KR100202155B1 - 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제 - Google Patents

앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100202155B1
KR100202155B1 KR1019970700721A KR19970700721A KR100202155B1 KR 100202155 B1 KR100202155 B1 KR 100202155B1 KR 1019970700721 A KR1019970700721 A KR 1019970700721A KR 19970700721 A KR19970700721 A KR 19970700721A KR 100202155 B1 KR100202155 B1 KR 100202155B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxepin
dimethylaminopropylidene
dihydrodibenz
acetic acid
compound
Prior art date
Application number
KR1019970700721A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970704452A (ko
Inventor
마이클 야니 존
로벗슨 스텔라 엠
에이지 하야카와
마사시 나카쿠라
Original Assignee
제임스 에이. 아노
알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23864859&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100202155(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 제임스 에이. 아노, 알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드 filed Critical 제임스 에이. 아노
Publication of KR970704452A publication Critical patent/KR970704452A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100202155B1 publication Critical patent/KR100202155B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 국소적 안과용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 앨러지성 결막염, 춘계 결막염, 춘계 각결막염 및 거대 유두상 결막염과 같은 앨러지성 안질환을 치료하는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 앨러지성 결막염, 춘계 결막염, 춘계 각결막염 및 거대 유두상결막염과 같은 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 국소적 안과용 제제에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 앨러지성 안질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 국소적인 치료 및 예방 용도에 관한 것이다.
[관련기술의 설명]
뷰러 웰컴 컴퍼니(Burroughs Wellcome Co.)에 양도된 미합중국 특허 제 4,871,865호 및 4,923,892호(뷰러 웰컴 특허)에 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-카복실산 및 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2(E)-아크릴산을 포함한 특정 카복실산 유도체가 항히스타민 및 항천식 활성을 갖고 있는 것으로 기재되어 있다. 이들 두 특허는 독세핀의 카복실산 유도체가 비만 세포(mast cell)로부터 오타코이드(즉 히스타민, 세로토닌 등)의 방출을 억제하고, 표적 조직상에서의 히스타민 효과를 직접적으로 억제하는 것으로 여겨지기 때문에 독세핀의 카복실산 유도체를 항히스타민 작용을 갖는 비만 세포 안정화제로서 분류하였다. 뷰러 웰컴 특허는 독세핀의 카복실산 유도체를 함유하는 각종 의약제를 기술하고 있다. 상기 두 특허의 실시예 8(I)는 안과용 용액제를 기재하고 있다.
뷰러 웰컴 특허의 상기 두 특허가 모두 이 특허에 기재된 각종 의약제가 수의학용 및 의학용으로 효과적인 것으로 청구하고 있지만, 이 두 특허중 어느것도 독세핀의 카복실산 유도체가 인체에 활성이 있음을 예시하는 실시예를 포함하고 있지 않다. 뷰러 웰컴 특허의 실시예 7은 수컷 기니아 피그에서 항히스타민 활성을 기술하였고, 실시예 G는 위스타 랫트에서 아나필락토이드 활성을 기술하였다.
그러나 설치 동물에 존재하는 비만 세포의 유형은 사람의 것과 상이한 것으로 이미 알려져 있다. 참조문헌으로는 예를 들어 문헌[THE LUNG: Scientific Foundations, Raven Press, Ltd, New York, Ch. 3.4.11(1991)]이 있다. 또한, 표현형, 생화학적 특성, 기능적 및 약리학적 응답, 및 개체발생이 상이한 비만 세포군이 동일한 종내에 존재한다. 종간 및 종내 모두에서 상기와 같이 알려진 비만 세포에 있어서의 차이는 비만 세포의 이질성으로 언급된다. 참조문헌으로는 예를 들어 이라니(Irani) 등에 의한 문헌[Mast Cell Heterogeneity, Clinical and Experimental Allergy, Vol, 19, pp. 143-155(1989)]이 있다. 상이한 비만 세포는 약리학적 제제에 대해 상이한 응답을 나타내기 때문에, 항-앨러지성으로 인정된 화합물(비만 세포 안정화제)이 특이한 비만 세포군에서 임상적 유용성을 가질것이라는 것은 명백하지 않다. 비만 세포가 균질한 군이고, 따라서 랫트 비만 세포에서 실험시 관찰된 항-앨러지 약제의 효과로 인간 세포에서 항-앨러지 약제의 효과를 단정할 수 있다는 가정은 옳지 않은 것으로 알려져 있다[참조:Church, Is Inhibition of Mast Cell Mediator Release Relevant to 속 Clinical Activity of Anti-Allergic Drugs?, Agent and Action, Vol. 18, 3/4. 288-293, 291(1986)].
비만 세포 안정화 약제가 단지 선택적인 비만 세포군만을 억제하는 실험이 당해 기술에 존재한다. 이나트륨 크로모글리케이트는 그의 국부적인 효과가 비만 세포의 탈과립을 억제하는 것에 기인하는 것으로 여겨지는 항-앨러지성 약제이다.[참조:Church, Agent and Actions, 288]. 이 약제는 설치 동물의 비만 세포의 탈과립을 억제하는 것으로 나타났다. 인간 시험에서, 약제 100
Figure kpo00011
M이 기관지 폐포 세정액으로 부터 수득된 비만 세포를 억제하였다. 분산된 인간 폐 비만 세포 표본에서, 단지 25 내지 33%의 히스타민 방출을 억제하기 위하여 약제 1000
Figure kpo00012
M가 필요하였다. 마지막으로, 인간 피부 비만 세포로부터의 히스타민 방출은 이나트륨 크로모글리케이트에 의해 전혀 억제되지 않았다. 피어스(Pearce) 등에 의한 문헌 [Effect of Disodium Cromoglycate on Antigen Evoked Histamin Release in Human Skin, Clinical Exp. Immunol, Vol. 17, 437-400(1974)] 및 클레그(Clegg) 등에 의한 문헌 [Histamine Secretion from Human Skin Slices Induced by Anti-IgE and Artificial Secretagogues and the Effects of Sodium Cromoglycate and Salbutanol, Clin. Allergy, Vol. 15, 321-328(1985)]. 이들 데이타는 명백히 항-앨러지제로서 약제를 분류하는 것이 약제가 모든 비만 세포군에 대해 억제 효과를 가짐을 예견하지는 않음을 나타낸다.
결막 비만 세포 활성을 갖는 약제를 함유하는 국소적 안과용 제제는 매2 내지 4 시간 대신 매 12 내지 24시간마다 적용될 수 있다. 사실상 인간 결막비만 세포 안정화 활성을 갖지 않는 보고된 항-앨러지 약제를 안과용으로 사용하는데 있어서 한가지 단점은 복용 횟수가 늘어난다는 것이다. 결막 비만 세포 활성을 갖지 않는 약제를 함유하는 안과용 제제의 유효성은 주로 위약 효과에서 유래하기 때문에 결막 비만 활성을 나타내는 약제보다 더 잦은 횟수의 복용이 일반적으로 요구된다.
교와 하코 코교 컴퍼니 리미티드에 양도된 미합중국 특허 제 5,116,863호(교와 특허)는 독세핀의 아세트산 유도체, 및 특히는 하기 구조식을 갖는 화합물의 시스 형태, 즉 Z-11-(3-디메틸아미노 프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈(b,e]옥세핀-2-아세트산이 항-앨러지 및 항-염증 활성을 나타낸다고 보고하였다.:
Figure kpo00001
교와 특허는 위스타 수컷 랫트에서 항-앨러지 활성 및 항-염증 활성을 입증하였다. 독세핀의 아세트산 유도체에 대한 교와 특허에 의해 보고된 약제형은 광범위한 허용가능한 담체를 포함하고 있으나; 경구 투여형 및 주사 투여형 만이 언급되었다. 앨러지성 결막염과 같은 앨러지성 안질환을 치료하는데 있어서, 상기와 같은 경구 및 주사 투여 방법은 상당한 약제의 복용을 필요로 한다.
앨러지성 안질환을 치료하기 위해, 인간 결막으로부터 수득된 비만 세포상에서 안정화 활성을 나타내는 약제 화합물을 표적 세포에 국소적으로 투여할 수 있는 약제 화합물이 필요하다. 또한 앨러지성 안질환을 치료하기 위해 국부적으로 투여하는 방법이 필요하다.
[발명의 요약]
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산(이후 화합물 A로 언급된다) 또는 그의 약제학적으로 허용된 염을 함유하는 국소적 안과용 제제를 눈에 투여함을 특징으로 하여 앨러지성 안질환을 치료하는 방법을 제공한다. 제제는 화합물 A의 시스 이성체(Z-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산), 화합물 A의 트랜스 이성체(E-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하아드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 화합물 A의 트랜스 또는 화합물 A의 시스 및 트랜스 이성체의 배합물을 함유할 수 있으며, 특별한 지시가 없는한, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 화합물 A 란 시스 이성체, 트랜스 이성체 또는 이 둘의 혼합물을 의미한다. 시스 이성체는 트랜스 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 시스 이성체이며, 트랜스 이성체는 시스 이성체를 실질적으로 함유하지 않는 트랜스 이성체를 나타낸다. 약 2%미만의 원치않는 이성체가 존재하면 하나의 이성체는 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않는것이다. 화합물 A는 인간 결막 비만 세포 안정화 활성을 가지며, 일부의 경우에는 1일 1 또는 2회로서 덜 자주 투여될 수 있다. 그의 결막 비만 세포 안정화 활성 이외에, 화합물 A는 또한 상당한 항히스타민 활성을 갖는다. 따라서, 예방 효과 이와에도, 화합물 A는 또한 치료효과도 갖는다.
[발명의 상세한 설명]
화합물 A는 공지된 화합물이며, 화합물 A의 시스 및 트랜스 이성체는 미합중국 특허 제 5,116,863 호(여기에 기재된 내용은 모두 본 명세서의 참조로 인용된다)에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트와 같은 무기산염; 아세테이트, 말레이이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트와 같은 유기산염; 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염;마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염;알루미늄염 및 아연염과 같은 금속염; 및 트리에틸아민 부가염(또한 트로메타민으로 공지되어 있다), 모르폴린 부가염 및 피페리딘 부가염과 같은 유기 아민 부가염이 포함된다.
인간 결막으로 부터 수득한 비만 세포(앨러지성 결막염을 치료하는데 유용한 국소적 안과용 약제에 대한 표적 세포)에 대한 보고된 항-앨러지성 비만 세포 안정화 약제의 억제 효과를 하기 실험 방법에 따라 시험하였다. 기관/조직 제공자로부터 수득한 인간 결막 조직을 무게를 달고, 가열 불활성화 소 태자 혈청(20%,v/v),L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 유니트/
Figure kpo00013
), 스트렙토마이신(100
Figure kpo00014
/
Figure kpo00015
), 암포테리신 B(2.5
Figure kpo00016
/
Figure kpo00017
) 및 HEPES(10mM)이 보충된 RPMI 1640 배양 배지를 함유하는 페트리 접시로 옮긴 후, 37
Figure kpo00018
(5% CO2)에서 밤새 평형화시킨다.
평형화후,조직을 0.1% 젤라틴(TGCM)을 함유하는 타이로드액(mM중 137NaCl, 2.7 KCl, 0.35 NaH2PO4, 1.8CaCl2, 0.98 MgCl2, 11.9 NaHCO3, 5.5 글루코스)에 도입시키고, 37
Figure kpo00019
에서 조직 g 당 각각 200U 의 콜라게나제(IV 형) 및 히알루로니다제(I-S 형)와 함께 30 분동안 배양시킨다. 효소 분해후, 조직을 Nitex
Figure kpo00002
필터클로스(Tetko, Briarcliff Manor, NY) 상에서 동부피의 TGCM으로 세척한다. 비손상 조직을 TGCM에 놓고 추가로 효소 분해시킨다.
각 분해로부터 수득한 여액을 원심분리시키고(825g, 7 분), 펠렛화 세포를 칼슘/마그네슘을 함유하지 않는 타이로드액(TG)에 재현탁시킨다. 모든 분해로부터 수득한 풀링된 세포를 1.058 g/L Percoll
Figure kpo00003
쿠션상에서 원심분리시킨다(825 g, 30 분). 비만 세포가 풍부한 세포 펠렛을 재현탁시키고, TG 완충액으로 세척한다. 비만 세포수 및 생존력을 수거한 세포 현탁액의 생체염색색소 배제 및 톨루이딘 블루 0 염색에 의해 결정한다. 비만 세포를 함유하는 제제를 보충된 RPMI 1640 배양 배지에 도입시키고, 항-인간 IgE(염소 유도된 IgE 항체) 투여(challenged)전에 37
Figure kpo00020
에서 평형화시킨다.
5000 비만 세포를 함유하는 세포 현탁액을 TGCM을 함유하는 튜브에 가하고, 항-인간 IgE를 투여한다. 각 반응 튜브의 최종부피는 1.0mL이다. 항-인간 IgE 투여후 튜브를 37
Figure kpo00021
에서 15분동안 배양시킨다. 방출(release)반응을 원심분리(500g, 7분)에 의해 종결시킨다. 상등액을 수집하고, 매개체 분석때까지 -20
Figure kpo00022
에서 저장한다.
우선, 상등액을 시라가니안(Siraganian)에 의한 문헌[An Automated Continuos Flow System for the Extraction and Fluorometric Analysis of Histamine, Anal, Bioche., Vol. 57, 383-94(1974)]에 기술된 자동 형광측정법 및 상업적으로 구입가능한 방사선면역측정(RIA) 시스템(AMAC, Inc., Westbook, ME) 둘 모두의 방법에 의해 히스타민 함량에 대해 분석한다. 이들 분석 결과는 서로 유사하게 나타났으며(r=0.999), 따라서, 나머지 히스타민 분석은 RIA 로 수행하였다.
각 실험은 항-인간 IgE(+ 비히클(vehicle)) 포지티브 방출 대조군, 자발적/비히클 방출 대조군 및 총 히스타민 방출 대조군을 포함한다. 총 히스타민 방출은 Triton X-100
Figure kpo00004
(0.1%)로 처리하여 측정한다. 실험은 또한 비특이적 염속 IgG 대조군을 포함한다. 시험 화합물을 항-인간 IgE 로 자극시키기 1 또는 15 분전에 비만 세포 배양액에 투여한다. 약제 처리된 비만 세포의 투여로 인한 히스타민 방출의 억제를 듀넷 t-시험(Dunnett's t-test)(Dunnett,A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control, J. Amer. Stat Assoc., Vol. 50, 1096-1121(1955))을 이용하여 비히클 처리된 항-IgE 투여된 비만 세포로 부터의 히스타민 방출과 직접 비교하여 측정한다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1에서 명백한 바와 같이, 항-앨러지성 약제 이나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀은 인간 결막 비만 세포 탈과립을 상당히 억제하는데 실패하였다. 이와는 대조적으로, 화합물 A(시스 이성체)는 농도에 따라 달라지는 비만 세포 탈과립 현상을 나타내었다.
Figure kpo00005
듀넷 t-시험은 다중 처리 그룹을 하나의 대조 그룹과 비교한 통계시험이다. 상술한 시험에서, 약제 처리된 비만 세포로부터 방출된 히스타민 양을 포지티브 대조군으로서 제공된 항-인간 IgE+비히클 처리된 비만 세포로부터 방출된 히스타민 양과 비교하였다. 이 방법을 이용하여 통계적으로 유의적인 억제가 관찰되었다. 0.05의 확률 수준은 생체의학적 연구에서 유의 수준으로서 받아들여진다. 유의적인 것으로 제시된 데이타는 우연히 발생할 수 있는 확률(0.05)이 낮음을 의미하고, 이는 관찰된 억제가 약제 처리 효과임을 나타낸다.
항-인간 IgE 투여시 인간 결막 조직 비만 세포로부터 히스타민 방출에 대한 화합물 A 의 시스 및 트랜스 이성체의 효과를 표 2에서 비교하였다. 표 1에서 사용한 것과 동일한 실험 방법을 표 2에서도 사용하였다. 표 2의 결과는 제시된 용량 수준에서 두 이성체의 결막 비만 세포 활성 사이에 통계적으로 큰 차이가 없음을 나타낸다.
Figure kpo00006
_큰 차이가 없음; 제시된 용량의 p0.05스튜던타이즈된 범위 비교
화합물 A의 국소적 활성을 랫트 결막에서 수행된 수동적 아나필락시 분석방법으로 시험하였다. 이 분석 방법은 국소적으로 적용된 화합물이 결막에서의 국부적인 앨러지성 응답을 효과적으로 방지하거나 또는 감소시킬 수 있는지를 제시한다. 이 분석방법은 국소적인 투여후 생체유용성을 평가할수 있게 해준다. 간단히, 오브알부민(OA)에 대해 특이적인 IgE 를 함유하는 랫트 혈청을 결막하 주입하여 수컷 Sprague Dawley 랫트(6/그룹)를 수동적으로 감작시킨다. 감작시키고 24 시간 후, 염수(0.9% NaCl) 또는 염수 비히클에서 제조한 시험 화합물을 감작시킨 눈에 국소적으로 적용시킨다. 적용 20분후, 랫트에 에반스 블루 염료(2.5
Figure kpo00023
/
Figure kpo00024
) 및 OA (1.0
Figure kpo00025
/
Figure kpo00026
)를 함유하는 용액 1.0
Figure kpo00027
를 측면 꼬리 정맥에 정맥내 투여한다. 항원 투여 30 분후, 랫트를 죽이고, 피부를 벗겨 낸 다음, 팽진 크기 및 일혈된 염료의 강도를 측정한다. 팽진 면적에 염료 강도를 곱하여 개별 응답 스코어를 계산한다. 각 랫트 그룹에 대한 스코어를 듀넷 시험을 이용하여 염수 처리된 그룹의 스코어와 비교하고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
p0.05, 스튜던타이즈된 범위 비교 방법, 화합물 B 및 C와 상당히 상이함.
화합물 B=(Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-카복실산
화합물 C=(Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아크릴산
화합물 A를 용액제, 현탁액제 또는 겔제와 같은 통상적인 국소적 안과용 제제의 수단으로 눈에 투여할 수 있다. 화합물 A 의 국소적 눈 투여에 대한 바람직한 제제는 용액제이다. 용액제는 점안제로서 투여된다. 본 발명의 국소적 안과용 제제에서 화합물 A의 바람직한 형태는 시스 이성체이다. 본 발명의 점안제를 제조하는 일반적인 방법은 후술한다.
화합물 A 및 등장제를 멸균 정제수에 가하고, 필요에 따라 방부제, 완충제, 안정화제, 점성 비히클 등을 용액에 가한 후 용해시킨다. 화합물 A 의 농도는 멸균 정제수에 기초하여 0.0001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.001 내지 0.2 w/v%, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 w/v%이다. 용해후, pH를 pH 조절제를 사용하여 안과적 의약품으로서 사용할 수 있는 범위내, 바람직하게는 4.5 내지 8로 조정한다.
염화나트륨, 글리세린 등을 등장제로서 사용할 수 있고; p-하이드록시벤조산 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 방부제로서 사용할 수 있으며; 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 붕산 등을 완충제로서 사용할 수 있고, 나트륨 에데테이트 등을 안정화제로서 사용할 수 있으며, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴산 등을 점성 비히클로서 사용할 수 있고; 수산화나트륨, 염산 등을 pH 조절제로서 사용할 수 있다.
필요에 따라, 에피네프린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 베르베린 클로라이드, 나트륨 아줄렌설포네이트, 리소자임 클로라이드, 글리시리제이트 등을 첨가할 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 점안제는 일반적으로 1회 1 내지 수적의 양으로 1일 적은 횟수로 적용될 수 있으며, 더 심각한 경우에는 1일 수회 적용 될 수 있다. 일반적인 용량은 약 30
Figure kpo00028
이다.
본 발명의 특정 구체예를 하기 실시예로 나타내었다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010

Claims (12)

  1. 치료학적으로 유효한 양의 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 그의 약제학적으로 허용된 염을 함유하는, 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 국소적으로 투여할 수 있는 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0001 w/v% 내지 5 w/v%인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.001 w/v% 내지 0.2 w/v%인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.1 w/v%인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산이 (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 함유하지 않는 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0001 w/v% 내지 5 w/v%인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0001 w/v% 내지 0.2w/v%인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.1 w/v%인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산이 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 함유하지 않는 (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0001 w/v% 내지 5 w/v%인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.001 w/v% 내지 0.2 w/v%인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.1 w/v%인 조성물.
KR1019970700721A 1995-06-06 1996-05-03 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제 KR100202155B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8/469,729 1995-06-06
US08/469,729 US5641805A (en) 1995-06-06 1995-06-06 Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
US08/469,729 1995-06-06
PCT/US1996/006289 WO1996039147A2 (en) 1995-06-06 1996-05-03 Topical ophthalmic formulations containing doxepin derivatives for treating allergic eye diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970704452A KR970704452A (ko) 1997-09-06
KR100202155B1 true KR100202155B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=23864859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970700721A KR100202155B1 (ko) 1995-06-06 1996-05-03 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5641805A (ko)
EP (1) EP0799044B1 (ko)
JP (1) JP3068858B2 (ko)
KR (1) KR100202155B1 (ko)
CN (1) CN1082367C (ko)
AT (1) ATE220906T1 (ko)
AU (1) AU698854B2 (ko)
CA (1) CA2195094C (ko)
DE (2) DE69622527T2 (ko)
DK (1) DK0799044T3 (ko)
ES (1) ES2179198T3 (ko)
FI (1) FI970489A0 (ko)
LU (1) LU90969I2 (ko)
MX (1) MX9701013A (ko)
MY (1) MY116651A (ko)
NL (1) NL300101I2 (ko)
NO (1) NO311637B1 (ko)
PT (1) PT799044E (ko)
TW (1) TW438588B (ko)
WO (1) WO1996039147A2 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859000A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 University Of Utah Research Foundation Method for reducing mast cell mediated allergic reactions
KR100598723B1 (ko) * 1998-07-14 2006-07-11 알콘 매뉴팩츄어링, 리미티드 비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도
US6174914B1 (en) 1999-06-15 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting cytokine release from human ocular cells
CA2374002A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic mast cell stabilizers for treating allergic eye diseases
ATE291913T1 (de) 2000-01-25 2005-04-15 Alcon Inc Antiallergische ophthalmische zubereitungen, geeignet zur anwendung mit kontaktlinsen
CN1173697C (zh) 2000-05-19 2004-11-03 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的苯胺二硫化物衍生物
CN1172666C (zh) 2000-05-19 2004-10-27 爱尔康公司 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物
AU5567501A (en) 2000-05-19 2001-12-03 Alcon Universal Ltd Disulfide derivatives useful for treating allergic diseases
AU2002316887A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-18 Novartis Ag Anti-ige antibody to treat ocular allergies
TWI231759B (en) * 2001-06-27 2005-05-01 Alcon Inc Olopatadine formulations for topical administration
US7977376B2 (en) 2001-06-27 2011-07-12 Novartis Ag Olopatadine formulations for topical nasal administration
BR0214643A (pt) * 2001-12-05 2004-11-03 Alcon Inc Aplicação de um antagonista h1, e um esteróide seguro para tratar rinite
US20050209312A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Bausch & Lomb Incorporated Carboxylic acid derivatives of doxepin formulations preserved with low-irritation preservative
US20050288283A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Alcon, Inc. Topical formulations for treating allergic diseases
CN103860540A (zh) * 2004-11-24 2014-06-18 爱尔康公司 奥洛他定在治疗鼻子过敏或发炎状态的制剂制备中的用途
ES2437077T3 (es) * 2005-07-08 2014-01-08 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparado oftálmico de absorción percutánea que comprende olopatadina
DK3150209T3 (da) 2006-03-31 2019-10-28 Vistakon Pharmaceuticals Llc Okulære allergibehandlinger
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
ES2781090T3 (es) 2007-02-07 2020-08-28 Novartis Ag Formulaciones de olopatadina para administración nasal tópica
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
US20100227917A1 (en) * 2007-09-06 2010-09-09 Masashi Nakakura EYE DROP CONTAINING DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVE
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
IT1397503B1 (it) 2009-04-21 2013-01-16 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo per la preparazione di olopatadina
MX2012000539A (es) * 2009-07-17 2012-02-28 Alcon Res Ltd Regimen de rocio nasal de olopatadina para niños.
WO2011027322A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration
MX2012003693A (es) * 2009-10-01 2012-04-19 Alcon Res Ltd Composiciones de olopatadine y usos de las mismas.
TW201206936A (en) 2010-07-19 2012-02-16 Alcon Res Ltd Methods and compositions for the treatment of allergy
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
CN103202833A (zh) * 2012-12-25 2013-07-17 常州市亚邦医药研究所有限公司 一种奥洛他定或其盐的药用组合物及其制备方法
US20150119455A1 (en) * 2013-10-31 2015-04-30 Nephron Pharmaceuticals Corporation Formulation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370324A (en) * 1980-09-17 1983-01-25 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes
US4923892A (en) * 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
GB8520662D0 (en) * 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) * 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE10299034I2 (de) 2005-07-07
MX9701013A (es) 1997-05-31
DE69622527D1 (de) 2002-08-29
KR970704452A (ko) 1997-09-06
CA2195094A1 (en) 1996-12-12
JP3068858B2 (ja) 2000-07-24
DE69622527T2 (de) 2002-12-05
MY116651A (en) 2004-03-31
DE10299034I1 (de) 2003-01-23
WO1996039147A3 (en) 1997-02-20
DK0799044T3 (da) 2002-10-14
FI970489A (fi) 1997-02-05
NO970517L (no) 1997-04-03
AU698854B2 (en) 1998-11-12
US5641805A (en) 1997-06-24
WO1996039147A2 (en) 1996-12-12
JPH09510235A (ja) 1997-10-14
NL300101I1 (nl) 2002-12-02
NL300101I2 (nl) 2003-01-06
AU5726196A (en) 1996-12-24
CA2195094C (en) 2002-02-26
LU90969I2 (fr) 2002-12-02
TW438588B (en) 2001-06-07
NO970517D0 (no) 1997-02-05
FI970489A0 (fi) 1997-02-05
NO311637B1 (no) 2001-12-27
ES2179198T3 (es) 2003-01-16
CN1161000A (zh) 1997-10-01
PT799044E (pt) 2002-11-29
EP0799044A2 (en) 1997-10-08
EP0799044B1 (en) 2002-07-24
ATE220906T1 (de) 2002-08-15
CN1082367C (zh) 2002-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100202155B1 (ko) 앨러지성 안질환을 치료하기 위한 독세핀 유도체를 함유하는 국소적 안과용 제제
US4981871A (en) Treatment of ocular hypertension with class I calcium channel blocking agents
US5145871A (en) Use of acetyl d-carnitine in the therapeutic treatment of glaucoma, and pharmaceutical compositions useful in such treatment
AU723047B2 (en) Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
US7247623B2 (en) Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines
WO1986002554A1 (en) A method for the prevention of ocular hypertension, treatment of glaucoma and treatment of ocular hypertension
JPH0468288B2 (ko)
CN101683343A (zh) (2-咪唑啉-2-基氨基)喹喔啉的制药应用
Kaufman et al. Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation
EP1476147A1 (en) Methods for treating eye disorders
EP0451082A1 (en) Ophthalmic product
WO1992004008A1 (en) Composition for treating ocular pain
US5196449A (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic diseases
US5266580A (en) Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with droperidol
US5783606A (en) Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
CN100584332C (zh) 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
US5252568A (en) Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration with loxapine
US5252607A (en) Treatment of low pressure glaucoma and ischemic retinal degeneration
Leopold Advances in Ocular Therapy: Noncorticosteroid Anti-Inflammatory Agents: Fifth Annual Jules Stein Lecture
US6225332B1 (en) Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation
Tamaru et al. Comparison of ocular disposition of free pivalic acid and pivalic acid esterified in dipivefrin
Cramp Reported cases of reactions and side effects of the drugs which optometrists use
AU644679B2 (en) Composition for treating ocular pain
Lewis et al. Aminozolamide suspension: the role of the vehicle in a topical carbonic anhydrase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid
J204 Request for invalidation trial [patent]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20090910

Effective date: 20110513

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION

J302 Written judgement (patent court)

Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20110611

Effective date: 20111223

Free format text: JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20110516

Effective date: 20111223

J202 Request for trial for correction [limitation]
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
J221 Remand (intellectual property tribunal)

Free format text: REMAND (INTELLECTUAL PROPERTY TRIBUNAL) FOR INVALIDATION

J303 Written judgement (supreme court)

Free format text: JUDGMENT (SUPREME COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20120117

Effective date: 20140516

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20140528

Effective date: 20140922

J121 Written withdrawal of request for trial
J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION

J202 Request for trial for correction [limitation]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 17

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20141024

Effective date: 20150304

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: CORRECTION

J122 Written withdrawal of action (patent court)