JPH09510235A - アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物 - Google Patents

アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物

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JPH09510235A
JPH09510235A JP9500510A JP50051097A JPH09510235A JP H09510235 A JPH09510235 A JP H09510235A JP 9500510 A JP9500510 A JP 9500510A JP 50051097 A JP50051097 A JP 50051097A JP H09510235 A JPH09510235 A JP H09510235A
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Abstract

(57)【要約】 本発明の局所的眼科用処方物は、活性成分として11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。この処方物は、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎などのアレルギー性眼疾患を処置するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用 処方物発明の背景 発明の分野 本発明は、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角結膜炎、巨大乳頭結膜炎 などのアレルギー性眼疾患を処置するために用いられる局所的眼科用処方物に関 する。さらに詳しくは、本発明は11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジ ヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸のアレルギー性眼疾患を処置するためお よび/または予防するための治療上および予防上の局所使用に関する。関連技術の説明 米国特許第4,871,865号および第4,923,892号（両者はBurroughs Wellcome Co. に譲渡されている）（「Burroughs Wellcome特許」）において教示されるように 、11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン -2-カルボン酸および11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベン ズ[b,e]オキセピン-2(E)-アクリル酸を含むドキセピンのあるカルボン酸誘導体 は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これらの２つの特許は、ドキ セピンのカルボン酸誘導体を、抗ヒスタミン作用を有する肥満細胞安定剤として 分類する。なぜなら、これらのカルボン酸誘導体は、肥満細胞からのオータコイ ド（すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど）の放出を阻害し、ならびに標的細 胞におけるヒスタミンの効果を直接阻害すると考えられているためである。Burr oughs Wellcome特許はドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処 方物を教示する；前記２つの特許の両方において実施例８（1）は眼科用溶液処 方物を開示する。 Burroughs Wellcome特許は両方とも、開示される様々な薬学的処方物が獣医学 的使用およびヒトへの医学的使用の両者に有効であることを請求しているが、 どちらの特許もドキセピンのカルボン酸誘導体がヒトにおいて活性を有すること を示す例を含んでいない。Burroughs Wellcome特許の実施例７は、雄性モルモッ トにおける抗ヒスタミン活性を示し、実施例ＧはWistarラットにおけるアナフィ ラキシー様活性を示す。 しかし、齧歯類に存在する肥満細胞のタイプが、ヒトの肥満細胞のタイプとは 異なることは、現在十分に確立されている。例えば、THE LUNG: Scientific Fou ndations ，Raven Press，Ltd.，New York，3.4.11章（1991）を参照のこと。さ らに、肥満細胞の集団は、表現型、生化学的特性、機能的および薬理学的応答、 および個体発生において異なる同じ種内に存在する。種間および種内の両者の肥 満細胞で認められるこれらの差異は、肥満細胞の不均一性と呼ばれる。例えば、 Iraniら、「肥満細胞の不均一性」Clinical and Experimental Allergy，19巻、 143-155頁（1989）を参照のこと。異なる肥満細胞は薬理学的薬剤に異なる応答 を示すため、抗アレルギー剤（「肥満細胞安定剤」）として請求される化合物が 、特定の肥満細胞集団における臨床上の有用性を有するかどうかは明らかでない 。肥満細胞が同種の集団であり、それゆえにラット肥満細胞における実験で認め られた抗アレルギー薬の効果がヒトの細胞における効果を予測するという仮定は 、間違っていることが知られている。Church、「肥満細胞メディエーター放出の 阻害は抗アレルギー薬の臨床的活性に関連しているか？」、Agents and Actions 、18巻、3/4、288-293頁、291頁（1986）。 肥満細胞を安定化する薬物は、肥満細胞の選択された集団のみを阻害すること を示す例が当該分野にある。クロモグリク酸二ナトリウムは、抗アレルギー薬で あり、その局所効果は肥満細胞の脱顆粒の阻害によると考えられている（Church 、Agents and Actions、288頁）。この薬物は、齧歯類の肥満細胞脱顆粒を阻害 することが示された。ヒトにおける治験では、100μMの薬物が気管支肺胞洗浄液 から得られた肥満細胞を阻害した。分散したヒト肺肥満細胞の調製物においては 、わずか25％から33％のヒスタミン放出を阻害するために1000μMの薬物を必要 とした。結局、ヒト皮膚肥満細胞からのヒスタミン放出は、クロモグリク酸二ナ トリウムで全く阻害されなかった。Pearceら、「ヒト皮膚における抗原誘起ヒス タミン放出に対するクロモグリク酸二ナトリウムの効果」、Clinical Exp．Immu no 1.,17巻、437-440頁（1974）；およびCleggら、「抗IgEおよび人工分泌促進剤に よって誘導されるヒト皮膚スライスからのヒスタミン分泌およびクロモグリク酸 ナトリウムおよびサルブタモールの効果」、Clin．Allergy、15巻、321-328（19 85）。これらのデータは、抗アレルギー剤としての薬物の分類が、その薬物が全 ての肥満細胞集団において阻害効果を有すると予測しないことを、明確に示して いる。 結膜肥満細胞活性を有する薬物を含有する局所的眼科用処方物は、２〜４時間 毎に１回適用する代わりに、12〜24時間毎に１回適用する必要があり得るのみで ある。実際にはヒトの結膜肥満細胞安定化活性を有しない、報告されている抗ア レルギー薬の眼科用の使用の１つの不利な点は、増大した投薬頻度である。結膜 肥満細胞活性を有しない薬物を含有する眼科用処方物の効果は主としてプラセボ 効果から生じるため、代表的には、結膜肥満細胞活性を示す薬物よりも頻繁な投 薬が必要とされる。 Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.に譲渡されている米国特許第5,116,863号（「Ky owa特許」）は、ドキセピンの酢酸誘導体、特に、以下の式（すなわち、Z-11-(3 -ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸 ）を有する化合物のシス体が、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有すること を教示する。 Kyowa特許は、雄性Wistarラットにおける抗アレルギー活性および抗炎症活性 を示している。Kyowa特許によって教示されるドキセピンの酢酸誘導体について の医薬剤型は、広い範囲の受容可能なキャリアを含有する；しかし、経口投与お よび注入投与の剤型のみが述べられている。アレルギー性結膜炎などのアレルギ ー性眼疾患の処置の場合、このような投与方法は大用量の医薬を必要とする。 必要とされるものは、アレルギー性眼疾患を処置するための標的細胞であるヒ ト結膜から得られる肥満細胞に対して安定化活性を示す、局所的に投与可能な薬 物化合物である。アレルギー性眼疾患の処置のための局所投与方法もまた、必要 とされる。発明の要旨 本発明は、局所的眼科用処方物を眼に投与する工程により特徴づけられる、ア レルギー性眼疾患を処置する方法を提供する。ここでこの局所的眼科用処方物は 、治療的有効量の11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸（以下、化合物Ａという）、またはその薬学的に受容可 能な塩を含有する。この処方物は、化合物Ａのシス異性体（Z-11-(3-ジメチルア ミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸）、化合物 Ａのトランス異性体（E-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジ ベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸）、または化合物Ａのシス異性体およびトランス 異性体の両者の組み合わせを含有し得、そして他の点て特定しない限り、「11-( 3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢 酸」または「化合物Ａ」は、シス異性体、トランス異性体、または両者の混合物 を意味する。「シス異性体」は、実質的にトランス異性体を含まないシス異性体 を意味し、「トランス異性体」は、実質的にシス異性体を含まないトランス異性 体を意味する。１つの異性体は、望ましくない異性体が約２％未満存在する場合 、他の異性体を「実質的に含まない」。 化合物Ａは、ヒト結膜肥満細胞安定化活性を有し、いくつかの場合において、 １日１回または２回の数少ない頻度で適用され得る。化合物Ａはまた、その肥満 細胞安定化活性の他に、顕著な抗ヒスタミン活性を有する。従って、予防効果の 他に、化合物Ａはまた治療効果も有する。発明の詳細な説明 化合物Ａは、公知の化合物であり、化合物Ａのシスおよびトランス異性体の両 者は、米国特許第5,116,863号（その全内容は本明細書中で参考として援用され る）に開示される方法により得ることができる。 化合物Ａの薬学的に受容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、およびリン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石 酸塩、およびクエン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などの アルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩 ；アルミニウム塩および亜鉛塩などの金属塩；ならびにトリエチルアミン付加塩 （トロメタミンとしても知られている）、モルホリン付加塩、およびピペリジン 付加塩などの有機アミン付加塩が挙げられる。 ヒト結膜から得られた肥満細胞（アレルギー性結膜炎の処置に有用であると請 求されている局所的眼科用薬物調製物に対する標的細胞）における、報告されて いる抗アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果を、以下の実験方法に従って試 験した。器官/組織提供者から得られたヒト結膜組織の重量を測定し、熱で不活 性化したウシ胎児血清（20％、v/v）、Ｌ-グルタミン（２mM）、ペニシリン（10 0ユニット/ml）、ストレプトマイシン（100μg/ml）、アンホテリシンＢ（2.5μ g/ml）、およびHEPES（10mM）を追加したRPMI 1640培養培地を含有するペトリ皿 に移し、37℃（５％ CO2）で一晩平衡化した。 平衡化の後、組織を0.1％ゼラチンを含有するタイロード緩衝液（mM：137 NaC 1、2.7KCl、0.35 NaH2PO4、1.8 CaCl2、0.98 MgCl2、11.9 NaHCO3、5.5グルコー ス）（TGCM）中に置き、組織１グラム当たり各々200ユニットのコラゲナーゼ（I V型）およびヒアルロニダーゼ（Ｉ-Ｓ型）と共に30分間、37℃でインキュベ Manor，NY）上で、等量のTGCMを用いて洗浄した。未処理の組織をさらなる酵素 的消化のためにTGCM中に置いた。 各々の消化で得られた濾液を遠心分離（825gで７分）し、ペレットとなった細 胞をカルシウム/マグネシウムを含まないタイロード緩衝液（TG）中に再懸濁し 分離（825gで30分）した。肥満細胞の豊富な細胞ペレットをTG緩衝液中に再懸濁 し、洗浄した。肥満細胞の生存率および数を、集めた細胞懸濁液の生細胞染色色 素排除（vital dye exclusion）およびトルイジンブルー0染色により測定した。 肥満細胞含有調製物を追加RPMI 1640培養培地中に置き、抗ヒトIgE（ヤギ由来の IgG抗体）を用いてチャレンジする前に、37℃で平衡化した。 5000個の肥満細胞を含む細胞懸濁液をTGCMを入れたチューブに加え、抗ヒトIg Eを用いてチャレンジした。各々の反応チューブの最終容量は1.0mLであった。チ ャレンジ後、チューブを37℃で15分間インキュベートした。放出反応は遠心分離 （500g,7分）により終了させた。上清を集め、メディエーター分析まで-20℃で 貯蔵した。 最初に、上清を、Siraganian、「ヒスタミンの抽出および蛍光測定分析のため の自動連続フローシステム」、Anal．Biochem.、57巻、383-94頁（1974）に記載 された自動蛍光測定法、および商業的に入手可能なラジオイムノアッセイ（RIA ）システム（AMAC,Inc.，Westbrook，ME）の両者により、ヒスタミン含有量につ いて分析した。これらのアッセイの結果は明確に相関していた（r=0.999）:従っ て、残りのヒスタミン分析をRIAにより行った。 各々の実験は、抗ヒトIgE（ビヒクルを加えた）陽性放出コントロール、自発 的/ビヒクル放出および全ヒスタミン放出コントロールを含んだ。全ヒスタミン 非特異的ヤギIgGコントロールを含んだ。試験化合物を、抗ヒトIgEによる刺激の １分前あるいは15分前のどちらかに、肥満細胞培養物に与えた。薬物処理肥満細 胞の、チャレンジで引き起こされるヒスタミン放出の阻害を、ビヒクルで処理し 、抗IgEでチャレンジした肥満細胞からのヒスタミン放出との直接的な比較によ って、Dunnettのt-検定（Dunnett、「処置群をコントロールと比較するための多 重比較手順」、J．Amer．Stat Assoc.、50巻、1096-1121頁（1955））を用いて 測定した。結果を以下の表１に報告する。 表１が明らかに示すように、抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナトリウ ムおよびネドクロミルは、ヒト結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができ なかった。対照的に、化合物Ａ（シス異性体）は、肥満細胞脱顆粒の濃度依存的 な阻害を引き起こした。 Dunnettのt-検定は、１つのコントロール群と複数の処置群とを比較する統計 学的検定である。上記のアッセイでは、薬物処理した肥満細胞から放出されたヒ スタミンを、陽性コントロールとして供した抗ヒトIgEおよびビヒクル処理した 肥満細胞から放出されたヒスタミンと比較する。この手順を用いて、統計学的に 有意な阻害が測定される。0.05の確率レベルは、生物医学的研究において有意な レベルとして受け入れられている。有意として示されたデータは、偶然に起こる よりも低い確率（0.05）を有し、これは観察された阻害が薬物処理の効果である ことを示している。 抗ヒトIgEチャレンジによる、ヒト結膜組織肥満細胞からのヒスタミン放出に おける化合物Ａのシス異性体およびトランス異性体の効果を、表２で比較する。 表２において、表１で用いた方法と同じ実験方法を用いた。表２の結果は、示さ れた用量レベルでは、２つの異性体の結膜肥満細胞活性の間に統計学的に有意な 差がないことを示す。 化合物Ａの局所的な活性を、ラット結膜で行う受動アナフィラキシーアッセイ で試験した。このアッセイは、局所的に適用した化合物が、効果的に結膜内の局 所のアレルギー反応を防ぐあるいは減少させるかどうかを示す。このアッセイは 、局所の投薬に続いてバイオアベイラビリティーの評価をさせる。簡単に言えば 、雄性Sprague Dawleyラット（６/群）を、オボアルブミン（OA）に特異的なIgE を含有するラット血清の結膜下注入により、受動的に感作した。感作24時間後、 生理食塩水（0.9％NaCl）中に調製した試験化合物または生理食塩水のビヒクル を、感作した眼に局所的に適用した。投与20分後、OA（1.0mg/ml）およびエバン スブルー染料（2.5mg/ml）を含有する1.0mlの溶液を用いて、ラットを側尾部静 脈を介して静脈内にチャレンジした。抗原チャレンジ30分後、動物を屠殺し、皮 膚を反転させ、そして生じた膨疹のサイズおよび溢出した染料の強度を測定した 。染色強度により広がった膨疹の範囲は個々の応答スコアを生じた。動物各群の スコアを、Dunnettのt-検定を用いて生理食塩水処理群のスコアと比較し、表３ に記載した。 化合物Ａは、溶液、懸濁液またはゲルなどの従来の局所的眼科用処方物によっ て眼に投与され得る。化合物Ａの局所的な眼科用投与のための好ましい処方物は 、溶液である。溶液は点眼剤として投与される。本発明の局所的眼科用処方物中 での化合物Ａの好ましい形態は、シス異性体である。本発明の点眼剤を調製する 一般的な方法を、以下に記載する。 化合物Ａおよび等張剤を滅菌精製水に加え、必要ならば、保存剤、緩衝剤、安 定剤、粘性のビヒクルなどを溶液に加え、そこに溶解させる。化合物Ａの濃度は 、滅菌精製水に基づいて、0.0001から５w/v％、好ましくは0.001から0.2w/v％で あり、そして最も好ましくは約0.1 w/v％である。溶解後、pHを、眼科学的医薬 としての使用に許容される範囲内、好ましくは4.5から8の範囲内に、pH調整剤を 用いて調整する。 塩化ナトリウム、グリセリンなどが等張剤として；p-ヒドロキシ安息香酸エス テル、塩化ベンザルコニウムなどが保存剤として；リン酸水素ナトリウム、リン 酸２水素ナトリウム、ホウ酸などが緩衝剤として；エデト酸ナトリウムなどが安 定剤として；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸な どが粘性のビヒクルとして；および、水酸化ナトリウム、塩酸などがpH調整剤と して使用され得る。 必要であれば、エピネフリン、塩酸ナファゾリン、塩化ベルベリン、アズレン スルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸塩などが、他の眼科 学的化学薬品として加えられ得る。 上記方法によって生産された点眼剤は、代表的には、１度に１から数滴の量を 、１日２、３回、眼に適用することだけを必要とする。しかし、より重篤な場合 には、点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約30μlである。 本発明の特定の実施態様を以下の実施例で説明する。 実施例１：好ましい局所的眼科用溶液処方物構成成分 濃度（W/V％） 化合物Ａ・HCl 0.111* リン酸水素２ナトリウム（無水物）,USP 0.5 塩化ナトリウム,USP 0.65 塩化ベンザルコニウム 0.01 水酸化ナトリウム,NF 適量 pH 7.0 塩酸,NF 適量 pH 7.0精製水 適量 100 * 0.111％化合物Ａ・HClは、0.1％化合物Ａと等価である。 実施例２：局所的眼科用ゲル処方物構成成分 濃度（W/V％） 化合物Ａ・HCl 0.11* Carbopol 974 P 0.8 EDTA二ナトリウム 0.01 ポリソルベート80 0.05 塩化ベンザルコニウム,溶液 0.01＋5 xs 水酸化ナトリウム 適量pH7.2 塩酸 適量 pH 7.2注射用水 適量 100 * 0.11％化合物Ａ・HClは、0.1％化合物Ａと等価である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早川 栄治 静岡県裾野市茶畑495−15 (72)発明者 ナカクラ， マサシ 静岡県駿東郡長泉町下土狩180−４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．アレルギー性眼疾患を処置するための方法であって、治療的有効量の11-( 3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢 酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物を眼に局所的に投与する工 程を包含する、方法。 ２．前記組成物が溶液であり、前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11 -ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001 w/v％から約５％ （w/v）である、請求項１に記載の方法。 ３．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オ キセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項２に記載の 方法。 ４．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オ キセピン-2-酢酸の量が、約0.1％（w/v）である、請求項３に記載の方法。 ５．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オ キセピン-2-酢酸が、(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジ ベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸であり、(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン )-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸を実質的に含まない、請求項 １に記載の方法。 ６．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b, e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001から約５％（w/v）である、請求項５に記 載の方法。 ７．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b, e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項６に記 載の方法。 ８．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b, e]オキセピン-2-酢酸の量が、0.1％（w/v）である、請求項７に記載の方法。 ９．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オ キセピン-2-酢酸が、(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジ ベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸であり、(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン )-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸を実質的に含まない、請求項 １に記載の方法。 １０．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001から約５％（w/v）である、請求項９に 記載の方法。 １１．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項１０ に記載の方法。 １２．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.1％（w/v）である、請求項１１に記載の方 法。 １３．アレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な眼科用組成物であ って、治療的有効量の11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベ ンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成 物。 １４．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e] オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001から約５％（w/v）である、請求項１３に記 載の組成物。 １５．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e] オキセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項１４に記 載の組成物。 １６．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e] オキセピン-2-酢酸の量が、約0.1％（w/v）である、請求項１５に記載の組成物 。 １７．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e] オキセピン-2-酢酸が、(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロ ジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸であり、(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデ ン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸を実質的に含まない、請求 項１３に記載の組成物。 １８．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001から約５％（w/v）である、請求項１７ に記載の組成物。 １９．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項１８ に記載の組成物。 ２０．前記(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.1％（w/v）である、請求項１９に記載の組 成物。 ２１．前記11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e] オキセピン-2-酢酸が、(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロ ジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸であり、(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデ ン)-6,11-ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン-2-酢酸を実質的に含まない、請求 項１３に記載の組成物。 ２２．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.0001から約５％（w/v）である、請求項２１ に記載の組成物。 ２３．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.001から約0.2％（w/v）である、請求項２２ に記載の組成物。 ２４．前記(E)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンズ[ b,e]オキセピン-2-酢酸の量が、約0.1％（w/v）である、請求項２３に記載の組 成物。
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