

K roztoku 1,63 g hydrochloridu methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu v 10 mililitrech methanolu se přidá 2,2 g triethylaminu a 1,63 g 2-chlorbenzylchloridu. Výsledný roztok se nechá 24 hodiny reagovat při teplotě 20 až 25 °C, pak se odpaří ,a ke zbytku se přidá 20 ml vody a tolik 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, aby vznikla směs o pH 10. Tato· směs se extrahuje 'dvakrát vždy 20 ml etheru, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá mírný nadbytek etherického chlorovodíku. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a promyje se acetonem, čímž se získá 1,5 g hydrochloridu methyl-1-(2-chlorbenzyl j -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 171 až 175 °C. Příklady 2 až 5To a solution of 1.63 g of methyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate hydrochloride in 10 ml of methanol was added 2.2 g of triethylamine and 1.63 g of 2-chlorobenzyl chloride. The resulting solution is allowed to react at 20-25 ° C for 24 hours, then evaporated, and 20 ml of water and 10% (w / v) sodium carbonate solution are added to the residue to give a mixture of pH 10. This · mixture The combined extracts were washed with water, dried (MgSO4) and evaporated. The oily residue was dissolved in acetone and a slight excess of ethereal hydrogen chloride was added to the solution. The precipitated solid was filtered off and washed with acetone to give 1.5 g of methyl 1- (2-chlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate, m.p. 171-175 ° C. Examples 2 to 5

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno za použití vždy příslušného· benzylhalogenidu obecného· vzorce III a příslušného· esteru obecného· vzorce II jako výchozích látek získat následující sloučeniny:The following compounds can be prepared in analogy to Example 1 using the corresponding benzyl halide (III) and the corresponding ester (II) as starting material:

Příklad 2 •hydrochlorid methyl-1-(2-kyanbenzyl )-1,2,5,6-terahydropyrldin-3-karboxylátu o teplotě tání 183 až 184 °C, ve výtěžku 54 % (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu);EXAMPLE 2 Methyl 1- (2-cyanobenzyl) -1,2,5,6-terahydropyrldine-3-carboxylate hydrochloride, m.p. 183-184 [deg.] C, yield 54% (after recrystallization from methanol / acetone);

Příklad 3 hydrochlorid ethyl-1- (3,4-dichlorbenzy 1) -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 192 až 199 °C, ve výtěžku 76 %; Příklad 4 hydrochlorid methyl-1- (4-methy lbenzy 1) -l,2,5,6-tetr.ahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 183 až 184 °C, ve výtěžku 81 % (po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu);EXAMPLE 3 Ethyl 1- (3,4-dichlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate hydrochloride, m.p. 192-199 ° C, yield 76%; EXAMPLE 4 Methyl 1- (4-methylbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate hydrochloride, m.p. 183-184 [deg.] C, in a yield of 81% (after recrystallization from methanol / methanol). ethyl acetate);

Příklad 5 hydrochlorid methyl-1- (3,4-dichlorbenzyl )-l,2,5,6-tetrahydropyfidin-3-karbOixylátu o· teplotě tání 185 až 188 °C, ve výtěžku 71 %. Příklad 6EXAMPLE 5 Methyl 1- (3,4-dichlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate hydrochloride, m.p. 185-188 [deg.] C, 71% yield. Example 6

Směs 2,0 g hydrochloridu l-( 3,4-dichlorbenzyl ) -l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny a 15 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nadbytek thionylchloridu odpaří a odparek se smísí s toluenem. Směs se odpaří, k ochlazenému pevnému zbytku se přidá 30 ml n-butylalkoholu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C, během kteréžto· doby se všechen pevný materiál rozpustí. Vzniklý roztok se 10 minut zahřívá k varu ,pod zpětným chladičem, načež se nadbytek ,n-butylalkoholu odpaří. Po· překrystalování odparku ze směsi acetonu a etheru se získá 1,2 g hydrochloridu n-butyl-1-(3,4-dichlorbenzyl )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 160 až 162 °C.A mixture of 1- (3,4-dichlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride (2.0 g) and thionyl chloride (15 ml) was heated under reflux for 30 minutes, then the excess thionyl chloride was evaporated and the residue is mixed with toluene. The mixture was evaporated, 30 ml of n-butyl alcohol was added to the cooled solid residue, and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour, during which time all solid material dissolved. The resulting solution was heated to reflux for 10 minutes, whereupon the excess n-butyl alcohol was evaporated. Recrystallization of the residue from a mixture of acetone and ether gave 1.2 g of n-butyl 1- (3,4-dichlorobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate, m.p. 160-162 °. C.

Příklady 7 a ž 11Examples 7 to 11

Analogickým postupem jako v příkladu 6 se za použití vždy příslušného alkoholu nebo aminu získají následující estery nebo karboxamidy obecného vzorce I, v němž kruh A představuje 3,4-dichlorfenylovou skupinu, ve formě hydrochloridu (pokud není uvedeno· jinak):The following esters or carboxamides of the general formula (I) in which the ring A represents a 3,4-dichlorophenyl group are obtained in the form of the hydrochloride (unless otherwise stated) using the appropriate alcohol or amine in analogy to Example 6:

příklad číslo example number R1 R 1 výtěžek (%) yield (%) teplota tání (°C) melting point (° C) krystalizační rozpouštědlo crystallization solvent |7 | 7 C6H5GH2O C6H5GH2O 86 86 166 až 169 166 to 169 dimethylketon/ dimethylketone / /ethylacetát ethyl acetate 8 8 (C2H5)aNCH2CH2O(C2H5) CH2O 2 anch 21 21 208 až 211*) 208 to 211 *) 9 9 HaN HaN 18 18 145 až 150*) 145 to 150 *) isopropanol isopropanol 10 10 C2H5NH C2H5NH 61 61 224 až 228 224 to 228 11 11 (CaH5)2'N (CaH5) 2'N 72 72 200 až 202 200 to 202 ethanol/dimethylketon ethanol / dimethylketone Legenda: Legend: chého eth chého eth anolu a nerozpustný materiál (pře· anol and insoluble material (

*) dihydrochlorid . 1¾ H2O, *) volná báze . 1/4 H2O.*) dihydrochloride. 1¾ H2O, *) free base. 1/4 H2O.

Příklad 12Example 12

Směs 4,0 g hydrochloridu 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, 8,2 g triethylaminu a 4,0 g 2-kyanbenzylbromidu se ve 20 ml methanolu 3 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a ke zbytku se přidá nadbytek vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se znovu odpaří k suchu a odparek se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3. Směs se odpaří k suchu, odparek se suspenduje ve 30 ml toluenu a suspenze se odpaří k suchu. Pevný zbytek se rozpustí v 10 ml suvážně chlorid sodný) se odloží. Roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, čímž se získá pevný hydrochlorid 1- (2-kyanbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě ání 206 až 212 °C.A mixture of 4.0 g of 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, 8.2 g of triethylamine and 4.0 g of 2-cyanobenzyl bromide was heated at 95-100 ° C in 20 ml of methanol for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and excess aqueous sodium carbonate solution was added to the residue. The mixture is again evaporated to dryness and the residue is acidified with 2 N hydrochloric acid to pH 2-3. The mixture is evaporated to dryness, the residue is suspended in 30 ml of toluene and the suspension is evaporated to dryness. The solid residue was dissolved in 10 ml (dry sodium chloride) and discarded. The solution was evaporated and the residue was recrystallized from ethanol-ether to give 1- (2-cyanobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride solid, m.p. 206-212 ° C.

Příklad 13Example 13

Směs 0,5 g methyl-1-(2-kyanbenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylátu a 5,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 až 2 hodiny zahřívá na 95 až 100 °C. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s acetonem, čímž se získá hydrochlorid 1(2-fearbamoy lbenzy 1 )-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové kyseliny, tající po pře215044 krystalování ze směsi ethanolu a acetonu za rozkladu při 219 až 222 °C.A mixture of 0.5 g of methyl 1- (2-cyanobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate and 5.0 ml of concentrated hydrochloric acid was heated at 95-100 ° C for 1-2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was triturated with acetone to give 1- (2-fearbamoylbenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride, melting after recrystallization from ethanol / acetone. with decomposition at 219-222 ° C.

P ř i k 1 a d 14Example 1 a d 14

Za použití analogického postupu jako v příkladu 12 je možno z příslušných sloučenin obecného· vzorce II a halogenidů obecného vzorce III (Hal ~ Cl nebo Br) získat ve výtěžku 15 až 30 % následující sloučeniny •obecného vzorce I (ve formě hydrochloridů}:Using an analogous procedure to that of Example 12, the following compounds of formula I (in the form of hydrochlorides) can be obtained from the corresponding compounds of formula II and halides of formula III (Hal-Cl or Br) in a yield of 15 to 30%:

slouče- nina číslo merge- nina number Rl Rl kruh A circle A 1 1 OH OH 2-chlorfenyl 2-chlorophenyl 2 2 OH OH 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl 3 3 OH OH 4-methylfenyl 4-methylphenyl 4 4 OH OH 4-bromfenyl 4-bromophenyl

Příklad 15Example 15

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 4-brombenzylchloridu jako výteplota tání krystalizační (°C) rozpouštědlo·In a manner analogous to Example 1, crystallization (° C) solvent was used as the melting point using 4-bromobenzyl chloride.

208 až 210 — (rozklad]208 to 210 - (decomposition)

240 až 245 —240 to 245 -

230 až 236 ethanol/aceton230-236 ethanol / acetone

248 až 253 — chozí látky získá ve výtěžku 55 % methyl-1- (4-brombenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karbO'Xylát-hydrochlorid o teplotě tání 200 až 205 °C.248-253 - the title compounds are obtained in a yield of 55% of methyl 1- (4-bromobenzyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carbonyl oxyl hydrochloride, m.p. 200-205 ° C.

Claims (5)

1. Způsob výroby nových derivátů 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ikarboxylové kyseliny, obecného· vzorce I1. A process for the preparation of the novel 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives of the general formula I R?CO (í) ve kterém·R? CO (s) in which · R1 znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu, .alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé .alkylové části, a benzenový kruh A nese jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, 'karbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterémR @ 1 is hydroxy, amino, C1 -C4 alkylamino, C1 -C4 dialkylamino, benzyloxy optionally substituted by halogen or C1 -C6 alkoxy optionally substituted by a radical selected from the group C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 4 dialkylamino in each alkyl moiety, and the benzene ring A carries one or two substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, cyano, a carbamoyl group and a trifluoromethyl group, and pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that the compound of formula (II): R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhalogenidem obecného vzorce IIIR 1 has the above meanings, is reacted with a benzyl halide of the formula III VYNÁLEZUOF THE INVENTION Ml) ve kterém, benzenový benzenový kruh A, s výjimkou 2-karbamoylfenylového zbytku aM1) wherein, the benzene benzene ring A, with the exception of the 2-carbamoylphenyl moiety and Hal představuje atom halogenu, načež se popřípadě k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, odpovídající sloučenina obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 kyanoskupin-ou, podrobí hydrolýze, načež se popřípadě, k přípravě sloučenin obecného· vzorce I, ve kterém R1 představuje jiný zbytek než hydroxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo její reaktivní derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceHal is a halogen atom and then optionally hydrolyzed to prepare compounds of formula I wherein the benzene ring A is substituted in the 2-position with a carbamoyl group, the corresponding compound of formula I wherein the benzene ring A is substituted in the 2-position with a cyano group and optionally, to prepare compounds of formula I wherein R 1 is other than hydroxyl, a compound of formula I wherein R 1 is hydroxyl, or a reactive derivative thereof, with a compound of formula R2. H, kruh B má stejný význam jako kdeR 2 . H, ring B has the same meaning as where R2 má význam jako· R1, s výjimkou hydroxylové skupiny, za použití ěsterifikačního nebo amidačního postupu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterémR 2 is defined as R · 1, except for hydroxyl group using esterification or amidation procedures, and the obtained compound of formula I in which R1 znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kation převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou .adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.R < 1 & gt ; is a hydroxyl group, optionally by reaction with a base providing a pharmaceutically acceptable cation to its pharmaceutically acceptable base addition salt, or optionally converting the obtained compound of formula I into a pharmaceutically acceptable acid addition salt by reaction with a acid providing a pharmaceutically acceptable anion . 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce III, v němž B má shora uvedený význam a Hal znamená chlor nebo brom, a reakce se provádí při teplotě 20 až 120 °C.2. The process of claim 1, wherein B is as defined above and Hal is chlorine or bromine, and the reaction is carried out at a temperature of 20 to 120 ° C. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze, jako uhličitanu nebo· octanu alkalického kovu, nebo triethylaminu.A process according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a base such as an alkali metal carbonate or acetate or triethylamine. 4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo 3, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž benzenový kruh A je substituován v poloze 2 karbamoylovou skupinou, vyznačující se tím, že se hydrolýza odpovídajícího 2-kyanderivátu provádí v přítomnosti vodné minerální kyseliny nebo· vodného roztoku silné báze, při teplotě 20 .až 120 °C.4. A process according to claim 1, wherein the benzene ring A is substituted at the 2-position by a carbamoyl group, characterized in that the hydrolysis of the corresponding 2-cyander derivative is carried out in the presence of an aqueous mineral acid; % of an aqueous solution of a strong base, at a temperature of 20 to 120 ° C. 5. Způsob podle bodů 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecných vzorců II a III, v nichž benzenový kruh 0 je substituován v poloze 2 chlorem, v polohách 3 a 4, atomy chloru nebo v poloze 2 kyanoskupinou a R1 představuje hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.5. Process according to claim 1, 2, 3 or 4, characterized in that the starting materials of the formulas II and III are used in which the benzene ring O is substituted in the 2-position by chlorine, in the 3 and 4 positions, by chlorine atoms or position 2 is cyano; and R 1 is hydroxyl, methoxy or ethoxy.
CS118480A 1980-02-20 1980-02-20 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid CS215044B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS118480A CS215044B2 (en) 1980-02-20 1980-02-20 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid
CS811814A CS215046B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropiridine-3-carboxyl acids
CS811813A CS215045B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS118480A CS215044B2 (en) 1980-02-20 1980-02-20 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS215044B2 true CS215044B2 (en) 1982-06-25

Family

ID=5345591

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS118480A CS215044B2 (en) 1980-02-20 1980-02-20 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid
CS811813A CS215045B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid
CS811814A CS215046B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropiridine-3-carboxyl acids

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS811813A CS215045B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid
CS811814A CS215046B2 (en) 1980-02-20 1981-03-12 Method of making the new 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropiridine-3-carboxyl acids

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS215044B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS215046B2 (en) 1982-06-25
CS215045B2 (en) 1982-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
HU187111B (en) Process for producing thieno-bracket-3,2-aracket closed-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
SU865125A3 (en) Method of preparing imidazole derivatives or thir salts
US2924603A (en) Aralkylbenzmorphan derivatives
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
NO152558B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARATION OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE 1-BENZYL-1,2,3,6-TETRA-HYDROPYRIDINE DERIVATIVES
CS215044B2 (en) Method of making the new derivatives of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxyl acid
SE455701B (en) SULFUROUS ISOQINOLINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
RU2045523C1 (en) Process for preparing 6-beta-(3-aminosubstituted propionyloxy) forscoline derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
HU179951B (en) Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
DK147827B (en) METHOD FOR PREPARING THIENO (2,3-C) - OR THIENO (3,2-C) PYRIDINE DERIVATIVES
IE59660B1 (en) Quinoline derivatives
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
NO750278L (en)
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
JPS63227570A (en) Isoquinoline derivatives
CA1144545A (en) Carboxylic acid derivatives
JPS5810387B2 (en) 4,5,6,7 tetrahydroimidazo[4,5-C]pyridine derivatives and their production method
IE46270B1 (en) Process for the preparation of amide derivatives of 4-aminopiperidine
IE49402B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof;pharmaceutical compositions thereof;and analogy processes for the manufacture thereof
US2775608A (en) Sulfonic acid esters of 2-dialkylamine ethanols
NO800449L (en) ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING PHARMASOYYTIC ACTIVE TETRAHYDROPYRIDINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
NZ200798A (en) Sulphur-containing amides and pharmaceutical compositions
KR790001577B1 (en) Method for preparing isoquinoline derivative
HUT68502A (en) 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations