CN1161000A - 含有多塞平衍生物治疗过敏性眼部疾病的局部眼用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的局部眼用制剂含有11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸或其可药用盐作为活性成分。该制剂可用于治疗如结膜炎、青春结膜炎、青春角膜结膜炎以及巨乳头结膜炎等过敏性眼部疾病。

Description

含有多塞平衍生物治疗过敏性眼部疾病的局部眼用制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及用于治疗诸如过敏性结膜炎、青春结膜炎、青春角膜结膜炎以及巨乳头结膜炎等过敏性眼部疾病的局部眼用制剂。更具体地说，本发明涉及11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]恶庚英(oxepin)-2-乙酸在治疗和/或预防过敏性眼部疾病中的治疗及预防性局部应用。
相关技术的描述
Burroughs Wellcome公司(“the Burroughs Wellcome专利”)在美国专利4,871,865和4,923,892中描述了多塞平的某些羧酸衍生物，包括11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]恶庚英-2(E)-丙烯酸具有抗组胺和抗哮喘活性。这两个专利将多塞平羧酸衍生物归类为具有抗组胺活性的肥大细胞稳定剂，因为它们可抑制内分泌物(即组胺、5-羟色胺等)从肥大细胞的释放并可直接抑制组胺对靶组织的作用。Burroughs Wellcome专利公开了含有多塞平羧酸衍生物的各种药物制剂；两项专利中的实施例8(I)公开了眼用溶液制剂。
尽管两项Burroughs Wellcome专利都要求保护所公开的各种药物制剂在兽医和人医中的医疗应用，但是两项专利都没有包括一个说明多塞平羧酸衍生物在人体中具有活性的实施例。Burroughs Wellcome专利的实施例7说明了在雄性豚鼠中的抗组胺活性，实施例G说明了在Wistar大鼠中的过敏性样活性。
但是，已明确了存在于啮齿动物中的肥大细胞类型与人体中的不同。参见如THE LUNG：Scientific Foundations，Raven Press，Ltd.，New York，Ch.3.4.11(1991)。另外，多数肥大细胞是相同的种，只是表型、生化特性、官能及药理学反应和个体发育不同。肥大细胞种间及种内的这些确知差异又称为肥大细胞异质性。参见如Irani等的“Mast Cell Heterogeneity，”Clinical and Experimental Allergy，Vol.19，pp.143-155(1989)。由于不同的肥大细胞对药物制剂表现出不同的应答，所以宣称为抗过敏性的化合物(“肥大细胞稳定剂”)在特定肥大细胞群中的临床应用尚不明确。推测肥大细胞是同种群并且从而在大鼠肥大细胞实验中观察到的抗过敏药物的效应将同样适用于人体细胞是不正确的。Church，“Is Inhibition of MastCell Mediator Release Relevant to the Clinical Activity ofAnti-AllergicDrugs？”Agents and Actions，Vol.18，3/4，288-293，at 291(1986)。
现有技术中的实例表明肥大细胞稳定药物仅选择性抑制肥大细胞群。色甘酸二钠是一种抗过敏药物，认为其局部效应是由于对肥大细胞降解的抑制(Church，Agents and Actions，at 288)。该药物可抑制啮齿动物肥大细胞的降解。在人体试验中，100μM药物抑制的肥大细胞可从支气管灌洗液中得到。在分散的人肺肥大细胞群中，1000μM药物只能抑制25％至33％的组胺释放。结果，色甘酸二钠根本不能抑制组胺从人皮肤肥大细胞中的释放。Pearce等，“Effect of Disodium Cromoglycate on Antigen EvokedHistamine Release in Human Skin”Clinical Exp.Immunol.，Vol.17，437-440(1974)；以及Clegg等，“Histamine Secretion from Human SkinSlices Induced by Anti-LgE and Artificial Secretagogues and the Effects ofSodium Cromoglycate and Salbutanol，”Clin.Allergy，Vol.15，321-328(1985)。这些数据清楚地表明，将某种药物归类为抗过敏药物并不意味着该药物对所有肥大细胞群都具有抑制作用。
含有结膜肥大细胞活性药物的局部眼用制剂每12-24小时仅需使用一次，而不是每2-4小时使用一次。使用已知抗过敏药物(其实际上不具有人结膜肥大细胞稳定活性)的一个缺点是给药频率的增加。由于含有不具备结膜肥大细胞活性药物的眼用制剂的效应主要是安慰剂效应，因此与的确具有结膜肥大细胞活性的药物相比其特别需要更多的给药次数。
Kyowa Hakko Kogyo有限公司的美国专利5,116,863(“the Kyowa专利”)描述了多塞平乙酸衍生物，特别是下式化合物的顺式结构(即Z-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸)具有抗过敏和抗炎活性：
Figure A9619060500071
Kyowa专利说明了在Wistar雄性大鼠中的抗过敏活性和抗炎活性。Kyowa专利描述的多塞平乙酸衍生物的药剂形式包括大范围的可接受载体，但是，其仅提到了口服和注射给药形式。在过敏性眼部疾病如过敏性结膜炎的治疗中，这种给药方法需要大剂量的药物。
所需要的是局部给药的药物，该药物对人结膜肥大细胞(治疗过敏性眼部疾病的靶细胞)具有确定的稳定活性。同样需要的是治疗过敏性眼部疾病的疾病给药方法。
发明概述
本发明提供了一种治疗过敏性眼病的方法，其特征是对眼施用疾病眼用制剂，该制剂含有治疗有效量的11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸(以下称“化合物A”)或其可药用盐。该制剂可含有化合物A的顺式异构体(Z-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸)、化合物A的反式异构体(E-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸)或者化合物A的顺式和反式异构体的结合物，除非另外说明，“11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸”或者“化合物A”是指顺式异构体、反式异构体或者两者的混合物。“顺式异构体”是指基本上不含反式异构体的顺式异构体；“反式异构体”是指基本上不含顺式异构体的反式异构体。如果不需要的异构体所占百分数少于2％，即认为“基本上不含”。
化合物A具有人结膜肥大细胞稳定活性，在某些情况下可以每日使用一次或两次。除了其肥大细胞稳定活性外，化合物A也具有显著的抗组胺活性。一次，除了预防作用，化合物A也具有治疗作用。发明详述
化合物A是已知的化合物，化合物A的顺式及反式异构体可以通过美国专利5,116,863公开的方法获得，该专利全文引入本文作为参考。
化合物A可药用盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；金属盐如铝盐和锌盐；有机胺加成盐如三乙胺加成盐(也称氨丁三醇)，吗啉加成盐和哌啶加成盐。
按照下述实验方法测试已知的抗过敏性肥大细胞稳定药物对人结膜肥大细胞(可用于治疗过敏性结膜炎的局部眼用药物制剂的靶细胞)的抑制作用。将器官/组织捐献者的人结膜组织称重并转移至含有RPMI 1640培养基的培替氏培养皿中，所述培养基中补充有加热灭活的小牛血清(20％，v/v)、L-谷氨酸盐(2mM)、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100微克/毫升)、两性霉素(2.5微克/毫升)和HEPES(10mM)，在37℃(5％CO2)平衡过夜。
平衡后，将组织置于含有0.1％明胶(TGCM)的Tyrode’s缓冲液中(单位mM：137NaCl，2.7KCl，0.35NaH2PO4，1.8CaCl2，0.98MgCl2，11.9NaHCO3，5.5葡萄糖)，将每克组织与200U胶原酶(IV型)和透明质酸酶(I-S型)在37℃孵育30分钟。酶消化后，用等体积的TGCM在Nitex过滤布冲洗组织。将完整的组织置于TGCM中进一步酶消化。
离心(825克，7分钟)消化液中所得滤液，将沉淀下来的细胞再悬浮在不含钙/镁的Tyrode’s缓冲液(TG)中。将所有消化液中所得的全部细胞在1.058g/L Percoll垫上离心(825克，30分钟)。将富含肥大细胞的沉淀细胞再悬浮并在TG缓冲液中洗涤。通过活体染色排除和甲苯胺蓝0染色细胞悬浮液确定肥大细胞的生存力和数量。将含有药物的肥大细胞置于补充RPMI 1640培养基中，在与抗人体IgE(羊IgE抗体)作用前使其于37℃平衡。
将含有5000肥大细胞的细胞悬浮液加到含有管的TGCM中并与抗人IgE作用。每个反应管的终体积是1.0毫升。作用前将管于37℃孵育15分钟。离心(500克，7分钟)终止释放反应。收集上清液并于-20℃贮存至介质分析。
最初，用Siraganian在“An Automated Continuous Flow System for theExtraction and Fluorometric Analysis of Histamine”Anal. Biochem.，Vol.57，383-94(1974)中描述的自动荧光分析法和市售放免分析(RIA)系统(AMAC，Inc.，Westbrook，ME)分析上清液的组胺含量。分析结果为正性相关(r＝0.999)；因此，用RIA分析剩余的组胺。
每个实验包括抗人IgE(加载体)阳性释放对照、自发性/载体释放和总组胺释放对照。用Triton X-100(0.1％)确定组胺的总释放。这些实验还包括非特异性羊IgG对照。在用抗人IgE刺激前1分钟或15分钟将测试化合物给予肥大细胞培养物。药物与肥大细胞作用后而释放的组胺的抑制作用利用Dunnett’s t-检验(Dunnett，“A multiple comparison procedure forcomparing treatments with a control”J.Amer.Stat Assoc.，Vol.50，1096-1121(1955))通过与载体、抗IgE作用后从肥大细胞释放的组胺直接比较而确定。结果如下表1所示。
从表1中可明显看出，抗过敏药物色甘酸二钠和nedocromil不能显著抑制人结膜肥大细胞的降解。相比而言，化合物A(顺式异构体)对肥大细胞具有浓度依赖性的抑制作用。
表1
化合物对人结膜组织肥大细胞与抗人IgE作用后释放的组胺的作用
   化合物d   剂量(μM)    处理分钟     抑制(％)
 色甘酸二钠 1000     15    -15.4
 300     15     -6.9
 100     15     -1.2
  30     15      1.8
  10     15     10.6
 色甘酸二钠 1000     1     -9.4
 300     1     -1.8
 100     1      1.2
  30     1      0.1
  10     1     -0.9
 Nedocromil sodium 1000     15      7.2
 300     15     11.3
 100     15     28.2
  30     15     15.2
  10     15      9.2
   3     15     13.2
   1     15     10.7
 0.3     15      3.7
 0.1     15      8.7
 Nedocromil sodium 1000     1     -1.1
 300     1      4.0
 100     1      6.7
  30     1     -0.9
  10     1     -6.5
   3     1      0.8
   1     1      4.8
 0.3     1      8.8
 0.1     1     17.4
 化合物A 2000     15     92.6*
1000     15     66.7*
 600     15     47.5*
 300     15     29.6*
 100     15     13.0
  30     15     -3.9
*p＜0.05，Dunnett′s t-检验
Dunnett’s t-检验是一种统计学试验，其将多个治疗组与一个对照组比较。在上述分析中，将药物处理后从肥大细胞释放的组胺与抗人IgE加载体处理后从肥大细胞释放的组胺(作为阳性对照)相比较。用此方法确定统计学意义的抑制作用。在生物医学研究中认为0.05的概率水平即为显著性水平。显著性数据为低概率(0.05)，这表明所观察到的抑制作用是药物治疗的作用。
化合物A的顺式和反式异构体对与抗人IgE作用后从人结膜组织肥大细胞释放的组胺的作用比较如表2所示。表2使用如表1相同的实验方法。表2的结果表明，两种异构体在指定的剂量水平对结膜肥大细胞活性没有统计学显著性差异。
                             表2
化合物A异构体对体外与抗人IgE作用后从人结膜组织肥大细胞释放的组胺的作用
    化合物   剂量(μM)   处理(分钟)   抑制(％)
化合物A(顺式)     500     15     29.7*_
化合物A(反式)     500     15     26.2*_
*p＜0.05，Dunnett’s t-检验，与抗IgE阳性对照相比。
_没有显著性差异；p＞0.05指定剂量的学生范围比较。
在大鼠结膜中进行的被动过敏分试验中测试化合物A的局部活性。该试验表明了局部使用化合物是否可有效预防或降低结膜的局部过敏反应。该试验在局部给药后进行生物利用度的评价。简单地说，通过结膜下注射含有卵清蛋白(OA)特异性的IgE而使雄性Sprague Dawley大鼠(6只/组)被动致敏。致敏后24小时，将在盐水(0.9％NaCl)或盐水载体中制备的测试化合物局部用于致敏后的眼睛。给药20分钟后，通过大鼠尾侧静脉注射1.0毫升含有OA(1.0毫克/毫升)和Evans蓝染料(2.5毫克/毫升)的溶液。抗原反应后30分钟，处死动物，照射皮肤，测定所得水疱的大小以及外渗染料的浓度。水疱区乘以染料浓度得到个体反应分数。用Dunnett’s检验将每组动物的分数与盐水处理组的分数比较，如表3所示。
                            表3
            化合物A对大鼠被动结膜过敏反应的体内作用
化合物 浓度(％，w/v)     渗透分数(x±S.D.)   变化％
NaCl     0.9     239±22     --
化合物B     0.1     133±53*     -55
化合物C     0.1     139±36*     -53
化合物A(顺式)     0.1     55±56*@     -86
化合物A(反式)     0.1     43±34*@     -81
p＜0.01，Dunnett’s检验。
@p＜0.05，学生范围比较，比化合物B和C有显著性差异。
化合物B＝(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]恶庚英-2-羧酸
化合物C＝(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]恶庚英-2-丙烯酸
化合物A可通过常规的局部眼用制剂形式如溶液、悬浮液或凝胶施用于眼部。化合物A优选的局部眼用给药制剂是溶液。该溶液以滴眼剂形式给药。本发明局部眼用制剂中化合物A的优选形式是顺式异构体。制备本发明滴眼剂的一般方法如下所述。
将化合物A和等渗剂加到灭菌纯化水中，如果需要，将防腐剂、缓冲剂、稳定剂、粘性载体等加到该溶液中并使其溶解于其中。化合物A的浓度为灭菌纯化水的0.0001至5w/v％，优选0.001至0.2w/v％，最优选约0.1w/v％。溶解后，用pH调节剂将pH值调节至可用于眼用药物的范围内，优选4.5至8的范围内。
氯化钠、甘油等可用作等渗剂；对羟基苯甲酸酯、洁而灭等用作防腐剂；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸等可用作缓冲剂；EDTA钠等用作稳定剂；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等用作粘性载体；氢氧化钠、盐酸等用作pH调节剂。
如果需要，也可加入其它眼用物质如肾上腺素、盐酸萘唑啉、盐酸小檗碱、奥硫酸钠(sodium azulenesulfonate)、氯化溶菌酶、甘草酸等。
上述方法制备而得的滴眼剂每日仅需要施用几次，每次1至几滴，但在严重病例中也可每日施用数次。一般每滴约30微升。
本发明的一些实例如下。
实施例1：优选的局部眼用溶液剂成分                             浓度化合物A·HCl                     0.111*磷酸氢二钠(无水)，USP            0.5氯化钠，USP                      0.65洁而灭                           0.01氢氧化钠，NF                     适量，调至pH＝7盐酸，NF                         适量，调至pH＝7纯化水                           适量至100
*0.111％化合物A·HCl相当于0.1％的化合物A
实施例2：局部眼用凝胶剂成分                        浓度(W/V％)化合物A·HCl                 0.11*Carbopol 974P                0.8EDTA二钠P                    0.01吐温80                       0.05洁而灭，溶液                 0.01+5xs氢氧化钠                     适量，调至pH＝7.2盐酸                         适量，调至pH＝7.2纯化水                       适量至100
*0.11％化合物A·HCl相当于0.1％的化合物A

Claims (24)

1.一种治疗过敏性眼部疾病的方法，包括将含有治疗有效量的11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸或其可药用盐的组合物局部施用于眼。
2.权利要求1的方法，其中组合物是溶液，11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001w/v％至约5％(w/v)。
3.权利要求2的方法，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
4.权利要求3的方法，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
5.权利要求1的方法，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸是(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸，基本上不含(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸。
6.权利要求5的方法，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001至约5％(w/v)。
7.权利要求6的方法，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
8.权利要求7的方法，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
9.权利要求1的方法，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸是(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸，基本上不含(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸。
10.权利要求9的方法，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001至约5％(w/v)。
11.权利要求10的方法，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
12.权利要求11的方法，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
13.治疗过敏性眼部疾病的局部给药眼用组合物，包括治疗有效量的11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸或其可药用盐。
14.权利要求13的组合物，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001至约5％(w/v)。
15.权利要求14的组合物，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
16.权利要求15的方法，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
17.权利要求13的组合物，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸是(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸，基本上不含(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸。
18.权利要求17的组合物，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001至约5％(w/v)。
19.权利要求18的组合物，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
20.权利要求19的组合物，其中(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
21.权利要求13的组合物，其中11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸是(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸，基本上不含(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸。
22.权利要求21的组合物，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.0001至约5％(w/v)。
23.权利要求22的组合物，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.001至约0.2％(w/v)。
24.权利要求23的组合物，其中(E)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]恶庚英-2-乙酸的含量为约0.1％(w/v)。
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