CS228115B2 - Způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS228115B2 CS228115B2 CS247679A CS247679A CS228115B2 CS 228115 B2 CS228115 B2 CS 228115B2 CS 247679 A CS247679 A CS 247679A CS 247679 A CS247679 A CS 247679A CS 228115 B2 CS228115 B2 CS 228115B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- benzyl
- alkyl
- alkoxy
- formula
- Prior art date
Links
- SIRJFTFGHZXRRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCC=CC1 SIRJFTFGHZXRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CBr)C=C1 MEUWUBXEOFFOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound CC1CC=CCN1 HBPKFYFSUQATFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBTWAGXYIQNBOF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CC=CCC1 QBTWAGXYIQNBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGUMQXAONXKDF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1CC=CCC1 KPGUMQXAONXKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFAEDPBPANVPE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(CN2CC=CCC2)=C1 AMFAEDPBPANVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRBTWVOMHPXER-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC(CN2CC=CCC2)=C1 SLRBTWVOMHPXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFUSMLKFOTXMO-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CC=CCC1 OGFUSMLKFOTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUGSKRFNZBLTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1CN1CC=CCC1 WFUGSKRFNZBLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUMADDCZLHAAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(CN2CC=CCC2)=C1 DAUMADDCZLHAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- JLMCXUCDYHMCKE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CN1CC=CCC1 JLMCXUCDYHMCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFJDMAYAGOHMK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-ylmethyl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1CN1CC=CCC1 SJFJDMAYAGOHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEYXWHANICEIX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)methyl]phenol Chemical compound CC1CC=CCN1CC1=CC=C(O)C=C1 ZWEYXWHANICEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVISJWXJGGYTFI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1=C(C=C(CBr)C=C1)C Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=C(CBr)C=C1)C AVISJWXJGGYTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000407429 Maja Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGDYVBCPITMKM-UHFFFAOYSA-N [5-(bromomethyl)-2-chlorophenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(CBr)=CC=C1Cl MQGDYVBCPITMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQKBSRIASECCM-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenyl)methyl] acetate Chemical class CC(=O)OC(Br)C1=CC=CC=C1 OEQKBSRIASECCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical class CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XUPANCKBBOYIKC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=C=CC=C[CH]1 XUPANCKBBOYIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se (týká způsobu výroby nových
derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetr!ahydropyridinu,
které inhibují shlukování krevních deštiček.
Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-
-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c] pyridinu a N-
-benzyl-4,5,6,7-tetr!aihydrofuro[ 3,2-c ] pyridinu
vykazují protizánětlivé účinky a inhibují
shlukování krevních destiček (M. Podesta
a spol., Europeiain J. Medicinal Chemistry,
Chimica Therapeuticia, 1974, 9, 487—490).
Nyní bylo zjištěno, že určité nové derivá
ty l-benzyl-l,2,3,6-itetrahyd;Opy.rLdinu níže
uvedeného obecného vzorce· I neočekávaně
rovněž inhibují shlukování krevních desti
ček.
Příbuzná sloučenina, jíž je l-benzyl-l,2,o,5-
-teitrahydropyridin, je známá jako chemický
meziprodukt (viz Petrow ia Stephenson, j.
Pharm. Pharmaicol., 1962, 14, 306—313j. Kromě
itoho 1-(alkyl- nebo halogenbenzyl) -
-1,2,3,6-itetrahydiropyridiny gpadiají do širokého
rozsahu nároků DOS č. 2 101 998 (Zaměřeného
na chemické meziprodukty), nejsou
zde však konkrétně zmíněny.
Description
Vynález se (týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetr!ahydropyridinu, které inhibují shlukování krevních deštiček.
Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c] pyridinu a N-benzyl-4,5,6,7-tetr!aihydrofuro [ 3,2-c ] pyridinu vykazují protizánětlivé účinky a inhibují shlukování krevních destiček (M. Podesta a spol., Europeiain J. Medicinal Chemistry, Chimica Therapeuticia, 1974, 9, 487—490). Nyní bylo zjištěno, že určité nové deriváty l-benzyl-l,2,3,6-itetrahyd;Opy.rLdinu níže uvedeného obecného vzorce· I neočekávaně rovněž inhibují shlukování krevních destiček.
Příbuzná sloučenina, jíž je l-benzyl-l,2,o,5-teitrahydropyridin, je známá jako chemický meziprodukt (viz Petrow ia Stephenson, j. Pharm. Pharmaicol., 1962, 14, 306—313j. Kromě itoho 1-(alkyl- nebo halogenbenzyl) -1,2,3,6-itetrahydiropyridiny gpadiají do širokého rozsahu nároků DOS č. 2 101 998 (Zaměřeného na chemické meziprodukty), nejsou zde však konkrétně zmíněny.
Vynález popisuje způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,64etrahydropyridinu, obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů R2, R3, RZ[, R5 a R6 znamená aitom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxarndoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfomylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R2, R3, RZ|, R5 a R6 představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovcxu skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 altomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývia228115 jící ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 zniamemají atomy vodíku ® (tím, že znamená-li R1 atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upatřehitelnýoh adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 1,2,3,6-tetrlahydropyridin obecného vzorce II
ve kterém R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhlalogenidem obecného vzorce. lil
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu a
R2, R3, R4, R5 a R6 na benzenovém kruhu B mají stejný význam jako odpovídající symboly uvedené výše u kruhu A s tím omezením, že tam, kde ikruh A nese hydroxylovou skupinu, obsahuje kruh B alkanoyloxyskupinu s 1 (až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede reakcí s vhodnou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodné skupiny látek vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (i) R2 zniamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, karboxamidoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a R3, R4, R5 la R6 představují atomy vodíku s tím, že znamená-li R1 atom vodíku, neznamená R2 .atom chloru;
[11) R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu a R2, R4, R5 a R6 předstsavují atomy vodíku;
(iii) R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitnoskupímu, kyanoskupilnu, karboxamidoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části alkano-ylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylamidoskuptou s 1 až 4 atomy uhlíku a R2, R3, R5 a R6 představují atomy vodíku;
i(iv) R5 a R6 znamenají atomy vodíku, R2 a R4 nezávisle na sobě nebo R3 a R4 nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a nitroskupinu, a R3, resp. R2 znamená atom vodíku, nebo (v) R2 a R3, R2 a R5, R2 a R6 nebo R3 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a hydroxylovou skupinu a zbývající ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, přičemž v každé z těchto skupin představuje R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adioní soli s kyselinami, zmíněné výše.
Jako příklady zvlášť vhodných substituentů R2, R3, R4, R5 a R6 na benzenovém kruhu A se uvádějí:
pro atomy halogenu fluor, chlor inebo brom, pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová nebo ethylová, pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku melthoxyskupina nebo ethoxyskupina, ipro alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části methoxykairbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, pro alklancylamlnoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupima a pro alkylsulfonyiamidoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylsulfonylamidoskupina.
Zvlášť vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R1 je například methylová skupina.
Výhodným zbytkem ve významu symbolu R1 je atom vodíku.
Zvlášť zajímavé kombinace významů symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 tvoří ty případy, kdy benzenový kruh A představuje 2-fluor-, 2-chlor-, 2-brom-, 2-methyl-, 2-methoxy-, 2-nitro, 2-kyan- nebo 2-karboxamidofenylový zbytek, 3-methyl- nebo 3-methoxyfenylový zbytek, 4-íluor-, 4-chlor-, 4-brom-, 4-meithyl-, 4-methoxy-, 4-hydroxy-, 4-nitro-, 4-kyan-, 4-karboxamiido, 4-methoxykiarbonyl-, 4-acetamído- nebo 4-methylsulfonylamidofenylový zbytek, 2-tluor-4-ehlor-, 2-chlor-4-fluor-, 2-chlar-4-birom-2,4-difluoir-, 2,4-dichlor-, 2-cblor-4-mitro-, 2-chlor-4-hydroxy- nebo 2mathyl-4-hydroxyfenylový zbytek, 2,3-dicblor- nebo 2-hydroxy-3-čhlorfenylový zbytek, 2,5-dihydroxy-, 2,5-dimethyl- nebo 2,5-dicblonfenylový zbytek, 2,6-dihydroxy- 2,6-difluor- .nebo 2,6-dichloríenylový zbytek,
3,4-dichlor-, 3,4-dibrom-, 3,4-dihydroxy-, 3-cblor-4-brom-, 3-brom-4-chlor-, 3-chlor-4-methyl-, 3-methyl-4-chlor-, 3-hydroxy-4-chlor-, 3-chlor-4-hydtroxy-, 3-methyl-4-hydroxy- nebo 3-methoxy-4-hydroxyfenylový zbytek, nebo 3,5-dichlorfenylový zbytek.
Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin vyrobených způsobem podle vynále228115 zu tvoří (ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, v němž (i) R2 zmámená atom vodíku, atom halogenu nebo aLkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylsulfomylamidoskupinu s 1 alž 4 atomy uhlíku a R3, R5 a R6 znamenají atomy vodíku;
(ii) R3 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 aitomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy lovou skup1 nu, R4 představuje atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu a R2, R5 a R6 znamenají atomy vodíku, nebo (lil) R3 a R5 znamenají stejné nebo rozdílné atomy halogenů ai R2, R4 a· R6 představují atomy vodíku přičemž v každé z těchto skupin znamená R1 (atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli tčchío sloučenin s kysel námi.
Další zvlášť výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž R2, R3, R4, R5 a R6 maií libovolný ze souboru významů uvedených výše ve skupinách (i) — (iiij ai RL znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech provedení, z těchto sloučenin jsou však zvlášť zajímavé následující látky:
1- (3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro · pyridin, l-(3,5-dichlorbenzylJ-l,2,3,6-ťetrahydropyridin, l-(3,4-dihydi;Oxybenzyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
1-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
1- (4-methylsulf onylamidobenzyl) -1,2.3,6-tetrahydropyridin,
1- (2-chlor-4-hydroxybenzyl) -1,2,3,6-itetoaihydropyridin, l-(4-hydi.’oxy-3->methylbenzyl )-1,2,3 8-tetrahydropyr.din,
1- (4-hyd oxy-3-meiihoxybonzyl )-1,2,3,6-teitrahydropyridin a l-(4-chlar-3-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno uvésit soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo fosfáty, nebo soli s organickými kyselinami, poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný aniont, jako tantráty, citráty, laiktáty, fumairáty, p-toluenaulfonáfty nebo oxaláty.
Je zřejmé, že ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahují asymetrický uhlíkový atom a lze je tedy izolovat v racemické formě nebo ve dvou opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemické formy těchto sloučenin obecného vzorce I, tak i ty opticky aktivní formy, které vykazují výše zmíněné užitečné biologické vlastnosti, přičemž je v daném oboru dobře známo, Jak lze připravit opticky aktivní formy rozštěpením racemátu nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek, a jak je možno vyhodnocovat biologickou účinnost individuálních isomerů standardními testy, například testy uvedenými níže.
Shora uvedený způsob podle vynálezu se účelně provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného či draselného, Alternativně je možno použít nadbytek tetrahydropyridinu obecného vzorce II.
Reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkamolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v etha-. nolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od 20 do 120 T.
Potřebné výchozí látky je možno připravit běžnými způsoby známými z dosavadního stav u tec hn.iky.
Je pochopitelné, že má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R'!, R3, R4, R5 nebo R6 znamená hydroxylovou skupinu, je nutno použít benzylhalogenid obecného vzorce III, v němž odpovídajícím subst.fuemtem na benzenovém kruhu B je. alkanoyloxyskupina1 s 1 až 4 atomy uhlíku, například acetoxyskupina, protože hydroxybenzylhalogenidy jsou velmi nestálé sloučeniny. Dále je pochopitelné, že v průběhu reakce podle vynálezu dojde k hydrolýze těchto ajcyloxyskupín, takže výsledným produktem je sloučenina nesoucí na benzenovém kruhu A hydroxylový substituent. Má-li se připravit farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou, nechá se sloučenina obecného vzorce. I běžným způsobem reagovat s vhodnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou izoluí a používají ve formě svých adičních solí s kyselinami.
Jak již bylo uvedeno výše, inhibují sloučeniny obecného vzorce I shlukování krevních destiček. Tuto jejich vlastnost je možno prokázat in vívo za: použití standardních testů na laboratorních zvířatech, například následujícího testu na králících.
Při tomto testu se z centrální ušní arterie králíka standardní technikou (volný výtok) odeberou vzorky krve. Tyto vzorky se vnesou do 3,8% (hmoínost/objem) roztoku trinatríum-citrátu jako antikoaigulačního činidla a pak se· odsitředují nejprve při 150 gramech a pak při 1000 g, čímž se získají frakce krevního plazmatu bohaté na krevní destičky a chudé miai krevní destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci přístroje pro měření optické propustnosti (transmiitainice) a tím rozsahu shlukování krev228115 nich destiček. Zjisti se rozsah shlukování krevních destiček ve frakci bohaté na destičky po přidání adenosin-5‘-difosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 nebo 8,0 μΜ) ia zaznamená se hodnota maximální agregace v závislosti na jednotlivých koncentracích adeiniosln-5‘-difosfáitu.
Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v různých časových intervalech po podání se odeberou vzorky arteriální krve. Z těchto vzorků se připraví frakce plazmatu bohaté nia krevní destičky a změřením optické propustnosti vzorku se zjistí rozsah agregace. Tato hodnota se porovná s hodnotou zjištěnou u téhož králíka před podáním testované sloučeniny, čímž se zjistí rozsah inhibice shlukování krevních destiček vyvolaného adenosin-5‘-difosfátem. Tak například l-(4-methylbenzyl)-l,2,3,6-te)trahydropyridin podle vynálezu vyklazuje za 2 hodiny po orálním podání (ve formě hydrochloridu] v dávce 100 mg/kg 62% inhibici shlukování krevních destiček vyvolaného adenosin-5‘-difosfátem.
Sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují při shora popsaném testu výraznou inhibici shlukování krevních destiček při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších, a to bez jakýchkoli známek toxicity při aplikaci účinných dávek.
Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, jako například acetylsalicylová kyselina nebo ticlopidin, se používají při léčbě nebo proifyHaixi ithrombosy nebo exkluzivních cévních chorob, a proto se předpokládá, že sloučeniny obecného vzorce I bude možno používat obecně stejným způsobem a pro tyitéž klinické indikace.
Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplofcrevných živočichů, včetně lidí, je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat orálně v denní dávce v rozmezí od 1 do 30 mg/kg, s výhodou v rozmezí od 1 do 10 mg/kg, nebo ekvivalentním množství v případě aplikace jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Toto dávkování odpovídá u lidí orálně podávané denní dávce zhruba 0,07 až 2,1 g, resp. 0,07 až 0,7 g, nebo ekvivalentnímu množství farmaceuticky upotřebitelné soli.
příklad číslo substituent na benzenovém kruhu A
Sloučeniny obecného vzorce I ses výhodou podávají ve formě farmaceutických prostředků.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech uváděné výtěžky v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky. Odpařování se provádí ve vakuu k suchu (tam, kde je to možné), ža použití rotační odparky. Teploty tání byly stanovovány v zatavených skleněných kapilárách. Jednotlivé zkratky opužívané v tabulkách mají následující významy:
Me = methyl Et = ethyl Pr = propyl Ac = a-cetyl
Příklad 1
K směsi 11,8 g 2-kyainbenzylbromidu a
9,16 g uhličitanu draselného v 80 ml ethianolu se přidá 5,0 g 1,2,3,6-teitrahydropyridinu. Směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se, zbytek se rozmíchá se 120 ml vody a vzniklá olejovitá Směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí vodou :a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve> 20 ml toluenu a k roztoku se přidá malý nadbytek methainolického chlorovodíku. Směs se odpaří, pevný odparek se trituruje s acetonem, pevný produkt se odfiltruje a po překrystalovámí ze směsi ethanolu a ethylacetátu poskytne 7,1 g l-(2-kyíanbenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 219 až 221 °C. P řík 1 iad y 2 až 6
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za poutžití vždy příslušně substituovaného benzylchloridu nebo -bromidu obecného vzorce III připraví ve výtěžcích 60 až 80 '%! následující sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridů:
teplota tání krystalizační rozpouštědlo (°C)
| 2 3 | 4-mothyl 2-fluor | 232—233 179—180 | i-PrOH/EtOAc i-PrOH/EtOAc |
| 4 | 2-nitro | 178—181 | EtOH/Me2CO |
| 5 | 4-méthoxy | 203—204 | i-PrOH/EtOAc |
| 6 | 3-methyl | 191-192 | EtOH/Me2CO |
Příklad. 7
K roatoku 50,0 g 4-acetoxyfoluenu a 10 miligrlamů 2,2‘-azobis (2-im,ethylpropioniitrilu) ve 300 ml tetrachlormethainu se za varu pod zpětným chladičem a za ozařování wolframovou lampou (275 W) během 40 minut po částech přidá 60,0 g N-bromsukciinimidu. V zahřívání a- ozařování se pokračuje ještě 80 minut po skončeném přidávání, pak se směs ochladí a zfiltruje. Pevný zbytek se promyje 100 ml tetrachlormethaou, filtrát se spojí ,s kapalinami z promývání a odpaří se. Získá se 4-acetoxybenzylbromld ve formě mazlavého odparku, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 300 ml ethanolu. K roztoku se během 10 minut přidá 83,0' g 1,2,3,6-teitrahydropyridimu, směs se neichá 16 hodin reagovat při teplotě 20 až 25 °C a pak se odpaří. K zbytku se přidá 300 ml vody, směs se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na spH 2, extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru a extrakty se odloží. Vodná fáze se přídavkem roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje n.a pH 9 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml etheru.
Extrakty se pr omyjí dvakrát vždy 50 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se eth&rickým chlarovodíkem okyselí na pH 2. Získá se l-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-itetrahydropyridim-hydrochlorid, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 34,6 g čistého produktu o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklady 8 a 9
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylbromidu jako výchozího materiálu získají ve výtěžcích 65 až 80 % následující sloučeniny:
1- (3,4-dichlorbenzyl j -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (příklad 8), tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a etheru při 247 až 250 °C, a
W l-(3,5-dichlorbenzyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (přiklad 9), tající po překrystalování ze směsi methanolu a e thýlacetáitu při 231 až 234 °C.
Příklad 10
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 19,5 g 4-kyanbenzylbromidu a
8,3 g 1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek získá 12,0 g 1-(4-kyanbenzyl)-1,2,3,6-tetraihydropyridin-hydrochloridu tajícího po překrystalování ze směsi ethanolu, meitbainolu a acetonu při 259 až 261 °C.
Příklad 11 g 4-acetoxybemzylbromidu a 2,2 g pyridinu se ve 25 ml acetonu zahřívají 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se trituruje s dioxanem. Získá se 5,1 g hygroskopického pevného 4-(aoetoxybenzyl)pyridiniumbromidu, který se* rozpustí v 60 ml ethanolu. K roztoku se přidá 2,95 g natriumborohydridu, směs se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se zahustí ve vakuu na malý objem. Odparek se zředí 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2, 20 minut se míchá, pak se 5% (hmotnost/objem) roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a rozmíchá se s acetonem.
Vzniklý roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysráží 0,4 g l-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu o teplotě tání 234 až 236 °C. Příklady 12 až 36
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušně substituovaného benzylchloridu noho -bromidu obecného vzorce III (kde R1 znamená vodík, pokud není uvedeno jinak) získají následující sloučeniny obecného vzorce I (kde R1 znamená vodík, pokud není uvedeno jinak) ve formě hydrochloridů:
| příklad substituent(y) na benzenovém výtěžek | teplota tání (°Cj | krystalizační rozpouštědlo | ||
| číslo | kruhu A | (%) | ||
| 12 | 3-brom-4-chlor | 34 | 245—246 | EtOH/MeOH/BtiO |
| 13 | 3,4-dibrom | 52 | 249—251 | EtOH/MeOH/EtOAc |
| 14 | 4-brom | 53 | 241—243 | EtOH/EtOAc |
| 15 | 4-nitro | 37 | 207—210 | i-PrOH/Et20 |
| 16 | 4-chlor | 13 | 240—242 | i-PrOH/EtOAc |
| 17 | 2-fluor-4-chlor | 56 | 206—209 | MeOH/EtOAc |
| 18 | 2-brom | 46 | 196—201 | EtOH/Me2iCO |
| 19 | 2-ohloir | 56 | olej | (a) |
| 20 | (R1 — methyl) 2-chlor-4-fluor | 49 | 203—213 | EtOH/Me^CO |
| 21 | 2-mothoxy | 10 | 138—142 | Me.CO.Et |
| 22 | 2,3-dichlor | 32 | 186—188 | i-PrOH/EtQAc |
| 23 | 3-chlor-4-methyl | 62 | 230—235 | MeOH/EtOAc |
| 24 | 3-chlor-4-brom | 60 | 246—252 | 2N—HC1 |
| 25 | 2,6-di-hydroxy*) | 17 | 187—189 | i-PrOH |
| 26 | l-meithylsulfonylamido | 26 | 198—201 | ErtOH |
| 27 | 2,6-dichlor | 22 | 174—176 | EtOH/Me2CO |
| 28 | 2-chlor-4-brom | 19 | 191—193 | EtOH/EtOAc |
| 29 | 2,5-dimethyl | 50 | 220—233 | i-PrOH/Et2O |
| 30 | 2,6-difluor | 19 | 187—188 | EtOH/EtOAc |
| 31 | 2-meithyl | 52 | 186—189 | MeOH/EtOAc |
| 32 | 2,4-difluor | 30 | 211—213 | EtOH/EtOAc |
| 33 | 3-methyl-4-'Chlor | 14 | 240—243 | — |
| 34 | 3-hydroxy-4-chlor*) | 43 | 140—142 | (bj |
| 35 | 2-chlor-4-nltro | 30 | (volná báze·] 197—199 | i-PrOH |
| 36 | 2-hydroxy-3-chlor * 1 | 32 | 169—172 | 1-PrOH |
| Legeradia: | ||||
| *f jaiko výchozí látky v příkladech 25, 34 | a 36 se | používají | 2,6-diaceitoxybenzylbro- |
mid, 3-acet'Oxy-4-chlarbemzylbromid, resp.,. 2-iacetoxy-3-chlorbenzylbromid;
(a) produkt izolován jako volná báze s vyhovujícím NMR spektrem {100 MHz, perdeuiterodimethylsulfoxid, hodnoty ó'): 1,05 (3H, dublet,], 3,65 (2H, dubletj, 5,61 (2H, multipleit), 7,35 [4H, multiplet); jaiko výchozí materiál použit 2-mefhyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
(bj produkt čištěn jako volná báze sublimací.
Příklad 37
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 16 % získá l-(2,4-dlchlorbenzyl)-l,2,3,6-fetirahydropyridin-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropiaínolu a etheru při 175 až 179 °C.
P ř í k 1 a d 3 8
Analogickým postupem jako v příkladu i se za použití 2-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 4-aceitoxybenzylbromidu s tím rozdílem, že se neprovede reakce s e-therickým chlorovodíkem, ale olejoviitý produkt se rozmíchá s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C], získá l-(4-hydroxybeínzyl)-2-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyriďn ve formě volné báze (tající při 109 až 112 °C.
Výchozí 4-acetoxybenzylbromid se získá postupem popsaným v příkladu 7.
P ř í k 1 ia dy 3 9 až 4 9
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylchloridu či -bromidu jako výchozího materiálu získají ve výtěžku 39 až 60 % následující sloučeniny obecného vzorce- I ve formě hydrochloridů:
příklad číslo substituent (y) teplcwba krystalizační rozpouštědlo na benzenovém kruhu A tání (°C)
| 39 | 4-CO2Me | 224—226 | MeOH/Et-,0 |
| 40 | 4-fluor | 220—221 | i-PrOH/BtÓAc |
| 41 | 3-methyl-4-hy droxy *1 | 192-194 | EtOH/Me2CO |
| 42 | 3-methoxy-4-hy droxy *1 | 188—189 | i-PrOH |
| 43 | 2-cblor-4-hy droxy *1 | 204—205 | EtOH |
| 44 | 2,5-dihydroxy*> | 194—200 | EtOH/Me2CO |
| 45 | 3-hydroxy*1 | 144—146 | EtOH/Me2CO |
| 46 | 2-hydroxy*’ | olej**’ | i-PrOH/MeOH/Et2O |
| 47 | 2,5-dichlor | 221—223 | |
| 48 | 4-aicetamido | 164—165 (volná báze) | Me^CO |
| 49 | 2-kcirboxiamido | 196—198 | Me2CO/Et2O |
Legenda:
*’ výchozími látkami jsou odpovídající acetoxybenzylbromidy (například 3-methyl-4acetoxybenzylbromid v příkladu 36) získané bromací příslušných acetoxytoluenů způsobem popsaným pro přípravu 4-acetoxybenzylbromidu v příkladu 7 ’·> Produkt rezultuje ve formě oleje vroucího při 100 °C/20 Pa.
Mikroanalýza: pro Ο^Η^ΝΟ vypočteno: nalezeno:
76,2 % C, 7,9 % H, 7,4 %' N; 76,5 % C, 8,2 % H, 7,5 % N.
NMR (100 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ v ppmj:
3,6 (2H, singlet), 4,72 (2H, kvartet), 6,32 (1H, dublet), 6,55 (2H, dublet).
Claims (5)
- PŘEDMÍT1. Způsob výroby derivátů 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, obecného vzorce IVYNÁLEZU ných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II ve kterémR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, ikyanoskupinu, karboxamidoSkupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylamidosikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyloivou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku s tím, že znamená-li R1 atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelve kterém R1 má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhalogenidem obecného vzorce III ve kterémHal znamená atom chloru, bromu nebo jódu a R2, R3, R4, R5 a R6 na benzenovém kruhu B mají stejný význam jako odpovídající symboly uvedené výše u kruhu A s tím omezením, že tlam., kde kruh A nese hydroxylovou skupinu, obsahuje kruh B alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede reakcí s vhod228115 nou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, jeden ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboi alfcoxysikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající ze symbolů R2, R3, R4, R5 a R6 znamenají atomy vodíku s tím, že znamená-li R1 atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a III, v nichž Hal má význam jako v bodu 1 a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu použije hydroxid draselný nebo uhličitan draselný.
- 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného ředidla nebo rozpouštědla, při teplotě 20 až 120 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1432378 | 1978-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228115B2 true CS228115B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=10039127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS247679A CS228115B2 (cs) | 1978-04-12 | 1979-04-11 | Způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228115B2 (cs) |
| ZA (1) | ZA791560B (cs) |
-
1979
- 1979-04-02 ZA ZA791560A patent/ZA791560B/xx unknown
- 1979-04-11 CS CS247679A patent/CS228115B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA791560B (en) | 1980-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| US4581363A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic compositions containing the same | |
| JP2000500786A (ja) | エーテルムスカリン様アンタゴニスト | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| JPS5818361A (ja) | キノリンの新誘導体及びその塩、それらの製造法、それらの薬剤としての使用並びにこれらを含む組成物 | |
| DE68910550T2 (de) | Sulfonamid-Verbindungen. | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| IE850898L (en) | Dihydropyridinyldicarboxylate amides. | |
| DE68926733T2 (de) | Piperidin-Derivate und diese enthaltende Hypotensiva | |
| JP5946409B2 (ja) | ＩＲＥ−１αインヒビター | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| CH649995A5 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| EP0011447B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| EP0004727B1 (en) | Blood platelet aggregation inhibitory pyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and processes for their manufacture | |
| JP2001518468A (ja) | β３アドレナリン受容体拮抗薬、拮抗薬合成物およびこれらの応用方法 | |
| CS228115B2 (cs) | Způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu | |
| DK157489B (da) | N-substituerede pyridiniumforbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS60224692A (ja) | 新規なトリアゾロピリミジンおよびその製造法 | |
| JPH0347155A (ja) | アミン類 | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| US3996381A (en) | Amphetamine derivatives | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| KR820002024B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 |