JP3068858B2 - アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物 - Google Patents
アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物Info
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Description
結膜炎、巨大乳頭結膜炎などのアレルギー性眼疾患を処
置するために用いられる局所的眼科用処方物に関する。
さらに詳しくは、本発明は11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸のアレルギー性眼疾患を処置するためお
よび/または予防するための治療上および予防上の局所
使用に関する。
Burroughs Wellcome Co.に譲渡されている)(「Burrou
ghs Wellcome特許」)において教示されるように、11−
(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[b,e]オキセピン−2−カルボン酸および11
−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒド
ロジベンズ[b,e]オキセピン−2(E)−アクリル酸
を含むドキセピンのあるカルボン酸誘導体は、抗ヒスタ
ミン活性および抗喘息活性を有する。これらの2つの特
許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗ヒスタミン
作用を有する肥満細胞安定剤として分類する。なぜな
ら、これらのカルボン酸誘導体は、肥満細胞からのオー
タコイド(すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど)の
放出を阻害し、ならびに標的細胞におけるヒスタミンの
効果を直接阻害すると考えられているためである。Burr
oughs Wellcome特許はドキセピンのカルボン酸誘導体を
含有する種々の薬学的処方物を教示する;前記2つの特
許の両方において実施例8(1)は眼科用溶液処方物を
開示する。
な薬学的処方物が獣医学的使用およびヒトへの医学的使
用の両者に有効であることを請求しているが、どちらの
特許もドキセピンのカルボン酸誘導体がヒトにおいて活
性を有することを示す例を含んでいない。Burroughs We
llcome特許の実施例7は、雄性モルモットにおける抗ヒ
スタミン活性を示し、実施例GはWistarラットにおける
アナフィラキシー様活性を示す。
の肥満細胞のタイプとは異なることは、現在十分に確立
されている。例えば、THE LUNG:Scientific Foundation
s,Raven Press,Ltd.,New York,3.4.11章(1991)を参照
のこと。さらに、肥満細胞の集団は、表現型、生化学的
特性、機能的および薬理学的応答、および個体発生にお
いて異なる同じ種内に存在する。種間および種内の両者
の肥満細胞で認められるこれらの差異は、肥満細胞の不
均一性と呼ばれる。例えば、Iraniら、「肥満細胞の不
均一性」Clinical and Experimental Allergy,19巻、14
3−155頁(1989)を参照のこと。異なる肥満細胞は薬理
学的薬剤に異なる応答を示すため、抗アレルギー剤
(「肥満細胞安定剤」)として請求される化合物が、特
定の肥満細胞集団における臨床上の有用性を有するかど
うかは明らかでない。肥満細胞が同種の集団であり、そ
れゆえにラット肥満細胞における実験で認められた抗ア
レルギー薬の効果がヒトの細胞における効果を予測する
という仮定は、間違っていることが知られている。Chur
ch、「肥満細胞メディエーター放出の阻害は抗アレルギ
ー薬の臨床的活性に関連しているか?」、Agents and A
ctions、18巻、3/4、288−293頁、291頁(1986)。
集団のみを阻害することを示す例が当該分野にある。ク
ロモグリク酸二ナトリウムは、抗アレルギー薬であり、
その局所効果は肥満細胞の脱顆粒の阻害によると考えら
れている(Church、Agents and Actions、288頁)。こ
の薬物は、齧歯類の肥満細胞脱顆粒を阻害することが示
された。ヒトにおける治験では、100μMの薬物が気管
支肺胞洗浄液から得られた肥満細胞を阻害した。分散し
たヒト肺肥満細胞の調製物においては、わずか25%から
33%のヒスタミン放出を阻害するために1000μMの薬物
を必要とした。結局、ヒト皮膚肥満細胞からのヒスタミ
ン放出は、クロモグリク酸二ナトリウムで全く阻害され
なかった。Pearceら、「ヒト皮膚における抗原誘起ヒス
タミン放出に対するクロモグリク酸二ナトリウムの効
果」、Clinical Exp.Immunol.,17巻、437−440頁(197
4);およびCleggら、「抗IgEおよび人工分泌促進剤に
よって誘導されるヒト皮膚スライスからのヒスタミン分
泌およびクロモグリク酸ナトリウムおよびサルブタモー
ルの効果」、Clin.Allergy、15巻、321−328(1985)。
これらのデータは、抗アレルギー剤としての薬物の分類
が、その薬物が全ての肥満細胞集団において阻害効果を
有すると予測しないことを、明確に示している。
用処方物は、2〜4時間毎に1回適用する代わりに、12
〜24時間毎に1回適用する必要があり得るのみである。
実際にはヒトの結膜肥満細胞安定化活性を有しない、報
告されている抗アレルギー薬の眼科用の使用の1つの不
利な点は、増大した投薬頻度である。結膜肥満細胞活性
を有しない薬物を含有する眼科用処方物の効果は主とし
てプラセボ効果から生じるため、代表的には、結膜肥満
細胞活性を示す薬物よりも頻繁な投薬が必要とされる。
許第5.116,863号(「Kyowa特許」)は、ドキセピンの酢
酸誘導体、特に、以下の式(すなわち、Z−11−(3−
ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[b,e]オキセピン−2−酢酸)を有する化合物のシ
ス体が、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有するこ
とを教示する。
ー活性および抗炎症活性を示している。Kyowa特許によ
って教示されるドキセピンの酢酸誘導体についての医薬
剤型は、広い範囲の受容可能なキャリアを含有する;し
かし、経口投与および注入投与の剤型のみが述べられて
いる。アレルギー性結膜炎などのアレルギー性眼疾患の
処置の場合、このような投与方法は大用量の医薬を必要
とする。
ための標的細胞であるヒト結膜から得られる肥満細胞に
対して安定化活性を示す、局所的に投与可能な薬物化合
物である。アレルギー性眼疾患の処置のための局所投与
方法もまた、必要とされる。
より特徴づけられる、アレルギー性眼疾患を処置する方
法を提供する。ここでこの局所的眼科用処方物は、治療
的有効量の11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−
6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸
(以下、化合物Aという)、またはその薬学的に受容可
能な塩を含有する。この処方物は、化合物Aのシス異性
体(Z−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,
11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢
酸)、化合物Aのトランス異性体(E−11−(3−ジメ
チルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ
[b,e]オキセピン−2−酢酸)、または化合物Aのシ
ス異性体およびトランス異性体の両者の組み合わせを含
有し得、そして他の点で特定しない限り、「11−(3−
ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベン
ズ[b,e]オキセピン−2−酢酸」または「化合物A」
は、シス異性体、トランス異性体、または両者の混合物
を意味する。「シス異性体」は、実質的にトランス異性
体を含まないシス異性体を意味し、「トランス異性体」
は、実質的にシス異性体を含まないトランス異性体を意
味する。1つの異性体は、望ましくない異性体が約2%
未満存在する場合、他の異性体を「実質的に含まな
い」。
くつかの場合において、1日1回または2回の数少ない
頻度で適用され得る。化合物Aはまた、その肥満細胞安
定化活性の他に、顕著な抗ヒスタミン活性を有する。従
って、予防効果の他に、化合物Aはまた治療効果も有す
る。
よびトランス異性体の両者は、米国特許第5,116,863号
(その全内容は本明細書中で参考として援用される)に
開示される方法により得ることができる。
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機
酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
およびクエン酸塩などの有機酸塩;ナトリウム塩および
カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩およ
びカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウ
ム塩および亜鉛塩などの金属塩;ならびにトリエチルア
ミン付加塩(トロメタミンとしても知られている)、モ
ルホリン付加塩、およびピペリジン付加塩などの有機ア
ミン付加塩が挙げられる。
の処置に有用であると請求されている局所的眼科用薬物
調製物に対する標的細胞)における、報告されている抗
アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果を、以下の実
験方法に従って試験した。器官/組織提供者から得られ
たヒト結膜組織の重量を測定し、熱で不活性化したウシ
胎児血清(20%、v/v)、L−グルタミン(2mM)、ペニ
シリン(100ユニット/ml)、ストレピトマイシン(100
μg/ml)、アンホテリシンB(2.5μg/ml)、およびHEP
ES(10mM)を追加したRPM I1640培養培地を含有するペ
トリ皿に移し、37℃(5%CO2)で一晩平衡化した。
ード緩衝液(mM:137 NaCl、2.7 KCl、0.35 NaH2PO4、1.
8 CaCl2、0.98 MgCl2、11.9NaHCO3、5.5グリコース)
(TGCM)中に置き、組織1グラム当たり各々200ユニッ
トのコラゲナーゼ(IV型)およびヒアルロニダーゼ(I
−S型)と共に30分間、37℃でインキュベートした。酵
素消化に続いて、組織をNitex フィルター布(Tetko,B
riarcliff Manor,NY)上で、等量のTGCMを用いて洗浄し
た。未処理の組織をさらなる酵素的消化のためにTGCM中
に置いた。
し、ペレットとなった細胞をカルシウム/マグネシウム
を含まないタイロード緩衝液(TG)中に再懸濁した。全
ての消化物からプールした細胞を1.058g/L Percoll ク
ッション上で遠心分離(825gで30分)した。肥満細胞の
豊富な細胞ペレットをTG緩衝液中に再懸濁し、洗浄し
た。肥満細胞の生存率および数を、集めた細胞懸濁液の
生細胞染色色素排除(vital dye exclusion)およびト
ルイジンブルー0染色により測定した。肥満細胞含有調
製物を追加RPMI 1640培養培地中に置き、抗ヒトIgE(ヤ
ギ由来のIgG抗体)を用いてチャレンジする前に、37℃
で平衡化した。
ューブに加え、抗ヒトIgEを用いてチャレンジした。各
々の反応チューブの最終容量は1.0mLであった。チャレ
ンジ後、チューブを37℃で15分間インキュベートした。
放出反応は遠心分離(500g,7分)により終了させた。上
清を集め、メディエーター分析まで−20℃で貯蔵した。
よび蛍光測定分析のための自動連続フローシステム」、
Anal.Biochem.、57巻、383−94頁(1974)に記載された
自動蛍光測定法、および商業的に入手可能なラジオイム
ノアッセイ(RIA)システム(AMAC,Inc.,Westbrook,M
E)の両者により、ヒスタミン含有量について分析し
た。これらのアッセイの結果は明確に相関していた(r
=0.999):従って、残りのヒスタミン分析をRIAにより
行った。
放出コントロール、自発的/ビヒクル放出および全ヒス
タミン放出コントロールを含んだ。全ヒスタミン放出
を、Triton X−100(0.1%)を用いた処理により測定
した。実験はまた、非特異的ヤギIgGコントロールを含
んた。試験化合物を、抗ヒトIgEによる刺激の1分前あ
るいは15分前のどちらかに、肥満細胞培養物に与えた。
薬物処理肥満細胞の、チャレンジで引き起こされるヒス
タミン放出の阻害を、ビヒクルで処理し、抗IgEでチャ
レンジした肥満細胞からのヒスタミン放出との直接的な
比較によって、Dunnettのt−検定(Dunnett、「処置群
をコントロールと比較するための多重比較手順」、J.Am
er.Stat Assoc.,50巻、1096−1121頁(1955)を用いて
測定した。結果を以下の表1に報告する。
ロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルは、ヒト
結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができなかっ
た。対照的に、化合物A(シス異性体)は、肥満細胞脱
顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こした。
の処置群とを比較する統計学的検定である。上記のアッ
セイでは、薬物処理した肥満細胞から放出されたヒスタ
ミンを、陽性コントロールとして供した抗ヒトIgEおよ
びビヒクル処理した肥満細胞から放出されたヒスタミン
と比較する。この手順を用いて、統計学的に有意な阻害
が測定される。0.05の確立レベルは、生物医学的研究に
おいて有意なレベルとして受け入れられている。有意と
して示されたデータは、偶然に起こるよりも低い確率
(0.05)を有し、これは観察された阻害が薬物処理の効
果であることを示している。
からのヒスタミン放出における化合物Aのシス異性体お
よびトランス異性体の効果を、表2で比較する。表2に
おいて、表1で用いた方法と同じ実験方法を用いた。表
2の結果は、示された用量レベルでは、2つの異性体の
結膜肥満細胞活性の間に統計学的に有意な差がないこと
を示す。
ナフィラキシーアッセイで試験した。このアッセイは、
局所的に適用した化合物が、効果的に結膜内の局所のア
レルギー反応を防ぐあるいは減少させるかどうかを示
す。このアッセイは、局所の投薬に続いてバイオアベイ
ラビリティーの評価をさせる。簡単に言えば、雄性Spra
gue Dawleyラット(6/群)を、オボアルブミン(OA)に
特異的なIgEを含有するラット血清の結膜下注入によ
り、受動的に感作した。感作2時間後、生理食塩水(0.
9%NaCl)中に調製した試験化合物または生理食塩水の
ビヒクルを、感作した眼に局所的に適用した。投与20分
後、OA(1.0mg/ml)およびエバンスブルー染料(2.5mg/
ml)を含有する1.0mlの溶液を用いて、ラットを側尾部
静脈を介して静脈内にチャレンジした。抗原チャレンジ
30分後、動物を屠殺し、皮膚を反転させ、そして生じた
膨疹のサイズおよび溢出した染料の強度を測定した。染
色強度により広がった膨疹の範囲は個々の応答スコアを
生じた。動物各群のスコアを、Dunnettのt−検定を用
いて生理食塩水処理群のスコアと比較し、表3に記載し
た。
所的眼科用処方物によって眼に投与され得る。化合物A
の局所的な眼科用投与のための好ましい処方物は、溶液
である。溶液は点眼剤として投与される。本発明の局所
的眼科用処方物中での化合物Aの好ましい形態は、シス
異性体である。本発明の点眼剤を調製する一般的な方法
を、以下に記載する。
ば、保存剤、緩衝剤、安定剤、粘性のビヒクルなどを溶
液に加え、そこに溶解させる。化合物Aの濃度は、滅菌
精製水に基づいて、0.0001から5w/v%、好ましくは0.00
1から0.2w/v%であり、そして最も好ましくは約0.1w/v
%である。溶解後、pHを、眼科学的医薬としての使用に
許容される範囲内、好ましくは4.5から8の範囲内に、p
H調整剤を用いて調整する。
ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウムな
どが保存剤として;リン酸水素ナトリウム、リン酸2水
素ナトリウム、ホウ酸などが緩衝剤として;エデト酸ナ
トリウムなどが安定剤として;ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸などが粘性のビ
ヒクルとして;および、水酸化ナトリウム、塩酸などが
pH調整剤として使用され得る。
化ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩化リ
ゾチーム、グリチルリチン酸塩などが、他の眼科学的化
学薬品として加えられ得る。
1度に1から数滴の量を、1日2、3回、眼に適用する
ことだけを必要とする。しかし、より重篤な場合には、
点眼薬は1日数回適用され得る。代表的な点眼量は約30
μlである。
Claims (12)
- 【請求項1】アレルギー性眼疾患を処置するための局所
投与可能な眼科用組成物であって、治療的有効量の11−
(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロ
ジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸またはその薬学
的に受容可能な塩を含有する、組成物。 - 【請求項2】前記11−(3−ジメチルアミノプロピリデ
ン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2
−酢酸の量が、約0.0001から約5%(w/v)である、請
求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】前記11−(3−ジメチルアミノプロピリデ
ン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2
−酢酸の量が、約0.001から約0.2%(w/v)である、請
求項2に記載の組成物。 - 【請求項4】前記11−(3−ジメチルアミノプロピリデ
ン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2
−酢酸の量が、約0.1%(w/v)である、請求項3に記載
の組成物。 - 【請求項5】前記11−(3−ジメチルアミノプロピリデ
ン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2
−酢酸が、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリ
デン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−
2−酢酸であり、(E)−11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸を実質的に含まない、請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項6】前記(Z)−11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸の量が、約0.0001から約5%(w/v)で
ある、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項7】前記(Z)−11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸の量が、約0.001から約0.2%(w/v)で
ある、請求項6に記載の組成物。 - 【請求項8】前記(Z)−11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸の量が、約0.1%(w/v)である、請求項
7に記載の組成物。 - 【請求項9】前記11−(3−ジメチルアミノプロピリデ
ン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2
−酢酸が、(E)−11−(3−ジメチルアミノプロピリ
デン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−
2−酢酸であり、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプ
ロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセ
ピン−2−酢酸を実質的に含まない、請求項1に記載の
組成物。 - 【請求項10】前記(E)−11−(3−ジメチルアミノ
プロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキ
セピン−2−酢酸の量が、約0.0001から約5%(w/v)
である、請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】前記(E)−11−(3−ジメチルアミノ
プロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキ
セピン−2−酢酸の量が、約0.001から約0.2%(w/v)
である、請求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】前記(E)−11−(3−ジメチルアミノ
プロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキ
セピン−2−酢酸の量が、約0.1%(w/v)である、請求
項11に記載の組成物。
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