CN1239165C - 含有罗红霉素的用于治疗眼部炎症性疾病的眼凝胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有下式(I)表示的罗红霉素或其药学上允许的盐作为活性成分的眼部炎症性疾病的治疗剂。本发明还涉及式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐在制备治疗眼部炎症性疾病的治疗剂中的用途。

Description

含有罗红霉素的用于治疗眼部炎症性疾病的眼凝胶剂

技术领域

本发明涉及含有罗红霉素为有效成分的眼部炎症性疾病的治疗剂及罗红霉素在制备眼部炎症性疾病治疗剂方面的用途。

背景技术

人的眼睛常年暴露于空气中，极易受到外界细菌的侵害。污染的空气、公共泳池、江河等都存在大量的细菌，当人体的抵抗力因感冒、发烧等原因而减弱时，细菌就会在眼内大量繁殖，并可以感觉到眼部红肿(充血)、眼痒、怕光、怕风、流泪、眼睛分泌物(其中含有大量细菌)增多等情况。这时，眼睛可能已经得了以下疾病的一种，如极具传染性的细菌性角结膜炎(又称红眼病)、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎或角膜溃疡等。

另外，砂眼是流行广泛的最常见的眼部疾病。它是由砂眼衣原体(Chlamydia Trachomatis)感染所引起的慢性传染性结膜角膜炎。砂眼衣原体是一种比病毒大、比细菌小的原核微生物，形态为圆形或椭圆形，直径只有0.3～0.5微米，寄生在细胞内，依赖三磷酸腺苷及氨基酸生长，具有引起细胞持续感染的特性。砂眼衣原体感染人的眼睛，砂眼患者是传染源。在感染活动期，有可能与分泌物发生接触的任何情况，都可构成砂眼的感染机会，如患者的手、洗脸用具等都可以通过眼分泌物的沾污而成为最常见的散播砂眼的媒介。人类对砂眼衣原体具有普遍的易感性，任何人均有患砂眼的可能性。砂眼的临床表现为结膜的乳头肥大和滤泡出现的反应，继而有瘢痕形成，最后可因砂眼性角膜混浊而导致视力减退，甚至失明。据世界卫生组织统计，全球约有5亿多人患砂眼，其中约有300万人由砂眼导致视力障碍，并有200多万人因此失明。

对上述主要由砂眼衣原体感染引起的眼部炎症性疾病，目前国内首选的眼用制剂为红霉素眼膏，其它还有四环素眼膏、金霉素眼膏以及利福霉素眼药水、氯霉素眼药水等，但这些药物都不是首选药物。红霉素眼膏已在临床上使用了几十年，对砂眼等眼部疾病的治疗效果是确切的，但随之产生的细菌耐药性，使其抗菌活性有逐渐下降的趋势，影响其治疗效果。因此迫切需要开发一种高效的眼部炎症性疾病治疗剂。

罗红霉素(英文名称为Roxithromycin)的化学名称是9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素，其化学结构式如下。

罗红霉素的抗菌谱与红霉素相似，但抗菌效果更强。对革兰氏阳性菌如化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄菌、绿色链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌有较强的抑制作用；对革兰氏阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、螺旋杆菌、军团菌也有较强的抑制作用。对支原体、衣原体、放线菌、螺旋体等的作用较红霉素更强。

目前，罗红霉素临床用药的剂型仅有片剂和胶囊剂，以口服形式对人体给药。罗红霉素在体内的抗菌活性、生物利用度、血药浓度、半衰期、组织渗透性等方面非常优良，主要分布于人体的体液和组织中，具有高而持久的组织浓度和细胞浓度。研究资料也显示，当对患有眼部感染的患者以单剂量150mg口服给以罗红霉素时，2小时的血药浓度和眼部房水药物浓度分别为6.6～7.9μg/ml和3.1～3.7μg/ml。从以上数据可以看出，使用罗红霉素以口服方式给药治疗眼部疾病，药物到达眼睛患处的时间较长，治疗浓度偏低，影响治疗效果。

由于全身应用抗生素费用高、全身毒副作用多、且很难达到并维持局部抗炎灭菌所需的高浓度。在局部应用抗生素的具有以下优点：(1)可以准确地在所需部位投药，并形成几十甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度并长时间维持；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)当局部发生软组织感染时或行手术清创后，由于机体的自然防御机制，这一区域是缺乏血供的，而局部应用抗生素可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域。因此病变局部的缺血不致影响疗效。

虽然罗红霉素具有强力的抗菌杀菌效果，但是将罗红霉素直接用于眼部炎症性疾病的治疗还属未知。因此如何将罗红霉素直接作用于眼部炎症性疾病是一个非常有意义的课题。

鉴于上述问题，本发明人经过深入研究，开发了一种含有罗红霉素作为有效成分的眼部炎症性疾病的治疗剂。

发明内容

本发明人将含有罗红霉素作为有效成分的眼用制剂直接作用于眼部炎症性疾病的患处，结果发现，含有罗红霉素的眼用制剂具有见效快、作用强、眼组织局部浓度高的效果，从而完成了本发明。

本发明涉及含有下式(I)表示的罗红霉素或其药学上允许的盐作为活性成分的眼部炎症性疾病的治疗剂。

本发明还涉及上述式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐在制备治疗眼部炎症性疾病的治疗剂中的用途。

所述的眼部炎症性疾病包括细菌性角结膜炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎、角膜溃疡、砂眼等。

罗红霉素的药学上允许的盐例如有盐酸盐、硼酸盐等。

罗红霉素眼用制剂的剂型例如有眼用凝胶剂和眼膏剂。在制成眼用凝胶剂的情况下，可以用下列物质制备：作为凝胶基质的卡波姆(聚羧乙烯，caroxypolymethylene)和甘油；用于溶解罗红霉素的硼酸；作为表面活性剂的聚山梨酸酯80；作为防腐剂的硫柳汞；作为抗氧剂的焦亚硫酸钠；作为pH调节剂的氢氧化钠溶液。在制成眼膏剂的情况下，可以在眼膏基质如液状石蜡、羊毛脂、白凡士林中加入罗红霉素而制成。

本发明的罗红霉素眼用制剂可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择剂量。一般情况下，罗红霉素眼用制剂的药物浓度为0.1％(w/v)～0.5％(w/v)，每天滴眼1次至数次。

具体实施方式

制剂例

眼用凝胶剂的制备

按下述配方制备罗红霉素眼用凝胶剂。

罗红霉素                    2g

卡波姆934PNF                  5g

5％硼酸溶液                   340ml

甘油                          11.2g

聚山梨酯80                    2g

焦亚硫酸钠                    1g

硫柳汞                        0.02g

5％氢氧化钠溶液               适量

注射用水加至                  1000ml

取适量注射用水，加入卡波姆和甘油，搅拌形成凝胶基质，备用。将罗红霉素加入到硼酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酯80，搅拌均匀，得到罗红霉素的硼酸溶液。将罗红霉素硼酸溶液加入到上述凝胶基质中，然后加入硫柳汞、焦亚硫酸钠，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节至pH为7.8～8.0，灭菌。制成浓度为0.2％(w/v)的罗红霉素眼用凝胶剂。

眼膏剂的制备

罗红霉素                  2g

液状石蜡                  98g

羊毛脂                    100g

黄凡士林                  800g

将罗红霉素在乳钵中研细，加液状石蜡20g，研成细腻的糊状后，加入余量的液状石蜡，研磨均匀。将羊毛脂加入上述糊状物中，研磨均匀。再加入黄凡士林，继续研磨至均匀。制成罗红霉素含量为0.2％(w/w)的眼膏剂。

实验例

药效学实验

1、对家兔实验性急性结膜炎的影响

实验方法：参照文献方法(段泾云等著，“清明眼药水药理作用研究”，《(深圳中西药结合杂志》，1999：第9卷第3期)，选健康家兔30只，随机分成3组，每组10只。实验时对每只家兔左右眼结膜囊内分别注入巴豆油(巴豆油用菜籽油按1∶20稀释)引发炎症。引发炎症后30分钟，以每只兔的右眼为对照组，以生理盐水滴眼，左眼为治疗组，分别以上述制备的0.2％罗红霉素眼膏、0.2％罗红霉素眼用凝胶剂和0.2％的红霉素眼膏滴眼，每次0.1ml，每隔2小时1次，共给药4次。以半定量法记录炎症反应强度，以等级指数法进行统计分析，结果见表1。

表1  对家兔急性结膜炎的作用效果(n＝10)

药物	分组	炎性反应强度
							致炎1h++   +++  ++++	致炎2h+    -    ++++	致炎4h+    ++    +++	致炎8h++    +++  ++++	致炎24h-    ++   +++
		0.2％罗红霉素眼膏	对照组治疗组p值	0    0    104    6    0＜0.01	0    0    1010   0    0＜0.01	0    0     102    8     0＜0.01						0    3    76    4    0＜0.01	0    9    110   0    0＜0.01
0.2％罗红霉素眼用凝胶	对照组治疗组p值						0    0    105    5    0＜0.01	0    0    109    1    0＜0.01	0    0     101    9     0＜0.01	0    3    77    3    0＜0.01	0    9    110   0    0＜0.01
		0.2％红霉素眼膏	对照组治疗组p值	0    5    510   0    0＜0.01	0    0    107    3    0＜0.01	0    0     100    10    0＜0.01						0    1    95    5    0＜0.01	0    10    05    5     0＜0.01
罗红霉素眼膏与红霉素眼膏治疗组组间	P值						＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05
		罗红霉素凝胶与红霉素眼膏治疗组组间	P值	＜0.05	＜0.05	＜0.05						＜0.05	＜0.05

(表中数字代表每种炎性反应的某一强度的动物数)。

由表1可知，0.2％罗红霉素眼膏、0.2％罗红霉素眼用凝胶剂均可明显抑制家兔的实验性急性结膜炎，其治疗作用优于0.2％红霉素眼膏(P＜0.05)。

2、对眼睛分泌物中脓球数的作用效果

实验方法：按上述方法制成家兔急性结膜炎模型，同样给以0.2％罗红霉素眼膏、0.2％罗红霉素眼用凝胶剂和0.2％红霉素眼膏，给药4小时后，将每只兔子的左右眼分泌物以棉签取少许进行涂片，待干燥后用吉姆氏液进行染色，用高倍显微镜计数10个视野的脓球数目。结果经t检验列于表2中。

表2  对家兔眼睛分泌物中脓球数的影响实验结果(x±SD)

药物	动物数	眼睛分泌物中脓球数	P值
				对照组	5	10.25±1.83
0.2％罗红霉素眼膏	5	4.92±1.02	＜0.01
				0.2％罗红霉素凝胶	5	5.31±1.26	＜0.01
0.2％红霉素眼膏	5	5.95±1.42	＜0.05

由表2可知，0.2％罗红霉素眼膏、0.2％罗红霉素眼用凝胶剂可显著抑制家兔眼分泌物脓球产生，减轻炎症反应程度，并优于红霉素眼膏。

3、眼刺激性实验

实验方法：取健康无眼疾的家兔10只，在实验室饲养观察3天，随机分为2组，每组5只。第1组在每只兔的左右眼结膜囊内分别滴入0.1ml的罗红霉素眼膏与空白眼膏基质；第2组在每只兔的左右眼结膜囊内分别滴入0.1ml的罗红霉素眼用凝胶与空白凝胶基质。滴药后用手轻揉兔眼睛，每天4次，连续给药7天，观察眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况。将每组每只兔子的眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应分值相加，将5只兔子的总积分值相加再除以动物数，分别得出药物和空白基质对眼刺激性的最后分值，判定其刺激程度。结果在表3中给出。

表3  眼刺激反应评分结果

药物	动物编号	眼睛部分			分值*
							角膜	虹膜	结膜	总积分	平均积分
		0.2％罗红霉素眼膏	1(左眼)	1	0	1						2	2.0
2(左眼)	1						1	1	3
			3(左眼)	0	1	0				1
4(左眼)	1						0	1	2
			5(左眼)	0	1	1				2
眼膏空白基质	1(右眼)						0	0	1		1	1.0
		2(右眼)	0	1	1	2
	3(右眼)						0	0	1	1
		4(右眼)	0	0	0	0
	5(右眼)						1	0	0	1
		0.2％罗红霉素凝胶	1(左眼)	0	1	2					3		2.4
2(左眼)	1						1	1	3
			3(左眼)	1	0	0				1
4(左眼)	1						1	1	3
			5(左眼)	0	1	1				2
凝胶空白基质	1(右眼)						1	0	1		2	1.6
		2(右眼)	0	1	1	2
	3(右眼)						0	1	1	2
		4(右眼)	0	1	0	1
	5(右眼)						0	1	0	1

由表3可知，眼刺激反应的平均记分罗红霉素眼膏为2.0，空白基质为1.0；罗红霉素眼用凝胶剂为2.4，空白基质为1.6。按眼刺激性评价基准(见表4)为无刺激，说明对动物体安全。

表4  眼刺激性评价标准

刺激程度	积分
		无刺激性	0-3
轻度刺激性	4-8
		中度刺激性	9-12
强度刺激性	13-16

Claims (3)

1、含有下式(I)表示的罗红霉素或其药学上允许的盐作为活性成分的用于治疗眼部炎症性疾病的眼凝胶剂，

2、下式(I)表示的罗红霉素或其药学上允许的盐在制备治疗眼部炎症性疾病的眼凝胶剂中的用途，

3、权利要求2中所述的用途，其中所述的眼部炎症性疾病包括细菌性角结膜炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎、角膜溃疡、砂眼。