WO2023140357A1 - 水性液剤 - Google Patents
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Definitions
- the present disclosure relates to an aqueous liquid preparation containing arbekacin and/or a salt thereof, and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone, and its application technology.
- Arbekacin is one of the aminoglycoside antibiotics. Arbekacin sulfate is used for the treatment of pneumonia and sepsis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (Patent Document 1). In addition, arbekacin sulfate has been reported to exhibit a wide range of antimicrobial activity against not only Gram-positive bacteria, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus, but also Gram-negative bacteria (Non-Patent Document 1).
- water-soluble polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethylcellulose, and dextran are commonly used in aqueous solutions, for example, as thickeners or thickeners (Patent Documents 2 and 3).
- An object of the present disclosure is to provide a formulation technology related to an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof, and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- an aqueous liquid preparation containing arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone has excellent mucin adhesiveness, and made further improvements.
- Item 1-1 An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer
- An aqueous liquid preparation wherein the water-soluble polymer comprises at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- Item 1-2 The aqueous liquid preparation according to Item 1-1, wherein the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.05 w/v% to 5.0 w/v%. Section 1-3.
- Item 1-6 The aqueous liquid preparation according to item 1-1 or 1-2, wherein the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%.
- aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-5, wherein the water-soluble polymer has a concentration of 0.3 w/v% to 2.0 w/v%.
- Item 1-7 The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-6, wherein the water-soluble polymer has a concentration of 0.8 w/v% to 1.4 w/v%. Item 1-8.
- An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose,
- the total concentration of arbekacin and / or salts thereof is 0.1 w / v% to 3.0 w / v%
- An aqueous solution, wherein the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.8 w/v% to 1.4 w/v%.
- the aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-8, wherein the mass ratio of the total content of arbekacin and/or salts thereof to the content of the water-soluble polymer is 1:0.04 to 70. Item 1-10.
- Item 1-12 The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-11, wherein the aqueous liquid preparation has a pH of 5.0 to 8.0. Item 1-13.
- the aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-12, wherein the aqueous liquid preparation has a viscosity of 5 to 50 mPa ⁇ s.
- Item 1-14. An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose, The total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%, The mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salt thereof and the content of the water-soluble polymer is 1:0.04 to 70, The aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0, An aqueous liquid agent having a viscosity of 5 to 50 mPa ⁇ s.
- Item 1-15 The aqueous liquid formulation according to any one of Items 1-1 to 1-14, wherein C ⁇ (A+B) is greater than 0.
- An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose,
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%
- the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salt thereof and the content of the water-soluble polymer is 1:0.04 to 70
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0
- the aqueous liquid agent has a viscosity of 5 to 50 mPa s
- Viscosity increase value due to arbekacin (mPa s) B: Viscosity increase value due to water-soluble polymer (mPa s)
- C Viscosity increase value due to arbekacin and water-soluble polymer (mPa s)
- Item 1-19 The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-18, wherein the rate of decrease in release rate of arbekacin and/or a salt thereof is 5% or more.
- Item 1-21 The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-19, wherein the rate of decrease in release rate of arbekacin and/or a salt thereof is 25% or more.
- the aqueous solution according to any one of Items 1-1 to 1-20 which is an ophthalmic solution.
- Item 1-22 The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-21, which is used for thickening an aqueous liquid preparation containing a water-soluble polymer on the ocular surface.
- the aqueous liquid preparation according to any one of Items 1-1 to 1-28, wherein the bacterium is Gram-positive or Gram-negative. Item 1-30.
- the bacterium is at least one selected from methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Corynebacterium, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella, Neisseria gonorrhoeae, Serratia, Streptococcus, anaerobic bacteria, and atypical acid-fast bacterium Streptococcus pneumoniae.
- the aqueous liquid formulation according to any one of Items 1-1 to 1-29. Item 1-31.
- An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose, An aqueous solution for the treatment of bacterial external eye infections.
- An aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose, An aqueous solution for the treatment of bacterial external eye infections associated with dry eye.
- Item 2-1 A method of treating a bacterial external eye infection comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method for treating bacterial external ocular infections, wherein the water-soluble polymer comprises at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the water-soluble polymer comprises at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- a method of treating a bacterial external eye infection comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating bacterial external ocular infections, wherein said water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating bacterial conjunctivitis, wherein the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of treating a bacterial external eye infection comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to the ocular surface of a subject in need thereof;
- the water-soluble polymer contains at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone,
- a method of treating bacterial external eye infections Item 2-5.
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose to the ocular surface of a subject in need thereof; A method of treating bacterial conjunctivitis.
- Item 2-6a The method of treatment according to any one of Items 2-1 to 2-5, comprising the step of contacting said aqueous solution with mucin.
- Item 2-7a The treatment method according to any one of items 2-1 to 2-5.
- the method of treatment according to any one of Items 2-1 to 2-6 comprising the step of thickening the aqueous solution on the ocular surface.
- Item 2-7b. administering the aqueous solution to the ocular surface of a subject in need thereof; administering to the ocular surface of the subject such that the aqueous solution thickens on the ocular surface;
- Item 2-8a. The treatment method according to any one of Items 2-1 to 2-7, comprising a step of improving the mucin adhesion of the aqueous liquid preparation.
- a method of treating a bacterial external eye infection comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to the ocular surface of a subject in need thereof; contacting the aqueous solution with the mucin to increase the viscosity of the aqueous solution and improve the adhesiveness of the aqueous solution to the mucin;
- the water-soluble polymer contains at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone,
- a method of treating bacterial external eye infections Item 2-9b.
- a method of treating a bacterial external eye infection comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to the ocular surface of a subject in need thereof;
- the water-soluble polymer contains at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone,
- the administration is carried out so that the aqueous solution contacts the mucin, thereby increasing the viscosity of the aqueous solution and improving the adhesiveness of the aqueous solution to the mucin.
- a method of treating bacterial external eye infections Item 2-9c.
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose to the ocular surface of a subject in need thereof; contacting the aqueous solution with the mucin to increase the viscosity of the aqueous solution and improve the adhesiveness of the aqueous solution to the mucin;
- a method of treating bacterial conjunctivitis Item 2-9d.
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and hydroxypropylmethylcellulose to the ocular surface of a subject in need thereof; The administration is carried out so that the aqueous solution contacts the mucin, thereby increasing the viscosity of the aqueous solution and improving the adhesiveness of the aqueous solution to the mucin.
- a method of treating bacterial conjunctivitis Item 2-10.
- a method for improving conjunctival migration of arbekacin and/or a salt thereof comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method for improving conjunctival migration, wherein the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of treating a bacterial external eye infection comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose;
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%,
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salts thereof and the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 1:0.04 to 70,
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0
- a method for treating bacterial external ocular infections wherein the aqueous solution has a viscosity of 5 to 50 mPa ⁇ s.
- Item 2-16 A method of treating a bacterial external eye infection comprising: A step of administering
- Item 2-17 The method according to any one of Items 2-1 to 2-16, wherein the aqueous solution is an aqueous solution in which C ⁇ (A+B) is greater than 0.
- the aqueous liquid preparation has a rate of decrease in release rate of arbekacin and/or a salt thereof of 5% or more.
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof, and contacting the aqueous solution with mucin; the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose;
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%,
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salts thereof and the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 1:0.04 to 70,
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0
- a method of treating bacterial conjunctivitis comprising: administering an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof such that the aqueous solution is in contact with mucin; the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose;
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%,
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salts thereof and the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 1:0.04 to 70,
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0,
- Item 3-1 A method of treating a bacterial external ocular infection associated with dry eye, comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method for treating a bacterial external ocular infection associated with dry eye, wherein the water-soluble polymer comprises at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the water-soluble polymer comprises at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- a method of treating a bacterial external ocular infection associated with dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating external bacterial ocular infections associated with dry eye, wherein said water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose. Item 3-3.
- a method of treating bacterial conjunctivitis with dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating bacterial conjunctivitis associated with dry eye, wherein said water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- Item 3-4 The method of treatment according to any one of Items 3-1 to 3-3, wherein the total concentration of arbekacin and/or salts thereof in the aqueous solution is 0.05 w/v% to 5.0 w/v%. Item 3-5.
- a method of treating a bacterial external ocular infection associated with dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose;
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%,
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salts thereof and the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 1:0.04 to 70,
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0
- a method for treating bacterial external ocular infections associated with dry eye where
- Item 3-10 The treatment method according to any one of Items 3-1 to 3-9, wherein the aqueous solution is an aqueous solution in which C ⁇ (A+B) is greater than 0.
- Item 3-11 The treatment method according to any one of Items 3-1 to 3-10, wherein the aqueous liquid preparation has a rate of decrease in release rate of arbekacin and/or a salt thereof of 5% or more.
- the method of treatment according to any one of Items 3-1 to 3-11, wherein the aqueous solution is eye drops.
- a method of treating dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating dry eye, wherein the water-soluble polymer comprises at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the water-soluble polymer comprises at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- a method for thickening an aqueous solution containing a water-soluble polymer on an ocular surface comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method, wherein the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method for improving mucin adhesion comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of improving mucin adhesion, wherein said water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of stabilizing a tear film comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of stabilizing a tear film, wherein said water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of treating dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; A method of treating dry eye, wherein the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose.
- a method of treating dry eye comprising: A step of administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and a water-soluble polymer to a subject in need thereof; the water-soluble polymer comprises hydroxypropylmethylcellulose;
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof is 0.1 w/v% to 3.0 w/v%, the concentration of hydroxypropylmethylcellulose is 0.3 w/v% to 2.0 w/v%,
- the mass ratio of the total content of the arbekacin and/or salts thereof and the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 1:0.04 to 70,
- the aqueous solution has a pH of 5.0 to 8.0,
- a method for treating dry eye wherein the aqueous solution has a viscosity of 5 to 50 mPa ⁇ s.
- Item 4-12 The method according to any one of Items 4-1 to 4-11, wherein the aqueous solution is an aqueous solution in which C ⁇ (A+B) is greater than 0.
- aqueous liquid formulation refers to a formulation that contains water as a base and exhibits a liquid state.
- water-soluble polymer refers to a polymer that is soluble in water.
- Albetcacin is 3 -amino -3 -Deoxy - ⁇ -D -Glucopyranosyl- (1 ⁇ 6) - [2,6 -diamino -2, 3,4,6 -Tetradioxy - ⁇ -D -Ellislo -Hexopyran Sil- (1 ⁇ 4)] - [(1 ⁇ 4)] 2S) -4 -Amino -2 -Hydroxy Tanil] -2 -Deoxy -D -steptamine.
- “Arbekacin” is a compound known as an aminoglycoside antibiotic and has strong antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
- Arbekacin is also described in JP-A-56-051499 and JP-A-58-134099. It is also listed in each article of the Japanese Pharmacopoeia, 18th Edition. In the present specification, concentrations and amounts of arbekacin and/or salts thereof are concentrations and amounts converted to arbekacin unless otherwise specified.
- hydroxypropyl methylcellulose is a type of cellulosic polymer and refers to a mixed ether of cellulose methyl and hydroxypropyl. Hydroxypropyl methylcellulose is sometimes referred to as hypromellose. It is sometimes abbreviated as HPMC.
- hydroxyethyl cellulose is a type of cellulosic polymer and refers to partially O-(2-hydroxyethyl) cellulose. It is sometimes abbreviated as HEC.
- methyl cellulose is a type of cellulosic polymer and refers to methyl ether of cellulose. It is sometimes abbreviated as MC.
- polyvinylpyrrolidone is a type of polyvinyl polymer and refers to a linear polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone. Polyvinylpyrrolidone is sometimes called povidone or polyvidone. It is sometimes abbreviated as PVP.
- the "viscosity" of the aqueous liquid formulation is measured according to "2.1.3. Cone-plate rotary viscometer (cone-plate type viscometer)" of “2. Method 2 Rotational viscometer method” of "2.53 Viscosity measurement method” defined in the general test method of the 18th revision of the Japanese Pharmacopoeia (30°C ⁇ 0.1°C, preheating time: 0 s, rotation speed of 100 rpm, cone-plate rotary viscometer, cone rotor used: 3° ⁇ R17. 65, measurement time: 90 s). Specifically, the viscosity of the aqueous solution is measured using a viscometer TVE-25 (model: TVE-25L) manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd.
- viscosity increase value refers to a value obtained by subtracting the viscosity of the arbekacin and/or water-soluble polymer solution and the viscosity of the mucin solution from the viscosity of the mixed solution of arbekacin and/or water-soluble polymer and mucin, more specifically, the value obtained according to the following formula (Non-Patent Document 2).
- the viscosity increase value due to arbekacin is obtained according to the following formula.
- the viscosity increase value due to the water-soluble polymer is obtained according to the following formula.
- the viscosity increase value due to arbekacin and water-soluble polymer is obtained according to the following formula.
- thickening means that the aqueous solution of arbekacin containing a water-soluble polymer interacts with mucin to increase the viscosity of the aqueous solution.
- the “decreasing rate (%) of the release rate of arbekacin and/or a salt thereof” is an index showing the adhesiveness between arbekacin and mucin, and the higher the decreasing rate, the higher the adhesiveness.
- the “decreasing rate (%) of the release rate of arbekacin and/or its salt” is calculated according to the following formula based on the results of the in vitro dialysis membrane test described below.
- In vitro dialysis membrane test 1) 500 ⁇ L of a sample (containing arbekacin and/or its salt) is enclosed in a 2 mL glass container, the opening is covered with a dialysis membrane, and the surroundings are fixed (the inside of the glass container is the donor side).
- Detector Charged particle detector Column: A commercially available product in which a stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm is filled with octylsilylated silica gel for liquid chromatography having a thickness of 5 ⁇ m.
- the "arbekacin solution” is obtained by dissolving the same compound as arbekacin and/or a salt thereof contained in the specimen in the same amount of water.
- the "arbekacin solution” is an arbekacin sulfate aqueous solution with a 1 w/v % arbekacin equivalent.
- molecular adhesiveness means the ability to reversibly bind the water-soluble polymer, arbekacin, and mucin to each other in the aqueous solution by mixing an aqueous solution of arbekacin containing a water-soluble polymer with mucin.
- “improving the conjunctival migration of arbekacin” means that the Cmax of the arbekacin concentration in the conjunctiva when the water-soluble polymer-containing arbekacin aqueous solution is administered is higher than the Cmax of the conjunctival arbekacin concentration when the water-soluble polymer-free arbekacin aqueous solution is administered.
- Cmax means the maximum drug concentration at the target site after drug administration.
- bacterial external eye infection refers to a disease caused by infection of the external eye by bacteria.
- outer eye part refers to organs located around the eyeball, and includes, for example, the conjunctiva, cornea, eyelid, lacrimal gland, and meibomian glands.
- bacterial keratoconjunctivitis refers to a disease in which inflammation occurs due to bacterial infection of the cornea or conjunctiva.
- Bacterial keratitis refers to a disease in which inflammation occurs due to bacterial infection of the cornea.
- Bacterial conjunctivitis refers to a disease in which inflammation occurs due to bacterial infection of the conjunctiva.
- dry eye refers to a disease diagnosed as “dry eye” according to clinical diagnostic criteria. More specifically, it refers to "a multifactorial ocular surface disease characterized by a breakdown in the health of the tear film, with some subjective ocular symptoms, and in which tear film instability and hyperosmolarity, ocular surface inflammation and damage, and sensory nerve abnormalities play an etiological role” (Non-Patent Document 3). "Dry eye” is sometimes referred to as “keratoconjunctivitis sicca.” As used herein, “treatment” means amelioration, alleviation, mitigation, or slowing of progression of a disease or symptom.
- the term "tear film” refers to a layer that covers the surface of the eye and is composed of three layers: a lipid layer (oil layer), an aqueous layer, and a mucin layer. When the water layer and the mucin layer are mixed into one liquid layer, it refers to the layer covering the surface of the eye composed of two layers, the liquid layer in which water and mucin are mixed, and the oil layer (Non-Patent Document 3).
- “tear film stabilization” means stably retaining the tear film on the surface of the eye. Tear break-up time (BUT) refers to the time from tear film formation to break-up. BUT tends to shorten when the tear film becomes unstable. As an example, “tear film stabilization” refers to prolongation of BUT.
- Aqueous Liquid Formulation Aqueous liquid formulations encompassed by the present disclosure include arbekacin and/or salts thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the aqueous liquid formulation is sometimes referred to as "the aqueous liquid formulation of the present disclosure”.
- the salt of arbekacin is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- Examples include organic acid salts or inorganic acid salts.
- Organic acid salts include, for example, tartrates and acetates.
- examples of inorganic acid salts include sulfates and hydrochlorides.
- arbekacin or a salt thereof may be in the form of a solvate such as a hydrate.
- arbekacin or salts thereof arbekacin sulfate is preferably used because it is marketed as a drug and its safety has been established.
- arbekacin or a salt thereof may be used alone, or they may be used in combination.
- the total concentration of arbekacin and/or salts thereof in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, about 0.05 to 5.0 w/v% in terms of arbekacin.
- the upper or lower limit of the range may be, for example, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, or 4.5 w/v%.
- the range is preferably about 0.1 to 3.0 w/v%.
- Hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone are examples of water-soluble polymers used in the composition of the present disclosure. These four types of water-soluble polymers are sometimes collectively referred to as the water-soluble polymer of the present disclosure. Among them, hydroxypropylmethylcellulose is particularly preferable from the viewpoint that the viscosity can be easily maintained over time.
- the said water-soluble polymer can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
- the composition of the present disclosure may contain a water-soluble polymer other than the water-soluble polymer of the present disclosure as long as the effect is not impaired.
- the degree of substitution type of hydroxypropylmethylcellulose is defined by the content of methoxy groups and hydroxypropoxy groups (18th revision of the Japanese Pharmacopoeia).
- Degree of substitution type 1828 refers to having a lower limit of 16.5% by weight of methoxy groups, an upper limit of 20.0% by weight of methoxy groups, a lower limit of 23.0% by weight of hydroxypropoxy groups, and an upper limit of 32.0% by weight of hydroxypropoxy groups.
- Degree of substitution type 2208 refers to those having a lower limit of 19.0% by weight of methoxy groups, an upper limit of 24.0% by weight of methoxy groups, a lower limit of 4.0% by weight of hydroxypropoxy groups, and an upper limit of 12.0% by weight of hydroxypropoxy groups.
- Degree of substitution type 2906 refers to those having a lower limit of 27.0% by weight of methoxy groups, an upper limit of 30.0% by weight of methoxy groups, a lower limit of 4.0% by weight of hydroxypropoxy groups, and an upper limit of 7.5% by weight of hydroxypropoxy groups.
- Degree of substitution type 2910 refers to those having a lower limit of 28.0% by weight of methoxy groups, an upper limit of 30.0% by weight of methoxy groups, a lower limit of 7.0% by weight of hydroxypropoxy groups, and an upper limit of 12.0% by weight of hydroxypropoxy groups.
- the degree of substitution type of hydroxypropylmethylcellulose is not particularly limited, and may be any of 1828, 2208, 2906 and 2910. 2208 or 2910 degree of substitution types are preferred.
- the molecular weight of hydroxypropylmethylcellulose is not particularly limited.
- the weight average molecular weight is 10,000 to 500,000, preferably 50,000 to 500,000, more preferably 50,000 to 300,000.
- weight average molecular weight can be determined by a gel permeation chromatography (GPC) method using polystyrene as a standard.
- the concentration of hydroxypropylmethylcellulose in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, about 0.2 to 3.5 w/v%. It is preferably about 0.3 to 2.0 w/v%, more preferably about 0.3 to 1.5 w/v%, even more preferably about 0.8 to 1.5 w/v%, particularly preferably about 0.8 to 1.4 w/v%.
- the molar substitution degree of hydroxyethoxy groups of hydroxyethyl cellulose is not particularly limited. For example, about 1.5 to 3.0 can be mentioned. About 2.5 is preferable.
- the molecular weight of hydroxyethyl cellulose is not particularly limited.
- the weight average molecular weight is 10,000 to 1,000,000, preferably 100,000 to 1,000,000, more preferably 600,000 to 800,000.
- the concentration of hydroxyethyl cellulose in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, about 0.05 to 1 w/v%. For example, it may be about 0.08 to 0.6 w/v%, may be about 0.09 to 0.4 w/v%, or may be about 0.2 to 0.4 w/v%.
- the degree of substitution of methylcellulose is not particularly limited. For example, about 1.5 to 3.0 can be mentioned. About 1.8 is preferable.
- the molecular weight of methylcellulose is not particularly limited.
- the weight average molecular weight is 10,000 to 500,000, preferably 100,000 to 500,000, more preferably 300,000 to 500,000.
- the concentration of methyl cellulose in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, about 0.1 to 1.8 w/v%.
- it may be about 0.15 to 1.0 w/v%, may be about 0.15 to 0.75 w/v%, may be about 0.4 to 0.75 w/v%, or may be about 0.4 to 0.7 w/v%.
- the molecular weight of polyvinylpyrrolidone is not particularly limited.
- the weight average molecular weight is 2,000 to 1,500,000, preferably 40,000 to 1,500,000, more preferably 1,000,000 to 1,500,000.
- the concentration of polyvinylpyrrolidone in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, about 0.5 to 8.8 w/v%. For example, it may be about 0.75 to 5.0 w/v%, may be about 0.75 to 3.8 w/v%, may be about 2.0 to 3.8 w/v%, or may be about 2.0 to 3.5 w/v%.
- composition of the present disclosure may contain a water-soluble polymer other than the water-soluble polymer of the present disclosure as long as the effect is not impaired.
- water-soluble polymers include, for example, cellulosic polymers other than the water-soluble polymers of the present disclosure, synthetic polymers, and the like.
- examples of the cellulose-based polymer include nonionic cellulose-based polymers, ionic cellulose-based polymers, and the like.
- Nonionic cellulose polymers include, for example, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, etc.
- examples of ionic cellulose polymers include carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, and the like.
- the synthetic polymer examples include carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, and the like.
- 50% by mass or more of the water-soluble polymer contained in the composition is preferably the water-soluble polymer of the present disclosure, more preferably 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, or 95% by mass or more is the water-soluble polymer of the present disclosure, and particularly preferably 100% by mass is the water-soluble polymer of the present disclosure.
- the total concentration of the water-soluble polymer of the present disclosure in the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be, for example, approximately 0.05 w/v % to 8.8 w/v %.
- the upper or lower limit of the range is e.g.
- the range may be, for example, about 0.1 to 7 w/v%, may be about 0.2 to 6 w/v%, or may be about 0.3 to 5 w/v%.
- the total concentration of the water-soluble polymer in the aqueous liquid formulation of the present disclosure can be, for example, about 0.05 w/v% to 8.8 w/v%.
- the upper or lower limit of the range is e.g. ,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9,5,5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,5.6,5.7,5.8,5.9,6,6.1,6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, or 8.7 w/v%.
- the range may be, for example, about 0.1 to 7 w/v%, may be about 0.2 to 6 w/v%, or may be about 0.3 to 5 w/v%.
- the ratio of the water-soluble polymer of the present disclosure to arbekacin and/or its salt is not particularly limited as long as the effect is not impaired.
- the mass ratio of the total content of arbekacin and/or a salt thereof in terms of arbekacin to the content of the water-soluble polymer of the present disclosure can be about 1:0.01 to 180 parts by mass.
- the upper or lower limit of the range (0.01 to 180) is, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6 , 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48 , 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, or 170.
- the mass ratio may be, for example, about 1:0.01 to 110 parts by mass, may be about 1:0.04 to 70 parts by mass, may be about 1:0.1 to 20 parts by mass, or may be about 1:0.25 to 14 parts by mass.
- the ratio of the water-soluble polymer to arbekacin and/or its salt is not particularly limited as long as the effect is not impaired.
- the mass ratio of the total content of arbekacin and/or salts thereof in terms of arbekacin and the content of the water-soluble polymer can be about 1:0.01 to 180 parts by mass.
- the upper or lower limit of the range (0.01 to 180) is, for example, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6 , 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48 , 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, or 170. Therefore, the mass ratio may be, for example, about 1:0.01 to 110 parts by mass, may be about 1:0.04 to 70 parts by mass, may be about 1:0.1 to 20
- the aqueous liquid formulation of the present disclosure may contain additives such as buffers, tonicity agents, surfactants, antiseptics or preservatives, cooling agents, stabilizers, pH adjusters, etc., if necessary.
- the buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples include borate buffers, citrate buffers, phosphate buffers, Tris buffers, tartrate buffers, acetate buffers, amino acid buffers, and the like. These buffering agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
- borate buffers include boric acid and/or salts thereof.
- Boric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include orthoboric acid, metaboric acid, tetraboric acid and the like. Among these boric acids, orthoboric acid and tetraboric acid are preferred. These boric acids may be used singly or in combination of two or more.
- the salt of boric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and includes alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; organic amine salts such as triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, and pyrrolidine.
- boric acid/or its salt may be in the form of a hydrate, such as borax.
- borate buffer one of boric acid and its salts may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- boric acid and salts thereof at least one of boric acid and borax is preferred, and at least one of orthoboric acid and borax is more preferred.
- Citric acid buffers specifically include citric acid and/or salts thereof.
- the salt of citric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
- the citric acid salt may be in the form of a solvate such as a hydrate.
- the citric acid buffer one of citric acid and salts thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- citric acid salts are preferred, alkali metal citric acid salts are more preferred, and sodium citrate is particularly preferred.
- phosphate buffers include phosphoric acid and/or salts thereof.
- the salt of phosphoric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include dialkali metal hydrogen phosphate such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate; alkali metal dihydrogen phosphate such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate; and tri-alkali metal phosphate such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate.
- the salt of phosphoric acid may be in the form of a solvate such as a hydrate.
- disodium hydrogen phosphate in the case of disodium hydrogen phosphate, it may be in the form of a dodecahydrate, and in the case of sodium dihydrogen phosphate, it may be in the form of a dihydrate.
- phosphate buffer one of phosphoric acid and salts thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- phosphoric acids and salts thereof phosphates are preferred, more preferably at least one of dialkali metal hydrogen phosphate and alkali metal dihydrogen phosphate, and particularly preferably at least one of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate.
- Tris buffers include trometamol and/or salts thereof.
- the salt of trometamol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include organic acid salts such as acetate; inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfonate.
- the Tris buffer one of trometamol and salts thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination. Among trometamol and salts thereof, trometamol is preferred.
- tartaric acid buffers include tartaric acid and/or salts thereof.
- Salts of tartaric acid are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts;
- the salt of tartaric acid may be in the form of a solvate such as a hydrate.
- the tartaric acid buffer one of tartaric acid and salts thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- acetate buffers include acetic acid and/or salts thereof.
- the salt of acetic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; and ammonium salts.
- the acetic acid salt may be in the form of a solvate such as a hydrate.
- one of acetic acid and salts thereof may be selected and used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- amino acid buffers include acidic amino acids and/or salts thereof.
- acidic amino acids include aspartic acid and glutamic acid.
- Salts of acidic amino acids are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
- the amino acid buffer one selected from acidic amino acids and salts thereof may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
- the concentration of the buffering agent in the aqueous solution of the present disclosure may be appropriately set within a range in which the desired buffering capacity can be imparted to the aqueous solution, and can be, for example, about 0.01 to 3.0 w/v%.
- the tonicity agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- examples include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol; metal salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate.
- polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol
- metal salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate.
- isotonizing agents may be used singly or in combination of two or more.
- the surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, nonionic surfactants such as tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and octoxynol; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and betaine lauryldimethylaminoacetate; and cationic surfactants such as alkylpyridinium salts and alkylamine salts. These surfactants may be used singly or in combination of two or more.
- nonionic surfactants such as tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and octoxynol
- amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and be
- the antiseptic or preservative is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but for example, sorbic acid or its salts, benzoic acid or its salts, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzalkonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine acetate, dehydroacetic acid or its salts, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, Zinc sulfate, silver nitrate, polyhexanide, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, parachlormetaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, dibutylhydroxytoluene and the like.
- These preservatives or preservatives may be used singly or in combination of two or
- the cooling agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil, and the like. These cooling agents may be used singly or in combination of two or more.
- the stabilizer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- chelating agents such as edetic acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, polyphosphoric acid, metaphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, and salts thereof; sodium thiosulfate, sulfite, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, copherol, dibutylhydroxytoluene, and the like.
- the salt form is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts. These stabilizers may be used singly or in combination of two or more.
- the pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- examples include acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, and epsilon-aminocaproic acid; alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
- acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, and epsilon-aminocaproic acid
- alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
- concentrations of these additives may be appropriately set according to the types of additives used and the properties to be imparted to the aqueous solution.
- the pH of the aqueous liquid formulation of the present disclosure is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
- about pH 5.0 to 8.0 can be mentioned.
- it may be about 5.4 to 7.5, about 5.4 to 7.0, or about 5.4 to 6.0.
- the viscosity of the aqueous liquid formulation of the present disclosure is not particularly limited, but can be, for example, about 5.0 to 100 mPa ⁇ s. For example, it may be about 5 to 50 mPa ⁇ s, about 10 to 35 mPa ⁇ s, or about 20 to 35 mPa ⁇ s.
- the osmotic pressure of an aqueous solution is a value measured according to the method specified in "2.47 Osmotic pressure measurement method (osmolality measurement method)" of "General test methods” of the 18th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
- the osmotic pressure of the aqueous liquid preparation of the present disclosure is not particularly limited as long as it is applicable to the intended use. For example, when applied to the ocular mucosa, the osmotic pressure is about 243 to 350 mOsm/kg.
- the osmotic pressure ratio of the aqueous solution refers to the ratio of the osmotic pressure of the aqueous solution to the osmotic pressure of the physiological saline (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution).
- the osmotic pressure ratio of the aqueous liquid preparation of the present disclosure is not particularly limited as long as it is applicable to the intended use.
- the osmotic pressure ratio ranges from 0.85 to 1.15. From the viewpoint of alleviating eye irritation, it is preferably 0.9 to 1.1, more preferably 1.0.
- the value obtained by subtracting the viscosity increase value due to arbekacin and the water-soluble polymer solution from the viscosity increase value due to arbekacin and the water-soluble polymer is preferably greater than zero.
- C ⁇ (A+B) is greater than 0 (C ⁇ (A+B)>0) in the aqueous liquid formulation of the present disclosure.
- C ⁇ (A+B) may be greater than any of 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65. Among them, 0.1 is preferred, 0.3 is more preferred, and 0.5 is even more preferred.
- the aqueous liquid preparation of the present disclosure preferably has a rate of decrease in release rate of arbekacin and/or a salt thereof of 5% or more.
- the reduction in release rate of arbekacin and/or salts thereof may be greater than any of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25%. Among them, 5% is preferred, 15% is more preferred, and 25% is even more preferred.
- the formulation form of the aqueous solution of the present disclosure is not particularly limited, and may be any of an aqueous solution, a suspension, an emulsion, and the like. An aqueous solution is preferred.
- aqueous liquid preparation of the present disclosure may be manufactured according to a known preparation method according to its formulation form, for example, it can be manufactured using the method described in the 18th revision of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Formulations.
- the method for producing an aqueous liquid preparation of the present disclosure includes a step of blending arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone into a pharmaceutically acceptable aqueous medium.
- "Pharmaceutically acceptable aqueous medium” means a pharmaceutically acceptable aqueous medium and includes, for example, purified water.
- the order of blending each component is not particularly limited, and the components may be blended sequentially in any order, or may be blended simultaneously.
- the aqueous liquid formulation of the present disclosure is prepared into pharmaceutical compositions for various uses such as ophthalmology, dentistry, otolaryngology, and dermatology, and used as topical administration formulations.
- the aqueous solutions of the present disclosure can be, for example, ophthalmic, dental, otolaryngological, or dermatological compositions. Ophthalmic compositions are preferred.
- ophthalmic compositions include eye drops, eye washes, contact lens preparations, injections, and the like. Among these, eye drops are preferred.
- Arbekacin and/or a salt thereof contained in the aqueous liquid preparation of the present disclosure exerts an antibacterial effect against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Therefore, the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be suitably used, for example, for the treatment of bacterial external eye infections and bacterial keratoconjunctivitis (bacterial conjunctivitis and/or bacterial keratitis), and can be more suitably used for the treatment of bacterial conjunctivitis. Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, etc. are mentioned as causative bacteria of a bacterial external eye infection.
- Gram-positive bacteria that cause bacterial conjunctivitis include, for example, Staphylococci (eg, methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Streptococcus pneumoniae, and Corynebacterium.
- Gram-negative bacteria that cause bacterial conjunctivitis include, for example, Haemophilus influenzae, Moraxella, and Neisseria gonorrhoeae (Noriko Inada, Clinical Ophthalmology, Vol. 75, No. 11, 2021).
- causative bacteria of bacterial keratitis examples include Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, Serratia, Streptococcus, Neisseria gonorrhoeae, anaerobes, and atypical acid-fast bacteria (Clinical Guidelines for Infectious Keratitis (2nd edition), Japanese Ophthalmological Society, 2013).
- the causative bacteria of bacterial external eye infection and bacterial keratoconjunctivitis may be one type alone or two or more types in combination.
- Bacterial external eye infections are preferably caused by Staphylococcus (e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus), Corynebacterium, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella, Neisseria gonorrhoeae, Serratia, or Streptococcus.
- Staphylococcus e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- Corynebacterium eudomonas aeruginosa
- Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae
- Moraxella Moraxella
- Neisseria gonorrhoeae Neisseria gonorrhoeae
- Serratia Neisseria gonorrhoeae
- Streptococcus Preferred are Staphylococci (eg, methicillin-resistant
- Non-Patent Document 4 It is known that nonionic water-soluble polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone do not have mucin adhesiveness (Non-Patent Document 4). Nevertheless, as shown in the examples below, it was found that the aqueous liquid preparation of the present disclosure interacts with mucin and thickens when these water-soluble polymers and arbekacin and/or salts thereof are used in combination. When the viscosity of the ophthalmic solution increases, it tends to remain on the ocular surface for a long period of time, thereby improving the migration of the drug to target sites such as the cornea and conjunctiva.
- the aqueous solution of the present disclosure is mixed with mucin to allow the water-soluble polymer, arbekacin and mucin to interact in the aqueous solution.
- mucins are classified into free mucins and membranous mucins, both of which have carboxyl groups at their ends and are negatively charged.
- the mucin layer is composed such that the mucins repel each other and the free mucin spreads over the membranous mucin expressed in epithelial cells of the cornea and conjunctiva (Non-Patent Document 5).
- Non-Patent Document 6 Both free mucin and membrane-type mucin are known to contribute to the stabilization of the tear film.
- the aqueous liquid preparation of the present disclosure interacts with the free mucin floating in the aqueous layer of the tear film, thereby facilitating retention in tear fluid for a long period of time.
- the aqueous liquid preparation of the present disclosure adheres to the ocular surface by interacting with membranous mucin that is expressed on the surface of the epithelial cells of the cornea and conjunctiva, and tends to gather near target sites such as the cornea and conjunctiva.
- the aqueous liquid preparation of the present disclosure when administered by eye drops, it has excellent migration of arbekacin to target sites such as the cornea and conjunctiva due to the effect of thickening on the ocular surface and the effect of adhesion to mucin.
- the aqueous liquid preparation of the present disclosure has excellent transferability of arbekacin, and therefore has an excellent effect on the treatment of bacterial external ocular infections (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis).
- the aqueous solution of the present disclosure can also thicken the tear film and stabilize the tear film.
- the aqueous solution of the present disclosure stabilizes the tear film when administered instilled into the eye so that the tear film stays in the cornea for a long period of time and prevents exposure of the eye surface, thus having a protective effect on the eye surface. Therefore, the aqueous liquid preparation of the present disclosure can be suitably used, for example, for tear film stabilization applications.
- One of the pathological conditions of dry eye is destabilization of the tear film and shortening of BUT, which leads to failure of ocular surface protection and causes superficial punctate keratopathy (SPK). Since the aqueous solution of the present disclosure stabilizes the tear film when administered instilled into the eye, it improves BUT prolongation and SPK, and can be used for dry eye treatment.
- SPK superficial punctate keratopathy
- Non-Patent Document 8 The tear film is known to protect the ocular surface from bacteria, and the antibacterial activity of mucin has also attracted attention (Non-Patent Document 8). Since the aqueous solution of the present disclosure stabilizes the tear film when administered instilled into the eye, the tear film protects the ocular surface, making it difficult for external enemies such as bacteria to enter, and the antibacterial activity inherent in tear fluid is more effectively exhibited. In addition, the antibacterial effect of arbekacin is enhanced due to the above-described thickening and adhesiveness-improving effects, and thus has excellent effects on the treatment of bacterial external eye infections (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis).
- the aqueous solution of the present disclosure has a tear film stabilizing effect of the aqueous solution of the present disclosure in addition to the therapeutic effect of arbekacin on bacterial external eye infections, it can be used particularly for the treatment of bacterial external eye infections associated with dry eye.
- Subjects for administration of the aqueous liquid formulation of the present disclosure include, for example, humans and mammals other than humans (eg, rats, mice, rabbits, cows, pigs, dogs, cats, sheep, monkeys, etc.).
- Humans to be administered include, for example, patients with bacterial keratoconjunctivitis, humans suspected of having bacterial keratoconjunctivitis, and humans infected with the bacteria described above.
- humans infected with or suspected of being infected with Staphylococci e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus, etc.
- Staphylococci e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus, etc.
- Corynebacterium, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella, Neisseria gonorrhoeae, Serratia, or Streptococcus are preferred, and humans infected or infected with Staphylococci (e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus, etc.), Corynebacterium, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, or Streptococcus pneumoniae.
- Staphylococci e.g., methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- Humans suspected of being infected with Staphylococcus are more preferred, humans infected with or suspected of being infected with Staphylococcus spp.
- Humans to be administered include, for example, humans with an unstable tear film. More specifically, dry eye patients, or humans suspected of having dry eye; patients with bacterial external eye infection associated with dry eye (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis) or people suspected of having bacterial external eye infection associated with dry eye (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis) are exemplified.
- the administration (ingestion) amount of the aqueous liquid preparation of the present disclosure is not particularly limited, and is determined according to the age, body weight, sex, severity of symptoms, administration method, etc. of the subject to be administered.
- the dosage of arbekacin can be about 0.004 to 1.5 mg/kg body weight per day.
- one drop (eg, 1 to 3 drops, etc.) may be instilled once or multiple times (eg, 2 to 8 times, etc.) per day. In one aspect of the aqueous solution of the present disclosure, one drop is instilled twice a day.
- the present disclosure also includes a method of treating a bacterial external ocular infection (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis), comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the present disclosure also encompasses a method of treating dry eye comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- the present disclosure also encompasses a method of treating external bacterial ocular infections associated with dry eye (more specifically, bacterial keratoconjunctivitis), comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution comprising arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- aqueous liquid preparation can be used.
- the present disclosure also includes a method for thickening an aqueous solution containing a water-soluble polymer on the ocular surface, comprising administering an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone to a subject in need thereof.
- the description in the column "2. Aqueous solution" can be used.
- the present disclosure also includes methods for improving mucin adhesion , comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution comprising arbekacin and/or salts thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- aqueous liquid preparation can be used.
- the present disclosure also includes a method for improving conjunctival transport of arbekacin and/or a salt thereof, comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution containing arbekacin and/or a salt thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- aqueous liquid formulation can be used.
- the present disclosure also encompasses methods of stabilizing the tear film comprising administering to a subject in need thereof an aqueous solution comprising arbekacin and/or salts thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- aqueous solution comprising arbekacin and/or salts thereof and at least one water-soluble polymer selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- Test Example 1 Viscosity measurement in the presence of mucin The viscosity was measured when a sample and a mucin solution were mixed with reference to the test method described in EmadEldin Hassan and James M. Gallo, A Simple Rheological Method for the in VitroAssessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength. In addition, the interaction between the sample and mucin was considered by comparing the respective viscosities.
- Specimens 1 to 11 were prepared by mixing each pre-dissolved solution so as to have the composition shown in Table 1 of the specimen .
- mucin derived from porcine stomach, Type II, reagent, Sigma Aldrich
- 0.1 M (mol/L) phosphate buffer so that the pH was the same as that of tears (neutral), and the pH was adjusted to 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide to prepare a 6 w/v% mucin solution.
- Preliminary solution preparation method 25 w/v %, 16 w/v % or 10 w/v % arbekacin solution: Arbekacin sulfate was dissolved in purified water. 2.5 w/v% HPMC solution: Hypromellose 2208 (90SH-100SR, Japanese Pharmacopoeia (Japanese Pharmacopoeia) compliant product, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added and dispersed in heated (approximately 80°C) purified water, and dissolution was confirmed by cooling to room temperature.
- 1M phosphate buffer Sodium dihydrogen phosphate hydrate (Japan Pharmacopoeia compliant product, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in purified water, and the pH was adjusted to 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide.
- 0.1 M phosphate buffer 1 M phosphate buffer was diluted 1/10 with purified water.
- Viscosity measurement A mixed solution of each sample (1 mL) and 6 w/v% mucin solution (1 mL), a mixed solution of each sample (1 mL) and 0.1 M phosphate buffer (1 mL), and a mixed solution of 0.1 M phosphate buffer (1 mL) and 6 w/v% mucin solution (1 mL) were measured for viscosity according to the following conditions.
- Viscosity measurement conditions Measurement device: TVE-25 viscometer (Toki Sangyo Co., Ltd.) Rotor: 1°34' x R24 or 3° x R17.65 (change the rotor depending on the viscosity to be measured) Sample volume: 1.1 mL (when using rotor 1°34' x R24) or 0.8 mL (when using rotor 3° x R17.65) Preheat time: 120s Measurement time: 90s Measurement temperature: 34°C ⁇ 0.1°C Rotation speed: 100rpm
- B Viscosity increase value by HPMC (mPa s)
- C Defined as the viscosity increase value (mPa s) due to arbekacin + HPMC, When C ⁇ (A+B)>0, the aqueous solution containing arbekacin and HPMC was evaluated to have a synergistic thickening effect when in contact with the mucin solution.
- Table 2 shows the sample numbers used to calculate A, B and C for each concentration of arbekacin and HPMC.
- Table 3 shows the results of evaluating the viscosity increase value of each sample and the interaction between each sample and mucin.
- Specimens 12 to 19 were prepared by mixing each preliminary dissolution liquid so as to have the composition shown in Table 4 of the specimen .
- Hypromellose 2208 (90SH-100SR, Japanese Pharmacopoeia (Japanese Pharmacopoeia) compliant product, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
- the concentration of each water-soluble polymer solution was set so as to have a viscosity similar to that of a 1.4 w/v% solution.
- mucin derived from porcine stomach, Type II, reagent, Sigma Aldrich
- 0.1 M phosphate buffer so that the pH was the same as that of tear fluid (neutral)
- the pH was adjusted to 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide to prepare a 6 w/v% mucin solution.
- Preparation method of preliminary dissolution solution 1 w/v% HEC solution: Hydroxyethyl cellulose (Japanese Pharmacopoeia (Japanese Pharmacopoeia) compliant product, Ashland, Inc.) was added and dispersed in heated (approximately 80°C) purified water, cooled to room temperature, and dissolution was confirmed.
- 1.6 w/v% MC solution Methyl cellulose (SM-400, Japanese Pharmacopoeia (Japanese Pharmacopoeia) compliant product, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to purified water heated (approximately 80°C) and dispersed, followed by ice cooling to confirm dissolution.
- PVP solution Polyvinylpyrrolidone (Kollidon 90F, Japanese Pharmacopoeia (JP) compliant product, BASF SE) was dissolved in purified water.
- a 10 w/v % arbekacin solution, 1 M phosphate buffer and 0.1 M phosphate buffer were prepared in the same manner as described above.
- the viscosity was measured using the same method and conditions as those described above, and the viscosity increase value was calculated.
- Viscosity increase value due to arbekacin (mPa s) B: Viscosity increase value due to each water-soluble polymer (mPa s)
- C Defined as viscosity increase value (mPa s) due to arbekacin + each water-soluble polymer, When C ⁇ (A+B)>0, it was evaluated that an aqueous solution containing arbekacin and each water-soluble polymer had a synergistic thickening effect when in contact with a mucin solution.
- Table 5 shows the sample numbers used to calculate A, B and C for each concentration of arbekacin and each water-soluble polymer.
- Table 6 shows the results of evaluating the viscosity increase value of each sample and the interaction between each sample and mucin.
- Test Example 2 In Vitro Dialysis Membrane Test For the purpose of investigating the interaction between an aqueous solution containing arbekacin and HPMC and mucin, an in vitro dialysis membrane test was carried out using a dialysis membrane to confirm the release rate of arbekacin.
- Specimens 20 to 27 were obtained by adding the required amount of the pre-dissolution solution shown below to a 1.5 mL polypropylene tube and sufficiently pipetting with a micropipette.
- arbekacin sulfate was added to purified water and dissolved.
- 2.5 w/v % HPMC solution Hypromellose 2208 (90SH-100SR, Japanese Pharmacopoeia compliant product, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added and dispersed in heated (approximately 80°C) purified water, cooled to room temperature, and dissolution was confirmed.
- Phosphate buffered saline (PBS), pH 7.4: PBS Tablet (reagent, Takara Bio Inc.) was added to purified water and dissolved.
- 2.5 w/v % and 5 w/v % mucin solutions Mucin (derived from porcine stomach, for biochemistry, Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in PBS or water.
- Test method 1 500 ⁇ L of a specimen was enclosed in a 2 mL glass container, the opening was covered with a dialysis membrane, and the surroundings were fixed (the inside of the glass container is the donor side). It was confirmed that the glass container and the dialysis membrane were in close contact with each other and did not leak.
- the dialysis membrane a commercially available product with the following specifications was used. Fractional molecular weight: 12000-14000, membrane material: regenerated cellulose. 2) 1) was attached to a beaker (external liquid side) filled with PBS (15 mL) so as to have a constant height from the bottom of the beaker, and the liquid in the beaker was stirred using a stirrer.
- Drug residual rate (%) in the donor relative to the theoretical total amount 100 - (cumulative amount of arbekacin released into the external solution by the time of sampling ( ⁇ g)/theoretical total amount of arbekacin contained in the donor side ( ⁇ g) ⁇ 100)
- Test Condition Detector Charged particle detector Corona Veo RS Column: Commercial product (Inertsil C8, 5 ⁇ m, 4.6 mm ⁇ 250 mm, GL Sciences) in which a stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm is filled with 5 ⁇ m of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
- Column temperature Constant temperature around 30°C
- Mobile phase Gradient with 5 mM heptafluorobutyric acid aqueous solution and 5 mM heptafluorobutyric acid acetonitrile solution
- Flow rate 1.4 mL per minute
- Table 8 shows the residual rate of arbekacin, the release rate, and the decrease rate of the release rate at each time point. Also, the release profile of each analyte is shown in FIG.
- Test Example 3 Evaluation of Conjunctival Transfer An aqueous solution containing arbekacin was administered to Japanese white rabbits in a single eye drop, and the concentration of arbekacin in the conjunctiva was evaluated.
- HPMC HPMC was added to purified water heated (approximately 80° C.) and dispersed, cooled to room temperature, and dissolution was confirmed. This liquid was coarsely filtered through a 5 ⁇ m membrane filter to obtain a concentrate A of HPMC.
- Trometamol, sodium thiosulfate hydrate and arbekacin sulfate were added and dissolved in separately prepared purified water.
- Hydrochloric acid or sodium hydroxide was added to this liquid to adjust the pH to 7.0, and a concentrated liquid B was obtained by mixing each component.
- Concentrate B and benzalkonium chloride solution were added to concentrate A (used for preparation of specimen 28) or purified water (used for preparation of specimen 29) and stirred until uniform.
- Eye drop administration 1) The rabbit was restrained, and it was confirmed by visual observation that there was no disorder in the anterior segment of the eye. 2) Using a micropipette, 35 ⁇ L of the sample was instilled into the eye, and the subject was forced to blink twice. 3) The restraint was released 30 minutes after administration.
- Kanamycin monosulfate was used as the internal standard (IS), and the concentration of arbekacin in the conjunctiva was analyzed using LC-MS/MS (Q TRAP 5500, AB SCIEX Pte. Ltd.) in positive ion mode.
- Solution preparation 20 mM EDTA 0.672 g of disodium dihydrogendihydrogen ethylenediaminetetraacetate dihydrate was collected. Then 100 mL of water was added and dissolved. Diluent water/20 mM EDTA/formic acid (1000:2:1, v/v) and acetonitrile/formic acid (1000:1, v/v) were mixed 1:1. 2 mg of IS solution kanamycin monosulfate was weighed and dissolved in 20 mL of 20% methanol. It was then diluted with acetonitrile to 3.00 ⁇ g/mL.
- Blank Samples 1 20 ⁇ L of blank 10% conjunctiva homogenate was taken. 2) 40 ⁇ L of acetonitrile was added. 3) 80 ⁇ L of acetonitrile was added and mixed.
- Pretreatment 1 400 ⁇ L of dilution liquid was added and mixed. 2) Centrifuged at 4°C and 20000 xg for 10 minutes. 3) The supernatant was injected into the LC-MS/MS.
- a single dose of HPMC-containing 3% arbekacin ophthalmic solution (specimen 28) having an evaluation viscosity of about 15 mPa s (30° C. ⁇ 0.1° C., preheating time: 0 s, rotation speed of 100 rpm, TVE-25 viscometer, cone rotor used: 3° ⁇ R17.65, measurement time: 90 s) was administered to rabbits.
- a single eye drop of HPMC-free 3% arbekacin ophthalmic solution (Sample 29) was administered to rabbits.
- Tables 12 and 13 provide detailed data for C max and area under the concentration-time curve (AUC 0-t ) for arbekacin concentrations in the conjunctiva.
- the maximum conjunctival arbekacin concentration (C max ) and AUC 0-t from time 0 to final measurable time t after administration of HPMC-containing 3% arbekacin ophthalmic solution (specimen 28) were 58.5 ⁇ g/g and 20.2 ⁇ g ⁇ h/g, respectively.
- the C max and AUC 0-t of the arbekacin concentration in the conjunctiva after administration of HPMC-free 3% arbekacin ophthalmic solution were 17.0 ⁇ g/g and 10.5 ⁇ g ⁇ h/g, respectively.
- the HPMC-containing formulation showed about 3.4-fold higher C max and about 1.9-fold higher AUC 0-t than the HPMC-free formulation. This suggests that adding HPMC to the arbekacin ophthalmic solution prolongs the retention time of the arbekacin ophthalmic solution on the ocular surface and increases the concentration of arbekacin in the conjunctiva.
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Abstract
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤が提供される。
Description
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤及びその応用技術等に関する。
アルベカシンは、アミノグリコシド系抗生物質の1つである。アルベカシンの硫酸塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin‐resistant Staphylococcus aureus;MRSA)に起因する肺炎や敗血症の治療に用いられている(特許文献1)。また、アルベカシンの硫酸塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌だけでなく、グラム陰性菌に対しても幅広い抗菌活性を示すことが報告されている(非特許文献1)。
また、水性液剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の水溶性高分子が、例えば、粘稠剤又は増粘剤として、一般的に用いられている(特許文献2及び3)。
ClinPharmacol. 2014 Sep 26;6:139-48.
PharmRes. 1990 May;7(5):491-5.
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AdvClin Exp Med. 2019;28(2):165-169.
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VetOphthalmol. Mar-Apr 2004;7(2):71-7.
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本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤に関する製剤技術を提供することを課題とする。
本発明者らは、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤が、ムチン接着性に優れていることを見出し、さらに改良を重ねた。
本開示は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項1-1.
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、水性液剤。
項1-2.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項1-1に記載の水性液剤。
項1-3.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.1w/v%~3.0w/v%である、項1-1又は1-2に記載の水性液剤。
項1-4.
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項1-1~1-3のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-5.
前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項1-1~1-4のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-6.
前記水溶性高分子の濃度が0.3w/v%~2.0w/v%である、項1-1~1-5のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-7.
前記水溶性高分子の濃度が0.8w/v%~1.4w/v%である、項1-1~1-6のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-8.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.8w/v%~1.4w/v%である、水性液剤。
項1-9.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項1-1~1-8のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-10.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.1~20である、項1-1~1-9のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-11.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.25~14である、項1-1~1-10のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-12.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項1-1~1-11のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-13.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項1-1~1-12のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-14.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、水性液剤。
項1-15.
C-(A+B)が0より大きい、項1-1~1-14のいずれか一項に記載の水性液剤。 A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
項1-16.
前記C-(A+B)が0.1より大きい、項1-1~1-15のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-17.
前記C-(A+B)が0.5より大きい、項1-1~1-16のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-18.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sであり、
C-(A+B)が0より大きい、水性液剤。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
項1-19.
アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上である、項1-1~1-18のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-20.
アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が25%以上である、項1-1~1-19のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-21.
点眼液である、項1-1~1-20のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-22.
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘するために使用される、項1-1~1-21のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-23.
ムチン接着性を向上するために使用される、項1-1~1-22のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-24.
涙液層安定化用である、項1-1~1-23のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-25.
アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、項1-1~1-24のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-26.
細菌性外眼部感染症治療用である、項1-1~1-25のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-27.
細菌性角結膜炎治療用である、項1-1~1-26のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-28.
細菌性結膜炎治療用である、項1-1~1-27のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-29.
前記細菌がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である、項1-1~1-28のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-30.
前記細菌が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、レンサ球菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌肺炎球菌から選ばれる少なくとも1種である、項1-1~1-29のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-31.
ドライアイ治療用である、項1-1~1-30のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-32.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、項1-1~1-31のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-33.
ドライアイを伴う細菌性角結膜炎治療用である、項1-1~1-32のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-34.
ドライアイを伴う細菌性結膜炎治療用である、項1-1~1-33のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-35.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項1-36.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項1-1.
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、水性液剤。
項1-2.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項1-1に記載の水性液剤。
項1-3.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.1w/v%~3.0w/v%である、項1-1又は1-2に記載の水性液剤。
項1-4.
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項1-1~1-3のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-5.
前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項1-1~1-4のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-6.
前記水溶性高分子の濃度が0.3w/v%~2.0w/v%である、項1-1~1-5のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-7.
前記水溶性高分子の濃度が0.8w/v%~1.4w/v%である、項1-1~1-6のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-8.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.8w/v%~1.4w/v%である、水性液剤。
項1-9.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項1-1~1-8のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-10.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.1~20である、項1-1~1-9のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-11.
前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.25~14である、項1-1~1-10のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-12.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項1-1~1-11のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-13.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項1-1~1-12のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-14.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、水性液剤。
項1-15.
C-(A+B)が0より大きい、項1-1~1-14のいずれか一項に記載の水性液剤。 A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
前記C-(A+B)が0.1より大きい、項1-1~1-15のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-17.
前記C-(A+B)が0.5より大きい、項1-1~1-16のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-18.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sであり、
C-(A+B)が0より大きい、水性液剤。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上である、項1-1~1-18のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-20.
アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が25%以上である、項1-1~1-19のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-21.
点眼液である、項1-1~1-20のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-22.
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘するために使用される、項1-1~1-21のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-23.
ムチン接着性を向上するために使用される、項1-1~1-22のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-24.
涙液層安定化用である、項1-1~1-23のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-25.
アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、項1-1~1-24のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-26.
細菌性外眼部感染症治療用である、項1-1~1-25のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-27.
細菌性角結膜炎治療用である、項1-1~1-26のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-28.
細菌性結膜炎治療用である、項1-1~1-27のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-29.
前記細菌がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である、項1-1~1-28のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-30.
前記細菌が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、レンサ球菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌肺炎球菌から選ばれる少なくとも1種である、項1-1~1-29のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-31.
ドライアイ治療用である、項1-1~1-30のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-32.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、項1-1~1-31のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-33.
ドライアイを伴う細菌性角結膜炎治療用である、項1-1~1-32のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-34.
ドライアイを伴う細菌性結膜炎治療用である、項1-1~1-33のいずれか一項に記載の水性液剤。
項1-35.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項1-36.
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項2-1.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-2.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-3.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性結膜炎の治療方法。
項2-4.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-5.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-6a.
該水性液剤がムチンと接触する工程を含む、項2-1~2-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-6b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤がムチンと接触するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-7a.
該水性液剤が眼表面で増粘する工程を含む、項2-1~2-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-7b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤が眼表面で増粘するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-8a.
該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、項2-1~2-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-8b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
投与後に前記水性液剤のムチン接着性が向上するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-9a.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-9b.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-9c.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-9d.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-10.
アルベカシン及び/又はその塩の結膜移行性を向上する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、結膜移行性を向上する方法。
項2-11.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項2-1~2-10のいずれか一項に記載の方法。
項2-12.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項2-1~2-11のいずれか一項に記載の方法。
項2-13.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項2-1~2-12のいずれか一項に記載の方法。
項2-14.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項2-1~2-13のいずれか一項に記載の方法。
項2-15.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項2-1~2-14のいずれか一項に記載の方法。
項2-16.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-17.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項2-1~2-16のいずれか一項に記載の方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
項2-18.
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項2-1~2-17のいずれか一項に記載の方法。
項2-19.
前記水性液剤が、点眼液である、項2-1~2-18のいずれか一項に記載の方法。
項2-20a.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与し、該水性液剤がムチンと接触する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性結膜炎の治療方法。
項2-20b.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に、該水性液剤がムチンと接触するように投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性結膜炎の治療方法。
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-2.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-3.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性結膜炎の治療方法。
項2-4.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-5.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-6a.
該水性液剤がムチンと接触する工程を含む、項2-1~2-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-6b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤がムチンと接触するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-7a.
該水性液剤が眼表面で増粘する工程を含む、項2-1~2-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-7b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤が眼表面で増粘するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-8a.
該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、項2-1~2-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-8b.
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
投与後に前記水性液剤のムチン接着性が向上するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項2-1~2-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項2-9a.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-9b.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-9c.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-9d.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性結膜炎の治療方法。
項2-10.
アルベカシン及び/又はその塩の結膜移行性を向上する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、結膜移行性を向上する方法。
項2-11.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項2-1~2-10のいずれか一項に記載の方法。
項2-12.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項2-1~2-11のいずれか一項に記載の方法。
項2-13.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項2-1~2-12のいずれか一項に記載の方法。
項2-14.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項2-1~2-13のいずれか一項に記載の方法。
項2-15.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項2-1~2-14のいずれか一項に記載の方法。
項2-16.
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項2-17.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項2-1~2-16のいずれか一項に記載の方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項2-1~2-17のいずれか一項に記載の方法。
項2-19.
前記水性液剤が、点眼液である、項2-1~2-18のいずれか一項に記載の方法。
項2-20a.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与し、該水性液剤がムチンと接触する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性結膜炎の治療方法。
項2-20b.
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に、該水性液剤がムチンと接触するように投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、細菌性結膜炎の治療方法。
項3-1.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-2.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-3.
ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法。
項3-4.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項3-1~3-3のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-5.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項3-1~3-4のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-6.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項3-1~3-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-7.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項3-1~3-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-8.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項3-1~3-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-9.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-10.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項3-1~3-9のいずれか一項に記載の治療方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
項3-11.
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項3-1~3-10のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-12.
前記水性液剤が、点眼液である、項3-1~3-11のいずれか一項に記載の治療方法。
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-2.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-3.
ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法。
項3-4.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項3-1~3-3のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-5.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項3-1~3-4のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-6.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項3-1~3-5のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-7.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項3-1~3-6のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-8.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項3-1~3-7のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-9.
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項3-10.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項3-1~3-9のいずれか一項に記載の治療方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項3-1~3-10のいずれか一項に記載の治療方法。
項3-12.
前記水性液剤が、点眼液である、項3-1~3-11のいずれか一項に記載の治療方法。
項4-1.
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、ドライアイの治療方法。
項4-2.
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、方法。
項4-3.
ムチン接着性を向上する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ムチン接着性を向上する方法。
項4-4.
涙液層の安定化方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、涙液層の安定化方法。
項4-5.
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイの治療方法。
項4-6.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項4-1~4-5のいずれか一項に記載の方法。
項4-7.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項4-1~4-6のいずれか一項に記載の方法。
項4-8.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項4-1~4-7のいずれか一項に記載の方法。
項4-9.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項4-1~4-8のいずれか一項に記載の方法。
項4-10.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項4-1~4-9のいずれか一項に記載の方法。
項4-11.
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、ドライアイの治療方法。
項4-12.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項4-1~4-11のいずれか一項に記載の方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
項4-13.
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項4-1~4-12のいずれか一項に記載の方法。
項4-14.
前記水性液剤が、点眼液である、項4-1~4-13のいずれか一項に記載の方法。
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、ドライアイの治療方法。
項4-2.
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、方法。
項4-3.
ムチン接着性を向上する方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ムチン接着性を向上する方法。
項4-4.
涙液層の安定化方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、涙液層の安定化方法。
項4-5.
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイの治療方法。
項4-6.
前記水性液剤中、アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、項4-1~4-5のいずれか一項に記載の方法。
項4-7.
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、項4-1~4-6のいずれか一項に記載の方法。
項4-8.
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、項4-1~4-7のいずれか一項に記載の方法。
項4-9.
前記水性液剤のpHが、5.0~8.0である、項4-1~4-8のいずれか一項に記載の方法。
項4-10.
前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、項4-1~4-9のいずれか一項に記載の方法。
項4-11.
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70であり、
該水性液剤のpHが、5.0~8.0であり、
該水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、ドライアイの治療方法。
項4-12.
前記水性液剤が、C-(A+B)が0より大きい水性液剤である、項4-1~4-11のいずれか一項に記載の方法。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
前記水性液剤が、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上の水性液剤である、項4-1~4-12のいずれか一項に記載の方法。
項4-14.
前記水性液剤が、点眼液である、項4-1~4-13のいずれか一項に記載の方法。
水性液剤のムチン接着性を向上することができる。また、水性液剤の結膜移行性を向上することができる。
以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。
1.定義
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。
本明細書において、「水溶性高分子」とは、水に可溶な高分子を指す。
本明細書において、「アルベカシン」とは、3-アミノ-3-デオキシ-α-D-グルコピラノシル-(1→6)-[2,6-ジアミノ-2,3,4,6-テトラデオキシ-α-D-エリスロ-ヘキソピラノシル-(1→4)]-1-N-[(2S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブタノイル]-2-デオキシ-D-ストレプタミンを指す。「アルベカシン」は、アミノグリコシド系抗生物質として公知の化合物であり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対して強い抗菌力を有する。アルベカシンは、特開昭56-051499号公報及び特開昭58-134099号公報にも記載されている。また、第十八改正日本薬局方の医薬品各条にも収載されている。本明細書において、アルベカシン及び/又はその塩の濃度や量は、特に明記しない限り、アルベカシンに換算された濃度や量である。
本明細書において、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」とは、セルロース系高分子の1種であり、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースと称されることもある。HPMCと略記することもある。
本明細書において、「ヒドロキシエチルセルロース」とは、セルロース系高分子の1種であり、部分的にO-(2-ヒドロキシエチル)化したセルロースを指す。HECと略記することもある。
本明細書において、「メチルセルロース」とは、セルロース系高分子の1種であり、セルロースのメチルエーテルを指す。MCと略記することもある。
本明細書において、「ポリビニルピロリドン」とは、ポリビニル系高分子の1種であり、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物を指す。ポリビニルピロリドンは、ポビドン、又はポリビドンと称されることもある。PVPと略記することもある。
本明細書において、水性液剤の「粘度」は、第十八改正日本薬局方の一般試験法に定める「2.53粘度測定法」の「2.第2法 回転粘度計法」の「2.1.3.円錐-平板形回転粘度計(コーンプレート型粘度計)」に従って測定される(30℃±0.1℃、プレヒート時間:0s、回転速度100rpm、円錐-平板形回転粘度計、使用コーンロータ:3°×R17.65、測定時間:90s)。具体的には、水性液剤の粘度の測定は、東機産業株式会社製の粘度計TVE-25形(型式:TVE-25L)を用いて測定される。
本明細書において、「粘度増加値」とは、アルベカシン及び/又は水溶性高分子とムチンとの混合溶液の粘度から、アルベカシン及び/又は水溶性高分子溶液の粘度、並びにムチン溶液の粘度を引いた値であり、より具体的には、下記算出式に従って求められる値を指す(非特許文献2)。
アルベカシンによる粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
水溶性高分子による粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
本明細書において、「増粘する」とは、水溶性高分子を含有するアルベカシン水性液剤がムチンと相互作用することで、その水性液剤の粘度が上昇することを意味する。
本明細書において、「アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率(%)」は、アルベカシンとムチンとの接着性を示す指標であり、低下率が高いほど、接着性が高いことを意味する。「アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率(%)」は、下述するIn vitro透析膜試験の結果に基づき、以下の式に従い算出される。
In vitro透析膜試験
1)2mL容量のガラス容器に検体(アルベカシン及び/又はその塩を含む)を500μL封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定する(当該ガラス容器内がドナー側)。
2)PBS(15mL)を満たしたビーカー(外液側)に、ビーカーの底面から一定の高さになるように1)を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌する。
3)攪拌開始15~240分後の任意の時間で外液側から1mLをサンプリングしたものをサンプリング液とし、サンプリング液を適宜希釈し、液体クロマトグラフィー法により、以下の条件で測定する。
検出器:荷電化粒子検出器
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品。
カラム温度:30℃付近の一定温度
移動相:5mMヘプタフルオロ酪酸水溶液及び5mMヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量:毎分1.4mL
理論総量に対するドナー中の薬物残存率(%)=100-(サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量(μg)/ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量(μg)×100)
放出速度(%/min):各サンプリング液について、前記薬物残存率(%)をy軸、サンプリング時間(min)をx軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率(%):100-(検体の放出速度/アルベカシン溶液単独の放出速度×100)
なお、放出速度の低下率算出式における「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン量と同量のアルベカシンが含まれるアルベカシン及び/又はその塩の水溶液である。また、当該「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン及び/又はその塩と同じ化合物を同量水に溶解させたものである。例えば、検体にアルベカシン換算量として1w/v%のアルベカシン硫酸塩が含まれる場合、「アルベカシン溶液」はアルベカシン換算量として1w/v%となるアルベカシン硫酸塩水溶液である。
In vitro透析膜試験
1)2mL容量のガラス容器に検体(アルベカシン及び/又はその塩を含む)を500μL封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定する(当該ガラス容器内がドナー側)。
2)PBS(15mL)を満たしたビーカー(外液側)に、ビーカーの底面から一定の高さになるように1)を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌する。
3)攪拌開始15~240分後の任意の時間で外液側から1mLをサンプリングしたものをサンプリング液とし、サンプリング液を適宜希釈し、液体クロマトグラフィー法により、以下の条件で測定する。
検出器:荷電化粒子検出器
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品。
カラム温度:30℃付近の一定温度
移動相:5mMヘプタフルオロ酪酸水溶液及び5mMヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量:毎分1.4mL
理論総量に対するドナー中の薬物残存率(%)=100-(サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量(μg)/ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量(μg)×100)
放出速度(%/min):各サンプリング液について、前記薬物残存率(%)をy軸、サンプリング時間(min)をx軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率(%):100-(検体の放出速度/アルベカシン溶液単独の放出速度×100)
なお、放出速度の低下率算出式における「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン量と同量のアルベカシンが含まれるアルベカシン及び/又はその塩の水溶液である。また、当該「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン及び/又はその塩と同じ化合物を同量水に溶解させたものである。例えば、検体にアルベカシン換算量として1w/v%のアルベカシン硫酸塩が含まれる場合、「アルベカシン溶液」はアルベカシン換算量として1w/v%となるアルベカシン硫酸塩水溶液である。
本明細書において、「ムチン接着性」とは、水溶性高分子を含有するアルベカシン水性液剤が、ムチンと混合されることで、水溶液中で水溶性高分子、アルベカシン及びムチンが相互作用し、これらが可逆的に結合する能力を意味する。
本明細書において、「アルベカシンの結膜移行性を向上する」とは、水溶性高分子非含有アルベカシン水性液剤を投与したときの結膜中アルベカシン濃度のCmaxと比較し、水溶性高分子含有アルベカシン水性液剤を投与したときの結膜中アルベカシン濃度のCmaxが高くなることを指す。Cmaxは、薬物投与後の対象部位における最高の薬物濃度を意味する。
本明細書において、「細菌性外眼部感染症」とは、細菌が外眼部に感染することによって起こる疾患を指す。「外眼部」とは、眼球の周囲に位置する器官を指し、例えば、結膜、角膜、眼瞼、涙腺、マイボーム線などが挙げられる。
本明細書において、「細菌性角結膜炎」とは、細菌が角膜又は結膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。「細菌性角膜炎」とは、細菌が角膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。「細菌性結膜炎」とは、細菌が結膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。
本明細書において、「ドライアイ」とは、臨床上の診断基準に沿って「ドライアイ」と診断される疾患を指す。より具体的には、「涙液層の健常性の破綻によって特徴づけられる、多因子性の眼表面疾患であり、何らかの眼の自覚症状を有しており、涙液層の不安定性や高浸透圧、眼表面の炎症や傷害、知覚神経異常が病因的な役割を担っているもの」を指す(非特許文献3)。「ドライアイ」は、「乾性角結膜炎」と称されることもある。 本明細書において、「治療」とは、疾患又は症状の改善、軽減、緩和若しくは進行速度の低下を意味する。
本明細書において、「涙液層」とは、脂質層(油層)、水層、及びムチン層の三層から構成される、眼の表面を覆う層を指す。水層とムチン層とを混合した一つの液層とした場合、水とムチンが混合した液層及び油層の二層から構成される、眼の表面を覆う層を指す(非特許文献3)。
本明細書において、「涙液層安定化」とは、眼の表面に涙液層が安定して保持されることを意味する。涙液層破壊時間(BUT)とは、涙液層が形成されてから破壊するまでの時間を意味する。涙液層が不安定になると、BUTが短縮する傾向がある。一つの例として、「涙液層安定化」とは、BUTが延長することを指す。
本明細書において、「涙液層安定化」とは、眼の表面に涙液層が安定して保持されることを意味する。涙液層破壊時間(BUT)とは、涙液層が形成されてから破壊するまでの時間を意味する。涙液層が不安定になると、BUTが短縮する傾向がある。一つの例として、「涙液層安定化」とは、BUTが延長することを指す。
2.水性液剤
本開示に包含される水性液剤は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む。本明細書において、当該水性液剤を「本開示の水性液剤」と表記することがある。
本開示に包含される水性液剤は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む。本明細書において、当該水性液剤を「本開示の水性液剤」と表記することがある。
アルベカシンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されない。例えば、有機酸塩又は無機酸塩等が挙げられる。有機酸塩としては、例えば酒石酸塩、酢酸塩等が挙げられる。無機酸塩としては、例えば硫酸塩、塩酸塩等が挙げられる。また、アルベカシン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。アルベカシン又はその塩の中でも、アルベカシン硫酸塩は、医薬品として上市されており安全性が確立されているため、好適に使用される。
本開示の水性液剤において、アルベカシン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
本開示の水性液剤におけるアルベカシン及び/又はその塩の総濃度としては、アルベカシン換算で、例えば0.05~5.0w/v%程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、又は4.5w/v%であってもよい。例えば当該範囲は、好ましくは、0.1~3.0w/v%程度とすることができる。
本開示の組成物に用いられる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。これら4種の水溶性高分子をまとめて本開示の水溶性高分子ということがある。中でも、経時的に粘度を維持しやすいという観点で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。当該水溶性高分子は、1種単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。本開示の組成物は、効果を損なわない範囲において、本開示の水溶性高分子以外の水溶性高分子を含んでもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度タイプは、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量によって定義される(第十八改正日本薬局方)。置換度タイプ1828は、メトキシ基の下限が16.5質量%、メトキシ基の上限が20.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基の下限が23.0質量%、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が32.0質量%のものを指す。置換度タイプ2208は、メトキシ基の下限が19.0質量%、メトキシ基の上限が24.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基の下限が4.0質量%、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が12.0質量%のものを指す。置換度タイプ2906は、メトキシ基の下限が27.0質量%、メトキシ基の上限が30.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基の下限が4.0質量%、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が7.5質量%のものを指す。置換度タイプ2910は、メトキシ基の下限が28.0質量%、メトキシ基の上限が30.0質量%、ヒドロキシプロポキシ基の下限が7.0質量%、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が12.0質量%のものを指す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度タイプは、特に制限されず、1828、2208、2906、2910のいずれであってもよい。好ましくは2208、又は2910の置換度タイプが挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として1万~50万、好ましくは5万~50万、更に好ましくは5万~30万が挙げられる。例えば、重量平均分子量は、ポリスチレンを標準物質として使用したゲルろ過クロマトグラフィー(GPC)法によって求められることができる。
本開示の水性液剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度としては、例えば0.2~3.5w/v%程度とすることができる。好ましくは0.3~2.0w/v%程度、より好ましくは0.3~1.5w/v%程度、さらにより好ましくは0.8~1.5w/v%程度、特に好ましくは0.8~1.4w/v%程度とすることができる。
ヒドロキシエチルセルロースのヒドロキシエトキシ基のモル置換度(無水グルコース単位あたりに付加したヒドロキシエトキシ基の平均モル数)は、特に制限されない。例えば、1.5~3.0程度が挙げられる。好ましくは2.5程度が挙げられる。
ヒドロキシエチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として1万~100万、好ましくは10万~100万、更に好ましくは60万~80万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるヒドロキシエチルセルロースの濃度としては、例えば0.05~1w/v%程度とすることができる。例えば、0.08~0.6w/v%程度であってもよく、0.09~0.4w/v%程度であってもよく、0.2~0.4w/v%程度であってもよい。
メチルセルロースの置換度(無水グルコース単位当たり、メトキシ基で置換された水酸基の平均個数)は、特に制限されない。例えば、1.5~3.0程度が挙げられる。好ましくは1.8程度が挙げられる。
メチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として1万~50万、好ましくは10万~50万、更に好ましくは30万~50万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるメチルセルロースの濃度としては、例えば0.1~1.8w/v%程度とすることができる。例えば、0.15~1.0w/v%程度であってもよく、0.15~0.75w/v%程度であってもよく、0.4~0.75w/v%程度であってもよく、0.4~0.7w/v%程度であってもよい。
ポリビニルピロリドンの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として2000~150万、好ましくは4万~150万、更に好ましくは100万~150万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるポリビニルピロリドンの濃度としては、例えば0.5~8.8w/v%程度とすることができる。例えば、0.75~5.0w/v%程度であってもよく、0.75~3.8w/v%程度であってもよく、2.0~3.8w/v%程度であってもよく、2.0~3.5w/v%程度であってもよい。
本開示の組成物は、効果を損なわない範囲において、本開示の水溶性高分子以外の水溶性高分子を含んでもよい。このような、その他の水溶性高分子としては、例えば、本開示の水溶性高分子以外のセルロース系高分子、合成高分子等が挙げられる。
より具体的には、当該セルロース系高分子としては、例えば、非イオン(ノニオン)性セルロース系高分子、イオン性セルロース系高分子等が挙げられる。非イオン性セルロース系高分子としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられ、イオン性セルロース系高分子としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、等が挙げられる。
当該合成高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、等が挙げられる。
本開示の組成物が、このような、その他の水溶性高分子をも含む場合においては、組成物に含有される水溶性高分子の50質量%以上が、本開示の水溶性高分子であることが好ましく、55、60、65、70、75、80、85、90、又は95質量%以上が本開示の水溶性高分子であることがより好ましく、100質量%が本開示の水溶性高分子であることが特に好ましい。
本開示の組成物が、このような、その他の水溶性高分子をも含む場合においては、組成物に含有される水溶性高分子の50質量%以上が、本開示の水溶性高分子であることが好ましく、55、60、65、70、75、80、85、90、又は95質量%以上が本開示の水溶性高分子であることがより好ましく、100質量%が本開示の水溶性高分子であることが特に好ましい。
本開示の水性液剤における本開示の水溶性高分子の総濃度としては、例えば、0.05w/v%~8.8w/v%程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、又は8.7w/v%であってもよい。当該範囲は例えば、0.1~7w/v%程度であってもよく、0.2~6w/v%程度であってもよく、0.3~5w/v%程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤における水溶性高分子の総濃度としては、例えば、0.05w/v%~8.8w/v%程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、又は8.7w/v%であってもよい。当該範囲は例えば、0.1~7w/v%程度であってもよく、0.2~6w/v%程度であってもよく、0.3~5w/v%程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤における水溶性高分子の総濃度としては、例えば、0.05w/v%~8.8w/v%程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、又は8.7w/v%であってもよい。当該範囲は例えば、0.1~7w/v%程度であってもよく、0.2~6w/v%程度であってもよく、0.3~5w/v%程度であってもよい。
本開示の水性液剤において、アルベカシン及び/又はその塩に対する本開示の水溶性高分子の比率は、効果が損なわれない範囲であれば、特に制限されない。例えば、アルベカシン及び/又はその塩のアルベカシン換算での総含有量と、本開示の水溶性高分子の含有量との、質量比(アルベカシン及び/又はその塩のアルベカシン換算での総含有量:本開示の水溶性高分子の含有量)が、1:0.01~180質量部程度とすることができる。当該範囲(0.01~180)の上限又は下限は例えば0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、又は170であってもよい。よって前記質量比は例えば、1:0.01~110質量部程度であってもよく、1:0.04~70質量部程度であってもよく、1:0.1~20質量部程度であってもよく、1:0.25~14質量部程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤において、アルベカシン及び/又はその塩に対する水溶性高分子の比率は、効果が損なわれない範囲であれば、特に制限されない。例えば、アルベカシン及び/又はその塩のアルベカシン換算での総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.01~180質量部程度とすることができる。当該範囲(0.01~180)の上限又は下限は例えば0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、又は170であってもよい。よって前記質量比は例えば、1:0.01~110質量部程度であってもよく、1:0.04~70質量部程度であってもよく、1:0.1~20質量部程度であってもよく、1:0.25~14質量部程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤において、アルベカシン及び/又はその塩に対する水溶性高分子の比率は、効果が損なわれない範囲であれば、特に制限されない。例えば、アルベカシン及び/又はその塩のアルベカシン換算での総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.01~180質量部程度とすることができる。当該範囲(0.01~180)の上限又は下限は例えば0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、又は170であってもよい。よって前記質量比は例えば、1:0.01~110質量部程度であってもよく、1:0.04~70質量部程度であってもよく、1:0.1~20質量部程度であってもよく、1:0.25~14質量部程度であってもよい。
本開示の水性液剤は、必要に応じて、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定剤、pH調整剤等の添加剤を含有してもよい。
緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。これらの緩衝剤は、1種単独で使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
ホウ酸緩衝剤としては、具体的には、ホウ酸及び/又はその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。また、ホウ酸/又はその塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸及びその塩の中から、1種を選択して単独で使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種、より好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも1種が挙げられる。
クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸及び/又はその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸及びその塩の中でも、好ましくはクエン酸の塩、より好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。
リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸及び/又はその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩;リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩;リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸及びその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、より好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩及びリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも1種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの少なくとも1種が挙げられる。
トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモール及び/又はその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩;塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。トリス緩衝剤として、トロメタモール及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモール及びその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。
酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸及び/又はその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸及び/又はその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸及び/又はそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸及びその塩の中から1種を選択して単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本開示の水性液剤における緩衝剤の濃度としては、水性液剤に所望の緩衝能を付与できる範囲で適宜設定すればよいが、例えば0.01~3.0w/v%程度とすることができる。
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール;塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤;アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤;アルキル硫酸塩、N-アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤;アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
防腐剤又は保存剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸銀、ポリへキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤又は保存剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l-メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
安定剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、及びこれら塩等のキレート剤;チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらの安定剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
pH調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン-アミノカプロン酸等の酸;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのpH調整剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。
本開示の水性液剤のpHは、薬学的に許容されることを限度として特に制限されない。例えばpH5.0~8.0程度が挙げられる。例えば、5.4~7.5程度であってもよく、5.4~7.0程度であってもよく、5.4~6.0程度であってもよい。
本開示の水性液剤の粘度は、特に制限されないが、例えば、5.0~100mPa・s程度とすることができる。例えば、5~50mPa・s程度であってもよく、10~35mPa・s程度であってもよく、20~35mPa・s程度であってもよい。
水性液剤の浸透圧は、第十八改正日本薬局方の「一般試験法」の「2.47浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)」に規定されている方法に従って測定される値である。本開示の水性液剤の浸透圧は、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、眼粘膜に適用される場合、浸透圧として243~350mOsm/kg程度が挙げられる。
水性液剤の浸透圧比とは、生理食塩水(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する、水性液剤の浸透圧の比率を指す。本開示の水性液剤の浸透圧比は、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、眼粘膜に適用される場合、浸透圧比として、0.85~1.15が挙げられる。眼の刺激を緩和するという観点から好ましくは0.9~1.1、より好ましくは1.0が挙げられる。
本開示の水性液剤は、アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値から、アルベカシンによる粘度増加値及び水溶性高分子溶液による粘度増加値を引いた値が0より大きいことが好ましい。換言すれば、本開示の水性液剤は、C-(A+B)が0より大きい(C-(A+B)>0である)ことが好ましい。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
例えば、C-(A+B)は0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65のいずれかより大きくてもよい。中でも、0.1が好ましく、0.3がより好ましく、0.5がさらにより好ましい。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
例えば、C-(A+B)は0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65のいずれかより大きくてもよい。中でも、0.1が好ましく、0.3がより好ましく、0.5がさらにより好ましい。
本開示の水性液剤は、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率が5%以上であることが好ましい。例えば、アルベカシン及び/又はその塩の放出速度の低下率は5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25%のいずれかより大きくてもよい。中でも、5%が好ましく、15%がより好ましく、25%がさらにより好ましい。
本開示の水性液剤の製剤形態は、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよい。好ましくは水溶液状が挙げられる。
本開示の水性液剤は、その製剤形態に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十八改正日本薬局方製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
具体的には、例えば、本開示の水性液剤の製造方法は、アルベカシン及び/又はその塩とヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、薬学的に許容される水性媒体を意味し、例えば、精製水が挙げられる。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。
本開示の水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等の様々な用途の医薬組成物に調製され、局所投与製剤として使用される。本開示の水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、又は皮膚科用等の組成物とすることができる。好ましくは眼科用組成物が挙げられる。
眼科用組成物としては、具体的には、点眼液、洗眼液、コンタクトレンズ用剤、注射剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは点眼液が挙げられる。
本開示の水性液剤に含まれるアルベカシン及び/又はその塩は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌効果を奏する。このため、本開示の水性液剤は、例えば、細菌性外眼部感染症、細菌性角結膜炎(細菌性結膜炎及び/又細菌性角膜炎)治療用途に好適に用いることができ、細菌性結膜炎治療用途により好適に用いることができる。
細菌性外眼部感染症の原因菌としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陽性菌としては、例えば、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、肺炎球菌、コリネバクテリウム属等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陰性菌としては、例えば、インフルエンザ菌、モラクセラ属、淋菌等が挙げられる(稲田紀子、臨床眼科、75巻11号、2021)。
細菌性角膜炎の原因菌としては、例えば、肺炎球菌、ブドウ球菌、緑膿菌、モラクセラ、セラチア、レンサ球菌、淋菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌等が挙げられる(感染性角膜炎診療ガイドライン(第2版)、日本眼科学会、2013)。
細菌性外眼部感染症及び細菌性角結膜炎の原因菌は、1種単独であってもよく、又は2種以上の組み合わせであってもよい。
細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の原因菌は、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、又はレンサ球菌が好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、又は肺炎球菌がより好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)がさらにより好ましく、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が特に好ましい。
細菌性外眼部感染症の原因菌としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陽性菌としては、例えば、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、肺炎球菌、コリネバクテリウム属等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陰性菌としては、例えば、インフルエンザ菌、モラクセラ属、淋菌等が挙げられる(稲田紀子、臨床眼科、75巻11号、2021)。
細菌性角膜炎の原因菌としては、例えば、肺炎球菌、ブドウ球菌、緑膿菌、モラクセラ、セラチア、レンサ球菌、淋菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌等が挙げられる(感染性角膜炎診療ガイドライン(第2版)、日本眼科学会、2013)。
細菌性外眼部感染症及び細菌性角結膜炎の原因菌は、1種単独であってもよく、又は2種以上の組み合わせであってもよい。
細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の原因菌は、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、又はレンサ球菌が好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、又は肺炎球菌がより好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)がさらにより好ましく、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が特に好ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の非イオン性水溶性高分子は、ムチン接着性を有しないことが知られている(非特許文献4)。にもかかわらず、後述する実施例に示すとおり、本開示の水性液剤は、これらの水溶性高分子とアルベカシン及び/又その塩とを併用することにより、ムチンと相互作用し、増粘することを見出した。点眼液は、粘度が高くなると、眼表面に長時間滞留しやすくなり、角膜や結膜等の対象部位への薬物の移行性が向上する。また、本開示の水性液剤は、ムチンと混合されることで、水溶液中で水溶性高分子、アルベカシン及びムチンが相互作用する。これらが可逆的に結合する能力を有することで、移行性の向上に寄与している。ムチンは、遊離型ムチンと膜型ムチンに分類され、いずれも末端にカルボキシル基が存在し、陰性に荷電している。ムチン同士が互いに反発し、角膜及び結膜の上皮細胞に発現している膜型ムチンの上に、遊離型ムチンが広がるように、ムチン層が構成されている(非特許文献5)。また、遊離型ムチンと膜型ムチンはともに、涙液層の安定化に寄与していることが知られている(非特許文献6)。本開示の水性液剤は、涙液層の水層に浮遊している遊離型ムチンと相互作用することで、涙液に長時間滞留しやすくなっている。加えて、本開示の水性液剤は、角膜や結膜の上皮細胞の表面に生えるように発現している膜型ムチンと相互作用することで、眼表面に接着され、角膜や結膜等の標的部位近傍に集まりやすくなっている。よって、本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、眼表面における増粘効果とムチンへの接着効果により、アルベカシンの角膜や結膜等の対象部位への優れた移行性を有している。また、本開示の水性液剤は、アルベカシンの移行性に優れるため、細菌性外眼部感染症治療(より具体的には、細菌性角結膜炎)に対する優れた効果を有している。
また、ムチン層が増粘すると、眼表面の涙液層の破壊が抑制され、BUTが延長する。すなわち、涙液層が安定化することが知られている(非特許文献6・7)。本開示の水性液剤は、ムチンと相互作用することで、涙液層としても増粘し、涙液層を安定化することができる。また、本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層を安定化することで、涙液層が長時間角膜に滞留し、眼表面の露出を防ぐため、眼表面の保護効果を有している。このため、本開示の水性液剤は、例えば、涙液層安定化用途に好適に用いることができる。
ドライアイの病態の一つに、涙液層が不安定化し、BUTが短縮することで、眼表面の保護が破綻し、点状表層角膜症(SPK)を引き起こすことなどがある。本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層が安定化するため、BUTの延長やSPKを改善し、ドライアイ治療の用途に用いることができる。
ドライアイの病態の一つに、涙液層が不安定化し、BUTが短縮することで、眼表面の保護が破綻し、点状表層角膜症(SPK)を引き起こすことなどがある。本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層が安定化するため、BUTの延長やSPKを改善し、ドライアイ治療の用途に用いることができる。
涙液層は、眼表面を菌から保護することが知られ、ムチンの抗菌活性にも注目されている(非特許文献8)。本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層が安定化するため、涙液層により眼表面を保護することで、菌等の外敵が侵入しにくくなり、涙液が本来有する抗菌活性をより効果的に発揮することに加え、上述の増粘・接着性向上作用により、アルベカシンの抗菌効果も増強されていることから、細菌性外眼部感染症治療(より具体的には、細菌性角結膜炎)に対する優れた効果を有している。
また、ドライアイでは、涙液層による眼表面の保護が破綻していて、菌等の外敵が侵入しやすくなっていることに加え、涙液が本来有する抗菌活性も低下している可能性がある。この状態で、細菌性結膜炎に罹患すると、その起炎菌が眼表面を通じて角膜を通過してしまうリスクが高まり、次いで細菌性角膜炎の原因となる可能性がある。本開示の水性液剤は、アルベカシンによる細菌性外眼部感染症の治療効果に加え、本開示の水性液剤による涙液層安定化効果が加わっているため、特に、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療の用途に用いることができる。
本開示の水性液剤の投与対象としては、例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳動物(例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒツジ、サル等)が挙げられる。 投与対象となるヒトとしては、例えば、細菌性角結膜炎患者又は細菌性角結膜炎が疑われるヒト、上述した細菌に感染しているヒト等が挙げられる。より具体的には、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、又はレンサ球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトが好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、又は肺炎球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトがより好ましく、ブドウ球菌属(例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等)に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトがさらにより好ましく、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトが特に好ましい。
また、投与対象となるヒトとしては、例えば、涙液層が不安定なヒト等が挙げられる。より具体的には、ドライアイ患者、又はドライアイが疑われるヒト;ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)患者又はドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)が疑われるヒト等が例示される。
また、投与対象となるヒトとしては、例えば、涙液層が不安定なヒト等が挙げられる。より具体的には、ドライアイ患者、又はドライアイが疑われるヒト;ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)患者又はドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)が疑われるヒト等が例示される。
本開示の水性液剤の投与(摂取)量は、特に限定されず、投与する対象の年齢、体重、性別、症状の程度、投与方法等により決定される。例えば、アルベカシンの投与量として、1日あたり0.004~1.5mg/kg体重程度とすることができる。
本開示の水性液剤を点眼液として使用する場合、1回数滴(例えば、1~3滴等)を、1日1回又は複数回(例えば、2~8回等)点眼すればよい。また、本開示の水性液剤の一態様では1回1滴を1日2回点眼される。
3.治療方法
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイの治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の治療方法をも包含する。
上述した治療方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイの治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症(より具体的には、細菌性角結膜炎)の治療方法をも包含する。
上述した治療方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
4.水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法をも包含する。
上述した水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法をも包含する。
上述した水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
5.ムチン接着性を向上する方法
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ムチン接着性を向上する方法をも包含する。
上述したムチン接着性が向上する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ムチン接着性を向上する方法をも包含する。
上述したムチン接着性が向上する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
6.結膜移行性を向上する方法
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルベカシン及び/又はその塩の結膜移行性を向上する方法をも包含する。
上述した結膜移行性を向上する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルベカシン及び/又はその塩の結膜移行性を向上する方法をも包含する。
上述した結膜移行性を向上する方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
7.涙液層の安定化方法
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、涙液層の安定化方法をも包含する。
上述した安定化方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
本開示は、アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、涙液層の安定化方法をも包含する。
上述した安定化方法においては、「2.水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する(The term "comprising" includes"consisting essentially of” and "consisting of.")。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件の任意の組み合わせを全て包含する。
また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性(性質、構造、機能等)は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
本開示の内容を以下の試験例を用いて具体的に説明する。しかし、本開示はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、実験は大気圧及び常温条件下で行っている。また特に言及する場合を除いて、「%」は「質量対容量%」を意味する。
試験例1:ムチン共存下の粘度測定
文献(EmadEldin Hassan and James M. Gallo, A Simple Rheological Method for the in VitroAssessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength. Pharmaceutical Research,1990, 7(5):非特許文献2)に記載された試験方法を参考に、検体及びムチン溶液を混合した時の粘度を測定した。また、それぞれの粘度を比較して、検体とムチンの相互作用について考察した。
文献(EmadEldin Hassan and James M. Gallo, A Simple Rheological Method for the in VitroAssessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength. Pharmaceutical Research,1990, 7(5):非特許文献2)に記載された試験方法を参考に、検体及びムチン溶液を混合した時の粘度を測定した。また、それぞれの粘度を比較して、検体とムチンの相互作用について考察した。
検体
表1に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体1~11を調製した。また、涙液(中性)と同様なpHとなるよう、0.1M(mol/L)リン酸緩衝液にムチン(ブタ胃由来、Type II、試薬、Sigma Aldrich社)を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整し、6w/v%ムチン溶液を調製した。
表1に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体1~11を調製した。また、涙液(中性)と同様なpHとなるよう、0.1M(mol/L)リン酸緩衝液にムチン(ブタ胃由来、Type II、試薬、Sigma Aldrich社)を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整し、6w/v%ムチン溶液を調製した。
予備溶解液の調製方法
25w/v%、16w/v%又は10w/v%アルベカシン溶液:精製水にアルベカシン硫酸塩を溶解した。
2.5w/v%HPMC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒプロメロース2208(90SH-100SR、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
1Mリン酸緩衝液:精製水にリン酸二水素ナトリウム水和物(日局適合品、富士フイルム和光純薬株式会社)を溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整した。 0.1Mリン酸緩衝液:1Mリン酸緩衝液を精製水で1/10に希釈した。
25w/v%、16w/v%又は10w/v%アルベカシン溶液:精製水にアルベカシン硫酸塩を溶解した。
2.5w/v%HPMC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒプロメロース2208(90SH-100SR、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
1Mリン酸緩衝液:精製水にリン酸二水素ナトリウム水和物(日局適合品、富士フイルム和光純薬株式会社)を溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整した。 0.1Mリン酸緩衝液:1Mリン酸緩衝液を精製水で1/10に希釈した。
粘度測定
各検体(1mL)と6w/v%ムチン溶液(1mL)との混合溶液、各検体(1mL)と0.1Mリン酸緩衝液(1mL)との混合溶液、及び0.1Mリン酸緩衝液(1mL)と6w/v%ムチン溶液(1mL)との混合溶液の各溶液について、以下の条件に従い粘度を測定した。
各検体(1mL)と6w/v%ムチン溶液(1mL)との混合溶液、各検体(1mL)と0.1Mリン酸緩衝液(1mL)との混合溶液、及び0.1Mリン酸緩衝液(1mL)と6w/v%ムチン溶液(1mL)との混合溶液の各溶液について、以下の条件に従い粘度を測定した。
粘度の測定条件
測定装置:TVE-25形粘度計(東機産業株式会社)
ロータ:1°34’×R24又は3°×R17.65(測定する粘度に応じてロータを変更)
試料量:1.1mL(ロータ1°34’×R24使用時)又は0.8mL(ロータ3°×R17.65使用時)
プレヒート時間:120s
測定時間:90s
測定温度:34℃±0.1℃
回転速度:100rpm
測定装置:TVE-25形粘度計(東機産業株式会社)
ロータ:1°34’×R24又は3°×R17.65(測定する粘度に応じてロータを変更)
試料量:1.1mL(ロータ1°34’×R24使用時)又は0.8mL(ロータ3°×R17.65使用時)
プレヒート時間:120s
測定時間:90s
測定温度:34℃±0.1℃
回転速度:100rpm
ムチンと検体の相互作用に関する評価
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:HPMCによる粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン+HPMCによる粘度増加値(mPa・s)、と定義し、
C-(A+B)>0となるとき、アルベカシン及びHPMCを含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及びHPMCの濃度毎に、A、B及びCの算出に使用した検体番号を表2に示す。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:HPMCによる粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン+HPMCによる粘度増加値(mPa・s)、と定義し、
C-(A+B)>0となるとき、アルベカシン及びHPMCを含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及びHPMCの濃度毎に、A、B及びCの算出に使用した検体番号を表2に示す。
Aの算出に使用した検体について、アルベカシン単独の溶液では、濃度に関わらず、粘度に大きな差はないと想定されることから、アルベカシン濃度に関わらず、一律で検体7(アルベカシン3%溶液)のデータを採用した。
各検体の粘度増加値及び各検体とムチンの相互作用について評価した結果を表3に示す。
アルベカシン及びHPMCの混合物をムチンと共存させた場合には、相互作用の評価式C-(A+B)>0であったことから、相乗的に増粘することが示された。アルベカシン0.1w/v%~3w/v%、HPMC0.8w/v%~2w/v%の範囲で、相乗的増粘作用が認められた。すなわち、アルベカシンとHPMCが共存する時に限り、ムチンとの相互作用が生じ、増粘していること(ムチン接着性の向上)が示唆された。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外の非イオン性水溶性高分子を使用し、ムチンとの相互作用を比較した。
検体
表4に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体12~19を調製した。ヒプロメロース2208(90SH-100SR、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)1.4w/v%溶液と同程度の粘度となるよう、各水溶性高分子溶液の濃度を設定した。また、涙液(中性)と同様なpHとなるよう、0.1Mリン酸緩衝液にムチン(ブタ胃由来、TypeII、試薬、Sigma Aldrich社)を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整し、6w/v%ムチン溶液を調製した。
表4に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体12~19を調製した。ヒプロメロース2208(90SH-100SR、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)1.4w/v%溶液と同程度の粘度となるよう、各水溶性高分子溶液の濃度を設定した。また、涙液(中性)と同様なpHとなるよう、0.1Mリン酸緩衝液にムチン(ブタ胃由来、TypeII、試薬、Sigma Aldrich社)を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでpH7.0に調整し、6w/v%ムチン溶液を調製した。
予備溶解液の調製方法
1w/v%HEC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒドロキシエチルセルロース(日本薬局方(日局)適合品、Ashland,Inc.)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
1.6w/v%MC溶液:加温(約80℃)した精製水にメチルセルロース(SM-400、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、氷冷して溶解を確認した。
5w/v%PVP溶液:精製水にポリビニルピロリドン(Kollidon90F、日本薬局方(日局)適合品、BASF SE)を溶解した。
30w/v%PEG(ポリエチレングリコール)溶液:精製水にマクロゴール6000(日本薬局方(日局)適合品、日油株式会社)を溶解した。
なお、10w/v%アルベカシン溶液、1Mリン酸緩衝液及び0.1Mリン酸緩衝液は、上述した方法と同様の方法により調製した。
1w/v%HEC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒドロキシエチルセルロース(日本薬局方(日局)適合品、Ashland,Inc.)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
1.6w/v%MC溶液:加温(約80℃)した精製水にメチルセルロース(SM-400、日本薬局方(日局)適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、氷冷して溶解を確認した。
5w/v%PVP溶液:精製水にポリビニルピロリドン(Kollidon90F、日本薬局方(日局)適合品、BASF SE)を溶解した。
30w/v%PEG(ポリエチレングリコール)溶液:精製水にマクロゴール6000(日本薬局方(日局)適合品、日油株式会社)を溶解した。
なお、10w/v%アルベカシン溶液、1Mリン酸緩衝液及び0.1Mリン酸緩衝液は、上述した方法と同様の方法により調製した。
上述した方法と同様の方法及び条件により、粘度を測定し、粘度増加値を算出した。
ムチンと検体の相互作用に関する評価
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:各水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン+各水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)、と定義し、
C-(A+B)>0となるとき、アルベカシン及び各水溶性高分子を含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及び各水溶性高分子の濃度毎に、A、B及びCの算出に使用した検体番号を表5に示す。
A:アルベカシンによる粘度増加値(mPa・s)
B:各水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)
C:アルベカシン+各水溶性高分子による粘度増加値(mPa・s)、と定義し、
C-(A+B)>0となるとき、アルベカシン及び各水溶性高分子を含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及び各水溶性高分子の濃度毎に、A、B及びCの算出に使用した検体番号を表5に示す。
Aの算出に使用した検体について、アルベカシン単独の溶液では、濃度に関わらず、粘度に大きな差はないと想定されることから、アルベカシン濃度に関わらず、一律で検体7(アルベカシン3%溶液)のデータを採用した。
各検体の粘度増加値及び各検体とムチンの相互作用について評価した結果を表6に示す。
試験例2:In vitro透析膜試験
アルベカシン及びHPMCを含む水性液剤とムチンの相互作用を調べる目的で、透析膜を用いてアルベカシンの放出速度を確認するIn vitro透析膜試験を実施した。
アルベカシン及びHPMCを含む水性液剤とムチンの相互作用を調べる目的で、透析膜を用いてアルベカシンの放出速度を確認するIn vitro透析膜試験を実施した。
検体
1.5mLポリプロピレン製チューブ内に、下記に示す予備溶解液を必要量添加し、マイクロピペットで十分にピペッティングしたものを検体20~27(表7)とした。
1.5mLポリプロピレン製チューブ内に、下記に示す予備溶解液を必要量添加し、マイクロピペットで十分にピペッティングしたものを検体20~27(表7)とした。
予備溶解液の調製方法
25w/v%及び16w/v%アルベカシン溶液:精製水にアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。
2.5w/v%HPMC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒプロメロース2208(90SH-100SR、日局適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、pH7.4:精製水にPBS Tablet(試薬、タカラバイオ株式会社)を加えて溶解した。
2.5w/v%及び5w/v%ムチン溶液:PBS又は水にムチン(ブタ胃由来、生化学用、富士フイルム和光純薬株式会社)溶解した。
25w/v%及び16w/v%アルベカシン溶液:精製水にアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。
2.5w/v%HPMC溶液:加温(約80℃)した精製水にヒプロメロース2208(90SH-100SR、日局適合品、信越化学工業株式会社)を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、pH7.4:精製水にPBS Tablet(試薬、タカラバイオ株式会社)を加えて溶解した。
2.5w/v%及び5w/v%ムチン溶液:PBS又は水にムチン(ブタ胃由来、生化学用、富士フイルム和光純薬株式会社)溶解した。
試験方法
1)2mL容量のガラス容器に検体を500μL封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定した(当該ガラス容器内がドナー側)。ガラス容器と透析膜が密着し、液漏れしないことを確認した。なお、透析膜としては、次の仕様の市販品を用いた。分画分子量:12000~14000、メンブレン材質:再生セルロース。
2)PBS(15mL)を満たしたビーカー(外液側)に、ビーカーの底面から一定の高さになるように1)を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌した。
3)攪拌開始15~240分後の任意の時間で外液側から1mLをサンプリングしたものをサンプリング液とし、後述する方法に従いアルベカシン量を測定した。以下の式に従いアルベカシンの残存率、放出速度及び放出速度の低下率を算出した。
1)2mL容量のガラス容器に検体を500μL封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定した(当該ガラス容器内がドナー側)。ガラス容器と透析膜が密着し、液漏れしないことを確認した。なお、透析膜としては、次の仕様の市販品を用いた。分画分子量:12000~14000、メンブレン材質:再生セルロース。
2)PBS(15mL)を満たしたビーカー(外液側)に、ビーカーの底面から一定の高さになるように1)を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌した。
3)攪拌開始15~240分後の任意の時間で外液側から1mLをサンプリングしたものをサンプリング液とし、後述する方法に従いアルベカシン量を測定した。以下の式に従いアルベカシンの残存率、放出速度及び放出速度の低下率を算出した。
計算式
理論総量に対するドナー中の薬物残存率(%)=100-(サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量(μg)/ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量(μg)×100)
放出速度(%/min):各サンプリング液について、前記薬物残存率(%)をy軸、サンプリング時間(min)をx軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率(%):100-(検体の放出速度/アルベカシン溶液単独の放出速度×100)
理論総量に対するドナー中の薬物残存率(%)=100-(サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量(μg)/ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量(μg)×100)
放出速度(%/min):各サンプリング液について、前記薬物残存率(%)をy軸、サンプリング時間(min)をx軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率(%):100-(検体の放出速度/アルベカシン溶液単独の放出速度×100)
アルベカシン量の測定
サンプリング液を適宜希釈し、次の条件で液体クロマトグラフィー(Ultimate3000,Thermo Fisher Scientific Inc.)による測定を行った。
サンプリング液を適宜希釈し、次の条件で液体クロマトグラフィー(Ultimate3000,Thermo Fisher Scientific Inc.)による測定を行った。
試験条件
検出器:荷電化粒子検出器Corona Veo RS
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品(Inertsil C8、5μm、4.6mm×250mm、GL Sciences)。
カラム温度:30℃付近の一定温度
移動相:5mMヘプタフルオロ酪酸水溶液及び5mMヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量:毎分1.4mL
検出器:荷電化粒子検出器Corona Veo RS
カラム:内径4.6mm、長さ250mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品(Inertsil C8、5μm、4.6mm×250mm、GL Sciences)。
カラム温度:30℃付近の一定温度
移動相:5mMヘプタフルオロ酪酸水溶液及び5mMヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量:毎分1.4mL
各時点におけるアルベカシンの残存率、放出速度及び放出速度の低下率を表8に示す。また、各検体の放出プロファイルを図1に示す。
アルベカシン、HPMC及びムチンを混合した液(検体20、24及び26)において、アルベカシン溶液と比較した放出速度が著しく低下し、その低下率は25%以上を示した。一方、アルベカシン及びHPMCを混合した液(検体21)、並びにアルベカシン及びムチンを混合した液(検体22)においては、放出速度の低下率がほとんど変化しなかった。この結果より、アルベカシン及びHPMCは、単独ではムチンと混合しても相互作用しないが、両方を含む時に限りムチンと相互作用し得ることが示された。すなわち、アルベカシンとHPMCによるムチン接着性の向上が示唆された。
試験例3:結膜移行性の評価
アルベカシンを含有する水性液剤を日本白色種ウサギに単回点眼投与し、結膜中アルベカシン濃度を評価した。
アルベカシンを含有する水性液剤を日本白色種ウサギに単回点眼投与し、結膜中アルベカシン濃度を評価した。
検体
表9の通り、検体28及び29を調製した。
表9の通り、検体28及び29を調製した。
調製方法
1)加温(約80℃)した精製水にHPMCを加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。この液を5μmメンブランフィルターで粗ろ過し、HPMCの濃縮液Aを得た。2)別に用意した精製水にトロメタモール、チオ硫酸ナトリウム水和物及びアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。この液に塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてpH7.0に調整し、各成分を混合した濃縮液Bを得た。
3)濃縮液A(検体28の調製に使用)又は精製水(検体29の調製に使用)に、濃縮液B及びベンザルコニウム塩化物液を加えて均一になるまで攪拌した。
4)塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてpH7.0に調整し、規定量まで精製水を加えた。
5)4)液を、0.22μmメンブランフィルターを用いてろ過滅菌し、水性液剤を得た。
1)加温(約80℃)した精製水にHPMCを加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。この液を5μmメンブランフィルターで粗ろ過し、HPMCの濃縮液Aを得た。2)別に用意した精製水にトロメタモール、チオ硫酸ナトリウム水和物及びアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。この液に塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてpH7.0に調整し、各成分を混合した濃縮液Bを得た。
3)濃縮液A(検体28の調製に使用)又は精製水(検体29の調製に使用)に、濃縮液B及びベンザルコニウム塩化物液を加えて均一になるまで攪拌した。
4)塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてpH7.0に調整し、規定量まで精製水を加えた。
5)4)液を、0.22μmメンブランフィルターを用いてろ過滅菌し、水性液剤を得た。
試験系等に関する事項
動物
種:ウサギ
系統:日本白色種
性別:雄
入荷時の体重範囲:約2.00~2.49kg
使用匹数:15匹
動物
種:ウサギ
系統:日本白色種
性別:雄
入荷時の体重範囲:約2.00~2.49kg
使用匹数:15匹
動物実験に関する事項
試験の流れ
正常な日本白色種ウサギ(以下、ウサギ)にアルベカシンを含有する水性液剤を投与後の結膜中濃度を評価した。検体28及び29のうちいずれかを、ウサギの両眼に各々単回点眼投与した。投与後0.25、0.5、1時間に安楽死処置を行い、眼組織を採取した。例数は3眼/検体/時点とした。
試験の流れ
正常な日本白色種ウサギ(以下、ウサギ)にアルベカシンを含有する水性液剤を投与後の結膜中濃度を評価した。検体28及び29のうちいずれかを、ウサギの両眼に各々単回点眼投与した。投与後0.25、0.5、1時間に安楽死処置を行い、眼組織を採取した。例数は3眼/検体/時点とした。
点眼投与
1)ウサギを保定し、前眼部に障害がないことを肉眼観察にて確認した。
2)マイクロピペットを用いて検体35μLを点眼投与し、強制的に2回瞬目させた。
3)投与後30分に保定を解除した。
1)ウサギを保定し、前眼部に障害がないことを肉眼観察にて確認した。
2)マイクロピペットを用いて検体35μLを点眼投与し、強制的に2回瞬目させた。
3)投与後30分に保定を解除した。
安楽死処置及び眼組織採取
投与後0.25、0.5、1時間に、安楽死処置し、眼組織を採取した。
1)ウサギを保定し、チオペンタールナトリウムの過剰投与により安楽死処置を行った。
2)眼球表面及び結膜嚢内を生理食塩液で洗浄し、水分を拭き取った。
3)眼瞼を切開し、結膜を含めて眼球を摘出した。
4)結膜及び眼球を採取した。
5)採取した試料は凍結し、超低温フリーザーで保存した。
投与後0.25、0.5、1時間に、安楽死処置し、眼組織を採取した。
1)ウサギを保定し、チオペンタールナトリウムの過剰投与により安楽死処置を行った。
2)眼球表面及び結膜嚢内を生理食塩液で洗浄し、水分を拭き取った。
3)眼瞼を切開し、結膜を含めて眼球を摘出した。
4)結膜及び眼球を採取した。
5)採取した試料は凍結し、超低温フリーザーで保存した。
分析に関する事項
内標準物質(IS)をカナマイシン一硫酸塩とし、結膜中アルベカシン濃度をLC-MS/MS(Q TRAP 5500,AB SCIEX Pte.Ltd.)を用いて、ポジティブイオンモードで分析した。
内標準物質(IS)をカナマイシン一硫酸塩とし、結膜中アルベカシン濃度をLC-MS/MS(Q TRAP 5500,AB SCIEX Pte.Ltd.)を用いて、ポジティブイオンモードで分析した。
溶液の調製
20mM EDTA
エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物を0.672g採取した。次いで、水100mLを添加し、溶解した。
希釈用液
水/20mM EDTA/ギ酸(1000:2:1、v/v)とアセトニトリル/ギ酸(1000:1、v/v)を1:1で混合した。
IS溶液
カナマイシン一硫酸塩2mgを秤量し、20%メタノール20mLに溶解した。次いで、3.00μg/mLになるように、アセトニトリルで希釈した。
20mM EDTA
エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物を0.672g採取した。次いで、水100mLを添加し、溶解した。
希釈用液
水/20mM EDTA/ギ酸(1000:2:1、v/v)とアセトニトリル/ギ酸(1000:1、v/v)を1:1で混合した。
IS溶液
カナマイシン一硫酸塩2mgを秤量し、20%メタノール20mLに溶解した。次いで、3.00μg/mLになるように、アセトニトリルで希釈した。
結膜ホモジネート作成
1)20個の3mmジルコニアビーズを添加したチューブに結膜及び添加した結膜重量の4倍量の水を添加した。
2)ビーズホモジナイザーで結膜を破砕し、20%結膜ホモジネートを作成した。
破砕条件:6000rpmで30秒間破砕、30秒間休止を10サイクル(設定温度4℃)
3)20%結膜ホモジネートを水で2倍に希釈し、10%結膜ホモジネートを調製した。
1)20個の3mmジルコニアビーズを添加したチューブに結膜及び添加した結膜重量の4倍量の水を添加した。
2)ビーズホモジナイザーで結膜を破砕し、20%結膜ホモジネートを作成した。
破砕条件:6000rpmで30秒間破砕、30秒間休止を10サイクル(設定温度4℃)
3)20%結膜ホモジネートを水で2倍に希釈し、10%結膜ホモジネートを調製した。
ブランク試料
1)ブランク10%結膜ホモジネート20μLを採取した。
2)アセトニトリル40μLを添加した。
3)アセトニトリル80μLを添加し、混合した。
1)ブランク10%結膜ホモジネート20μLを採取した。
2)アセトニトリル40μLを添加した。
3)アセトニトリル80μLを添加し、混合した。
実試料
1)10%結膜ホモジネート20μLを採取した。
2)アセトニトリル40μLを添加した。
3)IS溶液80μLを添加し、混合した。
1)10%結膜ホモジネート20μLを採取した。
2)アセトニトリル40μLを添加した。
3)IS溶液80μLを添加し、混合した。
前処理
1)希釈用液400μLを添加し、混合した。
2)4℃、20000×gにて10分間遠心分離した。
3)上清をLC-MS/MSへ注入した。
1)希釈用液400μLを添加し、混合した。
2)4℃、20000×gにて10分間遠心分離した。
3)上清をLC-MS/MSへ注入した。
測定条件
LC条件
カラム:InertSustain Amide 3μm UHPLC 2.1 I.D.x50mm
カラム温度:40℃
移動相:水/20mM EDTA/ギ酸(1000:2:1、v/v)及びアセトニトリル/ギ酸(1000:1、v/v)によるグラジエント
流速:0.8mL/min
LC条件
カラム:InertSustain Amide 3μm UHPLC 2.1 I.D.x50mm
カラム温度:40℃
移動相:水/20mM EDTA/ギ酸(1000:2:1、v/v)及びアセトニトリル/ギ酸(1000:1、v/v)によるグラジエント
流速:0.8mL/min
MS/MS条件
Scan Type:MRM
Polarity:Positive
Ion Source:Turbo Spray
Scan Type:MRM
Polarity:Positive
Ion Source:Turbo Spray
結膜移行性の評価
粘度が約15mPa・s(30℃±0.1℃、プレヒート時間:0s、回転速度100rpm、TVE-25形粘度計、使用コーンロータ:3°×R17.65、測定時間:90s)である、HPMC含有3%アルベカシン点眼液(検体28)をウサギに単回点眼投与した。別に、HPMC非含有3%アルベカシン点眼液(検体29)をウサギに単回点眼投与した。表12及び13に、結膜中アルベカシン濃度のCmax及び濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)の詳細なデータを示す。
HPMC含有3%アルベカシン点眼液(検体28)を投与後の結膜中アルベカシンの最高濃度(Cmax)及び時間0から最終測定可能時間tまでのAUC0-tは、それぞれ58.5μg/g及び20.2μg・h/gであった。一方、HPMC非含有3%アルベカシン点眼液(検体29)を投与後の結膜中アルベカシン濃度のCmax及びAUC0-tは、それぞれ17.0μg/g及び10.5μg・h/gであった。つまり、HPMC含有製剤はHPMC非含有製剤に比べて、Cmaxが約3.4倍、AUC0-tが約1.9倍高値を示した。このことから、アルベカシン点眼液にHPMCを配合することで、眼表面におけるアルベカシン点眼液の滞留時間が延長し、結膜中アルベカシン濃度が高くなることが示唆された。この点、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有したクロモグリク酸ナトリウム点眼液の結膜移行性について、粘度なし製剤と、高粘度製剤(580mPa・s)とを比較すると、高粘度製剤(580mPa・s)において、Cmaxが2.1倍高いことが確認されている(非特許文献9)。HPMC含有製剤(検体28)の粘度は、上記の文献に記載の製剤の1/45程度にも関わらず、Cmaxが3.4倍と、予想以上に移行性が上昇したことが確認された。アルベカシン点眼液にHPMCを配合することで、ムチンと相互作用し、増粘効果に加えて、ムチン接着性に優れるため、移行性が向上したものである。
粘度が約15mPa・s(30℃±0.1℃、プレヒート時間:0s、回転速度100rpm、TVE-25形粘度計、使用コーンロータ:3°×R17.65、測定時間:90s)である、HPMC含有3%アルベカシン点眼液(検体28)をウサギに単回点眼投与した。別に、HPMC非含有3%アルベカシン点眼液(検体29)をウサギに単回点眼投与した。表12及び13に、結膜中アルベカシン濃度のCmax及び濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)の詳細なデータを示す。
HPMC含有3%アルベカシン点眼液(検体28)を投与後の結膜中アルベカシンの最高濃度(Cmax)及び時間0から最終測定可能時間tまでのAUC0-tは、それぞれ58.5μg/g及び20.2μg・h/gであった。一方、HPMC非含有3%アルベカシン点眼液(検体29)を投与後の結膜中アルベカシン濃度のCmax及びAUC0-tは、それぞれ17.0μg/g及び10.5μg・h/gであった。つまり、HPMC含有製剤はHPMC非含有製剤に比べて、Cmaxが約3.4倍、AUC0-tが約1.9倍高値を示した。このことから、アルベカシン点眼液にHPMCを配合することで、眼表面におけるアルベカシン点眼液の滞留時間が延長し、結膜中アルベカシン濃度が高くなることが示唆された。この点、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有したクロモグリク酸ナトリウム点眼液の結膜移行性について、粘度なし製剤と、高粘度製剤(580mPa・s)とを比較すると、高粘度製剤(580mPa・s)において、Cmaxが2.1倍高いことが確認されている(非特許文献9)。HPMC含有製剤(検体28)の粘度は、上記の文献に記載の製剤の1/45程度にも関わらず、Cmaxが3.4倍と、予想以上に移行性が上昇したことが確認された。アルベカシン点眼液にHPMCを配合することで、ムチンと相互作用し、増粘効果に加えて、ムチン接着性に優れるため、移行性が向上したものである。
Claims (15)
- アルベカシン及び/又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも1種を含む、水性液剤。 - 前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.05w/v%~5.0w/v%である、請求項1に記載の水性液剤。
- 前記アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が、0.1w/v%~3.0w/v%である、請求項1又は2に記載の水性液剤。
- 前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 前記水溶性高分子の濃度が0.05w/v%~8.8w/v%である、請求項1~4のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 前記水溶性高分子の濃度が0.3w/v%~2.0w/v%である、請求項1~5のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 前記アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、1:0.04~70である、請求項1~6のいずれか一項に記載の水性液剤。
- アルベカシン及び/又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び/又はその塩の総濃度が0.1w/v%~3.0w/v%であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が0.3w/v%~2.0w/v%であり、
該アルベカシン及び/又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、1:0.04~70である、水性液剤。 - 前記水性液剤の粘度が、5~50mPa・sである、請求項1~8のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 点眼液である、請求項1~10のいずれか一項に記載の水性液剤。
- アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、請求項1~11のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 細菌性外眼部感染症治療用である、請求項1~12のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 涙液層安定化用である、請求項1~13のいずれか一項に記載の水性液剤。
- ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、請求項1~14のいずれか一項に記載の水性液剤。
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2023
- 2023-01-20 WO PCT/JP2023/001725 patent/WO2023140357A1/ja active Application Filing
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