CA2211161A1

CA2211161A1 - Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'emese et du mal des transports

Info

Publication number: CA2211161A1
Application number: CA002211161A
Authority: CA
Inventors: Jordi Frigola Constansa
Original assignee: Individual
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1997-06-19
Also published as: PL321779A1; AR004378A1; ES2134709B1; NO973589L; EP0808166A1; IL121461A0; JPH11501051A; CZ255197A3; TR199700794T1; ZA9610457B; AU1376497A; AU716665B2; WO1997021439A1; MX9706133A; HUP9800198A2; NO973589D0; CN1177297A; ES2134709A1; FR2742052A1; FR2742052B1

Abstract

L'invention concerne l'utilisation des dérivés de 1-{4-¢4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl!-butyl}-1H-azole, ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabrication de médicaments destinés au tra itement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnée du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'émèse et du mal des transports.

Description

-wo 97/21439 PCT/EP96/05736 MEDICAMENT DESTINE AU TRAITEMENT DES TROUBLES OBSESSIFS COMPULSIFS, DE L'APNEE
DU SQMMEIL DES DYSFONCTIONS SEXUELL~S, DE L'EMESE ET DU MAL DES TRANSPORTS
.
s La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl (ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de 10 I'apnée du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'émèse et du mal des transports.
Les composés auxqllels se rapporte la présente in~ention ont été
décrits dans les brevets européens EP-0 382 637 et EP-0 497 659, ainsi que dans le brevet européen EP-0 502 786 qui concerne un procédé de préparation de 15 dérivés d'aryl (ou hétéroaryl)-pipérazinyl-butyl-azoles. Dans les brevets EP-0 38~ 637 et EP-0 497 659, nous avons revendiqué l'utilisation de ces composés pour le traitement de certaines maladies du système nerveux central. Nous avons maintenant découvert que ~es dérivés d'ar~l (ou hétérvaryl~-pipérazinyl-butyl-azoles montrent une activité antiobsessive, préventive de 20 I'apnée du sommeil, qui faciIite le comportement se~:uel, antiémétique et antinausée et que par conséquent ils sont utiles en thérapeutique pour la prévention et le traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnée du sommeil, des d~sfonctions sexuelles et des nausées et ~ omissements, en particulier induits par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie ~5 c~totoxique(s) ou le mouvement. ~n particulier les composés sont destinés au~traitements préventifs ou curatifs chez l'homme et chez l'animal de la dépression, les troubles obsessifs compulsifs, l'apnée du sommeil, les dvsfonctions se~uelles, l'émèse et le mal des transports.
Les composés préconisés dans le cadre de la présente invention 30 répondent à la formule générale I

Z~ C-R
Ar --N N--(CH 2 ) 1--N 3 (I) dans laquelle CA 02211161 lss7-os-o~
Wo 97/21439 PCT/EP96/05736 Ar représente un radical aromatique azoté ou non, choisi parmi les aryles différemment substitués, la 2-pyrimidine dii~féremment substituée, et le 3-( 1 ,2-ben~isothiazole), Zl représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non, qu'on peut représenter par: C-Rl, Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non, qu'on peut représenter par: C-R2, Z~ représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non, qu'on peut représenter par: C-R4, et Rl, R~ 3 et E~, identigues ou différents, pouvant également former partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical al~yle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical hydroxycarbonyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical aryle ou aryle substitué, un radical sulfonique, un radical sulfonamido, un radical aminocarbonyle, substitués ou non sur le groupement amino, un radical amino ou amino substitué, et leurs sels thérapeutiquement acceptables.
Lorsque Ar représente un aryle, différemment substitué, il s'agit de préférence d'un radical de formule R9~

dans laquelle R7, R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical all;yle, un radical perhalogénoal~yle, un radical hydroxy, un radical alcoxy ou un radical cyano.
Par alkyle, on entend selon l'invention les all;yles inférieurs, de préférence en C l-C6, linéaires ou ramifiés, éventuellement insaturés, en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isoblltyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle et leurs différents isomères. Cette déi~inition s'applique également pour les restes al~yles des alcoxy.
Par halogène, on entend selon la présente invention de préférence le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Par aryle on entend notamment selon l'invention un radical aromatique ou hétéroaromatique, en particulier choisi parmi les radicaux CA 022lll6l lss7-os-oj phényIe, naphtyle, anthryle, phénantryle, pyridyle, pyrimidyle, etc., de préférence phényle, éventuellement substitués, en particulier par un ou plusieurs radicau,~ sélectionnés parmi les halogènes, les radicau~ al~;yle inférieur, nitro, hydro,~y, alcoxy, cyano, hydro,~;ycarbonyle, alco~v-5 carbonyle, aryle ou aryle substitué, sulfonique, sulfonamido, amino-carbonyle, substitués ou non sur le groupement amino, amino ou aminosubstitué.
Les substituants du groupement amino sont en particulier des radicau,~ yles ou aryles.
10Par sels thérapeutiquement acceptables, 011 entend les sels usuels d'addition d'acides organiques ou inorgani~ues, tels que les chlorhydrates, dichlorhydrates, mésylates ou tosylates Les composés identifiés dans les e,Yemples 1 à 84 ci-après sont obtenus par les procédures décrites dans les brevets EP-0 382 637, EP-0 l97 659 15et EP-0 502 786, et les données pour leur identification sont e.~;posées dans le Tableau I.

EXEMPL~S
1 . 1-~4-[4-( 2-pyrimidinyl) -1 -pipérazinyl] -bulyl }-pyrrole,

2. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-carbazole,

3. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-~utyl}-indole,

4. 2,3-diphényl-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-indole, 4-carboxamido-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl]-butyl}-1 ~l-pyrazole, 6. 4-carbo,Yy-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 7. 3-méthyl-5-trifluorométhyl-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}-butyl}- 1 ~I-pyrazole, . 4,5-diphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl}- lH-imidazole, 9. 2,4,5-triphényl~ 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1~-imidazole, 10. 4,5-diphényl-2-méthyl- 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)- 1-pipérazinyl]-butyl }-1 H-imid~zole, 11. 4,5,-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piplérazinyl~-butyl}-1~-imidazole, 12~ 2-éthyl-1-~4-[4-(2-pyrimidin~l)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazole, 13. 2-phényl-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-l:)utyl}-lH-imidazole, CA 022lll6l lss7-os-o~

14. 4-métho~;ycarbonyle~ 4-[4-(2-pyrimidillyl)-1-pipéraziny~]-~utyl}-l ~I-imidazole, 15. 4-phényl-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piplérazinyl]-butyl}-1H-imidazole, 16. 1-~4-~4-(7-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-~enzimidazole, S 17. 1-~4-[4-( 2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl]-butyl }-3 H-imidazorS,4-b~
pyridine, 18. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazo[4,5-b~
pyrldme, 19. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-l~I-ben~otriazole, 20. 2-chloro-1 -(4-[4-(2-pyrimidinyl)- l-pipérazinyl]-butyl}- lH-benzimidazole, 21. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-buIyl}-1H-1,2,4-triazole, 22. 2-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl}-7H-benzotriazole, 23. 2-méthyl-1-~4-~4-(2-pyrimidinyl~-1-pipérazinyl]-butyl}- lH-benzimidazole, 24. 5,6-diméthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl~-butyl)-1H-benzimidazole, 2~ 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyll-butyl}-1H-p- razole, 26. 3,5-diméthyl-1-~4-~4-(2-pyrimidinyl)- 1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-pyrazole, 27. 3,5-diméthyl-4-nitro-1-~4-I4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 28. 4-méthyl-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 29. 1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazole, 30. 4-bromo-3,5-diméthyl-1-~-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 3 1. 4-nitro-1-~-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butvl}-lH-pyrazole, 32. 4-chloro-1-~4-r4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole dichlorhydrate, 33. 4-éthoxycarbonyle-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl]-butyl}-l H-pyrazole, 34. 3-méthyl-5-phényl-1-~4-[~-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 3~. 4-bromo-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl~-butyl}-1H-pyrazole, 36. 4-cyano-1-~4-[4-~2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 37. 4-fluoro-1-~4-~4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl~-lH-pyrazole, 38. 4-amino-1-~4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, CA 022lll6l lss7-os-oC7 Wo 97/21439 Pcr/Eps6lo5736 39. 4-méthylsulfonamid~1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl'7-butyl}-lH-pyrazole, 40. 4-benzamido-1- ~4- {4-(2-pyrimidinyl)-1 -pipérazinyl]-butyl~-lH-pyrazole, 41. 4-acétamido-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl3-butyl}~ -pyrazole, 42. 4-(2-butyl)amino- 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyll7-butyl}-l E~-pyrazole, 43. 3-chloro-4-fluoro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-pyrazole, 44. 4-(4-métho,~yphényl) -1-{4-[4-( 2-pyrimidinyl)- 1 -pipérazinyl] -butyl }-1 H-pyrazole, 45. 4-(4-chlorophényl)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 46. 4-(1-pyrrolyl)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 47. 4-phényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl~-but-yl}-lH-pyrazole, 48. 3,5-diphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl~-butyl}-lH-pyrazole, 49. 4-phénylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-pyrazole, 50. 4-(~-méthylbenzène)sulfamoyl-1-{4-r4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazin~l]-butyl }-lH-pyrazole, 51. 4-butylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 52. 4-propylsulfamoyl-1-{4-7~4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-pyrazole, 53. 4-éthylsulfamoyl-1-~4-[4-(2-pyrimidlnyl)-1-pipérazinyl]-butyl~-lH-pyrazole, 54. 3,5-diméthyl-4-(N,N-diméthylsulfonamido)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl~-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 55. 4-N-méthylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl17-butyl}-1~I-pyrazole, 56. 4-sulfonique-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyll7-butyl}-l H-pyrazole, 57. 1-{4-r4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl~-1-imidazole, 58. 2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazole7 CA 022lll6l lss7-os-o~
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imidazole, 60. 4-chloro-1-~4-[4-(4-métho,~yphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole, 61. 4,5-dichloro-~-méthyl-1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazole, 62. 4-chloro-1-~4-[4-( 2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-pyrazole, 63. 4, 5-dichloro-2-méthyl-1- ~4-[4-(2-métho~yphényl)-1-pipér~inyl]-butyl}-lH-imidazole, 64. 4-chloro-1-~4-[4-(3-métho,~yphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole, 65. 1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl~-pyrrole, 66. 1-~4-~4-(2-méthoxyphény~)-1-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole, lS 67. 1-~4-[4-(phényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole, 68. 4-chloro-1-~4-~4-(phényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 69. 4,5-dichloro-2-méthyl~ 4-[~-(phényl)-1-pipérazinyl~-butyl}-lH-imidazole, 70. 4-chloro- 1 -~4-L4-( 2-chlorophényl)- 1 -pipérazinyl]-butyl }-IH-pyrazole, 20 71. 4,5-dichloro-2-méthyl- 1-{4-~4-( 2-chlorophényl)- 1-pipérazinyl~-butyl}-1 H-imidazole, 72. 4-chloro-1-~4-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 73. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-~4-[4-(2-c~anophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-imidazole, 25 74. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-~4-[4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl3-butyl}-1 H-imidazole, 75. 4-chloro-1-~4-[4-(2-cyanophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-pyrazole, 76. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-~4-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1-pipérazinyl~-butyl}-lH-imidazole, 30 77. 4-chloro-1-~4-[4-~3-trifluorométhylphényl)-1-pipérazin~l]-butyl}-lH-pyrazole, 78. 4-chloro-1-{4-~4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl~-butyl}-lH-pyrazole, 79. 4-chloro- 1- { 4-~4-(1 ,2-benzisothiazol-3 -yl ) -l-pipérazinyl] -butyl }-1 H-pyrazole, 35 80. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-i4-[4-(1,2-~enzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-lH-imidazole, 81. 1-{ 4-[4-~ 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl~-butyl}-1 H-l ,2,~-triazole, 82. 1- ~ 4-~ 4- ( 1 , 2 - b e n zi soth ia zol-3 -y l ) - 1 -p i pé r azi n y l ] - b ut y l ) - 1 H-benzimidazole, 83. 4-bromo-1-{4-[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-pipérazinyl]-butyl~-lE~-pyrazole, 84. 4-chloro-~4-~4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-l-pipérazinvl]-butyl~-1 H-pyrazole.

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Les e~emples suivants illustrent les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadre de la présente invention.

I TROUBLE OBS~SS~F COMPULSIF
Vu que l'on croit que la sérotonine (5-HT) est impliquée dans la pathophysiologie des troubles affectifs, les paradigmes de stimulation pharmacologique ont été largement utilisés pour déterminer la dynamique "in vivo" de la fonction de la sérotonine dans le trouble obsessif compulsif, parmi d'autres. Les précurseurs de 5-HT ( c~-tryptophane, 5-hydroxy-10 tryptophane), les inhibiteurs et/ou les libérateurs de la récaptation de 5-HT (DL-fenfluramine) et les agonistes qui agissent directement sur la 5-HT
(m-CPP, MK-212, buspirone) ont attiré une attention considéra~le en tant que possibles sondes de l'état fonctionnel du système neuronal central de la 5-HT
dans plusieurs troubles affectifs, bien que tant la spécificité pour le système 15 de la 5-HT, en général, que la sélectivité pour les sous types des récepteurs de la 5-HT, en particulier, continuent à être contestées (MllIphy et col.: J. Clin.Psychiatry 47: 9-15, 1986; Mu~phy et col.: Br. ~. Psychiatry 155 (suppl. 8):
15-2~, 1989; Van deK~, S.D.:Neurosci. Biobe~av. Rev. 13:237-246, 1989).
D'autre part, il y a une évidence croissante que les ligants 5-HTIA
20 buspirone, gepirone et ipsapirone sont des anxiolytiques actifs, éventuellement avec des propriétés antiobsessives, guoique leur mécanisme d'action ne soit pas très clair (Lesch et col. :11fe Sci. ~6: lZ71-I277, 1990).
Lors de l'étude de l'activité anxioIytique des agents avec affinité
pour le recepteur 5-HTlA, un des tests les plus representatifs est celui qui 25 détermine le comportement aversif des souris dans une boîte avec un compartiment très illuminé, boîte claire, et l'autre obscur (boîte claire /
obscure) (Costalletcol. :J. Phann~col. EYP. T~er. Z62 (1): 90-98, ~992).
Les souris sont placées dans le compartiment illuminé qui leur devient aversif et leur provoque un état d'anxiété. Ceci provoque une 30 réaction de fuite vers le compartiment obscur, ce qui peut être associé à un comportement obsessif compulsif. Les résultats obtenus (~oir tableau) démontrent que le lésopitron, à toutes les doses essayées retarde l'apparition du comportement obsessif compulsif de déplacement à la zone obscure du fait que le temps de latence augmente clairement.

WO 97/21439 PCTll~P96/05736 ~0 Traitement Latence de passage de zone claire a zone obscure Témoins (véhicule) 10 secondes Lésopitron 0,0001 mg/kg, ip 15 secondes Lésopitron 0,01 mg/l;g, ip 20 secondes Lésopitron 0,5 mg/l;g, ip 2~ secondes 10 II. API~EE DU SOMMEIL
Les apnées du sommeil comprennent une série de troubles de dif~érentes importances. Les apnées du sommeil sont classifiées comme obstructives, centrales ou mixtes, selon la présence ou l'absence d'efforts respiratoires pendant les périodes où le flu~ d'air est arrêté. Les apnées 15 obstructives et mi.~;tes sont les plus fréquentes. E~les présentent le syndrome de l'apnée obstructive du sommeil, dans lequel on observe des collapsus récurrents et sporadiques des voies respiratoires supérieures pendant le sommeil. Si le collapsus est complet, il n'y a pas de circulation d'air à travers le nez et la bouche, et la respiration s'arrête. Le résultat habituel est un ~0 éveillement partiel du sommeil et un retour à la respiration normale. Dans plusieurs cas le patient ne se souvient pas de ces épisodes d'apnée, mais il se sent fatigué et avec du sommeil pendant le jour, sans aucune raison apparente. Ces épisodes d'apnée récurrente a~ec h~po.~;émie et sommeil fragmenté peuvent entraîner de sérieuses conséquences neurologiques et 2~ cardiaques.
Jusqu'à présent, le traitement pharmacologique de l'apnée du sommeil a connu peu de succès. Récemment, quelques publications ont signalé l'éventuelle utilité de la buspirone, un agoniste 5-HT1A, dans les troubles d'apnée du sommeil (Mendelson et col., J. Clin. Psyc~opharmacol.
199111(1):71~.
Afin de déterminer l'action du lésopitron sur la respiration et le sommeil, et par conséquent la possible utilisation de cet agent d~ns l'apnée du sommeil, on a étudié son effet sur la respiration du rat, suivant le travail effectué à ce propos pour la buspirone (Mendelson et col., Am. Re~. Respir.
3~ Dis. 14 (~: 1527-1530, 1990).
Ies résultats obtenus démontrent que le lésopitron au~; doses de 10 et de 30 mg/kg, i.v., donne lieu à une augmentation signi~icative du rythme respiratoire, ainsi que de la ventilation pulmonaire chez le rat anesthésié.

Action respiratoire de lésopitron chez le rat anesthésié avec urétane.

Dose lésopitron Ventilation pulmonaire Augm~ntation du 5(mg/kg, i.v.) (augmentation m~xim~) rythme respiratoire ( inspirations/minute) 0,3 10% 9 2Q % I~
3 20 % 18 22 % 20 44 % ~3 L'étude électroencéphalographique du sommeil du rat a démontré
que le lésopitron à 5 mg/kg augmente significativement la latence du sommeil, en même temps qu'il diminue le temps total de sommeil, c'est-à-dire, qu'il augmente le temps d'éveil.

Etude électroencéphalographique du sommeil chez le rat.

Group~ ~atence du sommcil (min) Temps d~cvcil ( min) pas dc REM REM

Temoin (véhicule) 32 + 3 62 + G 90 + ~
30Lésopitron (5mg/l;g,sc)71 + 4 (*) 19~ + 14 (*)130 ~ ~ (*) En résumant les résultats obtenus, on peut affirmer que le lésopitron peut être un stimulant respiratoire avec des effets persistants 35 pendant le sommeil. Il est par consé~uent indiqué dans le traitement des apnées du sommeil.

III. DYSFONCTION S~XUELI.E
L'étiologie de la dysfonction se~;uelle peut inclure des facteurs 40 psychologiques, des raisons interpersonnelles et de situation, des facteurs physiques et, aussi, des effets secondaires d'agents pharmacologi~ues.
.

= . -- ~
CA 02211161 1997-08-0~
Wo 97/21439 PCT/EP96/05736 4~
Etant donné que la dysfonction se~uelle peut être d'une grande variété de ces causes sous-jacentes, qui peuvent aller de celles purement psychogéniques à des causes tout à fait physiques, il ne serait pas réaliste d'espérer qu'une seule modalité de traitement pourrait devenir efficace dans S tous les cas. Dans la pratique clinique ha~ituelle, la dysfonction se~{uelle est traitée en déterminant les causes sousjacentes et en les traitant lorsqu'il est possible. Dans plusieurs cas l'identification des causes sous-jacentes de la dys~onction se,~elle de l'homme et de la femme est très comple,~e, ou même, elle ne peut pas être déterminée avec certitude. Le traitement psycho-pharmacologique de la dysfonction se~uelle en est actuellement à ses débuts.
L'utilisation de médicaments pour le traitement de la dysfonction sexuelle a connu peu de succès, ce qui est mis en évidence par l'absence d'un traitement largement accepté et reconnu pour cet usage.
L'activation des récepteurs S-HTIA semble faciliter les comportements se~uels du rat mâle, étant donné que le 8-OH-l~PAT augmente le nombre d'accouplements et diminue la latence de l'éjaculation (~urphy et col.: J. Clin. PsychiatIy 47: 9-15, 1986; Murphy et col.: ~r. K PsychiatIy 155 (sllppl. 8): 15-74, 1989). On a trouvé des effets similaires avec d'autres produits sélectifs pour le récepteur 5-HTIA comme la buspirone, la gepirone ou l'ipsapirone. Néanmoinst on ne sait pas si l'effet des agonistes S-HTlA dans le comportement se~el des rats mâles ou femelles est provoqué, soit par la stimulation par ces produits des autorécepteurs 5-HT~ ceci réduit la synthèse de la ~ T et fait diminuer la ~onction sérotoninergique - soit par la stimulation des récepteurs localisés post-synaptiquement.
Afin de démontrer la capacité du lésopitron pour améliorer la dysfonction se~;uelle, on a évalué son action dans le comportement se~uel des rats males. A ce sujet, on a suivi la méthodologie décrite par M.~ oreman et col. (J. Pharmacol. E~;p. Ther. 270 (3) :1270-1281 (199~)~. L'inde~ principal utilisé pour évaluer l'action du produit a été le LE (temps nécessaire pour atteindre l'éjaculation, ou latence d'éjaculation après l'intromission).

CA 02211161 1997-08-0~

Dose de lésopitron % inhibition dc la latence d'éjaculation ~mg/kg, sous cutanée)(LE) * par rapport au groupe témoin 0,1 40 9~o 60%
0 10 70 %

* LE pour le groupe traité avec véhicule: 745 + 30 secondes.
Les résultats obtenus avec le lésopitron démontrent l'activité du produit en facilitant le comportement sexuel des rats.

IV. EM~SE
Les composés de l'invention ont été éts~diés quant à leurs effets sur l'émèse chez le furet selon une méthode décrite par Costall et al.
(NeurophaI7nacology, 1986, 25, 9S9-961).
Des furets des deux sexes (0,7 - 1,4 kg) ont été conditionnés individuellement à 21 + 1~C et ils ont été alimentés normalement. On leur a a~mini~stré, alors, le composé de l'exemple 32 ou un véhicule par voie sous-cutanée comme un prétraitement de 15 minutes avant l'administration de cisplatine (10 mg/kg i.v. par voie d'une canule jugulaire fi.xe). Les animau~i ont été observés au début de l'émèse, et après, pendant 210 minutes. L'émèse était caractérisée par les contractions abdominales rythmiques, soit associées avec l'expulsion de matière solide ou liquide ~c'est-à-dire vomissement), soit non associées avec le passage de matériel par la bouche (nausée). Le nombre d'épisodes et les nausées ou les vomissements ont été enregistrés.
Le composé de l'exemple 32 est capable d'antagoniser l'émèse induite par la cisplatine (Figure 1).
Figure 1: Le composé de l'exemple 32 est capable d'antagoniser l'émèse induite par cisplatine chez le furet. Les animaux Ollt reçu un véhicule (V, n = 7) ou le composé de l'exemple 32 (0,05-0,5 mg/kg s.c., n = 4) pour chaque niveau de dose 15 minutes avant l'~ministration intraveineuse de cisplatine (10 mg/kg). Les ~nim~nx ont été observés pendant 240 minutes.
Une différence sign;ficative comparée à V est indiquée sP < 0,05 (Mann-Whitney U test).

4~
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien entendu fonction de la gravité de l'affection à traiter. E~le sera généralement comprise entre environ S et environ 100 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, ~clmini.strés sous forme de comprimés, de gélules, ou 5 bien par voie intraveineuse. On indiquera ci-après, à titre d'e.~;emples, deu~;
formes galéniques particulières.

Exemple de formule par comprimé
Composé de l'exemple 32 20 mg Lactose 50mg Cellulose microcristalline 20 mg Povidone 5 mg Amidon prégélatinisé 3 mg Dio?~de de silice colloïdale 1 mg Stéarate de magnésium 1 m~
Poids comprimé 100 mg Exemple de formule Par ~élule Composé de l'exemple 32 20 mg Glycérine polyo~yéthylénée 125 mg ~0 Béhénate de glycérine S m~
150mg E~cipient: gélatine molle q.s.
Exemple de formule Par amPoule iniectable Composé de l'exemple 3~ 4 mg 8 mg 2~ Chlorure sodique 15 mg 30 mg Eau po~r injection c.s.p. 2 ml ~ml Compte tenu des propriétés pharmacologiques intéressantes attachées aux composés de formule générale I, la présente inventiol1 s'étend 30 à l'application de ces composés à titre de médicaments, aux compositions pharmaceutiques les contenant et à leur utilisation pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnée du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'émèse et du mal des transports. En particulier pour la fabrication d'agents antio~sessifs, 3~ préventifs de l'apnée du sommeil, qui facilitent le comportement sexuel, antiémétiques et antinausées.

Claims

REVENDICATIONS

1/ Utilisation de composés de formule générale I

dans laquelle Ar représente un radical aromatique azoté ou non, choisi parmi les aryles différemment substitués, la 2-pyrimidine différemment substituée, et le 3-(1,2-benzisothiazole), Z1 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par: C-R1, Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par: C-R2, Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par: C-R4, et R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, pouvant également former partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical nitro, un radical hydroxy, un radical alcoxy, un radical cyano, un radical hydroxycarbonyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical aryle ou aryle substitué, un radical sulfonique, un radical sulfonamido, un radical aminocarbonyle, substitués ou non sur le groupement amino, un radical amino ou amino substitué, et leurs sels thérapeutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnée du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'émèse et du mal des transports chez les mammifères, l'homme inclus.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les composés de formule générale I sont sélectionnés parmi le groupe suivant:

1. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-bulyl}-pyrrole,

2. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-carbazole,

3. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-indole,

4. 2,3-diphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-indole,

5. 4-carboxamido-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

6. 4-carboxy-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

7. 3-méthyl-5-trifluorométhyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}-butyl}-1H-pyrazole,

8. 4,5-diphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

9. 2,4,5-triphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

10. 4,5-diphényl-2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

11. 4,5,-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

12. 2-éthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

13. 2-phényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

14. 4-méthoxycarbonyle-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

15. 4-phényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piplérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

16. l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-benzimidazole,

17. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-3H-imidazo[5,4-b]
pyridine,

18. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl)-1H-imidazo[4,5-b]
pyridine,

19. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérainyl]-butyl}-1H-benzotriazole,

20. 2-chloro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-benzimidazole,

21. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-1,2,4-triazole,

22. 2-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-2H-benzotriazole,

23. 2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-benzimidazole,

24. 5,6-diméthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl)-1H-benzimidazole,

25. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

26. 3,5-diméthyl-1-{4-[4-{2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

27. 3,5-diméthyl-4-nitro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

28. 4-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

29. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

30. 4-bromo-3,5-diméthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

31. 4-nitro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}-butyl}-1H-pyrazole,

32. 4-chloro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole dichlorhydrate,

33. 4-éthoxycarbonyle-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

34. 3-méthyl-5-phényl- 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

35. 4-bromo-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

36. 4-cyano-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

37. 4-fluoro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

38. 4-amino-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

39. 4-méthylsulfonamido-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

40. 4-benzamido-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

41. 4-acétamido-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

42. 4-(2-butyl)amino-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

43. 3-chloro-4-fluoro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

44. 4-(4-méthoxyphényl)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

45. 4-(4-chlorophényl)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

46. 4-(1-pyrrolyl)-1-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}-butyl}-1H-pyrazole,

47. 4-phényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

48. 3,5-diphényl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

49. 4-phénylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

50. 4-(4-méthylbenzène)sulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

51. 4-butylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

52. 4-propylsulfamoyl-1{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

53. 4-éthylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

54. 3,5-diméthyl-4-(N,N-diméthylsulfonamido)-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

55. 4-N-méthylsulfamoyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

56. 4-sulfonique-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

57. 1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}-butyl}-1-imidazole,

58. 2-méthyl-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

59. 4,5-dichloro-1-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

60. 4-chloro-1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

61. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

62. 4-chloro-1-{4-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

63. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

64. 4-chloro-1-{4-[4-(3-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

65. 1-{4-[4-(4-méthoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole,

66. 1-{4-[4-(2-methoxyphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole,

67. 1-{4-[4-(phényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-pyrrole,

68. 4-chloro-1-{4-[4-(phényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

69. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(phényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

70. 4-chloro-1-{4-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

71. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

72. 4-chloro-1-{4-[4-(3-chlorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

73. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-cyanophényl)-1-pipérazinyl)-butyl}-1H-imidazole,

74. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

75. 4-chloro-1-{4-[4-(2-cyanophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

76. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-imidazole,

77. 4-chloro-1-{4-[4-(3-trifluorométhylphényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

78. 4-chloro-1-{4-[4-(2-fluorophényl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

79. 4-chloro-1-{[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

80. 4,5-dichloro-2-méthyl-1-{4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}- 1H-imidazole,

81. 1-{4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1 H-1,2,4-triazole,

82. 1-{4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl]-butyl)-1 H-benzimidazole,

83. 4-bromo-1-{4-[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole,

84. 4-chloro-{4-[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole.
3/ Utilisation du dichlorhydrate de 4-chloro-1-{4-[4(2-pyrimidin-yl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1H-pyrazole, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnée du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'émèse et du mal des transports chez les mammifères, l'homme inclus.