CN104189911A - 眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘 - Google Patents

眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘 Download PDF

Info

Publication number
CN104189911A
CN104189911A CN201410353170.8A CN201410353170A CN104189911A CN 104189911 A CN104189911 A CN 104189911A CN 201410353170 A CN201410353170 A CN 201410353170A CN 104189911 A CN104189911 A CN 104189911A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pvp
preparation
povidone iodine
ophthalmic
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410353170.8A
Other languages
English (en)
Inventor
J.A.卡普里奥蒂
B.梁
C.M.萨姆森
J.施泰因
M.韦泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Foresight Biotherapeutics Inc
Original Assignee
Foresight Biotherapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41417019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104189911(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Foresight Biotherapeutics Inc filed Critical Foresight Biotherapeutics Inc
Publication of CN104189911A publication Critical patent/CN104189911A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/10—Halogens or compounds thereof
    • A61L12/105—Iodine, iodides or iodophores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明包括一种防腐的眼科制剂，该制剂包括浓度足以使所述眼科制剂防腐的聚维酮碘(PVP-I)，和至少有一种选自下的组分：甾体抗炎化合物，非甾体抗炎化合物，抗菌化合物，抗过敏的化合物和抗青光眼化合物。本发明还包括在眼科药剂中添加PVP-I以使该药剂防腐，其中加入的PVP-I的浓度足以使该药剂防腐。

Description

眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘
本申请是申请号为200980122263.7(国际申请号为PCT/US2009/003521)、申请日为2009年6月10日、发明名称为“一种眼科组合物中新的防腐剂替代物聚维酮碘”的中国专利申请的分案申请。
本申请要求于2008年6月12日递交的61/129,222号美国临时申请和2008年12月15日递交的61/201,854号美国临时申请的优先权，上述两篇申请被全文引入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及防腐的眼科制剂，尤其涉及包含聚维酮碘作为防腐剂的眼科制剂。
背景技术
目前，防腐剂是眼科制剂的组成部分。通常添加适当的抗菌性防腐剂以防止多剂量包装污染。这类物质包括苯扎氯铵，硫柳汞，三氯叔丁醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯乙基醇，EDTA，山梨酸，泊利氯铵(Onamer M)，以及本领域技术人员公知的其他抗菌性防腐剂，或它们的组合。苯扎氯铵(也称为BAK或BAC)是眼科制剂中最常用的防腐剂。通常情况下，这种防腐剂的用量以重量计为0.001％至1.0％。然而，最近有证据警示BAK对角膜和结膜的潜在毒性，这可能导致严重的医疗问题例如药物性眼病(ocular medicamentosa)，降低的青光眼手术成功率，减少的眼部用药顺从性。
发明内容
本发明包括一种防腐的眼科制剂，该眼科制剂包含浓度足以使该眼科制剂防腐的聚维酮碘(PVP-I)，和至少一种选自以下组分：甾体类抗炎化合物，非甾体类抗炎药化合物，抗菌化合物，抗过敏化合物，和抗青光眼化合物。
在一个实施方案中，PVP-I以选自以下组的浓度而存在：0.01％至10％，0.1％至2.5％，0.2至1.5％，0.3％至1.0％。在另一个实施方案中，PVP-I以0.5％的浓度而存在。
在一个实施方案中，PVP-I的浓度是基于整个制剂的重量/重量为基础测量得到的。在另一个实施方案中，PVP-I的浓度是基于整个制剂的重量/体积为基础测量得到的。
在一个实施方案中，制剂包含选自以下组的抗炎化合物：富马酸酮替芬，双氯芬酸钠，奈帕芬胺，溴芬酸，氟比洛芬钠，舒洛芬，塞来考昔，萘普生，罗非考昔，和它们任意的组合。
在一个实施方案中，制剂进一步包含选自以下组的抗炎化合物：地塞米松，地塞米松醇，地塞米松磷酸钠，醋酸氟米龙，氟米龙醇，依碳酸洛替泼诺(lotoprendol etabonate)，甲羟松，醋酸泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠，二氟泼尼酯，利美索龙，氢化可的松，醋酸氢化可的松，洛度沙胺氨丁三醇，和它们任意的组合。
在一个实施方案中，制剂进一步包含选自以下组的抗菌性防腐剂：苯扎氯铵，硫柳汞，三氯叔丁醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯乙醇，EDTA，山梨酸，泊利氯铵(Onamer M)和它们的任意组合。
在一个实施方案中，制剂进一步包含增粘剂。在一个实施方案中，增粘剂选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，和它们任意的组合。
在一个实施方案中，制剂进一步包含至少一种基于人工泪液的润滑剂。
本发明还包括一种使眼科药剂防腐的方法，该方法包括在眼科药剂中添加足以使该药剂防腐的量的PVP-I。在一个实施方案中，该方法中添加的PVP-I浓度选自以下组：0.01％至10％，0.1％至2.5％，0.2至1.5％，0.3％至1.0％。在一个实施方案中，PVP-I以0.5％的浓度而存在。
具体实施方式
本申请中所使用的术语“约”是指参考值的上下10％范围内，包括该数值。
此处所述的范围包括参考值的两个端点值间的所有数值，包括两个端点值。
本发明中，发现聚维酮碘可以作为多种药物组合物的防腐剂，本发明的一方面，聚维酮碘作为眼科制剂的防腐剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供防腐的眼科药剂，其包含聚维酮碘组合物。
在一个实施方案中，聚维酮碘至少具有对多种药物组合物的防腐作用。在一个实施方式中，聚维酮碘作为眼科药剂的防腐剂。在眼用组合物中作为防腐剂的聚维酮碘的浓度范围可以为0.01％-10％(重量/重量或重量/体积)，以及所有该范围内的浓度值。在一个实施方案中，聚维酮碘浓度为0.1％至2.5％，在另一个实施方案中，为0.2％至1.5％，在另外的一个实施方案中，为0.3％至1.0％。在一个实施方案中，聚维酮碘浓度约为0.5％。
本发明的一方面，聚维酮碘为眼科制剂提供了抗菌性能。另一个方面，眼科制剂中的聚维酮碘提供了一种或多种非抗菌防腐性能(如作为抗氧化剂)。
在一个实施方案中，如此处所述，本发明还提供了聚维酮碘组合物，该组合物包含除聚维酮碘组分以外的一种或多种组分。
一方面，本发明提供一种广谱聚维酮碘眼科组合物，例如在由分枝杆菌，病毒，真菌和阿米巴引起的眼结膜或角膜感染时，使用含有防腐剂聚维酮碘的组合物。另一方面，本发明组合物伴随其它眼科措施可用于正从最近眼科手术后恢复病人的感染预防。
在不同的实施方案中，本发明的聚维酮碘眼科组合物包括但不限于以下内容：
1、包含防腐剂聚维酮碘的人工泪液制剂。人工泪液基质组分包括但不限于：眼科上可接受的润滑剂，丙二醇，甘油，聚乙二醇，葡聚糖，共混聚乙烯醇，聚乙烯醇，聚乙二醇，轻矿物油，羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素，聚羧乙烯，卡波姆940(聚丙烯酸)，聚乙烯吡咯烷酮，白凡士林，大豆卵磷脂，羧甲基纤维素钠，以及所属技术领域人员公知的其他物质，或它们的任意组合。通常情况下，这种成分的用量以重量计为从0.1％到2％。在一个实施方案中，组分为丙二醇1.0％，甘油0.3％，共混聚乙烯醇2.7％，聚乙烯醇1％，聚乙二醇1％，轻矿物油，羟丙基甲基纤维素0.3％，大豆卵磷脂1.0％，羧甲基纤维素钠0.25％或0.5％。在另一个实施方案中，PVP-I和基于人工泪液的成分的总重量为组合物总量的0.1％至4.5％。
2、包含防腐剂聚维酮碘的抗炎和类固醇制剂。适合的抗炎药不限于以下实例：富马酸酮替芬，双氯芬酸钠，奈帕芬胺，溴芬酸，氟比洛芬钠，舒洛芬，塞来考昔，萘普生或罗非考昔。适合的类固醇类不限于以下实例：地塞米松醇，地塞米松磷酸钠，醋酸氟米龙，氟米龙醇，依碳酸洛替泼诺，甲羟松，醋酸泼尼松龙，泼尼松龙磷酸钠，二氟泼尼酯，利美索龙，氢化可的松，醋酸氢化可的松，洛度沙胺氨丁三醇。抗炎和类固醇成分的用量以重量计通常占组合物总重量的0.01％至2.0％。一方面，在防腐的眼科制剂中使用约0.1％地塞米松。
3、包含防腐剂聚维酮碘的用于治疗青光眼的无BAK眼科制剂。适合的青光眼药物不限于以下实例：β阻断剂(左布诺洛尔，噻吗洛尔半水化合物，盐酸倍他洛尔，马来酸噻吗洛尔，以及它们的相关盐)；前列腺素类似物(例如比马前列素，曲伏前列素，拉坦前列素)；α受体激动剂(溴莫尼定，爱必定，阿可乐宁)；碳酸酐酶抑制剂(派立明，多佐胺)。这些组分的用量为本领域常规用量。
4、包含防腐剂聚维酮碘的抗菌/抗微生物眼科制剂。适合的抗生素/抗菌组分不限于以下实例：喹诺酮类(环丙沙星，左氧氟沙星，氧氟沙星，莫西沙星，加替沙星等)；氨基糖苷类(妥布霉素，庆大霉素，新霉素等)；多粘菌素B组合(多粘菌素B/甲氧苄啶，多链丝霉素多粘菌素B/杆菌肽新孢霉素多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽等)和其他抗生素(阿奇霉素，红霉素(ilotycin)，红霉素(erythromycin)，杆菌肽等)。通常，这类抗生素和抗菌组分的用量以重量计为组合物总重量的0.001％至1.0％。
5、包含防腐剂聚维酮碘的抗过敏制剂。适合的抗过敏组分不限于以下实例：依匹斯汀，二富马酸依美斯汀，盐酸氮卓斯汀，盐酸奥洛他定，奥洛他定，富马酸酮替芬，吡嘧司特钾，奈多罗米，洛度沙胺，色甘酸和色甘酸盐。这些组分的用量为本领域常规用量。
6、含有防腐剂聚维酮碘的复合防腐眼科制剂。适合组分的实例不限于抗菌性防腐剂。在一个实施方案中，抗菌性防腐剂选自以下组：苯扎氯铵，硫柳汞，三氯叔丁醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，苯乙醇，EDTA，山梨酸，泊利氯铵和它们的组合。这些组分的用量为本领域常规用量。
此外，适合于本发明聚维酮碘组合物的辅料不限于以下实例：助溶剂/表面活性剂，粘度改变剂，和/或生物黏附剂。这些组分的用量为本领域常规用量。
一方面，本发明的组合物非必需地可包含一种助溶剂或表面活性剂。在一个实施方式中，助溶剂可以与表面活性剂相同或不同。在一个实施方案中，可通过在组合物中添加表面活性剂或适当的助溶剂来提高组合物中组分的溶解度。这种助溶剂/表面活性剂包括但不限于：聚山梨酯-20，聚山梨酯-60，聚山梨酯-80，聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(如普朗尼克F-68和F-84和P-103)，环糊精，泰洛沙泊(tyloxapol)，聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor EL)，聚乙二醇40硬脂酸(Myrj52)，以及所属领域人员公知的其他物质，或它们的任意组合。通常情况下，这些助溶剂的用量以重量计为0.01％至2％。
另一方面，本发明的组合物非必需地可包含一种任选的粘度增加剂或粘度降低剂。高于单一的水溶液的粘度可促进活性成分的眼部吸收，减少所配制药剂的差异性，减少悬浮液或微乳形式药剂中组分的物理分离和/或以其他方式改善眼科药剂。这种增粘剂包括但不限于：聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，以及所属领域人员公知的其他物质，和/或它们的任意组合。这些助溶剂的用量以重量计通常为0.01％至2％。
另一方面，组合物中可以包含生物黏附剂，以增加在生物基质上药物梯度的保留时间。生物黏附剂包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，黄胞胶，豆角胶，金合欢胶，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，海藻酸钠，果胶，明胶，卡波姆，聚乙烯醇，结冷胶，黄蓍胶，阿拉伯胶和羧甲基纤维素钠，以及所属领域人员公知的其他试剂，或它们的任意组合。
此外，组合物可以与有效量的化学试剂结合以产生冰凉的感觉，当聚维酮碘溶液滴入眼睛时，可以缓解对眼部的刺激，增强眼部舒适度，产生提神的作用，并改善感觉。所述化学试剂包括多种化学物质及化合物种类，包括但不仅限于，清凉剂如薄荷，薄荷脑衍生物包括薄荷酮甘油缩醛(methone glycerinacetyl)和薄荷基酯类(menthyl esters)，羧酰胺类，薄荷烷甘油缩酮类，烷基取代脲类，磺胺类，萜类类似物，呋喃酮类，和氧化磷；或樟脑和冰片。
所述含有聚维酮碘的组合物的制剂形式可以是溶液，悬浮液，乳剂，软膏，霜剂，凝胶，或控释/缓释制剂。例如，该组合物可以是隐形眼镜护理液，洗眼药水，滴眼液等形式。
任何用于局部给药——例如局部给药至眼睛——的本发明所公开的组合物，该混合物可以配置成pH值为3.5到6.5范围内的水溶液。应理解此处所述的范围意味着涵盖了范围的上限和下限。在一个实施方案中，pH值范围为4到5。该pH值范围可通过往溶液中滴加酸/碱的方法来实现。在另一个实施方案中，pH值范围为3至7。
本发明还提供了一种使用含有聚维酮碘的组合物的方法，在一个实施方案中，对受试者给药的容量是介于约10微升至约200微升之间，在另一个实施方案中，介于约20微升至约100微升之间，在另一个实施方案中，介于约50微升至约80微升之间，在另一个实施方案中，每只眼睛约给药一滴。一方面，每滴溶液介于约50微升至约80微升之间。
在一个实施方案中，给药频率的范围可以是每天1至100次范围内的任意一个数值。在另一个实施方案中，给药频率可以是每天2至24次。在另一个实施方案中，给药频率可以是每天2至4次。本领域技术人员可以筛选鉴定出精确的给药方案，组合物可局部使用，每只眼给药一滴，每天约1至24次。例如，每天使用该药液1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，48或96次。
实施例
本发明记载以下实施例供参考。提供的这些实施例的目的仅仅为了解释本发明，不应被理解为本发明仅限于这些实施例，而应理解为包括根据此处教导而得出的任意及所有变化的技术方案。
实施例1：用PVP-I防腐的人工泪液的抗菌防腐有效性试验
包含至少一种本申请所述人工泪液组分的组合物，其还包括可作为防腐剂使用的PVP-I，对本发明所述组合物——例如含有PVP-I的眼科药剂——的防腐性能的试验，例如使用美国药典(USP)<51>所述的方法，或使用本领域公知用于测定抗菌性防腐剂有效性的方法。根据此处所述方法制备浓度以重量计为约0.36％的PVP-I溶液。按照一个非限制实施例的方法，根据最终产品的需要，使用含有以重量计约0.36％的PVP-I制得含PVP-I的溶液，并将PVP-I与0.01％依地酸二钠，1.2％硫酸钠，0.25％羟乙基纤维素，0.5％泰洛沙泊，0.35％氯化钠混合，以调整重量摩尔渗透压浓度(osmolality)至300-350mOsm/kg，使用氢氧化钠和/或硫酸调整pH值至约4.0，并添加足量的纯净水至总体积为100％。
使用已选择的系列标准实验室菌株来检验该试验溶液。周期间隔为0，7，14，28天，除去样品并分析确定生存株。
实施例2：用PVP-I防腐的0.1％地塞米松混悬液的抗菌防腐性能试验
对本发明所述组合物-如含有PVP-I的眼科药剂-的防腐性能的试验，例如使用美国药典(USP)<51>方法，或使用本领域公知用于测定抗菌性防腐剂有效性的方法。根据此处所述方法制备浓度以重量计为约0.18％和约0.36％的PVP-I溶液。按照一个非限制实施例的方法，根据最终产品的需要，使用含有以重量计约0.18％或约0.36％的PVP-I制备含PVP-I的溶液，并将PVP-I与0.1％地塞米松，0.01％依地酸二钠，1.2％硫酸钠，0.25％羟乙基纤维素，0.5％泰洛沙泊，0.35％氯化钠混合，以调整重量摩尔渗透压浓度(osmolality)至300-350mOsm/kg，使用氢氧化钠和/或硫酸调整pH值至4.0，并添加足量的纯净水至总体积为100％。使用已选择的系列标准实验菌株来检验该试验溶液。周期间隔为0，7，14，28天，除去样品并分析确定生存株。
实施例3：用PVP-I防腐的溶液的抗微生物活性
按照一个非限制实例的方法，根据此处所述方法制备浓度以重量计为约0.36％的PVP-I溶液。按照一个非限制实施例的方法，根据最终产品的需要，使用以重量计为0.36％的PVP-I制备含PVP-I的溶液。并将PVP-I与0.1％地塞米松，0.01％依地酸二钠，1.2％硫酸钠，0.25％羟乙基纤维素，0.5％泰洛沙泊，0.35％氯化钠混合，以调整重量摩尔渗透压浓度(osmolality)至300-350mOsm/kg，使用氢氧化钠和/或硫酸调整pH值至4.0，并添加足量的纯净水至总体积为100％。然后测试这些溶液的体外微生物活性。可通过抗微生物-例如抑制口腔(P.gingivalis)中发现的细菌或抑制其他细菌-来检验其抗微生物活性。另一个例子是，通过一系列对数期培养的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌来进行杀菌时间试验，这些菌株包括庆大霉素耐药假单胞菌属绿脓杆菌(Pseudomonas aeruoinosa)，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(staph aureus)，大肠杆菌，沙眼衣原体(chlamydiatrachoma)和选定的病毒。使用的对照可以包括市售抗菌眼科药剂。在30秒，1，2，5，10和15分钟时抽取细菌样品，并转移至含有碘灭活剂的培养基。同样地，病毒灭杀时间试验中，在一分钟时抽取样品并转移到失活介质。将试验样品的结果与对照样品进行对比，以评估本发明组合物的抗菌活性水平。
实施例4：用PVP-I防腐的0.3％妥布霉素和0.1％地塞米松混悬液的制备
根据此处所述方法制备浓度以重量计为从约0.36％至约0.6％的用PVP-I防腐的不含BAK的眼用混悬液。按照一个非限制实例的方法，根据最终产品的需要，使用以重量计为0.36％，0.48％，或0.6％的PVP-I制备组合物，并与0.3％妥布霉素，0.1％地塞米松，0.01％依地酸二钠，1.2％硫酸钠，0.25％羟乙基纤维素，0.5％泰洛沙泊，0.35％氯化钠混合，以调整重量摩尔渗透压浓度(osmolality)至300-350mOsm/kg，使用氢氧化钠和/或硫酸调整pH值至约4.0，并添加足量的纯净水至总体积为100％。
实施例5：用PVP-I防腐的0.3％妥布霉素溶液的制备
根据此处所述方法制备浓度以重量计为从约0.36％至约0.6％的用PVP-I防腐的不含BAK的妥布霉素眼科溶液。按照一个非限制实例的方法，根据最终产品的需要，使用以重量计为0.36％，0.48％，或0.6％的PVP-I制备组合物，并与0.3％妥布霉素，硼酸，硫酸钠，氯化钠，泰洛沙泊，氢氧化钠和/或硫酸(用于调节pH值)和纯净水相混合。
实施例6：用PVP-I防腐的0.5％盐酸莫西沙星眼科溶液的制备
根据此处所述方法制备浓度以重量计为从约0.36％至约0.6％的用PVP-I防腐的不含BAK的盐酸莫西沙星眼科溶液。按照一个非限制实例的方法，根据最终产品的需要，使用以重量计为0.36％，0.48％，或0.6％的PVP-I制备组合物，并与0.5％盐酸莫西沙星，硼酸，氯化钠，和纯净水混合。在一个实施方案中，防腐的滴眼液含有盐酸和/或氢氧化钠以调节pH值。
实施例7：用PVP-I防腐的1.0％醋酸泼尼松龙混悬液的制备
根据此处所述方法制备浓度以重量计为从约0.36％至约0.6％的用PVP-I防腐的不含BAK的醋酸泼尼松龙混悬液。按照一个非限制实例的方法，根据最终产品的需要，使用以重量计为0.36％，0.48％，或0.6％的PVP-I制备组合物，并与1.0％醋酸泼尼松龙，硼酸，依地酸二钠，羟丙甲纤维素，吐温80，亚硫酸氢钠，枸橼酸钠，氯化钠和纯净水混合。
此处通过记载具体实施例描述了本发明。然而，由于所属领域技术人员容易对它们进行改变，因此根据此处所公开的内容，本发明不应被认为仅限于所述实施例。所有专利，专利申请，和引用的参考文献均全文引入本申请作为参考。

Claims (7)

1.一种眼科制剂，该制剂包含：
a.浓度选自0.01％至10％、0.1％至2.5％、0.2至1.5％、0.3％至1.0％的聚维酮碘(PVP-I)，和
b.莫西沙星。
2.权利要求1所述的眼科制剂，其中所述莫西沙星以0.001～1.0wt％的浓度存在。
3.权利要求1所述的眼科制剂，其中所述PVP-I以0.5％的浓度存在。
4.权利要求2所述的眼科制剂，其中所述PVP-I的浓度是在相对于整个制剂的重量/重量基础上测量的。
5.权利要求2所述的眼科制剂，其中所述PVP-I的浓度是在相对于整个制剂的重量/体积基础上测量的。
6.根据权利要求1所述的眼科制剂，其中所述制剂进一步包含增粘剂。
7.权利要求6所述的眼科制剂，其中所述的增粘剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，和它们的任意组合。
CN201410353170.8A 2008-06-12 2009-06-10 眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘 Pending CN104189911A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12922208P 2008-06-12 2008-06-12
US61/129222 2008-06-12
US20185408P 2008-12-15 2008-12-15
US61/201854 2008-12-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801222637A Division CN102118973A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 一种眼科组合物中新的防腐剂替代物聚维酮碘

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104189911A true CN104189911A (zh) 2014-12-10

Family

ID=41417019

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610391491.6A Pending CN105944105A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 一种眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘
CN2009801222637A Pending CN102118973A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 一种眼科组合物中新的防腐剂替代物聚维酮碘
CN201410353170.8A Pending CN104189911A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610391491.6A Pending CN105944105A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 一种眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘
CN2009801222637A Pending CN102118973A (zh) 2008-06-12 2009-06-10 一种眼科组合物中新的防腐剂替代物聚维酮碘

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20120027716A1 (zh)
EP (2) EP2291081B1 (zh)
JP (4) JP2011522891A (zh)
KR (3) KR20160045153A (zh)
CN (3) CN105944105A (zh)
AU (1) AU2009258145A1 (zh)
BR (1) BRPI0913417B1 (zh)
CA (2) CA2937997A1 (zh)
CL (1) CL2010001406A1 (zh)
CO (1) CO6341526A2 (zh)
DK (1) DK2291081T3 (zh)
EC (1) ECSP11010755A (zh)
ES (1) ES2810863T3 (zh)
HK (1) HK1202074A1 (zh)
MX (2) MX338674B (zh)
NZ (3) NZ625086A (zh)
PE (2) PE20141185A1 (zh)
PL (1) PL2291081T3 (zh)
PT (1) PT2291081T (zh)
WO (1) WO2009151619A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090263345A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-22 Foresight Biotherapeutics, Inc. Otic compositions for the treatment of infections of the internal and external ear in mammals
PE20121498A1 (es) * 2009-12-15 2012-11-30 Foresight Biotherapeutics Inc Composiciones oftalmicas no irritantes de povidona-yodo
AU2015252097A1 (en) * 2009-12-15 2015-11-19 Foresight Biotherapeutics, Inc. Non-irritating ophthalmic povidone-iodine compositions
WO2012073856A1 (ja) * 2010-11-29 2012-06-07 千寿製薬株式会社 ジフルプレドナートおよびトブラマイシンを含有する水中油型エマルジョン組成物
BR112013018025A2 (pt) * 2011-01-18 2020-10-27 Senju Pharmaceutical Co., Ltd composição de bromfenac líquida aquosa método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa
BR112013028735A2 (pt) * 2011-05-12 2017-12-05 Foresight Biotherapeutics Inc composições estáveis de iodopovidona com esteróides ou anti-inflamatórios não esteróides
TW201808311A (zh) * 2011-09-16 2018-03-16 遠景生物製藥股份有限公司 安定之普維酮-碘組成物
JP6161500B2 (ja) * 2012-10-05 2017-07-12 ロート製薬株式会社 ブロムフェナク含有組成物
US9630909B2 (en) 2013-06-27 2017-04-25 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of nepafenac
DE102014010694A1 (de) 2014-07-09 2016-01-28 Beuth Hochschule Für Technik Berlin Jod enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung mit antimikrobiellen Eigenschaften sowie Verfahren zur Herstellung
JP6280675B1 (ja) * 2015-01-20 2018-02-14 ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー 新規ヨードフォア組成物および使用方法
ITUA20162425A1 (it) * 2016-04-08 2017-10-08 Medivis S R L Composizione oftalmica che comprende PVP-I
CN110114119B (zh) * 2016-10-12 2022-05-31 Ps治疗有限公司 人工泪液、隐形眼镜和药物载体组合物及其使用方法
JP6320616B1 (ja) * 2017-08-22 2018-05-09 ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー 新規眼科用組成物および使用方法
CA3145888A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Isilay KAVADARLI Ophthalmic formulations and uses thereof
JP7479744B2 (ja) 2022-01-21 2024-05-09 センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド 水性液剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
CA1303503C (en) * 1987-11-10 1992-06-16 Marc Plamondon Ophthalmic solution comprising iodine-polyvinylpyrrolidone complex
JP2617139B2 (ja) * 1988-03-09 1997-06-04 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼科用途の為のトブラマイシンとステロイドの組合わせ
US5126127A (en) * 1991-07-16 1992-06-30 Euroceltique, S.A. Stabilized PVP-I solutions
US6328991B1 (en) * 1992-10-21 2001-12-11 John Myhling Composition and method for prevention of sexually transmitted diseases, including aids
MXPA05007813A (es) * 2003-03-10 2005-10-18 Xantech Pharmaceuticals Inc Composicion con mejor desempeno antimicrobiano para higienizar superficies.
US20050095205A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Ramesh Krishnamoorthy Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
EP1683526B1 (en) * 2003-11-14 2012-04-11 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous solution preparation containing aminoglycoside antibiotic and bromfenac
US7767217B2 (en) * 2006-03-14 2010-08-03 Foresight Biotherapeutics Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
US20070297990A1 (en) * 2006-06-27 2007-12-27 Shah Mandar V Self-preserving composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011522891A (ja) 2011-08-04
CO6341526A2 (es) 2011-11-21
US20130251666A1 (en) 2013-09-26
BRPI0913417A2 (pt) 2020-08-04
HK1202074A1 (zh) 2015-09-18
US20120027716A1 (en) 2012-02-02
MX338674B (es) 2016-04-27
WO2009151619A1 (en) 2009-12-17
EP2291081B1 (en) 2020-06-03
CA2727605C (en) 2016-10-04
AU2009258145A1 (en) 2009-12-17
PE20110162A1 (es) 2011-04-06
CN102118973A (zh) 2011-07-06
EP3777536A1 (en) 2021-02-17
KR20110018414A (ko) 2011-02-23
JP6527341B2 (ja) 2019-06-05
NZ747878A (en) 2020-07-31
JP2019052172A (ja) 2019-04-04
EP2291081A1 (en) 2011-03-09
CA2937997A1 (en) 2009-12-17
DK2291081T3 (da) 2020-08-10
MX2020003159A (es) 2020-07-29
MX2010013670A (es) 2011-06-24
KR20160045153A (ko) 2016-04-26
ES2810863T3 (es) 2021-03-09
NZ603346A (en) 2014-05-30
CA2727605A1 (en) 2009-12-17
EP2291081A4 (en) 2013-10-23
BRPI0913417B1 (pt) 2021-06-08
CL2010001406A1 (es) 2011-07-08
PL2291081T3 (pl) 2021-01-25
ECSP11010755A (es) 2011-07-29
JP2015129139A (ja) 2015-07-16
PE20141185A1 (es) 2014-09-21
PT2291081T (pt) 2020-09-10
KR20180014859A (ko) 2018-02-09
JP2021035984A (ja) 2021-03-04
CN105944105A (zh) 2016-09-21
NZ625086A (en) 2015-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104189911A (zh) 眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘
CN102811610B (zh) 无刺激性眼科聚维酮碘组合物
EP2680829B1 (en) Compositions and methods for non-surgical treatment of ptosis
JP7072898B2 (ja) ポリミキシンｂ／トリメトプリム系の治療薬を含有する医薬組成物
JP2016183198A (ja) ボレート−ポリオール複合体を含む水性薬学的組成物
TW201109325A (en) Aqueous composition for eye drops
CN101977588A (zh) 具有所需生物利用度的药物组合物
CA3107590A1 (en) Spinosyn formulations for treatment of demodex-induced ocular and facial conditions
JP6941157B2 (ja) 眼科用組成物
JP7358526B2 (ja) 向上した眼の快適性を提供する組成物
US20220071924A1 (en) Treatment of ocular diseases with ophthalmic tapinarof compositions
CN101564397A (zh) 一种含有二氟泼尼酯和妥布霉素眼用或者耳鼻用组合物及其用途
CN102497854A (zh) 含有作为防腐剂的丙酸衍生物的眼用液体药物组合物
WO2005072727A1 (ja) 点眼剤組成物
CN110354074A (zh) 一种缓释型盐酸莫西沙星眼用制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1202074

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141210

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1202074

Country of ref document: HK