TW438588B - Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases - Google Patents

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U43S58Q A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明的領域 本發明係有關用於治療過敏性眼疾的局部眼用配方* 例如過敏性結膜炎，春季結膜炎，春季角膜結膜炎，及巨 大乳頭狀結暌炎。更特別地，本發明係有顆11-(3-二甲基 胺基並丙基>-6,1卜二氫苯[1>,6]並_庚-2~乙肢用在施治 及/或避免過敏性眼疾的治療及預防的局部使用。 相關技術的說明 如美國專利第4,871,865及4,923,892號教示，二者均 讓渡给 Burroughs Wellcome公司（"Burroughs Wellcone專 利”〉，神寧健的若干羧酸衍生物，包括11-(3-二甲基胺基 並丙基）-6，1卜二氫苯[6,6]並_庚-2-乙酸和11-(3-二甲 基胺基並丙基）-6-1卜二氫苯[b,e]並噁庚-2(E)丙烯酸， 具有抗組織胺及治氣喘的能力。此兩項專利將多慮本的羧 酸衍生物歸類為具治氣喘能力的巨細胞穩定子因其被認為 可抑制巨細胞内泌素的釋放（例如，組織胺，色洛冬寧， 和類似物）及直接地抑制組嫌胺在目榛組雜的作用。此 Burroughs Wei 1 come專利教示不同的製藥配方含有神寧健 的狻酸衍生物；實施例8(1)在兩項專利中均載明了眼用溶 液配方。 雖然在兩項Burroughs Well come專利中均宣稱其所載 明的種種製藥配方在截翳及人類醫藥的使用均有成效，但 二者均沒有包含可證明神寧健的羧酸衍生物對人類有效力 的實施例。在Bur roughs Wellcome專利的實施例7證明其 在雄性天竺鼠上有抗組鎌胺栝性及實施例G證明在Wi star ^^^1 tn m ^^^1 in m ^^^1、ΐτβ4 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2 ) 大鼠上有擬過敏性的活性。 無綸如何，現在已確立在«齒動物中的巨細胞種類和 人類是不同的。舉例來說，見THE LUNG: Scientific Foundations, Raven Press, Ltd., New York, Ch.3.4.11 (1911)。再者，存在相同棰中的巨細胞族群其表現型，生 化性質，功能上及藥理上的反應及個體發生史亦不同。對 於不同種間及同棰内二者的巨細咆來說這些可辨視的差異 均被稱為巨細胞異質性。見實施例，Irani et al. , ”Mast Cell Heterogeneity, " Clinical and Experimental Allergy, Vol. 19, pp.143-155 ( 1989〉。因為不同的巨細 胞對藥试劑會有不同的反應，故因化合物對特定的巨細胞 族群有臨床的功效而稱此化合物為抗過敏性（“巨細胞穩 定子”）此宣言不明確。我們已知假設巨細胞為均質的群 族並因此用在大鼠巨細胞的實驗所觀察到的抗過敏藥的功 效來推測其對人類巨細胞的功效是不正確的。Church, "Is Ihhibition of Mast Cell Mediator Release Relevant to the Clinical Activity of Anti-A11 ergic Drugs? ," Agents and Actions, Vol.18, 3/4, 288-293, at 291 (1986)。 由在此技術的實施例可知巨細胞穩定劑只能抑制有限 的巨細胞族群。克熱靈爲一抗過敏藥其部分的功效被歸因 於可抑制巨細胞的去顆粒作用（Church, Agents and Actions, at 288)。此藥可抑制《齒動物巨細胞的去顆粒作用。在 人類的實驗中，此藥的1〇〇«Μ可抑制由枝氣管灌洗液得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -5 - (請先閱讀背面之注意事項存填寫本育) 裝- 訂 ^43 85 8 8 A7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（3 ) 的巨細胞。在分散狀人類肺部的巨細胞製備中，該藥須要 lOOOwM卻只能抑制25%到35%組鏰胺的釋放。最後，由人 類皮膚巨細胞所組織胺的釋放完全不受克熱靈的抑制。 Pearce e t a 1 t , "Effect of D i sod i urn Cronioglycate on Antigen Evoked Histamine Release in Human Skin, ”Clinical Exp· Imiflunol·，Vol. 17,437-440(1974);及 Clegg e t a 1 . , ; H i stain i ne secret i on from Kumani Skin Slices Induced by Ant i-1gE and Arti f i ca1 Secretagogues and the Effects of Sodium Cromog1ycate and SaIbutano1t CHn· Allergy, Vol. 15，321-328 (1985)。這些數據明 白地顯示把一藥劑歸類爲抗敏性的並不能推測此_對所有 的巨細胞族群均具有抑制的功效。 局部眼用配方其為含有結膜炎巨細胞活性的橥劑可能 只須每12-14小時點一次取代每2-4小時點一次。已知的抗 過敏藥因其實際上並有不具有人類結膜炎巨細胞穩定的功 效故此藥用於眼部的缺點爲須增加劑量的頻率。因為不含 結膜炎巨細胞栝性的眼用配方藥的效力主要來自於安慰劑 的效用，故其一般說來比起真正含有結膜炎巨細胞活性的 眼用配方藥須要更高頻率的劑量。 美國專利第5,1 16,863，其渡讓給以〇1^以1^〇1{〇^¥〇 Co., Ltd., (”Kyo«a專利”），教示doxepU的羧酸衍生物 及*特別是具有此分子式化合物的順式型（例如，z-u-( 3-二甲基胺基並丙基）-6，11-二氫苯[b,e]並嚙庚-2-乙睃 均有抗過敏和抗發炎的功效。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8五、發明説明（ A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此Kyowa專利證明其在Wi star雄性大鼠上有抗過敏功 效及抗發炎的功效。Kyowa專利所教.示神寧健的羧酸衍生 物的藥物形式包括廣泛的可接受戴體；無論如何，只有提 到口服及注射的投藥形式。在過敏性眼疾的治療，例如過 敏性結暌炎，如此的投藥方法須要大劑量的醫藥。 由於人類結膜巨細胞爲治療過敏性眼疾的目檫細胞， 故已被證實對其有穩定功效且可投_於局部的藥劑化合物 爲我們所須求的。對過敏性眼疾的治療來說局部的投藥方 法亦為所須的。 發明之概要說明 本發明係提供一種治療過敏性眼疾的方法，其特徴在 於可投藥到眼的局部眼用配方中含有在治療上有效用的11 -（3-二甲基胺基並丙基）-6,U-二氫苯[b,e]並晦庚-2-乙 酸（於此後均稱為‘‘化合物A “）或其在製藥上可接受的 馥類形式。該配方可能含有化合物A的順式（Z-11-(分二 甲基胺基並丙基）-6,1卜二氫苯[b，e]並噁庚-2-乙酸），化 合物A的反式同分異構物（E-11- U-二甲基胺基並丙基卜6 ,1卜二氩苯|_b，e]並B惡庚-2-乙酸），或化合物A的順式及 反式同分異構物二者的混合*且除非載明否則， 二甲基胺基並丙基> _6，1卜二氫苯[b,e]並噁庚-2-乙酸”或 "化合物A ”意指順式同分異構物，反式同分異構物或二者 f I- « I .穴 ^^^1 1^1 3 ，vs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 的混合物。“順式同分異構物”指只含順式同分異構物實 質上不含有反式同分異構物·•“反式同分異構物”指只含 反式同分異構物實質上不含有順式同分異構物。一同分異 構物為“實質上不含有”另一同分異構物除非此不必要的 同分異構物的存在是低於2%。 化合物A有可穩定人類結膜炎巨細胞的功效，且在某 些例子中可每天只須施甩一到二次即可。除了有穩定巨細 胞的功效，化合物A亦具有顯著的抗組雜胺功效。因此， 除了預除的功效*化合物A也具有治療的效用。 發明之詳細說明 化合物A為一己知的化合物且此化合物A的順式及反 式同分異構物均可由登載於美國專利第5,116,863號的方 法來取得*因此其完整的内容被收錄於本專利說明書的參 考文獻中。 化合物A在製藥上可接受的鹽類的實施例包括無機酸 鹽例如氣化氫，溴化氫，硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸鹽類例 如醋酸鹽，順-丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽及 摔檬酸鹽；齡金羼鹽類例如納鹽和鉀鹽；鹼土族鹽類例如 鎂鹽和鈣鹽；金属發類例如鋁鹽和鋅鹽；及有機胺加成鹽 類例如三乙胺加成鹽（亦稱為三甲醇胺基甲烷）*魄啉加 成鹽和六氫毗啶加成盏。 已知具有抗過敏性的巨細胞穩定藥劑其對由人類結膜 所得巨細胞（其為宣稱對治療過敏結膜炎有效的局部眼用 藥製劑的目棲細胞）的抑制效用是依下述的實驗方法測試 。自器官/組雜損贈者取得的人類結膜組織經稱重並轉到 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 ^^1- -^ia— —HI t . I 1^1 n K4I· ^^^1 '一(SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 铠 438588 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 培着皿其含附加有可被熱抑制的胎牛血淸（20%，v/v) * L-穀胺醯胺（2mM>，盤尼西林（100單位/ml)，鏈球菌溶血 素 UOOwg/ml)，兩性徽素 B(2.5Wg/nil)及 HEPES(lOmM)的 PRMi 1640培養液並在37t 過夜以達到平衡。 在平衡之後，將組織放在含0.1%明膠（TGCM)之Tyrode、 緩衝液（Μ βΓΜ計：137氯化鈉，2. 7氯化鉀，0.35磷酸氫鈉 ，：1.8氯化鈣，0.98氯化鎂，11.9磺酸氫鈉，5.5»萄糖） 並且每一克組纗各為200U膠原酶（第四型）及透明質酸酶 (第Ι-S型）在3710予以培育30分鐘。在行酵素分解後， 將組嫌放在 Nitex 澳布（Tetko, Briarcff Manor, ΝΥ)上用 等體積的TGCM清洗。將完整的組織浸在TGCM中Μ行進一步 的酵素分解。 由每一分解反應所得的過濾物離心（825s，7分鐘）並 在不含鈣/鎂的Tyrode’s緩衝液（TG>中使聚成小團的細胞 再成懸浮狀。將從所有分解反應所收集的細胞在1.058克 /升卩61^〇11上離心。（8258,30分鐘）。使富含巨細胞的 細胞小圓再成浮懸狀並用TG緩衝液清洗。巨細胞的存活率 及數目則以活性染劑排除及甲苯胺藍染收播的細胞魅浮液 。將含有巨细胞的製備產物放在加有RPMI 1640培養液中 且讓其在Μ抗-人類UE (得自山羊的IgG抗體）激發前先 在37t平衡。 將含有5000巨細胞的細胞懸浮液加到含TGCM管中並且 用抗-人類IgE來激發。每一反應試管的最後體積為1.0毫 升。在激發後把試管在371C培養15分鐘。將試管離心（500 S，7分鐘）Μ中止釋放反應。收集上清液將其貯存（-20t ) (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) K待後續分析。 最初，我們用Siraganian發表在"An Autonated Continuous Flow System for the Extraction and Fluorometric Analysis of Histamine, "Anal , B i ochera., Vo 1.57,383-94 ( 1974)的自動螢光測定法及一已商品化的 放射免疫測定（RIA)糸統（AMAC, Inc.，Westbrook, ME)二 者來分析上清液的組織胺含量。這些測定法所得的結果為 正相關（r = 0.999):因此，剩下的組織胺分析均採用RIA。 每一實驗包括一組抗-人類IgE (加賦形藥）釋放量 的正照組，一自發性/顆粒釋放及一組織胺總釋放量的對 照組。用Trixon X-1000(0.1%)處理Μ決定組继胺的總釋 放量。該實驗亦包括一組含非特定山羊IgG的對照組。在 用我們採用 Dunnett's t -試驗（Dunnett, ”A rautiple comparison procedure for comparing treatments wkth a control, "J. Amer. Stat Assoc., V〇1.50, 1096-1121 (1995))直接比較來自正激發前先經過藥劑處理巨細胞的 組繊胺釋放量和來自經賦形_處理再Μ抗IgE激發的巨細 胞的組織胺釋放量，以決定先經過藥劑處理巨細胞釋放組 雜胺所受的抑制效用。該結果見於以下的表1。 自表1可明確地得知，抗過敏藥劑包甘酸二鈉及乃多 國米（nedocronil)二者對抑制人類結膜巨細胞的去顆粒作 用無明顯的效果。相對的，化合物A (順式同分異構物） 對巨細胞的去顆粒化則具有與濃度相關的抑制效應。 - I - - - I— ^^^1 i I n^i ^^1 n---- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 表1 化合物對組織胺釋放的作用，該組雜胺的釋放是人 類結膜組織的巨經由抗-人類I gE激發面產生 |也合物^ 處理 (分鐘） 抑念率1 色甘醸鈉 1000 15 -15.4 300 15 100 15 -1.2 .. 30 15 1.8 10 ί5 10.6 色甘酸納 1000 1 -9.4 300 1 -Ι.β 100 1 1.2 30 1 0.1 10 …… 乃多國米納 " 1000 15 7.2 300 15 11.3 100 15 28.2* 30 15 15.2 10 15 9.2 3 t5 13.2 t 15 107 0.3 15 3,7 0,1 15 87 乃多國米鈉 1000 1 -1.1 300 1 4.0 100 1 6.7 30 1 -0.9 10 1 -6.5 3 1 0,8 1 1 4.8 0.3 1 Θ.Θ 0 1 1 17.4 ib合物A 2000 15 92.6* 1000 15 66.7* 600 15 47.5* 300 15 29.6* 100 15 13.0 〇0 ^.9 p<0.05，Duruiett’s Ί-試 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 蹈 438588 A7 B7 五、發明説明（9 ) Dunnett’s t-試驗*爲將多處理族群與一對照組比較 的統計檢定法。在上述的測定，由經過藥劑處理巨細胞所 釋放的組镞胺與經抗-人類IgE加上載劑處理的巨細胞所 釋出當作對照組的組織胺做比較。採用此程續而得到統計 上的顯箸抑制效應。在生物醫學的硏究中，接受0.05的機 率水準為具顯著性水準。被認定為具顯著性的數據只有很 低的機率（0.05)是因隨機而產生，由此顯示所觀察到的抑 制效應為藥劑處理的效果。 在表2中比較化合物A順式和反式的同分異構物對組 嫌胺釋放的效應；該组鏃胺為人類結瞑組雜的巨細胞在經 抗-人類IgE激發後釋放出來的。表2使用和表1相同的 實驗方法。表2的结果指出在表示出的薄I量範圍中這二個 同分異構物對結瞑巨細胞的功效並無統計上的顯著差異存 在。 表2 化合物A對生體的組織肢釋放的同分異構效應，該 組織胺的釋放是人類結膜組鏃的巨細胞經由抗-人 類IgE激發而產生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. -· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 劑量UM) 處理（分鐘） 抑制效應（％) 化合物A (順式） 500 15 29.7*+ 化合物A (反式） 500 15 26.2"+ **P < 0.05，Dunnett's t-試驗法與抗IgE正照對組比較 -+無顯著差異性；P>〇.05表示出的劑董範画的學生氏範圍比較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇x 297公釐） 12

五、發明説明（10 ) 於大鼠的結暌實行正過敏反應測定以測試化合物A在 局部的功效。該測定可得知投藥在局部的化合物是否能效 地預防或減低結膜的局部遇敏反應。該測定可評估出局部 投劑量的生物有效性。簡言之，將雄性Sprague Dawley大 鼠（每組6隻）施行結膜下注射，施行可針對特定卵蛋白 (0A)作用含IgE的大鼠血清以剌擞其產生致敏反應。在行 致敏後24小時，將製備在鹽水（0.9%氣化鈉 >或含鹽賦形 藥內的待測化合物局部投藥到過敏的眼睛上。在施藥後20 分鐘，Μ靜脈注射激發大鼠，其方法為經由側面的尾靜脈 打入1.0毫升含0Α(1.0毫克/毫升）及衣凡氏藍染劑（2.5 毫克/毫升）的溶液。在行抗原激發後30分鐘，殺死老鼠 ，剝除皮，以測得疤痕的大小及染劑外滲的深度。我們可 經由染劑的深度所增加疤痕匾域得知®體的反應數值。將 毎一群動物的數值舆經鹽水處理族群的數值用dunnett’試 驗做比較並將其列在表3。 ^^^^1 tul·- ID ^^^1 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 13 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（u ) 表3 化合物A對大鼠正结膜過敏反應的生體效用 化合物 濃 度 Q,W/V> 摻透率值 (X土 S·D.) 變化百分比 {% ) 氣化鈉 0.9 239士 22 化合物B 0.1 133土 53" -55 1 化合物C 0. 1 139± 36" -53 化合物A (順式） 0. 1 55± -86 化合物A (反式） 0. 1 43± 34*@ -81 *P <0_0!，Dunnett’s 卜試驗 @P < 0.05學生氏範圍比較程續，與化合物B及化合物C有顯著差異存在。 化合物B = (z)-ll-(3-二甲基胺基並丙基)-6,11二氬苯[1)^]並噁庚-2-乙酸 化合物0(Ζ)-11-(3-二甲基胺基並丙基)-6,11-二氫苯[b,e]並丨惡庚-2-丙烯酸 化合物A可用傳統的局部眼用配方，例如溶液，懸浮 液，或膠狀投橥於眼睛上。對於化合物A而言，較佳的局 部眼用投藥配方爲溶液。溶液Μ點眼的方式來投藥。本發 明方中化合物Α在局部眼用配方的較佳形式為(«式同分異 構物。製備本發明點眼液的常用方法說明如下。 將化合物A及等摻的介質加到滅菌且純化的水中，且 如果必要，將保存劑，緩衝介質，穩定劑，黏性小泡及類 似物加入並溶解在溶液中。Μ滅菌純化的水爲基準化合物 Α的港度為0.0001到5重量/體積百分率，較佳爲0.001 到0.2重量/體積百分率，且最佳為約0.1重董/體積百分 率。在溶解後，用酸鹼度控制物將酸鹼值調到可作為眼用 藥的範圍内，從14. 5到8為較佳的範圈。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） - --I 0 - I ^^^1 m I - - n 1^1^1 in --^I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 睡43 85 8 8 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 可使用氣化鈉，甘油或類似物當等滲介質；p_羥基苯 甲酸酯，殺蒲胺，或類似物當保存劑；磷酸氫納，®酸二 氫納，硼酸或類似物當緩衝介質；乙二胺四乙酸鈉或類似 物當穩定劑；聚乙烯醇，聚乙烯吡咯酮，聚丙烯酸或類似 物當黏性小泡；及Μ氫氧化納，鹽酸或類似物當酸鹼度控 制物。 如果必要，亦可添加其他眼用化學物質如腎上睇素， 萘唑啉氨化氫，小蘗鹼氯，甘菊藍磺酸鈉，溶菌酶氣，甘 草鐮或類似物。 一般說來* Μ上述方法所製造的點眼液在一天中只須 點到眼中少數幾次而每次一到數滴的童即可*雖然在較嚴 重的案例中一曰可能須用該點眼劑數次。普通一滴約為30 Μ 1 0 本發明的一些具體實施例載明於Μ下的實施例中。 nn i ^^^1 ^^^1 私 I I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2; 〇 X 297公釐） 15 五、發明説明（13 A7 B7 實施例1:較佳的局部眼用溶液配方 成分 濃度（軍鼉/髁蒱百分銮） 化合物A *氯化氫 二齡基磷酸納（無水） 氣化鈉 殺葎胺 氫氧化納 氫氯酸 純 水 0.111" 0.5 0.650.01 q.s. ρΗ=7.0 q.s. pH=7.0 q.s. 100 0.111%化合物A *氯化氫相當於0.1%化合物a 實施例2:局部眼用膠狀配方 成分 化合物A ·氯化氫 聚羧乙酸974 P EDTA 二納 聚三梨酵 殺蔆胺，溶蔽 氫氧化納 氡氯酸 注射用水 蠭度（重g /爨葙再兮亨） 0.11·0.80.01 0.05 0.0 l + 5xs q.s. pH=7.2 q.s. ρΗ=7.2 q.s. 100 ^^1 mt 1^1 ^^^1 ^^^^1 1 i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 0.111%化合物A ·氧化氫相當於0.1%化合物a 本紙張又度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 16

Claims (1)

1. 經濟部中央揉準局WC工消費合作社印$L Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第85106668號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：87年2月 1. 一種利用安定化結膜炎巨細胞來治療人類過敏性眼疾 之局部用眼藥組成物，其包含一治療有效量的11-(3-二 甲基胺基並丙基二氫苯[b，e]並噁庚_2_乙酸，或 其一藥理上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中n_(3_:曱基胺 基並丙基）-6，11，二氫苯[b，e]並噁庚_2~乙酸之量為從 0.0001%到5% (重量/體積）。 3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中ιι_(3-二甲基胺 基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]並噁庚_2_乙酸之量為從 0.001%到0.2% (重量/體積）。 4·如申請專利範圍第3.項之組成物，其令11-(3-二甲基胺 基並丙基:》-6，11-二氩苯[b,e]並噁庚-2-乙酸之量為〇,!% (重量/體積）》 5.如申請專利範圍第1項之组成物，其中u_(3_二曱基胺 基並丙基）-6，11-二氫苯[b,e]並噁庚-2-乙酸係為（z)-ll-(3-二甲基並丙基）-6,11-二氫苯[b,e]並噁庚-2-乙酸，且 實質上不含有（E)-l 1-(3-二甲基並丙基）-6，11-二氩笨 [b，e]並噁庚-2-乙酸。 6-如申請專利範圍第5項之組成物，其中（Z)-丨1 -(3 -二甲 基胺基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]&°惡庚-2-乙酸之量為 從0.0001%到5% (重量/體積）。 7‘如申請專利範圍第6項之組成物，其中（Z)_i 1-(3-二曱 本紙浪尺度適用中國國表揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I、1T ^•' 1438588 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央揉李局貝工消費合作社印I 六、申請專利範圍 基胺基並丙基）-6，11-二氫苯[b，e]並噁庚_2_乙酸之量為 從0.001%到0.2% (重量/體積）。 8.如申請專利範圍第7項之組成物，其中（z)-l 1-(3-二曱 基胺基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]並噁庚_2~乙酸之量為 0.1% (重量/體積）〇 9·如申請專利範圍第1項之組成物，其令丨丨_(3_二曱基胺 基並丙基）-6，11-二氩苯[b，e]並噁庚-2-乙酸係為（E)-ll-(3-二甲基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]並噁庚-2-乙酸，且 實質上不含有（Z)-ll-(3_二甲基並丙基）-6,11-二氫苯 [b，e]並噁庚-2-乙酸。 10.如申請專利範圍第9項之組成物，其中（E)-11-(3-二甲 基胺基並丙基）-6，11-二氩笨[b，e]並β惡庚-2 -乙睃之量約 為從0_0001%到5% (重量/體積）。 11·如申請專利範圍第10項之組成物，其中（E)-ll-(3-二甲 基胺基並丙基）-6，11-二氣苯[b，e]並°惡庚-2-乙酸之量為 從0.001%到0.2% (重量/體積）。 12·如申請專利範圍第11項之組成物，其中（E)-l 1-(3-二甲 基胺基並丙基）-6，11-二氫笨[b，e]並噁庚-2-乙酸之量為 0.1% (重量/體積）。 -2- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS > Α4规格（210X297公釐） H— ^^1 ^^1 —^1 --- - - - - I, . —I! ^^1 ^^1 1^1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請曰期 案 號 類 別 以上各糊由本局填柱 A4 C4 43S588

   專利説明書 中 文 發明 ;稱 英 文 姓 名 用於治療過敏性眼疾的局部眼用配方 TOPICAL OPHTHALMIC FORMULATIONS FOR TREATING ALLERGIC EYE DISEASES ⑴约翰M.楊尼 ⑵史泰拉Μ.羅伯待生 ⑶早川英二 ⑷中倉正 國 藉⑴⑵美國 ⑶⑷日本 裝 發明 住、居所 ⑴美國德卅布雷生市杜尼布魯克道2S21號 ⑵美國德卅阿靈頓市特瑞統巷2U1號 ⑶日本國靜岡縣?§野市茶熥495_15 ⑷曰本國靜岡縣駿東郡永泉町下尖1S0-4 訂 姓 名 (名稱） 1.美商·艾爾康實驗股份有限公司 2 .曰商協和贫酵工業股份有限公司 線 經濟部中央焓準局Η工消骨合作杜印策 中: 住，恷所 (事務所：) R表人 姓 名 美國 "曰本 1. 美國德州福持渥斯南自由道6201號 2, 日本國東京都千代田區大手町 1. ®姆斯A.阿諾 2. 岡哲男 本紙張尺度適用中3囡家標準（CN.S) Λ·Ηί咯（nioxz?7公眢） 經濟部中央揉準局WC工消費合作社印$L Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第85106668號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：87年2月 1. 一種利用安定化結膜炎巨細胞來治療人類過敏性眼疾 之局部用眼藥組成物，其包含一治療有效量的11-(3-二 甲基胺基並丙基二氫苯[b，e]並噁庚_2_乙酸，或 其一藥理上可接受的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中n_(3_:曱基胺 基並丙基）-6，11，二氫苯[b，e]並噁庚_2~乙酸之量為從 0.0001%到5% (重量/體積）。 3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中ιι_(3-二甲基胺 基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]並噁庚_2_乙酸之量為從 0.001%到0.2% (重量/體積）。 4·如申請專利範圍第3.項之組成物，其令11-(3-二甲基胺 基並丙基:》-6，11-二氩苯[b,e]並噁庚-2-乙酸之量為〇,!% (重量/體積）》 5.如申請專利範圍第1項之组成物，其中u_(3_二曱基胺 基並丙基）-6，11-二氫苯[b,e]並噁庚-2-乙酸係為（z)-ll-(3-二甲基並丙基）-6,11-二氫苯[b,e]並噁庚-2-乙酸，且 實質上不含有（E)-l 1-(3-二甲基並丙基）-6，11-二氩笨 [b，e]並噁庚-2-乙酸。 6-如申請專利範圍第5項之組成物，其中（Z)-丨1 -(3 -二甲 基胺基並丙基）-6,11-二氫苯[b，e]&°惡庚-2-乙酸之量為 從0.0001%到5% (重量/體積）。 7‘如申請專利範圍第6項之組成物，其中（Z)_i 1-(3-二曱 本紙浪尺度適用中國國表揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ¾— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I、1T ^•'