JPS64955B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なチエノ〔３，２―ｃ〕ピリジル
誘導体、それらの製造法ならびにその治療用途に
関する。本発明の新規誘導体は、次式： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：OR（Ｒは直鎖または枝分
れの低級アルキル基を表わす）の基、または次式
誘導体、それらの製造法ならびにその治療用途に
関する。本発明の新規誘導体は、次式： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：OR（Ｒは直鎖または枝分
れの低級アルキル基を表わす）の基、または次式
【式】（R1およびR2は互いに独立して水素原
子または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル基を
表わすか、またはR1およびR2はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、モルホ
リノ基、ピペリジノ基または４―ベンジルピペラ
ジノ基を形成する。）の基を表わし、そして、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わす〕 で表わされる。 これらの化合物は不整炭素原子を有し、２種の
光学的対掌体の形で存在し得る。本発明は、個々
の光学的掌体およびそれらの混合物の両者に関す
るものである。 本発明はまた、もしＹが基：OR又は
表わすか、またはR1およびR2はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、モルホ
リノ基、ピペリジノ基または４―ベンジルピペラ
ジノ基を形成する。）の基を表わし、そして、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わす〕 で表わされる。 これらの化合物は不整炭素原子を有し、２種の
光学的対掌体の形で存在し得る。本発明は、個々
の光学的掌体およびそれらの混合物の両者に関す
るものである。 本発明はまた、もしＹが基：OR又は
【式】
の場合は薬理学的に許容し得る無機または有機酸
との付加塩、またはもしＹが水酸基の場合は無機
塩基との塩をも含有するものである。 低級アルキル基は炭素原子数１ないし４の飽和
炭化水素鎖の意味に理解される。 本発明はまた上記した式の化合物の製造方法
に関し、上記に定義したＹが基：ORである本発
明のエステルは、次式： で表わされる４，５，６，７―テトラヒドロ―チ
エノ〔３，２―ｃ〕ピリジルと次式： （式中、ＲおよびＸは前記定義と同一の意味を
表わす） で表わされるα―クロロフエニルアセテートと縮
合することにより製造される。式中ＹがOHを表
わす式の酸は、加水分解により得られる。 式中Ｙが基：
との付加塩、またはもしＹが水酸基の場合は無機
塩基との塩をも含有するものである。 低級アルキル基は炭素原子数１ないし４の飽和
炭化水素鎖の意味に理解される。 本発明はまた上記した式の化合物の製造方法
に関し、上記に定義したＹが基：ORである本発
明のエステルは、次式： で表わされる４，５，６，７―テトラヒドロ―チ
エノ〔３，２―ｃ〕ピリジルと次式： （式中、ＲおよびＸは前記定義と同一の意味を
表わす） で表わされるα―クロロフエニルアセテートと縮
合することにより製造される。式中ＹがOHを表
わす式の酸は、加水分解により得られる。 式中Ｙが基：
【式】（R1およびR2は前記
定義と同一の意味を表わす）であるアミドまたは
式のある種のエステルを製造するには、式の
酸（Ｒ＝OH）を、所望により活性化後、アミ
ン：
式のある種のエステルを製造するには、式の
酸（Ｒ＝OH）を、所望により活性化後、アミ
ン：
【式】またはアルコール：Ｒ―OHと反
応させる。
式のα―ハロゲン化されたエステルは公知の
方法を用い製造される（E.L.ELIEL，M.T.FISK
及びT.PROSSER，OrganicSyntheses，Coll.
Vol.IV.J，WILEY and SONS，Inc.NeW
York，1963，p.169）． 式のエステルの全ては式および式の化合
物間の反応により得ることもできるが、経済的な
見地から、式の酸とアルコール（Ｒ―OH）か
ら式のある種の高級エステルを製造した方法が
好ましいものである。 テトラヒドロ―チエノ―ピリジルと式のエス
テルとの縮合は、例えば炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属酸塩の存在下、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたは１，２―ジメトキ
シエタンのような不活性溶媒中、60℃ないし溶媒
の沸点の温度範囲で行なわれる。 式中Ｒがメチルまたはエチル基である式のエ
ステルの加水分解は、ハイドロアルコール性溶媒
中、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属酸化物より行なわれる。 式の酸の活性化は、わずかに過剰のトリエチ
ルアミンの存在下−５℃から０℃℃の温度範囲
で、クロロホルム、１，２―ジメトキシエタンま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、
エチルクロロホルメートと処理することにより達
成することができる。 次式： で表わされる混合酸無水物が形成され、もしその
ままわずかに過剰のアルコールかまたはアミン
と、10℃から室温までの温度範囲で処理すると、
それぞれ相当する式のエステルまたはアミドを
形成し得る。 式の酸の活性化はまた別の方法で達成するこ
とができる：式のアミドはまた酸（）とアミ
ン：
方法を用い製造される（E.L.ELIEL，M.T.FISK
及びT.PROSSER，OrganicSyntheses，Coll.
Vol.IV.J，WILEY and SONS，Inc.NeW
York，1963，p.169）． 式のエステルの全ては式および式の化合
物間の反応により得ることもできるが、経済的な
見地から、式の酸とアルコール（Ｒ―OH）か
ら式のある種の高級エステルを製造した方法が
好ましいものである。 テトラヒドロ―チエノ―ピリジルと式のエス
テルとの縮合は、例えば炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属酸塩の存在下、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランまたは１，２―ジメトキ
シエタンのような不活性溶媒中、60℃ないし溶媒
の沸点の温度範囲で行なわれる。 式中Ｒがメチルまたはエチル基である式のエ
ステルの加水分解は、ハイドロアルコール性溶媒
中、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属酸化物より行なわれる。 式の酸の活性化は、わずかに過剰のトリエチ
ルアミンの存在下−５℃から０℃℃の温度範囲
で、クロロホルム、１，２―ジメトキシエタンま
たはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、
エチルクロロホルメートと処理することにより達
成することができる。 次式： で表わされる混合酸無水物が形成され、もしその
ままわずかに過剰のアルコールかまたはアミン
と、10℃から室温までの温度範囲で処理すると、
それぞれ相当する式のエステルまたはアミドを
形成し得る。 式の酸の活性化はまた別の方法で達成するこ
とができる：式のアミドはまた酸（）とアミ
ン：
【式】とを１，２―ジクロロエタン溶液
中ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下縮合
することにより製造される。 式のエステルはまた、相当する酸とアルコー
ル（ROH）とを塩酸ガスあるいはチオニルクロ
ライドの存在下に縮合する汎用される方法でも得
ることができる。 以下の限定する意図のない実施例で、本発明を
説明する。 実施例 １ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロフエニルアセテート、（Ｒ＝―CH3；Ｘ
＝２―Cl）誘導体No.１ メチル２―クロロ―ｏ―クロロフエニルアセテ
ート3.47ｇ（0.144モル）および炭酸カリウム
19.82ｇ（0.144モル）を、４，５，６，７―テト
ラヒドロチエノ〔３，２―Ｃ〕ピリジル20ｇ
（0.144モル）のジメチルホルムアミド200ml溶液
に加える。次いで溶液を90℃にて４時間加熱す
る。反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を口別
し、そして溶媒を留去する。残渣を水で処理し、
次いでエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると
黄色油状物を与え、塩酸塩として精製する。白色
結晶：融点＝130―140℃（酢酸エチル、イソプロ
パノール）、収率：45％ 実施例 ２ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕フエニ
ルアセテート．（Ｒ＝―CH3；Ｘ＝Ｈ）誘導体
No.２ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジルをメチル２―クロロ―フエニルアセ
テートとアルキル化することにより製造される。
塩酸塩：白色結晶：軟化点＝200℃（エタノー
ル）、収率：50％ 実施例 ３ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
フルオロフエニルアセテート．（Ｒ＝―CH3；
Ｘ＝２―Ｆ）誘導体No.３ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジンをメチル２―クロロ―ｏ―フルオロ
フエニルアセテートとアルキル化することにより
製造される。塩酸塩；白色結晶：融点＝100℃、
収率76.5％ 実施例 ４ エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
メチル―フエニルアセテート．（Ｒ＝―CH2―
CH3；Ｘ＝２―CH3）誘導体No.４ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジンをエチル２―クロロ―ｏ―メチル―
フエニルアセテートとアルキル化することにより
製造される。硫酸水素塩（硫酸の水素が半分だけ
金属で置換された組成の塩）；白色結晶：融点＝
188―190℃（イソプロパノール）、収率：54％ 実施例 ５ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸．（Ｙ＝OH；Ｘ＝２―Cl）誘導
体No.５ エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―ク
ロロフエニルアセテート157.9ｇおよび30％水酸
化ナトリウム100mlのエタノール600ml中の混合物
を還流下に２時間30分加熱する。エタノールを留
去後、混合物を氷酢酸にて酸性となし、メチレン
クロライドで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで留去する。水中で再結
晶後、生成物はモノ水和物の形で単維される。白
色結晶；軟化点＝125℃（水）、収率：46％ 実施例 ６ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―フエニル酢
酸．Ｙ＝OH；Ｘ＝Ｈ）誘導体No.６ 本化合物は実施例５に記載の方法により、エチ
ルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―フエニルアセ
テートを加水分解することにより製造される。生
成物はそのナトリウム塩として精製された。白色
結晶：融点＝210―215℃（エタノール、メタノー
ル）、収率：74％ 実施例 ７ ｎ―プロピルα―〔４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕
―ｏ―クロロフエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH2CH3；Ｘ＝２―Cl）誘導体No.７ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）10ｇ（0.0306
モル）のｎ―プロパノール100ml溶液を還流し、
塩酸ガスを12時間流入する。混合物を留去し、残
渣を水で処理し炭酸水素ナトリウムで塩基性とな
しエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去すれ
ば黄色油状物を得、硫酸水素塩として精製する。 白色結晶：融点＝146℃（粗正成物） 収率：78％ 実施例 ８ ｎ―ブチルα―〔４，５，６，７―テトラヒド
ロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―
ｏ―クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH2CH2CH3；Ｘ＝2Cl）誘導体No.８ 本化合物は、実施例７に記載の方法により、α
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ―
フエニル酢酸モノ水和物（実施例７）をｎ―ブタ
ノールとエステル化することにより製造される。
硫酸水素塩を用い精製する。 白色結晶：融点155℃、収率：79.5％ 実施例 ９ イソプロピルα―〔４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕
―ｏ―クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝
することにより製造される。 式のエステルはまた、相当する酸とアルコー
ル（ROH）とを塩酸ガスあるいはチオニルクロ
ライドの存在下に縮合する汎用される方法でも得
ることができる。 以下の限定する意図のない実施例で、本発明を
説明する。 実施例 １ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロフエニルアセテート、（Ｒ＝―CH3；Ｘ
＝２―Cl）誘導体No.１ メチル２―クロロ―ｏ―クロロフエニルアセテ
ート3.47ｇ（0.144モル）および炭酸カリウム
19.82ｇ（0.144モル）を、４，５，６，７―テト
ラヒドロチエノ〔３，２―Ｃ〕ピリジル20ｇ
（0.144モル）のジメチルホルムアミド200ml溶液
に加える。次いで溶液を90℃にて４時間加熱す
る。反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を口別
し、そして溶媒を留去する。残渣を水で処理し、
次いでエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出
液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると
黄色油状物を与え、塩酸塩として精製する。白色
結晶：融点＝130―140℃（酢酸エチル、イソプロ
パノール）、収率：45％ 実施例 ２ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕フエニ
ルアセテート．（Ｒ＝―CH3；Ｘ＝Ｈ）誘導体
No.２ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジルをメチル２―クロロ―フエニルアセ
テートとアルキル化することにより製造される。
塩酸塩：白色結晶：軟化点＝200℃（エタノー
ル）、収率：50％ 実施例 ３ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
フルオロフエニルアセテート．（Ｒ＝―CH3；
Ｘ＝２―Ｆ）誘導体No.３ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジンをメチル２―クロロ―ｏ―フルオロ
フエニルアセテートとアルキル化することにより
製造される。塩酸塩；白色結晶：融点＝100℃、
収率76.5％ 実施例 ４ エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
メチル―フエニルアセテート．（Ｒ＝―CH2―
CH3；Ｘ＝２―CH3）誘導体No.４ 本化合物は、実施例１に記載の方法と同様に、
４，５，６，７―テトラヒドロチエノ〔３，２―
Ｃ〕ピリジンをエチル２―クロロ―ｏ―メチル―
フエニルアセテートとアルキル化することにより
製造される。硫酸水素塩（硫酸の水素が半分だけ
金属で置換された組成の塩）；白色結晶：融点＝
188―190℃（イソプロパノール）、収率：54％ 実施例 ５ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸．（Ｙ＝OH；Ｘ＝２―Cl）誘導
体No.５ エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―ク
ロロフエニルアセテート157.9ｇおよび30％水酸
化ナトリウム100mlのエタノール600ml中の混合物
を還流下に２時間30分加熱する。エタノールを留
去後、混合物を氷酢酸にて酸性となし、メチレン
クロライドで抽出する。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで留去する。水中で再結
晶後、生成物はモノ水和物の形で単維される。白
色結晶；軟化点＝125℃（水）、収率：46％ 実施例 ６ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―フエニル酢
酸．Ｙ＝OH；Ｘ＝Ｈ）誘導体No.６ 本化合物は実施例５に記載の方法により、エチ
ルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―フエニルアセ
テートを加水分解することにより製造される。生
成物はそのナトリウム塩として精製された。白色
結晶：融点＝210―215℃（エタノール、メタノー
ル）、収率：74％ 実施例 ７ ｎ―プロピルα―〔４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕
―ｏ―クロロフエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH2CH3；Ｘ＝２―Cl）誘導体No.７ α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）10ｇ（0.0306
モル）のｎ―プロパノール100ml溶液を還流し、
塩酸ガスを12時間流入する。混合物を留去し、残
渣を水で処理し炭酸水素ナトリウムで塩基性とな
しエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去すれ
ば黄色油状物を得、硫酸水素塩として精製する。 白色結晶：融点＝146℃（粗正成物） 収率：78％ 実施例 ８ ｎ―ブチルα―〔４，５，６，７―テトラヒド
ロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―
ｏ―クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH2CH2CH3；Ｘ＝2Cl）誘導体No.８ 本化合物は、実施例７に記載の方法により、α
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ―
フエニル酢酸モノ水和物（実施例７）をｎ―ブタ
ノールとエステル化することにより製造される。
硫酸水素塩を用い精製する。 白色結晶：融点155℃、収率：79.5％ 実施例 ９ イソプロピルα―〔４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕
―ｏ―クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝
【式】Ｘ＝２―Cl）誘導体No.９
チオニルクロライド２モルを、α―〔４，５，
６，７―テトラヒドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―
５―ピリジル〕―ｏ―クロロフエニル酢酸モノ水
和物（実施例５）１ｇ（0.0031モル）の−10℃に
冷却したイソプロパノール20ml懸濁液中に滴加す
る。次いで反応混合物を６時間還流する。留去
後、残渣を水中に処理し、炭酸水素ナトリウムで
塩基性となしそしてメチレンクロライドで抽出す
る。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し留
去する。無色残渣を集め、硫酸水素塩を用い精製
する。 白色結晶：軟化点＝140―150℃ 収率：44％ 実施例 10 エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH3＝；Ｘ＝２―Cl）誘導体No.10 エチルクロロホルメート4.86ml（0.051モル）
を、α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸モノ水和物（実施例５）15ｇ
（0.046モル）およびトリエチルアミン7.12ml
（0.051モル）のクロロホルム150ml溶液中に、−5゜
から０℃の間の温度に冷却し滴加する。次いで混
合物を室温に戻し、30分間撹拌する。次いで反応
混合物を10℃前後に冷却しエタノール30mlを滴加
する。反応混合物を室温下一夜撹拌し、次いで水
洗する。硫酸ナトリウムで乾燥した有機相を留去
すれば無色油状物を得、その臭化水素酸塩として
精製する。 白色結晶：融点＝180℃ 収率：94％ 実施例 11 Ｎ，Ｎ―ジメチルα―〔４，５，６，７―テト
ラヒドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロフエニルアセトアミド．
（
６，７―テトラヒドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―
５―ピリジル〕―ｏ―クロロフエニル酢酸モノ水
和物（実施例５）１ｇ（0.0031モル）の−10℃に
冷却したイソプロパノール20ml懸濁液中に滴加す
る。次いで反応混合物を６時間還流する。留去
後、残渣を水中に処理し、炭酸水素ナトリウムで
塩基性となしそしてメチレンクロライドで抽出す
る。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し留
去する。無色残渣を集め、硫酸水素塩を用い精製
する。 白色結晶：軟化点＝140―150℃ 収率：44％ 実施例 10 エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―
チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロ―フエニルアセテート．（Ｒ＝―
CH2CH3＝；Ｘ＝２―Cl）誘導体No.10 エチルクロロホルメート4.86ml（0.051モル）
を、α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸モノ水和物（実施例５）15ｇ
（0.046モル）およびトリエチルアミン7.12ml
（0.051モル）のクロロホルム150ml溶液中に、−5゜
から０℃の間の温度に冷却し滴加する。次いで混
合物を室温に戻し、30分間撹拌する。次いで反応
混合物を10℃前後に冷却しエタノール30mlを滴加
する。反応混合物を室温下一夜撹拌し、次いで水
洗する。硫酸ナトリウムで乾燥した有機相を留去
すれば無色油状物を得、その臭化水素酸塩として
精製する。 白色結晶：融点＝180℃ 収率：94％ 実施例 11 Ｎ，Ｎ―ジメチルα―〔４，５，６，７―テト
ラヒドロ―チエノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロフエニルアセトアミド．
（
【式】Ｘ＝２―Cl）誘導体No.11
エチルクロロホルメート9.72ml（0.102モル）
を、α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸モノ水和物（実施例５）30ｇ
（0.092モル）およびトリエチルアミン14.24ml
（0.102モル）のクロロホルム300ml溶液中に−5°
から０℃の温度間で冷却し、滴加する。次いで混
合物を室温に戻し、30分間撹拌する。反応混合物
を次いで10℃前後の温度に冷却し、クロロホルム
60ml中のジメチルアミン4.57ml（0.102モル）を
滴下し、混合物を室温下に一夜撹拌する。水を加
え、混合物をデカンテーシヨンし、有機相を硫酸
ナトリウム乾燥そして留去する。無色残渣を集
め、次いで結晶化させる。 白色結晶：融点＝95―100℃（イソプロピルエー
テル）収率：49％ 実施例 12 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル〕―アセチル〕―ピロリジン．（Ｙ
＝
を、α―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ
フエニル酢酸モノ水和物（実施例５）30ｇ
（0.092モル）およびトリエチルアミン14.24ml
（0.102モル）のクロロホルム300ml溶液中に−5°
から０℃の温度間で冷却し、滴加する。次いで混
合物を室温に戻し、30分間撹拌する。反応混合物
を次いで10℃前後の温度に冷却し、クロロホルム
60ml中のジメチルアミン4.57ml（0.102モル）を
滴下し、混合物を室温下に一夜撹拌する。水を加
え、混合物をデカンテーシヨンし、有機相を硫酸
ナトリウム乾燥そして留去する。無色残渣を集
め、次いで結晶化させる。 白色結晶：融点＝95―100℃（イソプロピルエー
テル）収率：49％ 実施例 12 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル〕―アセチル〕―ピロリジン．（Ｙ
＝
【式】Ｘ＝２―Cl）誘導体No.12
本化合物は、実施例11に記載の方法により、α
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）とピロリジン
の縮合により製造される。 白色結晶：融点＝130℃（イソプロピルエーテル）
収率：61.5％ 実施例 13 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル）―アセチル〕―モルホリン．（Ｙ
＝
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
〔３，２―Ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）とピロリジン
の縮合により製造される。 白色結晶：融点＝130℃（イソプロピルエーテル）
収率：61.5％ 実施例 13 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル）―アセチル〕―モルホリン．（Ｙ
＝
【式】Ｘ＝２―Cl）誘導体No.13
モルホリン2.67ｇ（0.031モル）を、α―〔４，
５，６，７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―
Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ―フエニルア
酢酸モノ水和物（実施例５）10ｇ（0.031モル）
およびジシクロヘキシルカルボイミド13.3ｇ
（0.064モル）の１，２―ジクロルエタン100ml溶
液に滴加し、次いで混合物を室温にて一夜撹拌す
る。混合物を留去し、次いで2N塩酸およびエチ
ルエーテルで処理する。形成したジシクロヘキサ
ン尿素を口別し、口液をデカンテーシヨンし水性
の相を2N―水酸化ナトリウムで塩基性とし次い
でメチレンクロライドで抽出する。有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると黄色残渣
を得、その塩酸塩半水和物として精製する。 白色結晶：融点＝215―255℃（イソプロパノー
ル）収率：71％ 実施例 14 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル）―アセチル〕―ピペリジン．（Ｙ
＝
５，６，７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―
Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―クロロ―フエニルア
酢酸モノ水和物（実施例５）10ｇ（0.031モル）
およびジシクロヘキシルカルボイミド13.3ｇ
（0.064モル）の１，２―ジクロルエタン100ml溶
液に滴加し、次いで混合物を室温にて一夜撹拌す
る。混合物を留去し、次いで2N塩酸およびエチ
ルエーテルで処理する。形成したジシクロヘキサ
ン尿素を口別し、口液をデカンテーシヨンし水性
の相を2N―水酸化ナトリウムで塩基性とし次い
でメチレンクロライドで抽出する。有機相を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し留去すると黄色残渣
を得、その塩酸塩半水和物として精製する。 白色結晶：融点＝215―255℃（イソプロパノー
ル）収率：71％ 実施例 14 １―〔（２―クロロフエニル）―（４，５，６，
７―テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５
―ピリジル）―アセチル〕―ピペリジン．（Ｙ
＝
【式】Ｘ＝２―Cl）誘導体No.14
本化合物は、実施例13に記載の方法により、α
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
（３，２―Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）とピペリジン
の縮合により製造される。 白色結晶：融点＝139℃（イソプロパノール） 収率：51.5％ 以下の化合物が実施例11に記載の製造法により
製造された： − 〔α―（４，５，６，７―テトラヒドロ―チ
エノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―ク
ロロフエニルアセトアミド．（Ｙ＝―NH2；Ｘ
＝２―Cl）．誘導体No.15 白色結晶：融点＝126―128゜（イソプロピルエー
テル―イソプロパノール） 収率：46％ − ４―ベンジル―１―〔（２―クロロ―フエニ
ル）―（４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジル）アセチル〕
―ピペラジン．（Ｙ＝
―〔４，５，６，７―テトラヒドロ―チエノ
（３，２―Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―クロロフ
エニル酢酸モノ水和物（実施例５）とピペリジン
の縮合により製造される。 白色結晶：融点＝139℃（イソプロパノール） 収率：51.5％ 以下の化合物が実施例11に記載の製造法により
製造された： − 〔α―（４，５，６，７―テトラヒドロ―チ
エノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジル〕―ｏ―ク
ロロフエニルアセトアミド．（Ｙ＝―NH2；Ｘ
＝２―Cl）．誘導体No.15 白色結晶：融点＝126―128゜（イソプロピルエー
テル―イソプロパノール） 収率：46％ − ４―ベンジル―１―〔（２―クロロ―フエニ
ル）―（４，５，６，７―テトラヒドロ―チエ
ノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジル）アセチル〕
―ピペラジン．（Ｙ＝
【式】Ｘ＝２―Cl）
誘導体No.16
修酸塩：白色結晶：融点＝178℃（エタノール）
収率：82.5％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α（４，５，６，７―テ
トラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリ
ジル〕―ｏ―フルオロ―フエニルアセトアミ
ド．（Ｙ＝
収率：82.5％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α（４，５，６，７―テ
トラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリ
ジル〕―ｏ―フルオロ―フエニルアセトアミ
ド．（Ｙ＝
【式】Ｘ＝２―Ｆ）誘導体
No.17
淡黄色粉体；融点＝125℃（イソプロピルエー
テル―イソプロパノール）収率：41％ − Ｎ―メチル〔α―（４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロフエニルアセトアミド．（Ｙ
＝NH―CH3；Ｘ＝２―Cl）．誘導体No.18 白色結晶：融点＝137℃（イソプロパノール）
収率：85.5％ − Ｎ―ブチル〔α―（４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロ―フエニルアセトアミド．
（Ｙ＝NH―（CH2）3CH3；Ｘ＝２―Cl）．誘導
体No.19 白色結晶：融点＝101℃（イソプロピルエーテ
ル）収率：65％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α―（４，５，６，７―
テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピ
リジル〕―フエニルアセトアミド．（Ｙ＝
テル―イソプロパノール）収率：41％ − Ｎ―メチル〔α―（４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロフエニルアセトアミド．（Ｙ
＝NH―CH3；Ｘ＝２―Cl）．誘導体No.18 白色結晶：融点＝137℃（イソプロパノール）
収率：85.5％ − Ｎ―ブチル〔α―（４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピリジ
ル〕―ｏ―クロロ―フエニルアセトアミド．
（Ｙ＝NH―（CH2）3CH3；Ｘ＝２―Cl）．誘導
体No.19 白色結晶：融点＝101℃（イソプロピルエーテ
ル）収率：65％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α―（４，５，６，７―
テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピ
リジル〕―フエニルアセトアミド．（Ｙ＝
【式】Ｘ＝Ｈ）誘導体No.20
白色結晶：融点＝138℃（イソプロピルエーテ
ル）収率：39％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α―（４，５，６，７―
テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピ
リジル〕―ｏ―メチル―フエニルアセトアミ
ド．（Ｙ＝（
ル）収率：39％ − Ｎ，Ｎ―ジメチル〔α―（４，５，６，７―
テトラヒドロ―チエノ（３，２―Ｃ）―５―ピ
リジル〕―ｏ―メチル―フエニルアセトアミ
ド．（Ｙ＝（
【式】Ｘ＝２―CH3）誘導
体No.21
白色結晶：融点＝119℃（ヘキサン）
収率：15％
以下に記した薬理試験および毒性試験の結果
は、本発明の誘導体の毒性および許容性の両者の
特性および誘導体の活性レベル、特に血小板凝集
抑制作用および抗血栓作用を表わしたものであ
る。 従つて本発明はまた、活性成分として式の誘
導体、またはもしＹが基：ORあるいは
は、本発明の誘導体の毒性および許容性の両者の
特性および誘導体の活性レベル、特に血小板凝集
抑制作用および抗血栓作用を表わしたものであ
る。 従つて本発明はまた、活性成分として式の誘
導体、またはもしＹが基：ORあるいは
【式】
を表わすときは薬理学的に許容し得る無機または
有機酸との塩、あるいはもしＹがOHの場合には
無機塩基との塩を含有する、特に血小板凝集抑制
作用ならびに抗血栓作用を有する治療用組成物に
も関する。 毒性試験 本発明の化合物は、優れた許容性および低毒性
を示した。 加えて、さまざまな動物種で急性、慢性、亜慢
性および遅延毒性について行なつた試験では、本
試験を通じて生化学的、肉眼的ならびに顕微鏡的
観察において、局所反応および全身反応を示さ
ず、いかなる障害または奇形を示さなかつた。 薬理学的試験 １ 血小板凝集抑制作用 本試験はラツトで行なつた。試験すべき化合物
をアラビアゴムに懸濁し、ラツトに３日間にわた
り処理48時間、24時間および２時間前で経口投与
し、ルノー（Renaud）の方法を用いて麻酔下に
４mlの血液サンプルを頚静脈から採血した。クエ
ン酸塩加血液を凝集測定に使用した。 ａ ADP―誘発血小板凝集の測定 クエン酸塩加血液２mlをマグネチツクスターラ
ー上に置かれた撹拌子入り小ビーカーに素早く注
入した。数秒間撹拌した後１ml当り0.66μｇのア
デノシン―二リン酸（ADP）を含有する溶液0.4
mlをビーカー中に加えた。90秒間撹拌後、0.5ml
血液サンプルを二つ取り出した。 − 第１のサンプルはEDTA―ホルマリン溶液
0.5mlと混合した。 − 第２のサンプルはEDTAのみの溶液0.5mlと
混合した。 EDTA―ホルマリンの添加は、血液を安定化
し、こうして凝集物を固定することにあり、これ
に対してEDTAは全血小板凝集物の解凝集をひ
き起す。 両方の混合物を10分間放置し、次いで低速遠心
分離を５分間行なつて赤血球を分離し、その後上
澄の血小板に富むプラズマ（PRP）を取り希釈
して血小板数を数えた。 凝集程度は次の比により決定した： EDTA―ホルマリン中の血小板数／EDTA中の血小板数×
100 ＝非凝集血小板のパーセント この比が100に近いほど試験物質の血小板凝集
抑制作用が増大する。 結果はラツト５匹（処理群および対照群）の非凝
集血小板の平均パーセントで表わし、第表に示
した。
有機酸との塩、あるいはもしＹがOHの場合には
無機塩基との塩を含有する、特に血小板凝集抑制
作用ならびに抗血栓作用を有する治療用組成物に
も関する。 毒性試験 本発明の化合物は、優れた許容性および低毒性
を示した。 加えて、さまざまな動物種で急性、慢性、亜慢
性および遅延毒性について行なつた試験では、本
試験を通じて生化学的、肉眼的ならびに顕微鏡的
観察において、局所反応および全身反応を示さ
ず、いかなる障害または奇形を示さなかつた。 薬理学的試験 １ 血小板凝集抑制作用 本試験はラツトで行なつた。試験すべき化合物
をアラビアゴムに懸濁し、ラツトに３日間にわた
り処理48時間、24時間および２時間前で経口投与
し、ルノー（Renaud）の方法を用いて麻酔下に
４mlの血液サンプルを頚静脈から採血した。クエ
ン酸塩加血液を凝集測定に使用した。 ａ ADP―誘発血小板凝集の測定 クエン酸塩加血液２mlをマグネチツクスターラ
ー上に置かれた撹拌子入り小ビーカーに素早く注
入した。数秒間撹拌した後１ml当り0.66μｇのア
デノシン―二リン酸（ADP）を含有する溶液0.4
mlをビーカー中に加えた。90秒間撹拌後、0.5ml
血液サンプルを二つ取り出した。 − 第１のサンプルはEDTA―ホルマリン溶液
0.5mlと混合した。 − 第２のサンプルはEDTAのみの溶液0.5mlと
混合した。 EDTA―ホルマリンの添加は、血液を安定化
し、こうして凝集物を固定することにあり、これ
に対してEDTAは全血小板凝集物の解凝集をひ
き起す。 両方の混合物を10分間放置し、次いで低速遠心
分離を５分間行なつて赤血球を分離し、その後上
澄の血小板に富むプラズマ（PRP）を取り希釈
して血小板数を数えた。 凝集程度は次の比により決定した： EDTA―ホルマリン中の血小板数／EDTA中の血小板数×
100 ＝非凝集血小板のパーセント この比が100に近いほど試験物質の血小板凝集
抑制作用が増大する。 結果はラツト５匹（処理群および対照群）の非凝
集血小板の平均パーセントで表わし、第表に示
した。
【表】
【表】
＊ 投与ルート
ｂ コラーゲン―誘発血小板凝集の測定 クエン酸塩加血液1.5ml中に、１ml中にコラー
ゲンを10μｇ含有する溶液0.10mlを加えた。混合
物を撹拌しながら、血小板数を連続的に数えた。 遊離血小板数と減少と時間の関係を連続的に調
べ、プロペツトしたカーブを初期凝集速度とし
た。 結果は、各群５匹のラツト（処理群および対照
群）の測定平均値で表わし、第表に示した。
ｂ コラーゲン―誘発血小板凝集の測定 クエン酸塩加血液1.5ml中に、１ml中にコラー
ゲンを10μｇ含有する溶液0.10mlを加えた。混合
物を撹拌しながら、血小板数を連続的に数えた。 遊離血小板数と減少と時間の関係を連続的に調
べ、プロペツトしたカーブを初期凝集速度とし
た。 結果は、各群５匹のラツト（処理群および対照
群）の測定平均値で表わし、第表に示した。
【表】
【表】
＊ 投与ルート
ｃ 出血時間の測定 血小板凝集抑制作用の試験はまた、本発明の化
合物の出血時間の作用によつても調べた。 使用した方法は、L.STELLA，Ｍ，B.
DONATIおよびG.de GAETANOによる
Thromb.Res.，1975，７，709―716の方法を応
用したものである。 試験はラツトで行なつた。試験すべき化合物
を、５％アラビアゴム水溶液の10ml／Kg懸濁液
で、測定前65時間、41時間および17時間で動物に
経口投与した。ペントバルビタールで動物を麻酔
後、尾はその末端から５mmの所で切断した。傷口
に触れないように注意しながら、血液を15秒間隔
で注意深く吸い取つた。 出血が１分間止まつたときに止血が達成され
た。 結果は、各群５匹のラツト（対照群および処理
群）で測定した止血時間の平均で、秒で表わし、
第表に示した。1200秒（20分）以上の時間のも
のは測定しなかつた。
ｃ 出血時間の測定 血小板凝集抑制作用の試験はまた、本発明の化
合物の出血時間の作用によつても調べた。 使用した方法は、L.STELLA，Ｍ，B.
DONATIおよびG.de GAETANOによる
Thromb.Res.，1975，７，709―716の方法を応
用したものである。 試験はラツトで行なつた。試験すべき化合物
を、５％アラビアゴム水溶液の10ml／Kg懸濁液
で、測定前65時間、41時間および17時間で動物に
経口投与した。ペントバルビタールで動物を麻酔
後、尾はその末端から５mmの所で切断した。傷口
に触れないように注意しながら、血液を15秒間隔
で注意深く吸い取つた。 出血が１分間止まつたときに止血が達成され
た。 結果は、各群５匹のラツト（対照群および処理
群）で測定した止血時間の平均で、秒で表わし、
第表に示した。1200秒（20分）以上の時間のも
のは測定しなかつた。
【表】
＊ 投与ルート
２ 抗血栓作用 この活性は絹糸実験的血栓法で行なつた。 この試験の原理は、TERUHHIKO
UMETSUおよびKAZUKO SANAI
（THROMB，HAEMOST.，39，１，1978）に
より記載された心肺バイパスを用いる実験的血栓
法の応用である。 腹腔内ペントバルビタール投与で麻酔した動物
の左頚動脈および右外部頚動脈を露出した。 中心カテーテルおよび二つの側部カテーテルよ
りなる動脈―静脈シヤントを形成し、中心部に白
色天然絹糸を存在させて再び20分間血流を通過さ
せた。クランプで血流を中断した後、糸を静かに
取り出し、直ちに重さを測定した。絹糸が濡れた
状態の平均重量を予め測定し、血栓の重量をその
差の評価によつて測定した。 処理は、シヤントへの血流開始前48時間、24時
間および２時間前に、試験すべき化合物の５％ア
ラビアゴムの10ml／Kg懸濁液を経口投与し、対照
群には５％アラビアゴム溶液のみを投与すること
により行なつた。 結果は、血栓重量をmgで表わし、第表に示し
た。
２ 抗血栓作用 この活性は絹糸実験的血栓法で行なつた。 この試験の原理は、TERUHHIKO
UMETSUおよびKAZUKO SANAI
（THROMB，HAEMOST.，39，１，1978）に
より記載された心肺バイパスを用いる実験的血栓
法の応用である。 腹腔内ペントバルビタール投与で麻酔した動物
の左頚動脈および右外部頚動脈を露出した。 中心カテーテルおよび二つの側部カテーテルよ
りなる動脈―静脈シヤントを形成し、中心部に白
色天然絹糸を存在させて再び20分間血流を通過さ
せた。クランプで血流を中断した後、糸を静かに
取り出し、直ちに重さを測定した。絹糸が濡れた
状態の平均重量を予め測定し、血栓の重量をその
差の評価によつて測定した。 処理は、シヤントへの血流開始前48時間、24時
間および２時間前に、試験すべき化合物の５％ア
ラビアゴムの10ml／Kg懸濁液を経口投与し、対照
群には５％アラビアゴム溶液のみを投与すること
により行なつた。 結果は、血栓重量をmgで表わし、第表に示し
た。
【表】
＊ 投与ルート
上記毒性および薬理試験において、本発明の化
合物の低毒性およびその良好な許容性ならびにそ
の興味深い血小板凝集抑制作用および抗血栓作用
が証明され、このことは本発明の化合物が医学治
療用途に非常に有用なものであることを示してい
る。 本発明の医学組成物は、錠剤、コーチング錠、
カプセル、ドロツプ、顆粒またはシロツプとして
経口投与用に製剤化してもよい。さらに座剤とし
て経直腸投与用に製剤化してもよく、注射用溶液
として非経口投与用に製剤化してもよい。 各投与単位は有利には、本発明の誘導体を
0.005ないし0.250ｇ含有し、１日投与量は患者の
年令および治療すべき症状の程度によつて有効成
分0.005ｇないし1.00ｇの間で変化する。 本発明の有効成分の医薬組成物の例を次に示す
が、これらのみに限定されるものではない。 １ 錠剤 誘導体No.１ ……0.050ｇ 賦形剤：ラクトース、糖衣、ライススターチ、
アルギン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム ２ コーチング錠 誘導体No.10 ……0.100ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、アラビアゴム、シエラツク、
白糖、グルコース、ホワイトワツク
ス、カルナウバワツクス、パラフイ
ン、ニユーコシネアリン ３ カプセル 誘導体No.17 ……0.100ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、ラクトース ４ 注射用溶液 誘導体No.４ ……0.075ｇ ３mlとするのに十分量の等張溶媒 ５ 座剤 誘導体No.21 ……0.100ｇ 座薬１つを作るに十分な半合成トリグリセライ
ド。
上記毒性および薬理試験において、本発明の化
合物の低毒性およびその良好な許容性ならびにそ
の興味深い血小板凝集抑制作用および抗血栓作用
が証明され、このことは本発明の化合物が医学治
療用途に非常に有用なものであることを示してい
る。 本発明の医学組成物は、錠剤、コーチング錠、
カプセル、ドロツプ、顆粒またはシロツプとして
経口投与用に製剤化してもよい。さらに座剤とし
て経直腸投与用に製剤化してもよく、注射用溶液
として非経口投与用に製剤化してもよい。 各投与単位は有利には、本発明の誘導体を
0.005ないし0.250ｇ含有し、１日投与量は患者の
年令および治療すべき症状の程度によつて有効成
分0.005ｇないし1.00ｇの間で変化する。 本発明の有効成分の医薬組成物の例を次に示す
が、これらのみに限定されるものではない。 １ 錠剤 誘導体No.１ ……0.050ｇ 賦形剤：ラクトース、糖衣、ライススターチ、
アルギン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム ２ コーチング錠 誘導体No.10 ……0.100ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、アラビアゴム、シエラツク、
白糖、グルコース、ホワイトワツク
ス、カルナウバワツクス、パラフイ
ン、ニユーコシネアリン ３ カプセル 誘導体No.17 ……0.100ｇ 賦形剤：ステアリン酸マグネシウム、コーンス
ターチ、ラクトース ４ 注射用溶液 誘導体No.４ ……0.075ｇ ３mlとするのに十分量の等張溶媒 ５ 座剤 誘導体No.21 ……0.100ｇ 座薬１つを作るに十分な半合成トリグリセライ
ド。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：OR（Ｒは直鎖または枝分
れの低級アルキル基を表わす）の基、または次
式：【式】（R1およびR2は互いに独立して水 素原子または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル
基を表わすか、またはR1およびR2はそれらが結
合する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基または４―ベンジルピ
ペラジノ基を形成する。）の基を表わし、そして、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わす〕 で表わされる化合物、およびもしＹが基： OR又は【式】の場合は薬理学的に許容し得 る無機または有機酸との付加塩、またはもしＹが
水酸基の場合は無機塩基との塩、ならびにその２
個の光学的対掌体またはそれらの混合物。 ２ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ
―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロフエニルアセテートである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ
―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピリジル〕―フエ
ニルアセテートである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ４ メチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ
―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
フルオロフエニルアセテートである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ５ イソプロピルα―〔４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピリジル〕
―ｏ―クロロ―フエニルアセテートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ６ エチルα―〔４，５，６，７―テトラヒドロ
―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピリジル〕―ｏ―
クロロ―フエニルアセテートである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７ Ｎ，Ｎ―ジメチル―〔α―〔４，５，６，７
―テトラヒドロ―チエノ〔３，２―ｃ〕―５―ピ
リジル〕―ｏ―クロロ―フエニルアセトアミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 次式： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：OR（Ｒは直鎖または枝分
れの低級アルキル基を表わす）の基、または次
式：【式】（R1およびR2は互いに独立して水 素原子または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル
基を表わすか、またはR1およびR2はそれらが結
合する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基または４―ベンジルピ
ペラジノ基を形成する。）の基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わす〕 で表わされる化合物の製造において、 Ｙが基：ORを表わす場合は、次式： で表わされる４，５，６，７―テトラヒドロ―チ
エノ〔３，２―ｃ〕ピリジンと次式： （式中、ＲおよびＸは前記定義と同一の意味を
表わす） で表わされるα―クロロフエニルアセテートを縮
合し、そして所望によりＹが水酸基を表わす場合
にはこれらエステルを加水分解し、 所望により活性化後アミン：【式】（R1お よびR2は前記定義と同一の意味を表わす）また
はアルコール：Ｒ―OH（Ｒは前記定義と同一の
意味を表わす）とそれぞれ処理することにより式
のアミドまたはエステルに変換することからな
る製造方法。 ９ 式のチエノピリジンと式のエステルとの
間の縮合反応を、不活性溶媒中アルカリ金属炭酸
塩の存在下、60℃から溶媒の沸点の範囲の温度で
行なう特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １０ 式中Ｒがメチルまたはエチル基であるエ
ステルの加水分解を、ハイドロアルコール性溶媒
中室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、アルカリ
金属水酸化物で行なう特許請求の範囲第８項記載
の製造方法。 １１ 式の酸を、トリエチルアミンの存在下−
５℃から０℃の温度範囲で、クロロホルム、１，
２―ジメトキシ―エタンまたはテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中、エチルクロロホルメー
トで活性化する特許請求の範囲第８項記載の製造
方法。 １２ アミドの製造に使用する式の酸をジシク
ロヘキシルカルボジイミドで活性化する特許請求
の範囲第８項記載の製造方法。 １３ エステルの製造に使用する式の酸を塩酸
ガスの流入あるいはチオニルクロライドで活性化
する特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 １４ 活性成分として次式： 〔式中、 Ｙは水酸基、次式：OR（Ｒは直鎖または枝分
れの低級アルキル基を表わす）の基、または次
式：【式】（R1およびR2は互いに独立して水 素原子または直鎖もしくは枝分れの低級アルキル
基を表わすか、またはR1およびR2はそれらが結
合する窒素原子と一緒になつてピロリジノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジノ基または４―ベンジルピ
ペラジノ基を形成する。）の基を表わし、そして Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基を表わす〕 で表わされる化合物、およびもしＹが基： OR又は【式】の場合は薬理学的に許容し得 る無機または有機酸との付加塩、またはもしＹが
水酸基の場合は無機塩基との塩、ならびにその２
個の光学的対掌体またはそれらの混合物を含有す
る血小板凝集抑制活性および抗血栓活性を有する
治療用組成物。 １５ 用量単位中に活性成分が薬理学的に許容さ
れる担体と組合されている特許請求の範囲第１４
項記載の治療用組成物。 １６ 用量単位中、それぞれ活性成物を0.10ｇな
いし1.00ｇ含有する特許請求の範囲第１４項また
は第１５項記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212599A FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR8212599 | 1982-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5927895A JPS5927895A (ja) | 1984-02-14 |
| JPS64955B2 true JPS64955B2 (ja) | 1989-01-10 |
Family
ID=9276096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58127519A Granted JPS5927895A (ja) | 1982-07-13 | 1983-07-13 | 新規なチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製法および治療用剤 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529596A (ja) |
| EP (1) | EP0099802B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5927895A (ja) |
| KR (1) | KR870001270B1 (ja) |
| AT (1) | ATE25384T1 (ja) |
| AU (1) | AU554358B2 (ja) |
| CA (1) | CA1194875A (ja) |
| CS (1) | CS246062B2 (ja) |
| DD (1) | DD211351A5 (ja) |
| DE (1) | DE3369683D1 (ja) |
| DK (1) | DK157552C (ja) |
| DZ (1) | DZ558A1 (ja) |
| EG (1) | EG16540A (ja) |
| ES (1) | ES523943A0 (ja) |
| FI (1) | FI73218C (ja) |
| FR (1) | FR2530247B1 (ja) |
| GR (1) | GR79592B (ja) |
| HU (1) | HU187111B (ja) |
| IE (1) | IE55895B1 (ja) |
| IL (1) | IL69049A (ja) |
| MA (1) | MA19843A1 (ja) |
| MX (1) | MX9203264A (ja) |
| NO (1) | NO159725C (ja) |
| NZ (1) | NZ204874A (ja) |
| OA (1) | OA07491A (ja) |
| PH (1) | PH19375A (ja) |
| PL (1) | PL142272B1 (ja) |
| PT (1) | PT77018B (ja) |
| SG (1) | SG95287G (ja) |
| SU (1) | SU1272994A3 (ja) |
| UA (1) | UA7142A1 (ja) |
| YU (2) | YU44384B (ja) |
| ZA (1) | ZA834705B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0572B2 (ja) * | 1990-02-17 | 1993-01-05 | Toichi Chikuma | |
| JPH051022B2 (ja) * | 1989-07-07 | 1993-01-07 | Toichi Chikuma |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2596392B1 (fr) * | 1986-03-27 | 1988-08-05 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-3 oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenylacetique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2597102B1 (fr) * | 1986-04-14 | 1988-08-26 | Sanofi Sa | Derives de l'acide a-(hydroxy-7 tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2612929B1 (fr) * | 1987-02-17 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| US5189170A (en) * | 1989-09-29 | 1993-02-23 | Sanofi | Process for the preparation of phenylacetic derivatives of thieno-pyridines |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
| FR2672801B1 (fr) * | 1991-02-14 | 1995-03-03 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese. |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
| HU222283B1 (hu) * | 1997-05-13 | 2003-05-28 | Sanofi-Synthelabo | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HU225503B1 (en) | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them |
| HU225504B1 (en) * | 1997-05-13 | 2007-01-29 | Sanofi Aventis | Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them |
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| KR100567950B1 (ko) | 1998-02-27 | 2006-04-05 | 상꾜 가부시키가이샤 | 환상 아미노화합물 |
| PT1087775E (pt) | 1998-06-17 | 2005-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| RU2270695C2 (ru) | 1999-03-17 | 2006-02-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
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| MXPA03006133A (es) * | 2001-01-24 | 2004-05-04 | Cadila Healthcare Ltd | Proceso para preparar clopidogrel. |
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| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20040067995A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Wong Pancras C. | Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
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