CN111437277A - 一种羟氯喹的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟氯喹的新用途，所述用途为羟氯喹用于制备治疗肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用。本发明羟氯喹的新用途，通过对中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的产生进行抑制，能够对肝脏缺血在灌注损伤起到良好的治疗作用，减小肝脏的损伤面积。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种羟氯喹的新用途。
背景技术
羟氯喹(Hydroxychloroquine)为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，适用于疟疾、过敏性及自身免疫性疾病。近年来，随着休克治疗的进步以及动脉搭桥术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术、心脏外科体外循环、心肺脑复苏，断肢再植和器官移植等方法的建立和推广应用，使许多组织器官缺血后重新得到血液再灌注。多数情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。目前，并没有羟氯喹用于治疗肝脏缺血再灌注损伤的相关研究。
发明内容
本发明解决现有技术中的缺陷和技术不足，提供一种羟氯喹在治疗肝脏缺血再灌注损伤中的新用途。
本发明通过下述技术方案实现：
一种羟氯喹的新用途，所述用途为羟氯喹用于制备治疗肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用。
将羟氯喹制备成药物制剂，其制剂形式为片剂、胶囊或缓释剂。
所述药物允许羟氯喹的施用剂量为80μg/g/天。
一种羟氯喹的新用途，所述羟氯喹在制备抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)产生的药物中的应用。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明为一种羟氯喹的新用途，通过对中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的产生进行抑制，能够显著保护小鼠肝脏免受缺血再灌注损伤，具有良好的治疗作用，可以大大的减小肝脏受到损伤的面积。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为羟氯喹治疗显著减轻了小鼠肝脏缺血再灌注损伤；
图2为羟氯喹通过抑制小鼠体内NETs形成而起到肝脏保护作用；
图3为羟氯喹体外抑制小鼠中性粒细胞形成NETs；
图4为TLR9激动剂阻断了羟氯喹体外抑制NETs形成的作用；
图5为羟氯喹通过阻断TLR9而起到抑制NETs形成的关键蛋白PAD4的Rac2的作用。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例
选取约8-10周龄18只SCID小鼠和15只c57BL/6小鼠，分别随机分为假手术组(Sham组)、羟氯喹治疗组(HCQ组)和缺血再灌注组(I/R组)三组。HCQ组给予羟氯喹(HCQ 组)(根据小鼠重量每日给予羟氯喹80μg/g)灌胃，Sham组和I/R组给予生理盐水灌胃，持续三天后对I/R组和HCQ组小鼠制作缺血再灌注损伤小鼠模型，而Sham组只进行开腹手术而不进行肝脏缺血干预。完成后对小鼠的血清中肝功能指标ALT和AST水平进行检测，血清中NETs形成相关指标NETs和cfDNA进行测定，并取肝脏组织行HE染色和免疫组化染色，观察肝脏的损伤程度。
从图1(c)中可以看出，缺血再灌注组(I/R组)肝脏损伤面积达60％，而羟氯喹治疗组(HCQ组)肝脏损伤面积只有7％左右；同时图1(a)和(b)显示，小鼠血清中ALT和 AST的含量在缺血再灌注组(I/R组)中较Sham组分别升高了约120倍和90倍，而在HCQ 组中，ALT和AST的含量相比I/R组显著下降。I/R组肝脏HE染色展示了典型的肝脏缺血再灌注损伤，而HCQ治疗后缺血再灌注损伤显著减轻。
进一步研究显示羟氯喹的治疗作用与抑制了缺血再灌注时NETs大量形成相关。图2(a 和b)显示I/R组中小鼠血清中NETs和cfDNA显著增高，而羟氯喹显著抑制了NETs形成。图2(c-f)中相关性分析提示NETs标记物(NETs和cfDNA)显著和肝酶(ALT和AST)正相关。PCR研究发现I/R组中NETs形成的关键酶(PAD-4)显著上调，而羟氯喹抑制了PAD-4 的表达(图2g)；免疫印迹法测定肝组织中NETs标记物(cit-H3蛋白)在I/R组显著增高，而羟氯喹干预使组织中cit-H3蛋白显著降低(图2h)。肝组织免疫组化发现I/R组肝组织中有大量NETs形成，而羟氯喹干预使肝组织中cit-H3表达显著降低(图2)。
密度梯度离心法分离小鼠中性粒细胞，细胞培养箱37℃体外培养。用不同浓度羟氯喹 (10ng/ml、100ng/ml、10ug/ml、100ug/ml)预处理，培养半小时后用PMA(100nM)刺激，4小时后加入核酸染料Sytox green(终浓度0.4μM)，荧光显微镜观察NETs形成情况，拍照并定量统计NETs形成水平(绿色平均荧光强度的大小)。图3为不同浓度羟氯喹处理后 NETs形成的结果，可以看出相比blank组，PMA组的NETs形成和荧光强度都显著增加；羟氯喹组随浓度增加NETs形成逐渐减弱，并且羟氯喹在10ug/ml和100ug/ml浓度显著抑制了NETs 形成。
TLR-9激动剂对羟氯喹抑制NETs形成效果的影响。分离的中性粒细胞分为4组：PMA(100nM)、PMA+羟氯喹(50uM)、PMA+羟氯喹+Control-ODN、PMA+羟氯喹+CpG-ODN(TLR9激动剂；10μg/ml)，培养4小时后加入核酸染料Sytox green(终浓度0.4μM)，荧光显微镜观察NETs形成情况，拍照并定量统计NETs形成水平。免疫印迹法检测细胞中TLR-9，以及NETs形成关键蛋白PAD4和Rac2的表达。从图4可知，加入TLR-9激动剂(CpG-ODN)后，羟氯喹抑制NETs形成的作用被阻断；从图5可知，加入羟氯喹后，NETs形成关键蛋白(PAD4 和Rac2)的表达显著降低；而加入CpG-ODN后TLR-9的表达显著升高，PAD4和Rac2蛋白的表达也显著增加，羟氯喹抑制NETs形成关键蛋白的作用被阻断。由此可以明确羟氯喹通过阻断TLR9而起到抑制NETs形成的作用。
其中：
图1.羟氯喹减轻肝脏I/R损伤。SCID和C57两种模型鼠给予羟氯喹灌胃三天后诱发肝脏I/R，测定血清ALT，AST，HE染色定量肝损伤。统计分析采用非配对t检验，***P<0.001；统计分析采用非配对t检验。Sham：假手术组；I/R：缺血再灌注组；HCQ：羟氯喹治疗组；SCID：重症免疫缺陷鼠；C57：c57BL/6小鼠。
图2.HCQ通过抑制NETs形成减轻肝脏I/R损伤。血清NETs，cfDNA在HCQ治疗组显著低于I/R组(图a,b)；血清NETs、cfDNA和血清中ALT，AST的相关性分析(c-f)；肝组织中PAD4mRNA的测定采用RT-PCR(图g)。Western blot测定肝组织中cit-H3(图h)；肝组织免疫组化染色cit-H3(NETs标记物)。统计分析采用非配对t检验和Pearson相关分析.**P<0.01；***P<0.001；g放大倍数×200；Sham组：假手术组；I/R组：缺血再灌注组；HCQ：羟氯喹治疗组。
图3.羟氯喹在体外抑制小鼠中性粒细胞形成NETs。在图a中，羟氯喹浓度为 10ng/ml,100ng/ml,10ug/ml和100ug/ml；放大倍数×100；图b中，NETs形成水平采用 ImageJ软件定量，以荧光强度表示；图c中，NETs形成水平采用人工计数法，以百分比表示。#：与Blank组比较P<0.05；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001：与PMA组比较。
图4.TLR9激动剂(CpG-ODN)逆转了HCQ体外抑制NETs形成的作用。中性粒细胞按分为4组，给予CpG-ODN(TLR9激动剂；10μg/ml)和HCQ预处理30分钟后,再给予PMA刺激形成NETs，免疫荧光检测TLR9激动剂对NETs形成的影响。**，PMA组VS.PMA+HCQ组，P<0.01；&&&，PMA+HCQ+CpG-ODN组VS.PMA+HCQ组，P<0.001。
图5.羟氯喹显著抑制了NETs形成关键蛋白(PAD4和Rac2)的表达。中性粒细胞按分为4组，给予CpG-ODN(TLR9激动剂；10μg/ml)和HCQ预处理30分钟后,再给予PMA刺激形成NETs，Western blot检测细胞中TLR-9，以及NETs相关蛋白PAD4、Rac2的表达。*， P<0.05，PMA+HCQ组vs.PMA组；#P<0.05，PMA+HCQ+CpG-ODN组vs.PMA+HCQ组。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种羟氯喹的新用途，其特征在于，所述用途为羟氯喹用于制备治疗肝脏缺血再灌注损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述一种羟氯喹的新用途，其特征在于，将羟氯喹制备成药物制剂，其制剂形式为片剂、胶囊或缓释剂。
3.根据权利要求1所述一种羟氯喹的新用途，其特征在于，所述药物允许羟氯喹的施用剂量为小鼠80μg/g/天。
4.一种羟氯喹的新用途，其特征在于，所述羟氯喹在制备抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)产生的药物中的应用。
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Non-Patent Citations (3)
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| SIGONG ZHANG等: "Hydroxychloroquine inhibiting neutrophil extracellular trap formation alleviates hepatic ischemia/reperfusion injury by blocking TLR9 in mice", 《CLINICAL IMMUNOLOGY》 * |
| 国家科技报告服务系统: "《https://www.nstrs.cn/kjbg/detail?id=4727EE5B-E906-43D5-AEE1-B12103759DC1》", 29 March 2018 * |
| 胡秀兰等: "羟氯喹促进ERK1/2磷酸化减轻大鼠脑缺血再灌注损伤", 《江苏大学学报（医学版）》 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200724 |