KR20160045153A - 안과 조성물에 대한 신규한 대안적 보존제, 포비돈 요오드 - Google Patents

안과 조성물에 대한 신규한 대안적 보존제, 포비돈 요오드 Download PDF

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KR20160045153A
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조셉 에이. 캅리오티
보 리앙
씨. 마이클 삼손
제이슨 스테인
마이클 웨이세르
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포어사이트 바이오쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 안과 조제약을 보존할 만큼 충분한 농도로 포비돈-요오드(povidone-iodine, PVP-I), 그리고 스테로이드성 소염 화합물, 비-스테로이드성 소염 화합물, 항균성 화합물, 항-알레르기 화합물, 그리고 항-녹내장 화합물로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 보존된 안과 조제약(preserved ophthalmic preparation)을 포함한다. 본 발명은 또한, 안과 조성물을 보존하기 위하여 상기 안과 조성물에 PVP-I를 첨가하는 것을 포함하고, 여기서 PVP-I는 상기 조성물을 보존할 만큼 충분한 농도로 첨가된다.

Description

안과 조성물에 대한 신규한 대안적 보존제, 포비돈 요오드{POVIDONE IODINE, A NOVEL ALTERNATIVE PRESERVATIVE FOR OPHTHALMIC COMPOSITIONS}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2008년 6월 12일 제출된 U.S. Provisional Patent Application No. 61/129,222, 그리고 2008년 12월 15일 제출된 U.S. Provisional Patent Application No. 61/201,854에 우선권을 주장하고, 이들 둘 모두 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
보존제(preservative)는 현재, 안과 조제약의 필수적인 성분이다. 적절한 항균성 보존제는 전형적으로, 다중-용량 포장 오염(multi-dose package contamination)을 예방하기 위하여 첨가된다. 이런 작용제에는 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M, 당업자에게 공지된 기타 작용제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 염화벤잘코늄(일명, BAK 또는 BAC)은 안과 조제약에 이용되는 가장 일반적인 보존제이다. 전형적으로, 이런 보존제는 중량으로 0.001% 내지 1.0%의 수준으로 이용된다.
하지만, 최근의 증거는 심각한 의학적 문제점, 예를 들면, 약물성 눈병(ocular medicamentosa), 녹내장 수술의 감소된 성공률, 또는 안약(ocular medication)에 대한 감소된 순응도(reduced compliance)를 유발하는, BAK의 잠재적인 각막(corneal)과 결막(conjunctival) 독성을 부각시킨다.
본 발명은 안과 조제약을 보존할 만큼 충분한 농도로 포비돈-요오드(povidone-iodine, PVP-I), 그리고 스테로이드성 소염 화합물, 비-스테로이드성 소염 화합물, 항균성 화합물, 항-알레르기 화합물, 그리고 항-녹내장 화합물로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 보존된 안과 조제약(preserved ophthalmic preparation)을 포함한다.
한 구체예에서, PVP-I는 0.01% 내지 10%, 0.1% 내지 2.5%, 0.2 내지 1.5%, 0.3% 내지 1.0%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재한다. 다른 구체예에서, PVP-I는 0.5%의 농도로 존재한다.
한 구체예에서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/중량 기초에서 측정된다. 다른 구체예에서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/부피 기초에서 측정된다.
한 구체예에서, 조제약은 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센, 로페콕시브, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 소염 화합물을 포함한다.
한 구체예에서, 조제약은 덱사메타손, 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 트로메타민 로독사미드, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 소염 화합물을 포함한다.
한 구체예에서, 조제약은 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 항균성 보존제를 더욱 포함한다.
한 구체예에서, 조제약은 점성 증가제를 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 점성 증가제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 조제약은 적어도 하나의 인공 눈물-기초된 윤활제를 더욱 포함한다.
본 발명은 또한, 안과 조제약을 보존하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 안과 조제약을 보존할 만큼 충분한 양으로 PVP-I를 상기 안과 조제약에 첨가하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 0.01% 내지 10%, 0.1% 내지 2.5%, 0.2 내지 1.5%, 그리고 0.3% 내지 1.0%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재하는 PVP-I를 첨가하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, PVP-I는 0.5%의 농도로 존재한다.
본 명세서에서, 용어 "대략"은 참고 수치를 포함하여, 이러한 참고 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
본 명세서에서 열거된 범위는 종점 값(endpoint value)을 포함하여, 2개의 참고 종점(referenced endpoint) 사이에 모든 값을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서, 포비돈 요오드는 다양한 제약학적 조성물에 대한 보존제로서 기능할 수 있는 것으로 확인된다. 본 발명의 한 측면에서, 포비돈 요오드는 안과 조제약에 대한 보존제인 것으로 밝혀진다. 이런 이유로, 한 구체예에서, 본 발명에서는 포비돈 요오드 조성물을 포함하는 보존된 안과 조성물을 제시한다.
한 구체예에서, 포비돈 요오드는 다양한 제약학적 조성물에 대하여 적어도 보존제로서 기능한다. 한 구체예에서, 포비돈 요오드는 안과 조성물에서 보존제이다. 안과 조성물에서 보존제로서 포비돈-요오드의 농도는 0.01% - 10%(중량/중량 또는 중량/부피) 범위, 그리고 그 사이에 모든 농도일 수 있다. 한 구체예에서, 포비돈-요오드 농도는 0.1% 내지 2.5%, 다른 구체예에서, 0.2 내지 1.5%, 그리고 또 다른 구체예에서, 0.3% 내지 1.0%일 수 있다. 한 구체예에서, 포비돈-요오드 농도는 대략 0.5%이다.
본 발명의 한 측면에서, 포비돈 요오드는 안과 조제약에 항균 특성을 제공한다. 다른 측면에서, 포비돈 요오드는 한 가지 이상의 비-항균성 보존제 특성(가령, 산화방지)을 안과 조제약에 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 또한, 본 명세서에 열거된 바와 같이, 포비돈-요오드 성분 이외에, 한 가지 이상의 성분을 포함하는 포비돈-요오드 조성물을 제시한다.
한 측면에서, 본 발명에서는 예로써, 항산균(mycobacteria), 바이러스, 진균, 그리고 아메바에 의해 유발된 안구 결막 또는 각막 감염의 증례에 이용되는 보존제로서 포비돈 요오드를 포함하는 넓은 스펙트럼의 포비돈-요오드 안과 조성물을 제시한다. 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 기타 안과 절차 중에서, 최근의 안과 수술로부터 회복 중인 환자의 감염 예방조처(infectious prophylaxis)에 유용하다.
다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 포비돈-요오드 안과 조성물에는 아래의 조성물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:
1. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는 인공-눈물 조제약. 인공-눈물 기초된 요소에는 안과적으로 허용되는 윤활제, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 혼합된 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 가벼운 무기 오일, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 카르보폴, 카르보머 940(폴리아크릴산), 폴리비닐 피롤리돈, 백색 바셀린, 콩 레시틴, 나트륨 카르복실 메틸셀룰로오스, 그리고 당업자에게 공지된 기타 작용제, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적으로, 이런 요소는 중량으로 0.1% 내지 2%의 수준으로 이용된다. 한 구체예에서, 이들 요소는 1.0% 프로필렌 글리콜, 0.3% 글리세린, 2.7% 혼합된 폴리비닐 알코올, 1% 폴리비닐 알코올, 1% 폴리에틸렌 글리콜, 가벼운 무기 오일, 0.3% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 1.0% 콩 레시틴, 0.25% 또는 0.5% 나트륨 카르복실 메틸셀룰로오스이다. 다른 구체예에서, 인공-눈물 기초된 요소 중에서 PVP-I의 전체 중량은 조성물의 전체 중량 중에서 0.1% 내지 4.5%이다.
2. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는 소염 조제약과 스테로이드성 조제약. 적절한 소염제의 무제한적 실례에는 케토티펜 푸마레이트, 디클로페낙 나트륨, 네파페낙, 브롬페낙, 플루비프로펜 나트륨, 수프로펜, 셀레콕시브, 나프록센 또는 로페콕시브가 포함된다. 적절한 스테로이드의 무제한적 실례에는 덱사메타손 알코올, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루로메탈론 아세테이트, 플루로메탈론 알코올, 로토프렌돌 에타보네이트, 메드리손, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 디플루프레드네이트, 리멕솔론, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 트로메타민 로독사미드가 포함된다. 이들 소염 요소와 스테로이드성 요소는 전형적으로, 전체 조성물의 중량으로 0.01% 내지 2.0%의 농도로 이용된다. 한 측면에서, 대략 0.1% 덱사메타손이 보존된 안과 조제약에 이용된다.
3. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는, 녹내장을 치료하기 위한 BAK-없는 안과 조성물. 적절한 녹내장 약물의 무제한적 실례에는 베타 차단제(레보부놀롤(levobunolol), 티몰롤(timolol) 반수화물, 베탁솔롤(betaxolol) 염산염, 티몰롤(timolol) 말레산염, 그리고 이들의 관련된 염); 프로스타글란딘(prostaglandin) 유사체(가령, 비마토프로스트(bimatoprost), 트라보프로스트(travoprost), 라타노프로스트(Latanoprost)); 알파 작동약(브리모니딘(brimonidine), 로피딘(Iopidine), 아프라클로니딘(apraclonidine)); 탄산 탈수효소 저해물질(브린졸라미드(brinzolamide), 도르졸라미드(dorzolamide))이 포함된다. 이런 요소는 당분야에서 전형적으로 이용되는 농도로 이용된다.
4. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는 항생성/항균성 안약. 적절한 성분의 무제한적 실례에는 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone)(시프로플록사신(ciprofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 가티플록사신(gatifloxacin) 등); 아미노글리코시드(aminoglycoside)(토브라마이신(tobramycin), 젠타마이신(gentamicin), 네오마이신(neomycin) 등); 폴리믹신(Polymyxin) B 복합물(폴리믹신 B/트리메토프림(trimethoprim), 폴리스포린(Polysporin) 폴리믹신 B/바시트라신(bacitracin) 네오스포린(Neosporin) 폴리믹신 B/네오마이신/그라미시딘(gramicidin) 등), 그리고 기타 항생제(아지트로마이신(azithromycin), 일로티신(ilotycin), 에리트로마이신(erythromycin), 바시트라신(bacitracin) 등)가 포함된다. 전형적으로, 이런 항생성 요소와 항균성 요소는 전체 조성물의 중량으로 0.001% 내지 1.0%의 수준으로 이용된다.
5. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는 항-알레르기성 조제약. 적절한 성분의 무제한적 실례에는 에피나스틴(epinastine), 에메다스틴 디푸마레이트 아젤라스틴 염산염(emedastine difumarate azelastine hydrochloride), 올로파타딘 염산염(olopatadine hydrochloride), 올로파타딘(olopatadine), 케토티펜 푸마레이트(ketotifen fumarate), 페미롤라스트 칼륨(pemirolast potassium), 네도크로밀(nedocromil), 로독사미드(lodoxamide), 크로몰린(cromolyn)과 크로몰린 염이 포함된다. 이런 요소는 당분야에서 전형적으로 이용되는 농도로 이용된다.
6. 포비돈 요오드를 보존제로서 포함하는 다중 보존제 안과 조제약. 적절한 성분의 무제한적 실례에는 항균성 보존제가 포함된다. 한 구체예에서, 항균성 보존제는 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택된다. 이런 요소는 당분야에서 전형적으로 이용되는 농도로 이용된다.
부가적으로, 본 발명의 포비돈-요오드 조성물에 대한 적절한 부형제의 무제한적 실례에는 보조-용매/계면활성제, 점성-변경제(viscosity-altering agent), 및/또는 바이오접착제(bioadhesive agent)가 포함된다. 이런 요소는 당분야에서 전형적으로 이용되는 농도로 이용된다.
한 측면에서, 본 발명의 조성물은 보조-용매 또는 계면활성제를 선택적으로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 보조-용매는 계면활성제와 동일하거나 상이할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물의 이들 성분의 용해도(solubility)는 상기 조성물 내에 계면활성제 또는 적절한 보조-용매의 포함에 의해 강화될 수 있다. 이런 보조-용매/계면활성제에는 폴리소르베이트-20, -60과 -80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(가령, Pluronic F-68, F-84와 P-103), 시클로덱스트린, 틸록사폴(tyloxapol), PEG 35 피마자유(Cremophor EL), 폴리옥실 40 스테아레이트(Myrj 52), 당업자에게 공지된 기타 작용제, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적으로, 이런 보조-용매는 중량으로 0.01% 내지 2%의 수준으로 이용된다.
다른 측면에서, 본 발명의 조성물은 선택적 점성-증가제(viscosity-increasing agent) 또는 점성-감소제(viscosity-decreasing agent)를 선택적으로 포함할 수 있다. 단순한 수성 용액의 점성을 초과하여 증가된 점성은 활성 화합물의 안구 흡수(ocular absorption)를 증가시키고, 제제(formulation)를 투약할 때 변화성(variability)을 감소시키고, 제제의 현탁액 또는 에멀젼의 성분의 물리적 분리를 감소시키고 및/또는 안과 제제(ophthalmic formulation)를 달리 향상시키는데 바람직할 수 있다. 이런 점성-증강제에는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 당업자에게 공지된 기타 작용제, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이런 작용제는 전형적으로, 중량으로 0.01% 내지 2%의 수준으로 이용된다.
다른 측면에서, 바이오접착제는 생물학적 기질(biological substrate)에서 약물 구배(drug gradient)의 체류 시간(retention time)을 증가시키기 위하여, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이들 바이오접착제에는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 산탄 검(xanthan gum), 로커스트 콩 검(locust bean gum), 아카시아 검(acacia gum), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 나트륨 알기네이트(sodium alginate), 펙틴(pectin), 젤라틴(gelatin), 카르보머, 폴리비닐알코올, 젤란 검(gellan gum), 트래거캔스(tragacanth), 아카시아, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 그리고 당업자에게 공지된 기타 작용제, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
더 나아가, 본 발명의 조성물은 포비돈-요오드 용액이 눈에 적용될 때, 청량감(cooling sensation)을 제공하고, 경미한 안구 자극(ocular irritation)을 경감하고, 안구 편안함(ocular comfort)을 증강시키고, 상쾌한 효과(refreshing effect)를 제공하고, 그리고 향상된 기분(sensation)을 제공하는 화학 작용제(chemical agent)의 효과량과 결합될 수 있다. 이런 작용제는 냉각제(cooling agent), 예를 들면, 멘톨(menthol), 메톤 글리세린 아세틸(methone glycerin acetyl)과 멘틸 에스테르(menthyl ester)를 비롯한 멘톨 유도체, 카르복사미드(carboxamide), 멘탄 글리세로 케탈(menthane glycerol ketal), 알킬 치환된 우레아(alkyl substituted urea), 설폰아미드(sulfonamide), 테르펜(terpene) 유사체, 푸라논(furanone), 그리고 포스핀(phosphine) 산화물; 또는 장뇌(camphor), 그리고 용뇌(borneol)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다양한 화학물질과 화학 종류를 포괄한다.
이러한 포비돈-요오드-포함 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 겔, 또는 제어-방출(controlled-release)/지속-방출(sustain-release) 운반제의 형태일 수 있다. 가령, 상기 조성물은 콘택트렌즈(contact lens) 용액, 세안수(eyewash), 눈물(eyedrop) 등의 형태일 수 있다.
국소 투여(topical administration), 예를 들면, 눈에 국소 투여를 위한 본 발명의 임의의 조성물에서, 혼합물은 3.5 내지 6.5 범위의 pH에서 수성 용액으로서 조제될 수 있다. 본 명세서에서 열거된 범위는 상기 범위를 포함하여, 상기 범위의 더욱 위쪽과 더욱 아래쪽 경계를 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 한 구체예에서, pH는 4 내지 5의 범위에 있다. 이러한 pH 범위는 상기 용액에 산/염기의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 다른 구체예에서, pH는 3 내지 7의 범위에 있다.
본 발명에서는 또한, 포비돈-요오드-포함 조성물을 이용하는 방법을 제시한다. 한 구체예에서, 개체에 투여되는 용량 용적(dose volume)은 대략 10 ㎕(마이크로리터) 내지 대략 200 ㎕, 다른 구체예에서, 대략 20 ㎕ 내지 대략 100 ㎕, 그리고 다른 구체예에서, 대략 50 ㎕ 내지 대략 80 ㎕, 그리고 다른 구체예에서, 대략 눈마다 1 방울일 수 있다. 한 측면에서, 1 방울은 대략 50 내지 대략 80 ㎕일 수 있다.
한 구체예에서, 투여 빈도(administration frequency)는 일일 1회 내지 100회일 수 있다. 다른 구체예에서, 투여 빈도는 일일 2회 내지 24회일 수 있다. 다른 구체예에서, 투여 빈도는 일일 2회 내지 4회일 수 있다. 정확한 섭생(regimen)이 당업자에 의해 확인될 수 있긴 하지만, 본 발명의 조성물은 일일 대략 1회 내지 대략 24회, 각각의 눈에 1 방울을 배치함으로써 국소 적용될 수 있다. 가령, 용액은 일일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 48, 또는 96회 적용될 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예에 관련하여 기술된다. 이들 실시예는 예시의 목적으로만 제공되고, 그리고 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것으로 간주되지 않으며, 오히려 본 명세서에 제공된 교시의 결과로써 명백한 임의의 모든 개변을 포괄하는 것으로 간주된다.
실시예 1: PVP-I 보존된 인공 눈물의 항균성 보존제 효능 검사
본 발명에 따른 적어도 하나의 인공 눈물 요소를 포함하고, PVP-I를 더욱 포함하는 조성물은 보존제로서 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물, 예를 들면, PVP-I를 포함하는 안과 조제약의 보존제 특성은 예로써, USP <51>를 이용하여, 또는 항균성 보존제의 효능을 결정하는 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 조사될 수 있다. 중량으로 대략 0.36%의 농도를 갖는 PVP-I 용액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, PVP-I 포함 용액은 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 대략 0.36% PVP-I를 이용하고, 그리고 PVP-I를 0.01% 에데테이트 이나트륨(edetate disodium), 1.2% 황산나트륨(sodium sulfate), 0.25% 히드록시에틸셀룰로오스, 0.5% 틸록사폴, 삼투질농도를 300-350 mOsm/kg 내로 조정하기 위한 0.35% 염화나트륨, pH를 대략 4.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 황산, 그리고 전체 용적을 총 100%로 만들 만큼 충분한 정제된 물과 결합시킴으로써 제조된다. 이들 검사 용액은 선별된 공지된 총수의 표준 실험 균주로 공격된다. 주기적인 간격: 0, 7, 14, 그리고 28일에서, 시료는 제거되고 생존을 결정하기 위하여 분석된다.
실시예 2: PVP-I 보존된 0.1% 덱사메타손 현탁액의 항균성 보존제 효능 검사
본 발명의 조성물, 예를 들면, PVP-I를 포함하는 안과 조제약의 보존제 특성은 예로써, USP <51>를 이용하여, 또는 항균성 보존제의 효능을 결정하는 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 조사될 수 있다. 중량으로 대략 0.18%와 대략 0.36%의 농도를 갖는 PVP-I 용액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, PVP-I 포함 용액은 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.18%, 또는 0.36% PVP-I를 이용하고, 그리고 PVP-I를 0.1% 덱사메타손, 0.01% 에데테이트 이나트륨(edetate disodium), 1.2% 황산나트륨(sodium sulfate), 0.25% 히드록시에틸셀룰로오스, 0.5% 틸록사폴, 삼투질농도를 300-350 mOsm/kg 내로 조정하기 위한 0.35% 염화나트륨, pH를 4.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 황산, 그리고 전체 용적을 총 100%로 만들 만큼 충분한 정제된 물과 결합시킴으로써 제조된다. 이들 검사 용액은 선별된 공지된 총수의 표준 실험 균주로 공격된다. 주기적인 간격: 0, 7, 14, 그리고 28일에서, 시료는 제거되고 생존을 결정하기 위하여 분석된다.
실시예 3: 보존된 PVP-I 용액의 항균 활성
무제한적 실례로써, 중량으로 대략 0.36%의 농도를 갖는 PVP-I 용액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, PVP-I 포함 용액은 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.36% PVP-I를 이용하고, 그리고 PVP-I를 0.1% 덱사메타손, 0.01% 에데테이트 이나트륨(edetate disodium), 1.2% 황산나트륨(sodium sulfate), 0.25% 히드록시에틸셀룰로오스, 0.5% 틸록사폴, 삼투질농도를 300-350 mOsm/kg 내로 조정하기 위한 0.35% 염화나트륨, pH를 4.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 황산, 그리고 전체 용적을 총 100%로 만들 만큼 충분한 정제된 물과 결합시킴으로써 제조된다. 이들 용액은 이후, 시험관내 미생물 활성에 대하여 조사된다. 미생물 활성은 예로써, 입에서 관찰되는 세균(포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)), 또는 기타 세균에 대한 항균 활성에 대하여 조사될 수 있다. 다른 실례에서, 사멸 시간(killing time) 검사가 젠타마이신-내성 녹농균(Pseudomonas aeruoinosa), 메티실린-내성 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 대장균(E. coli), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachoma), 그리고 선별된 바이러스를 비롯한 그람 음성과 그람 양성 미생물의 일련의 대수기 배양액(log phase culture)으로 수행된다. 이용된 대조(control)는 상업적으로 가용한 항균성 산물의 안과 조제약을 포함할 수 있다. 세균 샘플은 30초, 1분, 2분, 5분, 10분과 15분 시점에 채취되고, 요오드에 대한 불활성물질(inactivator)을 포함하는 배양 배지(culture medium)로 이전된다. 유사하게, 바이러스 사멸 시간 검사를 위한 샘플이 1분 시점에 채취되고, 불활성화 배지(inactivating medium)로 이전된다. 이들 실험 샘플로 획득된 결과는 본 발명의 조성물의 항균성 활성의 수준을 평가하기 위하여 대조 샘플과 비교된다.
실시예 4: PVP -I 보존된 0.3% 토브라마이신과 0.1% 덱사메타손 현탁액의 제조
중량으로 대략 0.36% 내지 대략 0.6% 범위의 PVP-I 농도로 보존된 BAK-없는 Tobradex® 안과 현탁액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.36%, 0.48%, 또는 0.6% PVP-I를 이용하고, 그리고 0.3% 토브라마이신, 0.1% 덱사메타손, 0.01% 에데테이트 이나트륨(edetate disodium), 1.2% 황산나트륨(sodium sulfate), 0.25% 히드록시에틸셀룰로오스, 0.5% 틸록사폴, 삼투질농도를 300-350 mOsm/kg 내로 조정하기 위한 0.35% 염화나트륨, pH를 대략 4.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨 및/또는 황산, 그리고 전체 용적을 총 100%로 만들 만큼 충분한 정제된 물과 결합시킴으로써 조성물이 제조된다.
실시예 5: PVP-I 보존된 0.3% 토브라마이신 용액의 제조
중량으로 대략 0.36% 내지 대략 0.6%의 농도 범위에서 PVP-I로 보존된 BAK-없는 토브라마이신 안과 용액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.36%, 0.48%, 또는 0.6% PVP-I를 이용하고, 그리고 0.3% 토브라마이신, 붕산, 황산나트륨, 염화나트륨, 틸록사폴, 수산화나트륨 및/또는 황산(pH 조정), 그리고 정제된 물과 결합시킴으로써 조성물이 제조된다.
실시예 6: PVP-I 보존된 0.5% 목시플록사신 염산염 안과 용액의 제조
중량으로 대략 0.36% 내지 대략 0.6%의 농도 범위에서 PVP-I로 보존된 BAK-없는 목시플록사신(moxifloxacin) 염산염 안과 용액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.36%, 0.48%, 또는 0.6% PVP-I를 이용하고, 그리고 0.5% 목시플록사신 염산염, 붕산, 염화나트륨, 그리고 정제된 물과 결합시킴으로써 조성물이 제조된다. 한 구체예에서, 보존된 안과 용액은 pH를 조정하기 위한 염화수소산(hydrochloric acid) 및/또는 수산화나트륨(sodium hydroxide)을 포함한다.
실시예 7: PVP-I 보존된 1.0% 프레드니솔론 아세테이트 현탁액의 제조
중량으로 대략 0.36% 내지 대략 0.6%의 농도 범위에서 PVP-I로 보존된 BAK-없는 프레드니솔론 아세테이트 현탁액은 본 명세서에서 열거된 바와 같이 제조된다. 무제한적 실례로써, 최종 산물에서 요구되는 바와 같은 중량으로 0.36%, 0.48%, 또는 0.6% PVP-I를 이용하고, 그리고 1.0% 프레드니솔론 아세테이트, 붕산, 에데테이트 이나트륨, 히프로멜로오스, 폴리소르베이트 80, 아황산수소나트륨(sodium bisulfite), 구연산나트륨(sodium citrate), 염화나트륨, 그리고 정제된 물과 결합시킴으로써 조성물이 제조된다.
본 발명은 일정한 구체예를 참고로 하여 본 명세서에서 기술된다. 하지만, 이들의 개변이 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 명세서에서 열거된 개시로 무장될 때 본 발명은 이들에 한정되는 것으로 간주되지 않는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 그리고 참고문헌은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.

Claims (16)

  1. a. 안과 조제약을 보존할 만큼 충분한 농도로 포비돈-요오드(povidone-iodine, PVP-I), 그리고
    b. 스테로이드성 소염 화합물, 비-스테로이드성 소염 화합물, 항균성 화합물, 항-알레르기 화합물, 그리고 항-녹내장 화합물로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 구성원을 포함하는 보존된 안과 조제약(preserved ophthalmic preparation).
  2. 청구항 1에 있어서, PVP-I는 0.01% 내지 10%, 0.1% 내지 2.5%, 0.2 내지 1.5%, 0.3% 내지 1.0%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  3. 청구항 1에 있어서, PVP-I는 0.5%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  4. 청구항 2에 있어서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/중량 기초(중량/중량 basis)에서 측정되는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  5. 청구항 2에 있어서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/부피 기초(weight/volume basis)에서 측정되는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  6. 청구항 1에 있어서, 소염 화합물은 케토티펜 푸마레이트(ketotifen fumarate), 디클로페낙 나트륨(diclofenac sodium), 네파페낙(nepafenac), 브롬페낙(bromfenac), 플루비프로펜 나트륨(flurbiprofen sodium), 수프로펜(suprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 나프록센(naproxen), 로페콕시브(rofecoxib), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  7. 청구항 1에 있어서, 소염 화합물은 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 알코올(dexamethasone alcohol), 덱사메타손 나트륨 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 플루로메탈론 아세테이트(fluromethalone acetate), 플루로메탈론 알코올(fluromethalone alcohol), 로토프렌돌 에타보네이트(lotoprendol etabonate), 메드리손(medrysone), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트(prednisolone sodium phosphate), 디플루프레드네이트(difluprednate), 리멕솔론(rimexolone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 트로메타민 로독사미드(lodoxamide tromethamine), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  8. 청구항 1에 있어서, 조제약은 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올(chlorobutanol), 메틸 파라벤(methyl paraben), 프로필 파라벤(propyl paraben), 페닐에틸 알코올(phenylethyl alcohol), EDTA, 소르브산(sorbic acid), Onamer M, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 항균성 보존제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  9. 청구항 1에 있어서, 조제약은 점성 증가제(viscosity increasing agent)를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  10. 청구항 9에 있어서, 점성 증가제는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  11. 청구항 1에 있어서, 조제약은 적어도 하나의 인공 눈물-기초된 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 보존된 안과 조제약.
  12. 안과 조제약을 보존하는 방법에 있어서, 안과 조제약을 보존할 만큼 충분한 양으로 PVP-I를 상기 안과 조제약에 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, PVP-I는 0.01% 내지 10%, 0.1% 내지 2.5%, 0.2 내지 1.5%, 0.3% 내지 1.0%로 구성된 군에서 선택되는 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, PVP-I는 0.5%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/중량 기초에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 12에 있어서, PVP-I 농도는 전체 조제약에 대하여 중량/부피 기초에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
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