JP7479744B2 - 水性液剤 - Google Patents

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Description

本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤及びその応用技術等に関する。
アルベカシンは、アミノグリコシド系抗生物質の１つである。アルベカシンの硫酸塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ‐ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ；ＭＲＳＡ）に起因する肺炎や敗血症の治療に用いられている（特許文献１）。また、アルベカシンの硫酸塩は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌だけでなく、グラム陰性菌に対しても幅広い抗菌活性を示すことが報告されている（非特許文献１）。
また、水性液剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の水溶性高分子が、例えば、粘稠剤又は増粘剤として、一般的に用いられている（特許文献２及び３）。
米国特許第９５１１１４３号明細書 米国特許出願公開第２０２０／００１６１７６号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２７０３７８号明細書
ClinPharmacol. 2014 Sep 26;6:139-48. PharmRes. 1990 May;7(5):491-5. TFOSDEWS II Report Executive Summary、The Ocular Surface（2017）、http：//dx.doi.org/10.1016/j.jtos.2017.08.003 Int.J. Pharm. Sci. Rev. Res. 2014, 24(1), 237-245. あたらしい眼科 Vol.22,No.3, 2005, 289-294. AdvClin Exp Med. 2019;28(2):165-169. JColloid Interface Sci. 2003 Jun 1;262(1):130-48. VetOphthalmol. Mar-Apr 2004;7(2):71-7. InternationalJournal of Pharmaceutics, 1989;53(3):219-225
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤に関する製剤技術を提供することを課題とする。
本発明者らは、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤が、ムチン接着性に優れていることを見出し、さらに改良を重ねた。
本開示は、例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１－１．
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、水性液剤。
項１－２．
前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、項１－１に記載の水性液剤。
項１－３．
前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％である、項１－１又は１－２に記載の水性液剤。
項１－４．
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項１－１～１－３のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－５．
前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、項１－１～１－４のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－６．
前記水溶性高分子の濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％である、項１－１～１－５のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－７．
前記水溶性高分子の濃度が０．８ｗ／ｖ％～１．４ｗ／ｖ％である、項１－１～１－６のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－８．
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．８ｗ／ｖ％～１．４ｗ／ｖ％である、水性液剤。
項１－９．
前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、項１－１～１－８のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１０．
前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．１～２０である、項１－１～１－９のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１１．
前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．２５～１４である、項１－１～１－１０のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１２．
前記水性液剤のｐＨが、５．０～８．０である、項１－１～１－１１のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１３．
前記水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、項１－１～１－１２のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１４．
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、水性液剤。
項１－１５．
Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい、項１－１～１－１４のいずれか一項に記載の水性液剤。 Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Figure 0007479744000001
 項１－１６．
前記Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０．１より大きい、項１－１～１－１５のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１７．
前記Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０．５より大きい、項１－１～１－１６のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－１８．
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓであり、
Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい、水性液剤。
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Figure 0007479744000002
 項１－１９．
アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が５％以上である、項１－１～１－１８のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２０．
アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が２５％以上である、項１－１～１－１９のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２１．
点眼液である、項１－１～１－２０のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２２．
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘するために使用される、項１－１～１－２１のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２３．
ムチン接着性を向上するために使用される、項１－１～１－２２のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２４．
涙液層安定化用である、項１－１～１－２３のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２５．
アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、項１－１～１－２４のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２６．
細菌性外眼部感染症治療用である、項１－１～１－２５のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２７．
細菌性角結膜炎治療用である、項１－１～１－２６のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２８．
細菌性結膜炎治療用である、項１－１～１－２７のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－２９．
前記細菌がグラム陽性菌又はグラム陰性菌である、項１－１～１－２８のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３０．
前記細菌が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、レンサ球菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌肺炎球菌から選ばれる少なくとも１種である、項１－１～１－２９のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３１．
ドライアイ治療用である、項１－１～１－３０のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３２．
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、項１－１～１－３１のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３３．
ドライアイを伴う細菌性角結膜炎治療用である、項１－１～１－３２のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３４．
ドライアイを伴う細菌性結膜炎治療用である、項１－１～１－３３のいずれか一項に記載の水性液剤。
項１－３５．
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項１－３６．
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
項２－１．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－２．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－３．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、細菌性結膜炎の治療方法。
項２－４．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－５．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項２－６ａ．
該水性液剤がムチンと接触する工程を含む、項２－１～２－５のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－６ｂ．
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤がムチンと接触するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項２－１～２－５のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－７ａ．
該水性液剤が眼表面で増粘する工程を含む、項２－１～２－６のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－７ｂ．
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
前記水性液剤が眼表面で増粘するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項２－１～２－６のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－８ａ．
該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、項２－１～２－７のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－８ｂ．
前記水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程が、
投与後に前記水性液剤のムチン接着性が向上するように前記対象の眼表面に投与する工程である、
項２－１～２－７のいずれか一項に記載の治療方法。
項２－９ａ．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－９ｂ．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－９ｃ．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性を向上する工程を含む、
細菌性結膜炎の治療方法。
項２－９ｄ．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む水性液剤を、それを必要とする対象の眼表面に投与する工程を含み、
当該投与は、該水性液剤がムチンと接触することで、該水性液剤が増粘し、該水性液剤のムチン接着性が向上するように行われる、
細菌性結膜炎の治療方法。
項２－１０．
アルベカシン及び／又はその塩の結膜移行性を向上する方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、結膜移行性を向上する方法。
項２－１１．
前記水性液剤中、アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、項２－１～２－１０のいずれか一項に記載の方法。
項２－１２．
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、項２－１～２－１１のいずれか一項に記載の方法。
項２－１３．
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、項２－１～２－１２のいずれか一項に記載の方法。
項２－１４．
前記水性液剤のｐＨが、５．０～８．０である、項２－１～２－１３のいずれか一項に記載の方法。
項２－１５．
前記水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、項２－１～２－１４のいずれか一項に記載の方法。
項２－１６．
細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、細菌性外眼部感染症の治療方法。
項２－１７．
前記水性液剤が、Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい水性液剤である、項２－１～２－１６のいずれか一項に記載の方法。
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Figure 0007479744000003
 項２－１８．
前記水性液剤が、アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が５％以上の水性液剤である、項２－１～２－１７のいずれか一項に記載の方法。
項２－１９．
前記水性液剤が、点眼液である、項２－１～２－１８のいずれか一項に記載の方法。
項２－２０ａ．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与し、該水性液剤がムチンと接触する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、細菌性結膜炎の治療方法。
項２－２０ｂ．
細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に、該水性液剤がムチンと接触するように投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、細菌性結膜炎の治療方法。
項３－１．
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種を含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項３－２．
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項３－３．
ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイを伴う細菌性結膜炎の治療方法。
項３－４．
前記水性液剤中、アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、項３－１～３－３のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－５．
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、項３－１～３－４のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－６．
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、項３－１～３－５のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－７．
前記水性液剤のｐＨが、５．０～８．０である、項３－１～３－６のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－８．
前記水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、項３－１～３－７のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－９．
ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症の治療方法。
項３－１０．
前記水性液剤が、Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい水性液剤である、項３－１～３－９のいずれか一項に記載の治療方法。
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Figure 0007479744000004
 項３－１１．
前記水性液剤が、アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が５％以上の水性液剤である、項３－１～３－１０のいずれか一項に記載の治療方法。
項３－１２．
前記水性液剤が、点眼液である、項３－１～３－１１のいずれか一項に記載の治療方法。
項４－１．
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、ドライアイの治療方法。
項４－２．
水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、方法。
項４－３．
ムチン接着性を向上する方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ムチン接着性を向上する方法。
項４－４．
涙液層の安定化方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、涙液層の安定化方法。
項４－５．
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、ドライアイの治療方法。
項４－６．
前記水性液剤中、アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、項４－１～４－５のいずれか一項に記載の方法。
項４－７．
前記水性液剤中、前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、項４－１～４－６のいずれか一項に記載の方法。
項４－８．
前記水性液剤中、前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、項４－１～４－７のいずれか一項に記載の方法。
項４－９．
前記水性液剤のｐＨが、５．０～８．０である、項４－１～４－８のいずれか一項に記載の方法。
項４－１０．
前記水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、項４－１～４－９のいずれか一項に記載の方法。
項４－１１．
ドライアイの治療方法であって、
アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、
該水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、
該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０であり、
該水性液剤のｐＨが、５．０～８．０であり、
該水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、ドライアイの治療方法。
項４－１２．
前記水性液剤が、Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい水性液剤である、項４－１～４－１１のいずれか一項に記載の方法。
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Figure 0007479744000005
 項４－１３．
前記水性液剤が、アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が５％以上の水性液剤である、項４－１～４－１２のいずれか一項に記載の方法。
項４－１４．
前記水性液剤が、点眼液である、項４－１～４－１３のいずれか一項に記載の方法。
水性液剤のムチン接着性を向上することができる。また、水性液剤の結膜移行性を向上することができる。
透析膜試験における、各検体の放出プロファイルを示す（（ａ）検体２０～２３（アルベカシン１％、ＨＰＭＣ１％、ムチン１％の系）、（ｂ）検体２４、２５（アルベカシン３％、ＨＰＭＣ１．５％、ムチン１％の系）、（ｃ）検体２６、２７（アルベカシン０．５％、ＨＰＭＣ１．５％、ムチン１％の系））。
以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。
１．定義
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。
本明細書において、「水溶性高分子」とは、水に可溶な高分子を指す。
本明細書において、「アルベカシン」とは、３－アミノ－３－デオキシ－α－Ｄ－グルコピラノシル－（１→６）－［２，６－ジアミノ－２，３，４，６－テトラデオキシ－α－Ｄ－エリスロ－ヘキソピラノシル－（１→４）］－１－Ｎ－［（２Ｓ）－４－アミノ－２－ヒドロキシブタノイル］－２－デオキシ－Ｄ－ストレプタミンを指す。「アルベカシン」は、アミノグリコシド系抗生物質として公知の化合物であり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して強い抗菌力を有する。アルベカシンは、特開昭５６－０５１４９９号公報及び特開昭５８－１３４０９９号公報にも記載されている。また、第十八改正日本薬局方の医薬品各条にも収載されている。本明細書において、アルベカシン及び／又はその塩の濃度や量は、特に明記しない限り、アルベカシンに換算された濃度や量である。
本明細書において、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」とは、セルロース系高分子の１種であり、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースと称されることもある。ＨＰＭＣと略記することもある。
本明細書において、「ヒドロキシエチルセルロース」とは、セルロース系高分子の１種であり、部分的にＯ－（２－ヒドロキシエチル）化したセルロースを指す。ＨＥＣと略記することもある。
本明細書において、「メチルセルロース」とは、セルロース系高分子の１種であり、セルロースのメチルエーテルを指す。ＭＣと略記することもある。
本明細書において、「ポリビニルピロリドン」とは、ポリビニル系高分子の１種であり、１－ビニル－２－ピロリドンの直鎖重合物を指す。ポリビニルピロリドンは、ポビドン、又はポリビドンと称されることもある。ＰＶＰと略記することもある。
本明細書において、水性液剤の「粘度」は、第十八改正日本薬局方の一般試験法に定める「２．５３粘度測定法」の「２．第２法 回転粘度計法」の「２．１．３．円錐－平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）」に従って測定される（３０℃±０．１℃、プレヒート時間：０ｓ、回転速度１００ｒｐｍ、円錐－平板形回転粘度計、使用コーンロータ：３°×Ｒ１７．６５、測定時間：９０ｓ）。具体的には、水性液剤の粘度の測定は、東機産業株式会社製の粘度計ＴＶＥ－２５形（型式：ＴＶＥ－２５Ｌ）を用いて測定される。
本明細書において、「粘度増加値」とは、アルベカシン及び／又は水溶性高分子とムチンとの混合溶液の粘度から、アルベカシン及び／又は水溶性高分子溶液の粘度、並びにムチン溶液の粘度を引いた値であり、より具体的には、下記算出式に従って求められる値を指す（非特許文献２）。
Figure 0007479744000006
 アルベカシンによる粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
Figure 0007479744000007
 水溶性高分子による粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
Figure 0007479744000008
 アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値は、下記算出式に従って求められる。
Figure 0007479744000009
本明細書において、「増粘する」とは、水溶性高分子を含有するアルベカシン水性液剤がムチンと相互作用することで、その水性液剤の粘度が上昇することを意味する。
本明細書において、「アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率（％）」は、アルベカシンとムチンとの接着性を示す指標であり、低下率が高いほど、接着性が高いことを意味する。「アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率（％）」は、下述するＩｎ ｖｉｔｒｏ透析膜試験の結果に基づき、以下の式に従い算出される。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ透析膜試験
１）２ｍＬ容量のガラス容器に検体（アルベカシン及び／又はその塩を含む）を５００μＬ封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定する（当該ガラス容器内がドナー側）。
２）ＰＢＳ（１５ｍＬ）を満たしたビーカー（外液側）に、ビーカーの底面から一定の高さになるように１）を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌する。
３）攪拌開始１５～２４０分後の任意の時間で外液側から１ｍＬをサンプリングしたものをサンプリング液とし、サンプリング液を適宜希釈し、液体クロマトグラフィー法により、以下の条件で測定する。
検出器：荷電化粒子検出器
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：５ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液及び５ｍＭヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量：毎分１．４ｍＬ
理論総量に対するドナー中の薬物残存率（％）＝１００－（サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量（μｇ）／ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量（μｇ）×１００）
放出速度（％／ｍｉｎ）：各サンプリング液について、前記薬物残存率（％）をｙ軸、サンプリング時間（ｍｉｎ）をｘ軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率（％）：１００－（検体の放出速度／アルベカシン溶液単独の放出速度×１００）
なお、放出速度の低下率算出式における「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン量と同量のアルベカシンが含まれるアルベカシン及び／又はその塩の水溶液である。また、当該「アルベカシン溶液」は、検体に含まれるアルベカシン及び／又はその塩と同じ化合物を同量水に溶解させたものである。例えば、検体にアルベカシン換算量として１ｗ／ｖ％のアルベカシン硫酸塩が含まれる場合、「アルベカシン溶液」はアルベカシン換算量として１ｗ／ｖ％となるアルベカシン硫酸塩水溶液である。
本明細書において、「ムチン接着性」とは、水溶性高分子を含有するアルベカシン水性液剤が、ムチンと混合されることで、水溶液中で水溶性高分子、アルベカシン及びムチンが相互作用し、これらが可逆的に結合する能力を意味する。
本明細書において、「アルベカシンの結膜移行性を向上する」とは、水溶性高分子非含有アルベカシン水性液剤を投与したときの結膜中アルベカシン濃度のＣｍａｘと比較し、水溶性高分子含有アルベカシン水性液剤を投与したときの結膜中アルベカシン濃度のＣｍａｘが高くなることを指す。Ｃｍａｘは、薬物投与後の対象部位における最高の薬物濃度を意味する。
本明細書において、「細菌性外眼部感染症」とは、細菌が外眼部に感染することによって起こる疾患を指す。「外眼部」とは、眼球の周囲に位置する器官を指し、例えば、結膜、角膜、眼瞼、涙腺、マイボーム線などが挙げられる。
本明細書において、「細菌性角結膜炎」とは、細菌が角膜又は結膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。「細菌性角膜炎」とは、細菌が角膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。「細菌性結膜炎」とは、細菌が結膜に感染することによって炎症が起こる疾患を指す。
本明細書において、「ドライアイ」とは、臨床上の診断基準に沿って「ドライアイ」と診断される疾患を指す。より具体的には、「涙液層の健常性の破綻によって特徴づけられる、多因子性の眼表面疾患であり、何らかの眼の自覚症状を有しており、涙液層の不安定性や高浸透圧、眼表面の炎症や傷害、知覚神経異常が病因的な役割を担っているもの」を指す（非特許文献３）。「ドライアイ」は、「乾性角結膜炎」と称されることもある。 本明細書において、「治療」とは、疾患又は症状の改善、軽減、緩和若しくは進行速度の低下を意味する。
本明細書において、「涙液層」とは、脂質層（油層）、水層、及びムチン層の三層から構成される、眼の表面を覆う層を指す。水層とムチン層とを混合した一つの液層とした場合、水とムチンが混合した液層及び油層の二層から構成される、眼の表面を覆う層を指す（非特許文献３）。
本明細書において、「涙液層安定化」とは、眼の表面に涙液層が安定して保持されることを意味する。涙液層破壊時間（ＢＵＴ）とは、涙液層が形成されてから破壊するまでの時間を意味する。涙液層が不安定になると、ＢＵＴが短縮する傾向がある。一つの例として、「涙液層安定化」とは、ＢＵＴが延長することを指す。
２．水性液剤
本開示に包含される水性液剤は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む。本明細書において、当該水性液剤を「本開示の水性液剤」と表記することがある。
アルベカシンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されない。例えば、有機酸塩又は無機酸塩等が挙げられる。有機酸塩としては、例えば酒石酸塩、酢酸塩等が挙げられる。無機酸塩としては、例えば硫酸塩、塩酸塩等が挙げられる。また、アルベカシン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。アルベカシン又はその塩の中でも、アルベカシン硫酸塩は、医薬品として上市されており安全性が確立されているため、好適に使用される。
本開示の水性液剤において、アルベカシン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。
本開示の水性液剤におけるアルベカシン及び／又はその塩の総濃度としては、アルベカシン換算で、例えば０．０５～５．０ｗ／ｖ％程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、又は４．５ｗ／ｖ％であってもよい。例えば当該範囲は、好ましくは、０．１～３．０ｗ／ｖ％程度とすることができる。
本開示の組成物に用いられる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。これら４種の水溶性高分子をまとめて本開示の水溶性高分子ということがある。中でも、経時的に粘度を維持しやすいという観点で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。当該水溶性高分子は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本開示の組成物は、効果を損なわない範囲において、本開示の水溶性高分子以外の水溶性高分子を含んでもよい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度タイプは、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の含有量によって定義される（第十八改正日本薬局方）。置換度タイプ１８２８は、メトキシ基の下限が１６．５質量％、メトキシ基の上限が２０．０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の下限が２３．０質量％、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が３２．０質量％のものを指す。置換度タイプ２２０８は、メトキシ基の下限が１９．０質量％、メトキシ基の上限が２４．０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の下限が４．０質量％、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が１２．０質量％のものを指す。置換度タイプ２９０６は、メトキシ基の下限が２７．０質量％、メトキシ基の上限が３０．０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の下限が４．０質量％、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が７．５質量％のものを指す。置換度タイプ２９１０は、メトキシ基の下限が２８．０質量％、メトキシ基の上限が３０．０質量％、ヒドロキシプロポキシ基の下限が７．０質量％、かつヒドロキシプロポキシ基の上限が１２．０質量％のものを指す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの置換度タイプは、特に制限されず、１８２８、２２０８、２９０６、２９１０のいずれであってもよい。好ましくは２２０８、又は２９１０の置換度タイプが挙げられる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として１万～５０万、好ましくは５万～５０万、更に好ましくは５万～３０万が挙げられる。例えば、重量平均分子量は、ポリスチレンを標準物質として使用したゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって求められることができる。
本開示の水性液剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度としては、例えば０．２～３．５ｗ／ｖ％程度とすることができる。好ましくは０．３～２．０ｗ／ｖ％程度、より好ましくは０．３～１．５ｗ／ｖ％程度、さらにより好ましくは０．８～１．５ｗ／ｖ％程度、特に好ましくは０．８～１．４ｗ／ｖ％程度とすることができる。
ヒドロキシエチルセルロースのヒドロキシエトキシ基のモル置換度（無水グルコース単位あたりに付加したヒドロキシエトキシ基の平均モル数）は、特に制限されない。例えば、１．５～３．０程度が挙げられる。好ましくは２．５程度が挙げられる。
ヒドロキシエチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として１万～１００万、好ましくは１０万～１００万、更に好ましくは６０万～８０万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるヒドロキシエチルセルロースの濃度としては、例えば０．０５～１ｗ／ｖ％程度とすることができる。例えば、０．０８～０．６ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．０９～０．４ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．２～０．４ｗ／ｖ％程度であってもよい。
メチルセルロースの置換度（無水グルコース単位当たり、メトキシ基で置換された水酸基の平均個数）は、特に制限されない。例えば、１．５～３．０程度が挙げられる。好ましくは１．８程度が挙げられる。
メチルセルロースの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として１万～５０万、好ましくは１０万～５０万、更に好ましくは３０万～５０万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるメチルセルロースの濃度としては、例えば０．１～１．８ｗ／ｖ％程度とすることができる。例えば、０．１５～１．０ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．１５～０．７５ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．４～０．７５ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．４～０．７ｗ／ｖ％程度であってもよい。
ポリビニルピロリドンの分子量は、特に制限されない。例えば、重量平均分子量として２０００～１５０万、好ましくは４万～１５０万、更に好ましくは１００万～１５０万が挙げられる。
本開示の水性液剤におけるポリビニルピロリドンの濃度としては、例えば０．５～８．８ｗ／ｖ％程度とすることができる。例えば、０．７５～５．０ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．７５～３．８ｗ／ｖ％程度であってもよく、２．０～３．８ｗ／ｖ％程度であってもよく、２．０～３．５ｗ／ｖ％程度であってもよい。
本開示の組成物は、効果を損なわない範囲において、本開示の水溶性高分子以外の水溶性高分子を含んでもよい。このような、その他の水溶性高分子としては、例えば、本開示の水溶性高分子以外のセルロース系高分子、合成高分子等が挙げられる。
より具体的には、当該セルロース系高分子としては、例えば、非イオン（ノニオン）性セルロース系高分子、イオン性セルロース系高分子等が挙げられる。非イオン性セルロース系高分子としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられ、イオン性セルロース系高分子としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、等が挙げられる。
当該合成高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、等が挙げられる。
本開示の組成物が、このような、その他の水溶性高分子をも含む場合においては、組成物に含有される水溶性高分子の５０質量％以上が、本開示の水溶性高分子であることが好ましく、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、又は９５質量％以上が本開示の水溶性高分子であることがより好ましく、１００質量％が本開示の水溶性高分子であることが特に好ましい。
本開示の水性液剤における本開示の水溶性高分子の総濃度としては、例えば、０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、又は８．７ｗ／ｖ％であってもよい。当該範囲は例えば、０．１～７ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．２～６ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．３～５ｗ／ｖ％程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤における水溶性高分子の総濃度としては、例えば、０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％程度とすることができる。当該範囲の上限又は下限は例えば０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、又は８．７ｗ／ｖ％であってもよい。当該範囲は例えば、０．１～７ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．２～６ｗ／ｖ％程度であってもよく、０．３～５ｗ／ｖ％程度であってもよい。
本開示の水性液剤において、アルベカシン及び／又はその塩に対する本開示の水溶性高分子の比率は、効果が損なわれない範囲であれば、特に制限されない。例えば、アルベカシン及び／又はその塩のアルベカシン換算での総含有量と、本開示の水溶性高分子の含有量との、質量比（アルベカシン及び／又はその塩のアルベカシン換算での総含有量：本開示の水溶性高分子の含有量）が、１：０．０１～１８０質量部程度とすることができる。当該範囲（０．０１～１８０）の上限又は下限は例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、又は１７０であってもよい。よって前記質量比は例えば、１：０．０１～１１０質量部程度であってもよく、１：０．０４～７０質量部程度であってもよく、１：０．１～２０質量部程度であってもよく、１：０．２５～１４質量部程度であってもよい。
また、本開示の水性液剤において、アルベカシン及び／又はその塩に対する水溶性高分子の比率は、効果が損なわれない範囲であれば、特に制限されない。例えば、アルベカシン及び／又はその塩のアルベカシン換算での総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０１～１８０質量部程度とすることができる。当該範囲（０．０１～１８０）の上限又は下限は例えば０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、又は１７０であってもよい。よって前記質量比は例えば、１：０．０１～１１０質量部程度であってもよく、１：０．０４～７０質量部程度であってもよく、１：０．１～２０質量部程度であってもよく、１：０．２５～１４質量部程度であってもよい。
本開示の水性液剤は、必要に応じて、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、防腐剤又は保存剤、清涼化剤、安定剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含有してもよい。
緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
ホウ酸緩衝剤としては、具体的には、ホウ酸及び／又はその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。また、ホウ酸／又はその塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸及びその塩の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種、より好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種が挙げられる。
クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸及び／又はその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸及びその塩の中でも、好ましくはクエン酸の塩、より好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。
リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸及び／又はその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸及びその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、より好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩及びリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも１種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの少なくとも１種が挙げられる。
トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモール及び／又はその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。トリス緩衝剤として、トロメタモール及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモール及びその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。
酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸及び／又はその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸及び／又はその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸及び／又はそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本開示の水性液剤における緩衝剤の濃度としては、水性液剤に所望の緩衝能を付与できる範囲で適宜設定すればよいが、例えば０．０１～３．０ｗ／ｖ％程度とすることができる。
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
防腐剤又は保存剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸銀、ポリへキサニド、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤又は保存剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ｌ－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
安定剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１－ヒドロキシエタン－１，１－ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、及びこれら塩等のキレート剤；チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらの安定剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。
本開示の水性液剤のｐＨは、薬学的に許容されることを限度として特に制限されない。例えばｐＨ５．０～８．０程度が挙げられる。例えば、５．４～７．５程度であってもよく、５．４～７．０程度であってもよく、５．４～６．０程度であってもよい。
本開示の水性液剤の粘度は、特に制限されないが、例えば、５．０～１００ｍＰａ・ｓ程度とすることができる。例えば、５～５０ｍＰａ・ｓ程度であってもよく、１０～３５ｍＰａ・ｓ程度であってもよく、２０～３５ｍＰａ・ｓ程度であってもよい。
水性液剤の浸透圧は、第十八改正日本薬局方の「一般試験法」の「２．４７浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）」に規定されている方法に従って測定される値である。本開示の水性液剤の浸透圧は、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、眼粘膜に適用される場合、浸透圧として２４３～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ程度が挙げられる。
水性液剤の浸透圧比とは、生理食塩水（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する、水性液剤の浸透圧の比率を指す。本開示の水性液剤の浸透圧比は、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば、眼粘膜に適用される場合、浸透圧比として、０．８５～１．１５が挙げられる。眼の刺激を緩和するという観点から好ましくは０．９～１．１、より好ましくは１．０が挙げられる。
本開示の水性液剤は、アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値から、アルベカシンによる粘度増加値及び水溶性高分子溶液による粘度増加値を引いた値が０より大きいことが好ましい。換言すれば、本開示の水性液剤は、Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい（Ｃ－（Ａ＋Ｂ）＞０である）ことが好ましい。
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
例えば、Ｃ－（Ａ＋Ｂ）は０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５のいずれかより大きくてもよい。中でも、０．１が好ましく、０．３がより好ましく、０．５がさらにより好ましい。
本開示の水性液剤は、アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率が５％以上であることが好ましい。例えば、アルベカシン及び／又はその塩の放出速度の低下率は５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５％のいずれかより大きくてもよい。中でも、５％が好ましく、１５％がより好ましく、２５％がさらにより好ましい。
本開示の水性液剤の製剤形態は、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよい。好ましくは水溶液状が挙げられる。
本開示の水性液剤は、その製剤形態に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十八改正日本薬局方製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
具体的には、例えば、本開示の水性液剤の製造方法は、アルベカシン及び／又はその塩とヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子とを、薬学上許容される水性媒体に配合する工程を含む。「薬学上許容される水性媒体」は、薬学的に許容される水性媒体を意味し、例えば、精製水が挙げられる。また、配合工程において、各成分の配合順については、特に制限されず、任意の順番で順次配合してもよく、また同時に配合してもよい。
本開示の水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等の様々な用途の医薬組成物に調製され、局所投与製剤として使用される。本開示の水性液剤は、例えば、眼科用、歯科用、耳鼻科用、又は皮膚科用等の組成物とすることができる。好ましくは眼科用組成物が挙げられる。
眼科用組成物としては、具体的には、点眼液、洗眼液、コンタクトレンズ用剤、注射剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは点眼液が挙げられる。
本開示の水性液剤に含まれるアルベカシン及び／又はその塩は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して抗菌効果を奏する。このため、本開示の水性液剤は、例えば、細菌性外眼部感染症、細菌性角結膜炎（細菌性結膜炎及び／又細菌性角膜炎）治療用途に好適に用いることができ、細菌性結膜炎治療用途により好適に用いることができる。
細菌性外眼部感染症の原因菌としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陽性菌としては、例えば、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）、肺炎球菌、コリネバクテリウム属等が挙げられる。細菌性結膜炎の原因菌となるグラム陰性菌としては、例えば、インフルエンザ菌、モラクセラ属、淋菌等が挙げられる（稲田紀子、臨床眼科、75巻11号、2021）。
細菌性角膜炎の原因菌としては、例えば、肺炎球菌、ブドウ球菌、緑膿菌、モラクセラ、セラチア、レンサ球菌、淋菌、嫌気性菌、非定型抗酸菌等が挙げられる（感染性角膜炎診療ガイドライン（第2版）、日本眼科学会、2013）。
細菌性外眼部感染症及び細菌性角結膜炎の原因菌は、１種単独であってもよく、又は２種以上の組み合わせであってもよい。
細菌性外眼部感染症（より具体的には、細菌性角結膜炎）の原因菌は、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、又はレンサ球菌が好ましく、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、又は肺炎球菌がより好ましく、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）がさらにより好ましく、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌が特に好ましい。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の非イオン性水溶性高分子は、ムチン接着性を有しないことが知られている（非特許文献４）。にもかかわらず、後述する実施例に示すとおり、本開示の水性液剤は、これらの水溶性高分子とアルベカシン及び／又その塩とを併用することにより、ムチンと相互作用し、増粘することを見出した。点眼液は、粘度が高くなると、眼表面に長時間滞留しやすくなり、角膜や結膜等の対象部位への薬物の移行性が向上する。また、本開示の水性液剤は、ムチンと混合されることで、水溶液中で水溶性高分子、アルベカシン及びムチンが相互作用する。これらが可逆的に結合する能力を有することで、移行性の向上に寄与している。ムチンは、遊離型ムチンと膜型ムチンに分類され、いずれも末端にカルボキシル基が存在し、陰性に荷電している。ムチン同士が互いに反発し、角膜及び結膜の上皮細胞に発現している膜型ムチンの上に、遊離型ムチンが広がるように、ムチン層が構成されている（非特許文献５）。また、遊離型ムチンと膜型ムチンはともに、涙液層の安定化に寄与していることが知られている（非特許文献６）。本開示の水性液剤は、涙液層の水層に浮遊している遊離型ムチンと相互作用することで、涙液に長時間滞留しやすくなっている。加えて、本開示の水性液剤は、角膜や結膜の上皮細胞の表面に生えるように発現している膜型ムチンと相互作用することで、眼表面に接着され、角膜や結膜等の標的部位近傍に集まりやすくなっている。よって、本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、眼表面における増粘効果とムチンへの接着効果により、アルベカシンの角膜や結膜等の対象部位への優れた移行性を有している。また、本開示の水性液剤は、アルベカシンの移行性に優れるため、細菌性外眼部感染症治療（より具体的には、細菌性角結膜炎）に対する優れた効果を有している。
また、ムチン層が増粘すると、眼表面の涙液層の破壊が抑制され、ＢＵＴが延長する。すなわち、涙液層が安定化することが知られている（非特許文献６・７）。本開示の水性液剤は、ムチンと相互作用することで、涙液層としても増粘し、涙液層を安定化することができる。また、本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層を安定化することで、涙液層が長時間角膜に滞留し、眼表面の露出を防ぐため、眼表面の保護効果を有している。このため、本開示の水性液剤は、例えば、涙液層安定化用途に好適に用いることができる。
ドライアイの病態の一つに、涙液層が不安定化し、ＢＵＴが短縮することで、眼表面の保護が破綻し、点状表層角膜症（ＳＰＫ）を引き起こすことなどがある。本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層が安定化するため、ＢＵＴの延長やＳＰＫを改善し、ドライアイ治療の用途に用いることができる。
涙液層は、眼表面を菌から保護することが知られ、ムチンの抗菌活性にも注目されている（非特許文献８）。本開示の水性液剤は、点眼投与された場合、涙液層が安定化するため、涙液層により眼表面を保護することで、菌等の外敵が侵入しにくくなり、涙液が本来有する抗菌活性をより効果的に発揮することに加え、上述の増粘・接着性向上作用により、アルベカシンの抗菌効果も増強されていることから、細菌性外眼部感染症治療（より具体的には、細菌性角結膜炎）に対する優れた効果を有している。
また、ドライアイでは、涙液層による眼表面の保護が破綻していて、菌等の外敵が侵入しやすくなっていることに加え、涙液が本来有する抗菌活性も低下している可能性がある。この状態で、細菌性結膜炎に罹患すると、その起炎菌が眼表面を通じて角膜を通過してしまうリスクが高まり、次いで細菌性角膜炎の原因となる可能性がある。本開示の水性液剤は、アルベカシンによる細菌性外眼部感染症の治療効果に加え、本開示の水性液剤による涙液層安定化効果が加わっているため、特に、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療の用途に用いることができる。
本開示の水性液剤の投与対象としては、例えば、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。 投与対象となるヒトとしては、例えば、細菌性角結膜炎患者又は細菌性角結膜炎が疑われるヒト、上述した細菌に感染しているヒト等が挙げられる。より具体的には、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、肺炎球菌、モラクセラ、淋菌、セラチア、又はレンサ球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトが好ましく、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）、コリネバクテリウム菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、又は肺炎球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトがより好ましく、ブドウ球菌属（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌等）に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトがさらにより好ましく、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に感染しているヒト若しくは感染していることが疑われるヒトが特に好ましい。
また、投与対象となるヒトとしては、例えば、涙液層が不安定なヒト等が挙げられる。より具体的には、ドライアイ患者、又はドライアイが疑われるヒト；ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症（より具体的には、細菌性角結膜炎）患者又はドライアイを伴う細菌性外眼部感染症（より具体的には、細菌性角結膜炎）が疑われるヒト等が例示される。
本開示の水性液剤の投与（摂取）量は、特に限定されず、投与する対象の年齢、体重、性別、症状の程度、投与方法等により決定される。例えば、アルベカシンの投与量として、１日あたり０．００４～１．５ｍｇ／ｋｇ体重程度とすることができる。
本開示の水性液剤を点眼液として使用する場合、１回数滴（例えば、１～３滴等）を、１日１回又は複数回（例えば、２～８回等）点眼すればよい。また、本開示の水性液剤の一態様では１回１滴を１日２回点眼される。
３．治療方法
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、細菌性外眼部感染症（より具体的には、細菌性角結膜炎）の治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイの治療方法をも包含する。
また、本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症（より具体的には、細菌性角結膜炎）の治療方法をも包含する。
上述した治療方法においては、「２．水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
４．水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法をも包含する。
上述した水溶性高分子を含む水性液剤を眼表面で増粘する方法においては、「２．水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
５．ムチン接着性を向上する方法
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、ムチン接着性を向上する方法をも包含する。
上述したムチン接着性が向上する方法においては、「２．水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
６．結膜移行性を向上する方法
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルベカシン及び／又はその塩の結膜移行性を向上する方法をも包含する。
上述した結膜移行性を向上する方法においては、「２．水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
７．涙液層の安定化方法
本開示は、アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含む、水性液剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、涙液層の安定化方法をも包含する。
上述した安定化方法においては、「２．水性液剤」の欄の記載を援用することができる。
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes"consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件の任意の組み合わせを全て包含する。
また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
本開示の内容を以下の試験例を用いて具体的に説明する。しかし、本開示はこれらに何ら限定されるものではない。下記において、特に言及する場合を除いて、実験は大気圧及び常温条件下で行っている。また特に言及する場合を除いて、「％」は「質量対容量％」を意味する。
試験例１：ムチン共存下の粘度測定
文献（EmadEldin Hassan and James M. Gallo, A Simple Rheological Method for the in VitroAssessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength. Pharmaceutical Research,1990, 7(5)：非特許文献２）に記載された試験方法を参考に、検体及びムチン溶液を混合した時の粘度を測定した。また、それぞれの粘度を比較して、検体とムチンの相互作用について考察した。
検体
表１に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体１～１１を調製した。また、涙液（中性）と同様なｐＨとなるよう、０．１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）リン酸緩衝液にムチン（ブタ胃由来、Ｔｙｐｅ ＩＩ、試薬、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整し、６ｗ／ｖ％ムチン溶液を調製した。
予備溶解液の調製方法
２５ｗ／ｖ％、１６ｗ／ｖ％又は１０ｗ／ｖ％アルベカシン溶液：精製水にアルベカシン硫酸塩を溶解した。
２．５ｗ／ｖ％ＨＰＭＣ溶液：加温（約８０℃）した精製水にヒプロメロース２２０８（９０ＳＨ－１００ＳＲ、日本薬局方（日局）適合品、信越化学工業株式会社）を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
１Ｍリン酸緩衝液：精製水にリン酸二水素ナトリウム水和物（日局適合品、富士フイルム和光純薬株式会社）を溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整した。 ０．１Ｍリン酸緩衝液：１Ｍリン酸緩衝液を精製水で１／１０に希釈した。
Figure 0007479744000010
粘度測定
各検体（１ｍＬ）と６ｗ／ｖ％ムチン溶液（１ｍＬ）との混合溶液、各検体（１ｍＬ）と０．１Ｍリン酸緩衝液（１ｍＬ）との混合溶液、及び０．１Ｍリン酸緩衝液（１ｍＬ）と６ｗ／ｖ％ムチン溶液（１ｍＬ）との混合溶液の各溶液について、以下の条件に従い粘度を測定した。
粘度の測定条件
測定装置：ＴＶＥ－２５形粘度計（東機産業株式会社）
ロータ：１°３４’×Ｒ２４又は３°×Ｒ１７．６５（測定する粘度に応じてロータを変更）
試料量：１．１ｍＬ（ロータ１°３４’×Ｒ２４使用時）又は０．８ｍＬ（ロータ３°×Ｒ１７．６５使用時）
プレヒート時間：１２０ｓ
測定時間：９０ｓ
測定温度：３４℃±０．１℃
回転速度：１００ｒｐｍ
計算式
以下の式に従い、各検体及びムチンとの相互作用による粘度増加値を算出した。
Figure 0007479744000011
ムチンと検体の相互作用に関する評価
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：ＨＰＭＣによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン＋ＨＰＭＣによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）、と定義し、
Ｃ－（Ａ＋Ｂ）＞０となるとき、アルベカシン及びＨＰＭＣを含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及びＨＰＭＣの濃度毎に、Ａ、Ｂ及びＣの算出に使用した検体番号を表２に示す。
Figure 0007479744000012
Ａの算出に使用した検体について、アルベカシン単独の溶液では、濃度に関わらず、粘度に大きな差はないと想定されることから、アルベカシン濃度に関わらず、一律で検体７（アルベカシン３％溶液）のデータを採用した。
各検体の粘度増加値及び各検体とムチンの相互作用について評価した結果を表３に示す。
Figure 0007479744000013
アルベカシン及びＨＰＭＣの混合物をムチンと共存させた場合には、相互作用の評価式Ｃ－（Ａ＋Ｂ）＞０であったことから、相乗的に増粘することが示された。アルベカシン０．１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％、ＨＰＭＣ０．８ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％の範囲で、相乗的増粘作用が認められた。すなわち、アルベカシンとＨＰＭＣが共存する時に限り、ムチンとの相互作用が生じ、増粘していること（ムチン接着性の向上）が示唆された。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース以外の非イオン性水溶性高分子を使用し、ムチンとの相互作用を比較した。
検体
表４に示す組成となるよう、各予備溶解液を混合して検体１２～１９を調製した。ヒプロメロース２２０８（９０ＳＨ－１００ＳＲ、日本薬局方（日局）適合品、信越化学工業株式会社）１．４ｗ／ｖ％溶液と同程度の粘度となるよう、各水溶性高分子溶液の濃度を設定した。また、涙液（中性）と同様なｐＨとなるよう、０．１Ｍリン酸緩衝液にムチン（ブタ胃由来、ＴｙｐｅＩＩ、試薬、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）を溶解させて、塩酸又は水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整し、６ｗ／ｖ％ムチン溶液を調製した。
予備溶解液の調製方法
１ｗ／ｖ％ＨＥＣ溶液：加温（約８０℃）した精製水にヒドロキシエチルセルロース（日本薬局方（日局）適合品、Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．）を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
１．６ｗ／ｖ％ＭＣ溶液：加温（約８０℃）した精製水にメチルセルロース（ＳＭ－４００、日本薬局方（日局）適合品、信越化学工業株式会社）を加えて分散し、氷冷して溶解を確認した。
５ｗ／ｖ％ＰＶＰ溶液：精製水にポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ、日本薬局方（日局）適合品、ＢＡＳＦ ＳＥ）を溶解した。
３０ｗ／ｖ％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）溶液：精製水にマクロゴール６０００（日本薬局方（日局）適合品、日油株式会社）を溶解した。
なお、１０ｗ／ｖ％アルベカシン溶液、１Ｍリン酸緩衝液及び０．１Ｍリン酸緩衝液は、上述した方法と同様の方法により調製した。
Figure 0007479744000014
上述した方法と同様の方法及び条件により、粘度を測定し、粘度増加値を算出した。
ムチンと検体の相互作用に関する評価
Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｂ：各水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
Ｃ：アルベカシン＋各水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）、と定義し、
Ｃ－（Ａ＋Ｂ）＞０となるとき、アルベカシン及び各水溶性高分子を含む水性液剤がムチン溶液と接触する場合に相乗的増粘作用を有すると評価した。
アルベカシン及び各水溶性高分子の濃度毎に、Ａ、Ｂ及びＣの算出に使用した検体番号を表５に示す。
Figure 0007479744000015
Ａの算出に使用した検体について、アルベカシン単独の溶液では、濃度に関わらず、粘度に大きな差はないと想定されることから、アルベカシン濃度に関わらず、一律で検体７（アルベカシン３％溶液）のデータを採用した。
各検体の粘度増加値及び各検体とムチンの相互作用について評価した結果を表６に示す。
Figure 0007479744000016
試験例２：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ透析膜試験
アルベカシン及びＨＰＭＣを含む水性液剤とムチンの相互作用を調べる目的で、透析膜を用いてアルベカシンの放出速度を確認するＩｎ ｖｉｔｒｏ透析膜試験を実施した。
検体
１．５ｍＬポリプロピレン製チューブ内に、下記に示す予備溶解液を必要量添加し、マイクロピペットで十分にピペッティングしたものを検体２０～２７（表７）とした。
予備溶解液の調製方法
２５ｗ／ｖ％及び１６ｗ／ｖ％アルベカシン溶液：精製水にアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。
２．５ｗ／ｖ％ＨＰＭＣ溶液：加温（約８０℃）した精製水にヒプロメロース２２０８（９０ＳＨ－１００ＳＲ、日局適合品、信越化学工業株式会社）を加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４：精製水にＰＢＳ Ｔａｂｌｅｔ（試薬、タカラバイオ株式会社）を加えて溶解した。
２．５ｗ／ｖ％及び５ｗ／ｖ％ムチン溶液：ＰＢＳ又は水にムチン（ブタ胃由来、生化学用、富士フイルム和光純薬株式会社）溶解した。
Figure 0007479744000017
試験方法
１）２ｍＬ容量のガラス容器に検体を５００μＬ封入し、開口部を透析膜で覆い、周囲を固定した（当該ガラス容器内がドナー側）。ガラス容器と透析膜が密着し、液漏れしないことを確認した。なお、透析膜としては、次の仕様の市販品を用いた。分画分子量：１２０００～１４０００、メンブレン材質：再生セルロース。
２）ＰＢＳ（１５ｍＬ）を満たしたビーカー（外液側）に、ビーカーの底面から一定の高さになるように１）を取り付け、ビーカー内の液を、スターラーを用いて攪拌した。
３）攪拌開始１５～２４０分後の任意の時間で外液側から１ｍＬをサンプリングしたものをサンプリング液とし、後述する方法に従いアルベカシン量を測定した。以下の式に従いアルベカシンの残存率、放出速度及び放出速度の低下率を算出した。
計算式
理論総量に対するドナー中の薬物残存率（％）＝１００－（サンプリング時までに外液中に放出した累計アルベカシン量（μｇ）／ドナー側に含まれるアルベカシンの理論総量（μｇ）×１００）
放出速度（％／ｍｉｎ）：各サンプリング液について、前記薬物残存率（％）をｙ軸、サンプリング時間（ｍｉｎ）をｘ軸としてプロットした時に得られる、最小二乗法による近似直線の傾きの絶対値
放出速度の低下率（％）：１００－（検体の放出速度／アルベカシン溶液単独の放出速度×１００）
アルベカシン量の測定
サンプリング液を適宜希釈し、次の条件で液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）による測定を行った。
試験条件
検出器：荷電化粒子検出器Ｃｏｒｏｎａ Ｖｅｏ ＲＳ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した市販品（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８、５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：５ｍＭヘプタフルオロ酪酸水溶液及び５ｍＭヘプタフルオロ酪酸アセトニトリル溶液によるグラジエント
流量：毎分１．４ｍＬ
各時点におけるアルベカシンの残存率、放出速度及び放出速度の低下率を表８に示す。また、各検体の放出プロファイルを図１に示す。
Figure 0007479744000018
アルベカシン、ＨＰＭＣ及びムチンを混合した液（検体２０、２４及び２６）において、アルベカシン溶液と比較した放出速度が著しく低下し、その低下率は２５％以上を示した。一方、アルベカシン及びＨＰＭＣを混合した液（検体２１）、並びにアルベカシン及びムチンを混合した液（検体２２）においては、放出速度の低下率がほとんど変化しなかった。この結果より、アルベカシン及びＨＰＭＣは、単独ではムチンと混合しても相互作用しないが、両方を含む時に限りムチンと相互作用し得ることが示された。すなわち、アルベカシンとＨＰＭＣによるムチン接着性の向上が示唆された。
試験例３：結膜移行性の評価
アルベカシンを含有する水性液剤を日本白色種ウサギに単回点眼投与し、結膜中アルベカシン濃度を評価した。
検体
表９の通り、検体２８及び２９を調製した。
Figure 0007479744000019
調製方法
１）加温（約８０℃）した精製水にＨＰＭＣを加えて分散し、室温まで冷却して溶解を確認した。この液を５μｍメンブランフィルターで粗ろ過し、ＨＰＭＣの濃縮液Ａを得た。２）別に用意した精製水にトロメタモール、チオ硫酸ナトリウム水和物及びアルベカシン硫酸塩を加えて溶解した。この液に塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７．０に調整し、各成分を混合した濃縮液Ｂを得た。
３）濃縮液Ａ（検体２８の調製に使用）又は精製水（検体２９の調製に使用）に、濃縮液Ｂ及びベンザルコニウム塩化物液を加えて均一になるまで攪拌した。
４）塩酸又は水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７．０に調整し、規定量まで精製水を加えた。
５）４）液を、０．２２μｍメンブランフィルターを用いてろ過滅菌し、水性液剤を得た。
試験系等に関する事項
動物
種：ウサギ
系統：日本白色種
性別：雄
入荷時の体重範囲：約２．００～２．４９ｋｇ
使用匹数：１５匹
動物実験に関する事項
試験の流れ
正常な日本白色種ウサギ（以下、ウサギ）にアルベカシンを含有する水性液剤を投与後の結膜中濃度を評価した。検体２８及び２９のうちいずれかを、ウサギの両眼に各々単回点眼投与した。投与後０．２５、０．５、１時間に安楽死処置を行い、眼組織を採取した。例数は３眼／検体／時点とした。
Figure 0007479744000020
点眼投与
１）ウサギを保定し、前眼部に障害がないことを肉眼観察にて確認した。
２）マイクロピペットを用いて検体３５μＬを点眼投与し、強制的に２回瞬目させた。
３）投与後３０分に保定を解除した。
安楽死処置及び眼組織採取
投与後０．２５、０．５、１時間に、安楽死処置し、眼組織を採取した。
１）ウサギを保定し、チオペンタールナトリウムの過剰投与により安楽死処置を行った。
２）眼球表面及び結膜嚢内を生理食塩液で洗浄し、水分を拭き取った。
３）眼瞼を切開し、結膜を含めて眼球を摘出した。
４）結膜及び眼球を採取した。
５）採取した試料は凍結し、超低温フリーザーで保存した。
分析に関する事項
内標準物質（ＩＳ）をカナマイシン一硫酸塩とし、結膜中アルベカシン濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（Ｑ ＴＲＡＰ ５５００，ＡＢ ＳＣＩＥＸ Ｐｔｅ．Ｌｔｄ．）を用いて、ポジティブイオンモードで分析した。
溶液の調製
２０ｍＭ ＥＤＴＡ
エチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物を０．６７２ｇ採取した。次いで、水１００ｍＬを添加し、溶解した。
希釈用液
水／２０ｍＭ ＥＤＴＡ／ギ酸（１０００：２：１、ｖ／ｖ）とアセトニトリル／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）を１：１で混合した。
ＩＳ溶液
カナマイシン一硫酸塩２ｍｇを秤量し、２０％メタノール２０ｍＬに溶解した。次いで、３．００μｇ／ｍＬになるように、アセトニトリルで希釈した。
結膜ホモジネート作成
１）２０個の３ｍｍジルコニアビーズを添加したチューブに結膜及び添加した結膜重量の４倍量の水を添加した。
２）ビーズホモジナイザーで結膜を破砕し、２０％結膜ホモジネートを作成した。
破砕条件：６０００ｒｐｍで３０秒間破砕、３０秒間休止を１０サイクル（設定温度４℃）
３）２０％結膜ホモジネートを水で２倍に希釈し、１０％結膜ホモジネートを調製した。
ブランク試料
１）ブランク１０％結膜ホモジネート２０μＬを採取した。
２）アセトニトリル４０μＬを添加した。
３）アセトニトリル８０μＬを添加し、混合した。
実試料
１）１０％結膜ホモジネート２０μＬを採取した。
２）アセトニトリル４０μＬを添加した。
３）ＩＳ溶液８０μＬを添加し、混合した。
前処理
１）希釈用液４００μＬを添加し、混合した。
２）４℃、２００００×ｇにて１０分間遠心分離した。
３）上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳへ注入した。
測定条件
ＬＣ条件
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ａｍｉｄｅ ３μｍ ＵＨＰＬＣ ２．１ Ｉ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：水／２０ｍＭ ＥＤＴＡ／ギ酸（１０００：２：１、ｖ／ｖ）及びアセトニトリル／ギ酸（１０００：１、ｖ／ｖ）によるグラジエント
流速：０．８ｍL／ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳ条件
Ｓｃａｎ Ｔｙｐｅ：ＭＲＭ
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
Ｉｏｎ Ｓｏｕｒｃｅ：Ｔｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ
Figure 0007479744000021
結膜移行性の評価
粘度が約１５ｍＰａ・ｓ（３０℃±０．１℃、プレヒート時間：０ｓ、回転速度１００ｒｐｍ、ＴＶＥ－２５形粘度計、使用コーンロータ：３°×Ｒ１７．６５、測定時間：９０ｓ）である、ＨＰＭＣ含有３％アルベカシン点眼液（検体２８）をウサギに単回点眼投与した。別に、ＨＰＭＣ非含有３％アルベカシン点眼液（検体２９）をウサギに単回点眼投与した。表１２及び１３に、結膜中アルベカシン濃度のＣｍａｘ及び濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）の詳細なデータを示す。
ＨＰＭＣ含有３％アルベカシン点眼液（検体２８）を投与後の結膜中アルベカシンの最高濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から最終測定可能時間ｔまでのＡＵＣ０－ｔは、それぞれ５８．５μｇ／ｇ及び２０．２μｇ・ｈ／ｇであった。一方、ＨＰＭＣ非含有３％アルベカシン点眼液（検体２９）を投与後の結膜中アルベカシン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔは、それぞれ１７．０μｇ／ｇ及び１０．５μｇ・ｈ／ｇであった。つまり、ＨＰＭＣ含有製剤はＨＰＭＣ非含有製剤に比べて、Ｃｍａｘが約３．４倍、ＡＵＣ０－ｔが約１．９倍高値を示した。このことから、アルベカシン点眼液にＨＰＭＣを配合することで、眼表面におけるアルベカシン点眼液の滞留時間が延長し、結膜中アルベカシン濃度が高くなることが示唆された。この点、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有したクロモグリク酸ナトリウム点眼液の結膜移行性について、粘度なし製剤と、高粘度製剤（５８０ｍＰａ・ｓ）とを比較すると、高粘度製剤（５８０ｍＰａ・ｓ）において、Ｃｍａｘが２．１倍高いことが確認されている（非特許文献９）。ＨＰＭＣ含有製剤（検体２８）の粘度は、上記の文献に記載の製剤の１／４５程度にも関わらず、Ｃｍａｘが３．４倍と、予想以上に移行性が上昇したことが確認された。アルベカシン点眼液にＨＰＭＣを配合することで、ムチンと相互作用し、増粘効果に加えて、ムチン接着性に優れるため、移行性が向上したものである。
Figure 0007479744000022
Figure 0007479744000023

Claims (26)

  1. アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む点眼液であって、
    該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、点眼液。
  2. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼液。
  3. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％である、請求項２に記載の点眼液。
  4. 前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼液。
  5. 前記水溶性高分子の濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％である、請求項４に記載の点眼液。
  6. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％であり、
    前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、
    請求項１に記載の点眼液。
  7. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の点眼液。
  8. アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、点眼液であって、
    該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、点眼液。
  9. 前記点眼液の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、請求項１、２、３、４、５、６、又は８に記載の点眼液。
  10. Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の点眼液、
    Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ［数１］
    Figure 0007479744000024
    あるいは、
    ｃ－（ａ＋ｂ）が０より大きい、請求項８に記載の点眼液。
    ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ｂ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ｃ：アルベカシン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ［数２］
    粘度増加値（mPa・s）=（η 1’ － η 2’ ）－ η 3
    η 1’ ：水性液剤中の濃度でのアルベカシン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（1 mL）と6 w/v%ムチン溶液（1 mL）との混合溶液の粘度
    η 2’ ：水性液剤中の濃度でのアルベカシン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（1 mL）と0.1 Mリン酸緩衝液（1 mL）との混合溶液の粘度
    η 3 ：0.1 Mリン酸緩衝液（1 mL）と6 w/v%ムチン溶液（1 mL）との混合溶液の粘度
  11. アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
    該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、水性液剤。
  12. アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
    該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
  13. アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
    該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    涙液層安定化用である、水性液剤。
  14. アルベカシン及び／又はその塩、並びに水溶性高分子を含む水性液剤であって、
    該水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
  15. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の水性液剤。
  16. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％である、請求項１５に記載の水性液剤。
  17. 前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の水性液剤。
  18. 前記水溶性高分子の濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％である、請求項１７に記載の水性液剤。
  19. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が、０．０５ｗ／ｖ％～５．０ｗ／ｖ％であり、
    前記水溶性高分子の濃度が０．０５ｗ／ｖ％～８．８ｗ／ｖ％である、
    請求項１１～１４のいずれか一項に記載の水性液剤。
  20. 前記アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、水溶性高分子の含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の水性液剤。
  21. アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
    該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、
    アルベカシンの結膜移行性を向上するために使用される、水性液剤。
  22. アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
    該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、
    細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
  23. アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
    該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、
    涙液層安定化用である、水性液剤。
  24. アルベカシン及び／又はその塩、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、水性液剤であって、
    該アルベカシン及び／又はその塩の総濃度が０．１ｗ／ｖ％～３．０ｗ／ｖ％であり、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が０．３ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％であり、該アルベカシン及び／又はその塩の総含有量と、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量との、質量比が、１：０．０４～７０である、
    ドライアイを伴う細菌性外眼部感染症治療用である、水性液剤。
  25. 前記水性液剤の粘度が、５～５０ｍＰａ・ｓである、請求項１１～１４及び２１～２４のいずれか一項に記載の水性液剤。
  26. Ｃ－（Ａ＋Ｂ）が０より大きい、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の水性液剤、
    Ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    Ｂ：水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    Ｃ：アルベカシン及び水溶性高分子による粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ［数３］
    Figure 0007479744000025
    あるいは、
    ｃ－（ａ＋ｂ）が０より大きい、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の水性液剤。
    ａ：アルベカシンによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ｂ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ｃ：アルベカシン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースによる粘度増加値（ｍＰａ・ｓ）
    ［数４］
    粘度増加値（mPa・s）=（η 1’ － η 2’ ）－ η 3
    η 1’ ：水性液剤中の濃度でのアルベカシン及び／又ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（1 mL）と6 w/v%ムチン溶液（1 mL）との混合溶液の粘度
    η 2’ ：水性液剤中の濃度でのアルベカシン及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（1 mL）と0.1 Mリン酸緩衝液（1 mL）との混合溶液の粘度
    η 3 ：0.1 Mリン酸緩衝液（1 mL）と6 w/v%ムチン溶液（1 mL）との混合溶液の粘度
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