CS228115B2

CS228115B2 - Způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu

Info

Publication number: CS228115B2
Application number: CS247679A
Authority: CS
Inventors: Stuart Dennett Mills
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-11
Publication date: 1984-05-14
Also published as: ZA791560B

Abstract

Vynález se (týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetr!ahydropyridinu, které inhibují shlukování krevních deštiček. Je již známo, že různé deriváty N-benzyl- -4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c] pyridinu a N- -benzyl-4,5,6,7-tetr!aihydrofuro[ 3,2-c ] pyridinu vykazují protizánětlivé účinky a inhibují shlukování krevních destiček (M. Podesta a spol., Europeiain J. Medicinal Chemistry, Chimica Therapeuticia, 1974, 9, 487—490). Nyní bylo zjištěno, že určité nové derivá ty l-benzyl-l,2,3,6-itetrahyd;Opy.rLdinu níže uvedeného obecného vzorce· I neočekávaně rovněž inhibují shlukování krevních desti ček. Příbuzná sloučenina, jíž je l-benzyl-l,2,o,5- -teitrahydropyridin, je známá jako chemický meziprodukt (viz Petrow ia Stephenson, j. Pharm. Pharmaicol., 1962, 14, 306—313j. Kromě itoho 1-(alkyl- nebo halogenbenzyl) - -1,2,3,6-itetrahydiropyridiny gpadiají do širokého rozsahu nároků DOS č. 2 101 998 (Zaměřeného na chemické meziprodukty), nejsou zde však konkrétně zmíněny.

Description

Vynález se (týká způsobu výroby nových derivátů l-benzyl-l,2,3,6-tetr!ahydropyridinu, které inhibují shlukování krevních deštiček.

Je již známo, že různé deriváty N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[ 3,2-c] pyridinu a N-benzyl-4,5,6,7-tetr!aihydrofuro [ 3,2-c ] pyridinu vykazují protizánětlivé účinky a inhibují shlukování krevních destiček (M. Podesta a spol., Europeiain J. Medicinal Chemistry, Chimica Therapeuticia, 1974, 9, 487—490). Nyní bylo zjištěno, že určité nové deriváty l-benzyl-l,2,3,6-itetrahyd;Opy.rLdinu níže uvedeného obecného vzorce· I neočekávaně rovněž inhibují shlukování krevních destiček.

Příbuzná sloučenina, jíž je l-benzyl-l,2,o,5-teitrahydropyridin, je známá jako chemický meziprodukt (viz Petrow ia Stephenson, j. Pharm. Pharmaicol., 1962, 14, 306—313j. Kromě itoho 1-(alkyl- nebo halogenbenzyl) -1,2,3,6-itetrahydiropyridiny gpadiají do širokého rozsahu nároků DOS č. 2 101 998 (Zaměřeného na chemické meziprodukty), nejsou zde však konkrétně zmíněny.

Vynález popisuje způsob výroby derivátů l-benzyl-l,2,3,64etrahydropyridinu, obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů R², R³, R^Z[, R⁵ a R⁶ znamená aitom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxarndoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfomylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R², R³, R^Z|, R⁵ a R⁶ představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovcxu skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 altomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývia228115 jící ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ zniamemají atomy vodíku ® (tím, že znamená-li R¹ atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upatřehitelnýoh adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 1,2,3,6-tetrlahydropyridin obecného vzorce II

ve kterém R¹ má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhlalogenidem obecného vzorce. lil

Hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu a

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ na benzenovém kruhu B mají stejný význam jako odpovídající symboly uvedené výše u kruhu A s tím omezením, že tam, kde ikruh A nese hydroxylovou skupinu, obsahuje kruh B alkanoyloxyskupinu s 1 (až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede reakcí s vhodnou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s kyselinou.

Zvlášť výhodné skupiny látek vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (i) R² zniamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, karboxamidoskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a R³, R⁴, R⁵ la R⁶představují atomy vodíku s tím, že znamená-li R¹ atom vodíku, neznamená R² .atom chloru;

[11) R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu a R², R⁴, R⁵ a R⁶ předstsavují atomy vodíku;

(iii) R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitnoskupímu, kyanoskupilnu, karboxamidoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části alkano-ylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylamidoskuptou s 1 až 4 atomy uhlíku a R², R³, R⁵ a R⁶ představují atomy vodíku;

i(iv) R⁵ a R⁶ znamenají atomy vodíku, R² a R⁴ nezávisle na sobě nebo R³ a R⁴ nezávisle na sobě jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a nitroskupinu, a R³, resp. R² znamená atom vodíku, nebo (v) R² a R³, R² a R⁵, R² a R⁶ nebo R³ a R⁵jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů a hydroxylovou skupinu a zbývající ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají atomy vodíku, přičemž v každé z těchto skupin představuje R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adioní soli s kyselinami, zmíněné výše.

Jako příklady zvlášť vhodných substituentů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ na benzenovém kruhu A se uvádějí:

pro atomy halogenu fluor, chlor inebo brom, pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová nebo ethylová, pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku melthoxyskupina nebo ethoxyskupina, ipro alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části methoxykairbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, pro alklancylamlnoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku acetamidoskupima a pro alkylsulfonyiamidoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylsulfonylamidoskupina.

Zvlášť vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R¹je například methylová skupina.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R¹ je atom vodíku.

Zvlášť zajímavé kombinace významů symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ tvoří ty případy, kdy benzenový kruh A představuje 2-fluor-, 2-chlor-, 2-brom-, 2-methyl-, 2-methoxy-, 2-nitro, 2-kyan- nebo 2-karboxamidofenylový zbytek, 3-methyl- nebo 3-methoxyfenylový zbytek, 4-íluor-, 4-chlor-, 4-brom-, 4-meithyl-, 4-methoxy-, 4-hydroxy-, 4-nitro-, 4-kyan-, 4-karboxamiido, 4-methoxykiarbonyl-, 4-acetamído- nebo 4-methylsulfonylamidofenylový zbytek, 2-tluor-4-ehlor-, 2-chlor-4-fluor-, 2-chlar-4-birom-2,4-difluoir-, 2,4-dichlor-, 2-cblor-4-mitro-, 2-chlor-4-hydroxy- nebo 2mathyl-4-hydroxyfenylový zbytek, 2,3-dicblor- nebo 2-hydroxy-3-čhlorfenylový zbytek, 2,5-dihydroxy-, 2,5-dimethyl- nebo 2,5-dicblonfenylový zbytek, 2,6-dihydroxy- 2,6-difluor- .nebo 2,6-dichloríenylový zbytek,

3,4-dichlor-, 3,4-dibrom-, 3,4-dihydroxy-, 3-cblor-4-brom-, 3-brom-4-chlor-, 3-chlor-4-methyl-, 3-methyl-4-chlor-, 3-hydroxy-4-chlor-, 3-chlor-4-hydtroxy-, 3-methyl-4-hydroxy- nebo 3-methoxy-4-hydroxyfenylový zbytek, nebo 3,5-dichlorfenylový zbytek.

Konkrétní skupiny zvlášť zajímavých sloučenin vyrobených způsobem podle vynále228115 zu tvoří (ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, v němž (i) R² zmámená atom vodíku, atom halogenu nebo aLkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R⁴ představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkylsulfomylamidoskupinu s 1 alž 4 atomy uhlíku a R³, R⁵ a R⁶ znamenají atomy vodíku;

(ii) R³ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 aitomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxy lovou skup¹ nu, R⁴ představuje atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu a R², R⁵a R⁶ znamenají atomy vodíku, nebo (lil) R³ a R⁵ znamenají stejné nebo rozdílné atomy halogenů ai R², R⁴ a· R⁶ představují atomy vodíku přičemž v každé z těchto skupin znamená R¹ (atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli tčchío sloučenin s kysel námi.

Další zvlášť výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ maií libovolný ze souboru významů uvedených výše ve skupinách (i) — (iiij ai R^L znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech provedení, z těchto sloučenin jsou však zvlášť zajímavé následující látky:

1- (3,4-dichlorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro · pyridin, l-(3,5-dichlorbenzylJ-l,2,3,6-ťetrahydropyridin, l-(3,4-dihydi;Oxybenzyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin,

1-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin,

1- (4-methylsulf onylamidobenzyl) -1,2.3,6-tetrahydropyridin,

1- (2-chlor-4-hydroxybenzyl) -1,2,3,6-itetoaihydropyridin, l-(4-hydi.’oxy-3->methylbenzyl )-1,2,3 8-tetrahydropyr.din,

1- (4-hyd oxy-3-meiihoxybonzyl )-1,2,3,6-teitrahydropyridin a l-(4-chlar-3-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Jako příklady vhodných farmaceuticky upotřebitelných solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno uvésit soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty nebo fosfáty, nebo soli s organickými kyselinami, poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný aniont, jako tantráty, citráty, laiktáty, fumairáty, p-toluenaulfonáfty nebo oxaláty.

Je zřejmé, že ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, obsahují asymetrický uhlíkový atom a lze je tedy izolovat v racemické formě nebo ve dvou opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemické formy těchto sloučenin obecného vzorce I, tak i ty opticky aktivní formy, které vykazují výše zmíněné užitečné biologické vlastnosti, přičemž je v daném oboru dobře známo, Jak lze připravit opticky aktivní formy rozštěpením racemátu nebo syntézou z opticky aktivních výchozích látek, a jak je možno vyhodnocovat biologickou účinnost individuálních isomerů standardními testy, například testy uvedenými níže.

Shora uvedený způsob podle vynálezu se účelně provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, jako hydroxidu nebo uhličitanu sodného či draselného, Alternativně je možno použít nadbytek tetrahydropyridinu obecného vzorce II.

Reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například v alkamolu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako v etha-. nolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od 20 do 120 T.

Potřebné výchozí látky je možno připravit běžnými způsoby známými z dosavadního stav u tec hn.iky.

Je pochopitelné, že má-li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R'^!, R³, R⁴, R⁵ nebo R⁶ znamená hydroxylovou skupinu, je nutno použít benzylhalogenid obecného vzorce III, v němž odpovídajícím subst.fuemtem na benzenovém kruhu B je. alkanoyloxyskupina¹ s 1 až 4 atomy uhlíku, například acetoxyskupina, protože hydroxybenzylhalogenidy jsou velmi nestálé sloučeniny. Dále je pochopitelné, že v průběhu reakce podle vynálezu dojde k hydrolýze těchto ajcyloxyskupín, takže výsledným produktem je sloučenina nesoucí na benzenovém kruhu A hydroxylový substituent. Má-li se připravit farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou, nechá se sloučenina obecného vzorce. I běžným způsobem reagovat s vhodnou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou izoluí a používají ve formě svých adičních solí s kyselinami.

Jak již bylo uvedeno výše, inhibují sloučeniny obecného vzorce I shlukování krevních destiček. Tuto jejich vlastnost je možno prokázat in vívo za: použití standardních testů na laboratorních zvířatech, například následujícího testu na králících.

Při tomto testu se z centrální ušní arterie králíka standardní technikou (volný výtok) odeberou vzorky krve. Tyto vzorky se vnesou do 3,8% (hmoínost/objem) roztoku trinatríum-citrátu jako antikoaigulačního činidla a pak se· odsitředují nejprve při 150 gramech a pak při 1000 g, čímž se získají frakce krevního plazmatu bohaté na krevní destičky a chudé miai krevní destičky. Tyto frakce se používají ke kalibraci přístroje pro měření optické propustnosti (transmiitainice) a tím rozsahu shlukování krev228115 nich destiček. Zjisti se rozsah shlukování krevních destiček ve frakci bohaté na destičky po přidání adenosin-5‘-difosfátu (finální koncentrace 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 nebo 8,0 μΜ) ia zaznamená se hodnota maximální agregace v závislosti na jednotlivých koncentracích adeiniosln-5‘-difosfáitu.

Králíkům se pak orálně podá testovaná sloučenina a v různých časových intervalech po podání se odeberou vzorky arteriální krve. Z těchto vzorků se připraví frakce plazmatu bohaté nia krevní destičky a změřením optické propustnosti vzorku se zjistí rozsah agregace. Tato hodnota se porovná s hodnotou zjištěnou u téhož králíka před podáním testované sloučeniny, čímž se zjistí rozsah inhibice shlukování krevních destiček vyvolaného adenosin-5‘-difosfátem. Tak například l-(4-methylbenzyl)-l,2,3,6-te)trahydropyridin podle vynálezu vyklazuje za 2 hodiny po orálním podání (ve formě hydrochloridu] v dávce 100 mg/kg 62% inhibici shlukování krevních destiček vyvolaného adenosin-5‘-difosfátem.

Sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují při shora popsaném testu výraznou inhibici shlukování krevních destiček při orálním podání v dávkách 100 mg/kg nebo nižších, a to bez jakýchkoli známek toxicity při aplikaci účinných dávek.

Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček, jako například acetylsalicylová kyselina nebo ticlopidin, se používají při léčbě nebo proifyHaixi ithrombosy nebo exkluzivních cévních chorob, a proto se předpokládá, že sloučeniny obecného vzorce I bude možno používat obecně stejným způsobem a pro tyitéž klinické indikace.

Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplofcrevných živočichů, včetně lidí, je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat orálně v denní dávce v rozmezí od 1 do 30 mg/kg, s výhodou v rozmezí od 1 do 10 mg/kg, nebo ekvivalentním množství v případě aplikace jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Toto dávkování odpovídá u lidí orálně podávané denní dávce zhruba 0,07 až 2,1 g, resp. 0,07 až 0,7 g, nebo ekvivalentnímu množství farmaceuticky upotřebitelné soli.

příklad číslo substituent na benzenovém kruhu A

Sloučeniny obecného vzorce I ses výhodou podávají ve formě farmaceutických prostředků.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech uváděné výtěžky v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky. Odpařování se provádí ve vakuu k suchu (tam, kde je to možné), ža použití rotační odparky. Teploty tání byly stanovovány v zatavených skleněných kapilárách. Jednotlivé zkratky opužívané v tabulkách mají následující významy:

Me = methyl Et = ethyl Pr = propyl Ac = a-cetyl

Příklad 1

K směsi 11,8 g 2-kyainbenzylbromidu a

9,16 g uhličitanu draselného v 80 ml ethianolu se přidá 5,0 g 1,2,3,6-teitrahydropyridinu. Směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se, zbytek se rozmíchá se 120 ml vody a vzniklá olejovitá Směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí vodou :a po vysušení síranem horečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve> 20 ml toluenu a k roztoku se přidá malý nadbytek methainolického chlorovodíku. Směs se odpaří, pevný odparek se trituruje s acetonem, pevný produkt se odfiltruje a po překrystalovámí ze směsi ethanolu a ethylacetátu poskytne 7,1 g l-(2-kyíanbenzyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 219 až 221 °C. P řík 1 iad y 2 až 6

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za poutžití vždy příslušně substituovaného benzylchloridu nebo -bromidu obecného vzorce III připraví ve výtěžcích 60 až 80 '%! následující sloučeniny obecného vzorce I ve formě hydrochloridů:

teplota tání krystalizační rozpouštědlo (°C)

2 3	4-mothyl 2-fluor	232—233 179—180	i-PrOH/EtOAc i-PrOH/EtOAc
4	2-nitro	178—181	EtOH/Me₂CO
5	4-méthoxy	203—204	i-PrOH/EtOAc
6	3-methyl	191-192	EtOH/Me₂CO

Příklad. 7

K roatoku 50,0 g 4-acetoxyfoluenu a 10 miligrlamů 2,2‘-azobis (2-ⁱm,ethylpropioniitrilu) ve 300 ml tetrachlormethainu se za varu pod zpětným chladičem a za ozařování wolframovou lampou (275 W) během 40 minut po částech přidá 60,0 g N-bromsukciinimidu. V zahřívání a- ozařování se pokračuje ještě 80 minut po skončeném přidávání, pak se směs ochladí a zfiltruje. Pevný zbytek se promyje 100 ml tetrachlormethaou, filtrát se spojí ,s kapalinami z promývání a odpaří se. Získá se 4-acetoxybenzylbromld ve formě mazlavého odparku, který se bez dalšího čištění rozpustí ve 300 ml ethanolu. K roztoku se během 10 minut přidá 83,0' g 1,2,3,6-teitrahydropyridimu, směs se neichá 16 hodin reagovat při teplotě 20 až 25 °C a pak se odpaří. K zbytku se přidá 300 ml vody, směs se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na spH 2, extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etheru a extrakty se odloží. Vodná fáze se přídavkem roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje n.a pH 9 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml etheru.

Extrakty se pr omyjí dvakrát vždy 50 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 200 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se eth&rickým chlarovodíkem okyselí na pH 2. Získá se l-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-itetrahydropyridim-hydrochlorid, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 34,6 g čistého produktu o teplotě tání 234 až 236 °C.

Příklady 8 a 9

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylbromidu jako výchozího materiálu získají ve výtěžcích 65 až 80 % následující sloučeniny:

1- (3,4-dichlorbenzyl j -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (příklad 8), tající po překrystalování ze směsi isopropanolu a etheru při 247 až 250 °C, a

W l-(3,5-dichlorbenzyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (přiklad 9), tající po překrystalování ze směsi methanolu a e thýlacetáitu při 231 až 234 °C.

Příklad 10

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 19,5 g 4-kyanbenzylbromidu a

8,3 g 1,2,3,6-tetrahydropyridinu jako výchozích látek získá 12,0 g 1-(4-kyanbenzyl)-1,2,3,6-tetraihydropyridin-hydrochloridu tajícího po překrystalování ze směsi ethanolu, meitbainolu a acetonu při 259 až 261 °C.

Příklad 11 g 4-acetoxybemzylbromidu a 2,2 g pyridinu se ve 25 ml acetonu zahřívají 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddekantuje a zbytek se trituruje s dioxanem. Získá se 5,1 g hygroskopického pevného 4-(aoetoxybenzyl)pyridiniumbromidu, který se* rozpustí v 60 ml ethanolu. K roztoku se přidá 2,95 g natriumborohydridu, směs se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se zahustí ve vakuu na malý objem. Odparek se zředí 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2, 20 minut se míchá, pak se 5% (hmotnost/objem) roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 9, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a rozmíchá se s acetonem.

Vzniklý roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se vysráží 0,4 g l-(4-hydroxybenzyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu o teplotě tání 234 až 236 °C. Příklady 12 až 36

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušně substituovaného benzylchloridu noho -bromidu obecného vzorce III (kde R¹ znamená vodík, pokud není uvedeno jinak) získají následující sloučeniny obecného vzorce I (kde R¹znamená vodík, pokud není uvedeno jinak) ve formě hydrochloridů:

příklad substituent(y) na benzenovém výtěžek	teplota tání (°Cj	krystalizační rozpouštědlo
číslo	kruhu A	(%)
12	3-brom-4-chlor	34	245—246	EtOH/MeOH/BtiO
13	3,4-dibrom	52	249—251	EtOH/MeOH/EtOAc
14	4-brom	53	241—243	EtOH/EtOAc
15	4-nitro	37	207—210	i-PrOH/Et₂0
16	4-chlor	13	240—242	i-PrOH/EtOAc
17	2-fluor-4-chlor	56	206—209	MeOH/EtOAc
18	2-brom	46	196—201	EtOH/Me₂iCO
19	2-ohloir	56	olej	(a)
20	(R¹ — methyl) 2-chlor-4-fluor	49	203—213	EtOH/Me^CO
21	2-mothoxy	10	138—142	Me.CO.Et
22	2,3-dichlor	32	186—188	i-PrOH/EtQAc
23	3-chlor-4-methyl	62	230—235	MeOH/EtOAc
24	3-chlor-4-brom	60	246—252	2N—HC1
25	2,6-di-hydroxy*⁾	17	187—189	i-PrOH
26	l-meithylsulfonylamido	26	198—201	ErtOH
27	2,6-dichlor	22	174—176	EtOH/Me₂CO
28	2-chlor-4-brom	19	191—193	EtOH/EtOAc
29	2,5-dimethyl	50	220—233	i-PrOH/Et₂O
30	2,6-difluor	19	187—188	EtOH/EtOAc
31	2-meithyl	52	186—189	MeOH/EtOAc
32	2,4-difluor	30	211—213	EtOH/EtOAc
33	3-methyl-4-'Chlor	14	240—243	—
34	3-hydroxy-4-chlor*⁾	43	140—142	(bj
35	2-chlor-4-nltro	30	(volná báze·] 197—199	i-PrOH
36	2-hydroxy-3-chlor * ¹	32	169—172	1-PrOH
Legeradia:
*^f jaiko výchozí látky v příkladech 25, 34	a 36 se	používají	2,6-diaceitoxybenzylbro-

mid, 3-acet'Oxy-4-chlarbemzylbromid, resp.,. 2-iacetoxy-3-chlorbenzylbromid;

(a) produkt izolován jako volná báze s vyhovujícím NMR spektrem {100 MHz, perdeuiterodimethylsulfoxid, hodnoty ó'): 1,05 (3H, dublet,], 3,65 (2H, dubletj, 5,61 (2H, multipleit), 7,35 [4H, multiplet); jaiko výchozí materiál použit 2-mefhyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

(bj produkt čištěn jako volná báze sublimací.

Příklad 37

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 16 % získá l-(2,4-dlchlorbenzyl)-l,2,3,6-fetirahydropyridin-hydrochlorid tající po překrystalování ze směsi isopropiaínolu a etheru při 175 až 179 °C.

P ř í k 1 a d 3 8

Analogickým postupem jako v příkladu i se za použití 2-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 4-aceitoxybenzylbromidu s tím rozdílem, že se neprovede reakce s e-therickým chlorovodíkem, ale olejoviitý produkt se rozmíchá s petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C], získá l-(4-hydroxybeínzyl)-2-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyriďn ve formě volné báze (tající při 109 až 112 °C.

Výchozí 4-acetoxybenzylbromid se získá postupem popsaným v příkladu 7.

P ř í k 1 ia dy 3 9 až 4 9

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného benzylchloridu či -bromidu jako výchozího materiálu získají ve výtěžku 39 až 60 % následující sloučeniny obecného vzorce- I ve formě hydrochloridů:

příklad číslo substituent (y) teplcwba krystalizační rozpouštědlo na benzenovém kruhu A tání (°C)

39	4-CO₂Me	224—226	MeOH/Et-,0
40	4-fluor	220—221	i-PrOH/BtÓAc
41	3-methyl-4-hy droxy *¹	192-194	EtOH/Me₂CO
42	3-methoxy-4-hy droxy *¹	188—189	i-PrOH
43	2-cblor-4-hy droxy *¹	204—205	EtOH
44	2,5-dihydroxy*>	194—200	EtOH/Me₂CO
45	3-hydroxy*¹	144—146	EtOH/Me₂CO
46	2-hydroxy*’	olej**’	i-PrOH/MeOH/Et₂O
47	2,5-dichlor	221—223
48	4-aicetamido	164—165 (volná báze)	Me^CO
49	2-kcirboxiamido	196—198	Me₂CO/Et₂O

Legenda:

*’ výchozími látkami jsou odpovídající acetoxybenzylbromidy (například 3-methyl-4acetoxybenzylbromid v příkladu 36) získané bromací příslušných acetoxytoluenů způsobem popsaným pro přípravu 4-acetoxybenzylbromidu v příkladu 7 ’·> Produkt rezultuje ve formě oleje vroucího při 100 °C/20 Pa.

Mikroanalýza: pro Ο^Η^ΝΟ vypočteno: nalezeno:

76,2 % C, 7,9 % H, 7,4 %' N; 76,5 % C, 8,2 % H, 7,5 % N.

NMR (100 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ v ppmj:

3,6 (2H, singlet), 4,72 (2H, kvartet), 6,32 (1H, dublet), 6,55 (2H, dublet).

Claims

PŘEDMÍT

1. Způsob výroby derivátů 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu, obecného vzorce I

VYNÁLEZU ných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 1,2,3,6-tetrahydropyridin obecného vzorce II ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, ikyanoskupinu, karboxamidoSkupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylamidosikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxyloivou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají atomy vodíku s tím, že znamená-li R¹ atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelve kterém R¹ má shora uvedený význam, nechá reagovat s benzylhalogenidem obecného vzorce III ve kterém

Hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu a R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ na benzenovém kruhu B mají stejný význam jako odpovídající symboly uvedené výše u kruhu A s tím omezením, že tlam., kde kruh A nese hydroxylovou skupinu, obsahuje kruh B alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výsledný produkt se popřípadě převede reakcí s vhod228115 nou kyselinou na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, jeden ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxamidoskupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, další ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představuje atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboi alfcoxysikupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající ze symbolů R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají atomy vodíku s tím, že znamená-li R¹ atom vodíku, nepředstavuje benzenový kruh A 2-chlorfenylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a III, v nichž Hal má význam jako v bodu 1 a zbývající obecné symboly mají v tomto bodu uvedený význam.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu použije hydroxid draselný nebo uhličitan draselný.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného ředidla nebo rozpouštědla, při teplotě 20 až 120 °C.