JP2003534318A - アレルギー性疾患を処置するために有用なジスルフィド誘導体 - Google Patents

アレルギー性疾患を処置するために有用なジスルフィド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のジフェニルジスルフィド誘導体（ここで、Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒであり、そしてＲは特許請求の範囲で定義した通りである）は、目、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道、または肺のアレルギー性疾患を予防または処置するために有用であり、そして全身性肥満細胞症の発現の予防または処置において有用である。このジスルフィド誘導体は、肥満細胞の安定剤として作用する。本発明の１つの実施形態は、目、鼻、皮膚、耳または肺のアレルギー性疾患を処置するための、局所的または局在的に投与可能な薬学的組成物であって、該組成物は、該組成物が１５０〜４５０ｍＯｓｍの浸透圧重量モル濃度を有するのに十分な量の張度調節剤、薬学的に受容可能な保存剤、および式（Ｉ）のジスルフィド誘導体を含む組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、アレルギー性疾患の処置に有用な新規なジスルフィド誘導体に関す
る。
【０００２】 （関連分野の記載） 抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定剤は、アレルギー性疾患を処置するために
現在局所的に使用される２つの型の薬物である。抗ヒスタミン剤は、肥満細胞か
ら放出された後にヒスタミンが引き起こすアレルギー作用を妨げるために使用さ
れる。多くの局所的抗ヒスタミン剤が、市販されている。例えば、ジフマル酸エ
メダスチンおよびレボカバスチン塩酸塩は、眼のアレルギーに利用可能である（
Ｏｐｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ １９９９，Ｆａｃｔｓ ａｎｄ
Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ｐｐ．５９−８０を参照の
こと）。
【０００３】 肥満細胞安定剤は、肥満細胞が、「脱顆粒化すること」、あるいはアレルギー
反応の間にヒスタミンおよび他の成分または「媒介物」を放出することを防止す
る。肥満細胞安定剤として市販されている眼科薬物の例としては、オロパタジン
（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）（米国特許第５，６４１，８０５号を参照のこと）
、およびクロモリンナトリウムが挙げられる。
【０００４】 米国特許第４，７０５，８０５号は、抗血栓剤として有用な特定のジスルフィ
ド誘導体を開示する。このジスルフィド誘導体は、血小板の凝集を抑制する。こ
の’７０５特許は、目または鼻のアレルギー性疾患の局所的処置におけるジスル
フィド誘導体の使用を開示していない。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、目、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道、または肺のアレルギー性疾患を
予防または処置するための方法を提供する。この方法はまた、全身性肥満細胞症
の発現を処置するために使用され得る。本発明の方法は、以下の式：
【０００６】
【化３】 の新規な肥満細胞安定剤であるジスルフィド誘導体を、患者に局所的または全身
的に投与する工程を包含し、ここで、 Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒであり； Ｒは、Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；またはＯＨ、ＯＲ２、
ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれらで終端したＣ１〜Ｃ８ア
ルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、（非）置換アリール、
または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；
およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルもしくはア
ルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または５〜７員の
（非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルも
しくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群より選択される。
【０００７】 本発明はまた、目、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー性疾患
を処置または予防するため、あるいは全身性肥満細胞症の発現を処置または予防
するための、局所的もしくは全身的に投与可能な組成物（ここで、この組成物は
、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体を含む）に関する。
【０００８】 （発明の詳細な説明） 式（Ｉ）のジスルフィド誘導体を、スキーム１に記載されるように作製し得る
。 （スキーム１）
【０００９】
【化４】 適切なイソシアネートを、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような溶
媒中で、−２０℃と３０℃との間の温度にて、ビスアミノジスルフィドの攪拌溶
液に加える。トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩を、この反応混合
物を５〜３０分間攪拌した後に添加し、この反応物を６〜４８時間攪拌する。次
いで、ジスルフィドを、標準的な公知の手順を用いて単離し得る。
【００１０】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、オルト位置に置換基Ｘを有する化合物であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアルケニルであり、必要に応じて、Ｏ
Ｈ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換されるかまたはこれらで終端となるか；Ｃ４〜Ｃ７ シクロアルキル、（非）置換アリール、あるいは５員〜７員の（非）置換複素
環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ；
ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択
される。Ｒが、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルであり、必要に応じて、Ｏ
Ｈ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換されるかまたはこれらで終端となるか；Ｃ４〜Ｃ７ シクロアルキル、（非）置換アリール、あるいは５〜７員の（非）置換複素環
式環である化合物が、最も好ましく；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルまたはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２ Ｒ２からなる群より選択される。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物は、従来の局所的処方物または全身的処方物（例えば、眼お
よび耳に関しては溶液、懸濁液またはゲル；鼻に関しては鼻内噴霧（ｓｐｒａｙ
）または噴霧（ｍｉｓｔ）；肺に関しては用量計量（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ
）呼吸装置；皮膚に関しては溶液、ゲル、クリームまたはローション；胃腸管に
関しては錠剤またはシロップを含む経口投薬形態；および注射可能な処方物を含
む非経口投薬形態）によって、局所的に（すなわち、局所的な器官特異的送達）
または全身的に投与され得る。本発明の処方物における式（Ｉ）の化合物の濃度
は、選択される投与経路および投薬形態に依存する。局所的に投与可能な処方物
における式（Ｉ）の化合物の濃度は、一般的に、約０．００００１重量％〜５重
量％である。全身的に投与可能な投薬形態について、式（Ｉ）の化合物の濃度は
、一般的に、約１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。
【００１２】 局所的な眼投与のための好ましい処方物は、点眼剤としての投与を意図した溶
液である。眼への局所的な投与を意図した溶液について、式（Ｉ）の化合物の濃
度は、好ましくは、０．０００１重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは
、約０．０００１重量％〜０．０１重量％である。本発明の局所的な化合物を、
従来技術に従って調製し、そして式（Ｉ）の１つ以上の化合物に加えて、従来の
賦形剤を含有する。点眼剤組成物の一般的な調製方法を、以下に記載する： 式（Ｉ）の１つ以上の化合物および調度調節剤を、滅菌した純水および、所望
または必要ならば、１つ以上の賦形剤に添加する。この調度調節剤は、最終組成
物が眼科的に受容可能な浸透圧モル濃度（一般的に、約１５０ｍＯｓｍ〜４５０
ｍＯｓｍ、好ましくは、２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な
量で存在する。従来の賦形剤としては、保存剤、緩衝化剤、キレート化剤または
安定剤、粘度増強剤などが挙げられる。選択した成分を、均一になるまで混合す
る。溶液を混合した後、ｐＨを（代表的には、ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて）
調節して、局所的な眼使用に適した範囲、好ましくは、４．５〜８の範囲内にす
る。
【００１３】 多数の眼科的に受容可能な賦形剤が公知であり、これらの賦形剤としては、例
えば、調度調節剤として塩化ナトリウム、マンニトール、グリセリンなど；保存
剤として塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１など；緩衝化剤としてリ
ン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸など；キレート化剤また
は安定剤としてエデト酸二ナトリウムなど；粘度増強剤としてポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリサッカリドなど；およびｐ
Ｈ制御剤として水酸化ナトリウム、塩酸など、が挙げられる。
【００１４】 必要かまたは所望ならば、他の薬物が式（Ｉ）のジスルフィド誘導体と組み合
わされ得、これらとしては、抗ヒスタミン剤、（ステロイド性または非ステロイ
ド性の）抗炎症剤、およびうっ血除去剤が挙げられるがこれらに限定されない。
適切な抗ヒスタミン剤としては、エメダスチン、マピナスチン（ｍａｐｉｎａｓ
ｔｉｎｅ）、エピナスチン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄ
ｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン、セチリジン（ｃｅ
ｔｉｒａｚｉｎｅ）およびフェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）が
挙げられる。眼使用のための好ましい抗ヒスタミン剤は、エメダスチンであり、
これは、一般的に、局所投与可能な組成物中に、０．００１〜０．１重量％、好
ましくは、０．０５重量％の濃度で含まれている。適切な抗炎症剤としては、モ
メタゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、
リメキソロンおよびロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）が挙げられる
。適切なうっ血除去剤としては、オキシメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒド
ロゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、エチルノルエピネフリン
、プソイドエフェドリン、およびフェニルプロパノールアミンが挙げられる。
【００１５】 本発明に従って、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体は、以下を予防および処置す
るための有用である：眼のアレルギー性障害（アレルギー性結膜炎、春季結膜炎
、春季カタル、および巨大乳頭（ｇｉａｎｔ ｐａｐｉｌｌａｒｙ）結膜炎が挙
げられる）；鼻のアレルギー性障害（アレルギー性鼻炎および静脈洞炎が挙げら
れる）；耳のアレルギー性障害（エウスターキオ管そう痒が挙げられる）；上気
道および下気道のアレルギー性障害（内因性ぜん息および外因性ぜん息が挙げら
れる）；皮膚のアレルギー性障害（皮膚炎、湿疹およびじんま疹が挙げられる）
；胃腸管のアレルギー性障害（アレルゲンの摂取から生じる全身アナフィラキシ
ー、および画像診断手順の間に使用される造影剤によって引き起こされる医原性
アナフィラキシーが挙げられる）；ならびに全身性肥満細胞症の発現（低血圧症
が挙げられる）。
【００１６】 以下の実施例は、例示の目的であり、それらに限定されない。
【００１７】 （実施例１：局所的な眼用溶液処方物）成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ 第二リン酸ナトリウム（無水物） ０．５ 塩化ナトリウム ０．６５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ６〜８に十分な量 純水 １００重量％に十分な量
。
【００１８】 （実施例２：局所的な眼用ゲル処方物）成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ０．８ エデト酸二ナトリウム ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ６〜８に十分な量 注射用水 １００重量％に十分な量
。
【００１９】 （実施例３：ビス−[２−（３−アリルウレア）−フェニル）]−ジスルフィド
（ＩＩ）の合成） １０ｍｌのＴＨＦ中で２−アミノフェニルジスルフィド（１．５ｇ、６ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、アリルイソシアネート（１．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で５分間攪拌した後、１ｍｌのトリエチルアミンを加えた。得られた混
合物を１８時間攪拌および還流した。冷却後、この溶媒をエバポレートし、固体
を濾過により除去した。この濾液を、５％のＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽
和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下での濃縮およびシリ
カゲル上での残渣のクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルからヘ
キサン中の６０％酢酸エチルで溶出した）により、白色固体として０．３１ｇの
ＩＩを得た。
【００２０】
【化５】 （実施例４：肥満細胞活性） （細胞懸濁液の調製） 単分散ＨＣＴＭＣの調製を詳述した方法およびこれらの細胞を用いた媒介物放
出研究が記載されている（米国特許第５，３６０，７２０号およびＭｉｌｌｅｒ
ら、Ｏｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
，４（１）：３９〜４９（１９９６））。簡潔には、種々のアイバンクにより死
後８時間以内に得られた死後の組織ドナーから、ヒト結膜組織肥満細胞を単離し
、そしてＤｅｘｓｏｌ（登録商標）角膜保護培地または等価物中に輸送した。０
．１％のゼラチンを含むタイロード緩衝液（タイロード緩衝液（ｍＭで）：１３
７ ＮａＣｌ、２．７ ＫＣｌ、０．３５ ＮａＨ２ＰＯ４、１．８ ＣａＣｌ２ 、０．９８ ＭｇＣｌ２、１１．９ ＮａＨＣＯ３および５．５ グルコース
）中のコラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼに反復曝露（３７℃で３０分間）す
る（各々２００Ｕ／ｇ組織で２回、次いで各々２００Ｕ／ｇ組織で２〜４回）こ
とによって、組織を酵素学的に消化した。各消化混合物を、Ｎｉｔｅｘ（登録商
標）クロス（１００μｍメッシュ、Ｔｅｔｋｏ，Ｂｒｉａｒｃｌｉｆｆ Ｍａｎ
ｏｒ，ＮＹ）で濾過し、そして緩衝液と等容量で洗浄した。濾液を、８２５×ｇ
で遠心分離した（７分間）。ペレットを緩衝液中に再懸濁し、次いで１．０５８
ｇ／ＬのＰｅｒｃｏｌｌ（登録商標）クッション上にわたって富化するために結
合させた。この富化したペレットを洗浄し、補充したＲＰＭＩ １６４０培地中
に再懸濁し、そして平衡に達するまで３７℃でインキュベートした。
【００２１】 （ヒスタミン放出研究） 細胞を培養プレートから収集し、そして生存率（トリパンブルー排除）および
肥満細胞数（トルイジンブルーＯ）をカウントした。肥満細胞（５０００／チュ
ーブ；１ｍＬの最終容量）を、１５分間ヤギ抗ヒトＩｇＥ（１０μ／ｍＬ）でチ
ャレンジし（３７℃）、続いて試験薬物またはタイロード緩衝液で処理した（１
５分間；３７℃）。全放出コントロールおよび非特異的放出コントロールを、そ
れぞれ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびヤギＩｇＧ（１０μｇ／ｍ
Ｌ）に曝露した。この反応を、遠心分離（５００×ｇ、４℃、１０分間）により
終了した。上清を、ＲＩＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｃｈｉｃａｇｏ
，ＩＬ）によってヒスタミン含有量を分析するまで、−２０℃で保存した。
【００２２】 （試験薬物溶液の調製） 全ての試験薬物を、使用前に直ちに溶液にした。各々を、ＤＭＳＯ中に１０ｍ
Ｍまたはそれより高い濃度で溶解し、次いで、評価するための濃度を越える０．
１％のゼラチンを含むタイロード緩衝液中で希釈した。
【００２３】 （データ分析） ヒスタミン放出の阻害を、ダネットのｔ−試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ，「Ａ ｍｕ
ｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｃｏｍ
ｐａｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｎｔｒｏｌ」，Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．（１９５５），５０：１０９６〜１１２１）
を用いて、抗ＩｇＥチャレンジした肥満細胞でのヒスタミン放出と直接比較する
ことによって決定した。ＩＣ５０値（試験化合物が、ポジティブコントロールと
比較して５０％のレベルでヒスタミン放出を阻害する濃度）を、Ｌｅｖｅｎｂｕ
ｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用する４つのパラメータのロジステ
ィックフィッティングによってか、または直線回帰によって決定した。これらの
結果を、表１に報告する。
【００２４】
【表１】 表１に示されるデータは、式（Ｉ）の化合物が、アレルギー性結膜炎のインビ
トロモデルにおいてヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を強力に阻害するこ
とを示している。
【００２５】 （実施例５：局所的な眼用溶液処方物）成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ エメダスチン ０．００１〜０．１ 第二リン酸ナトリウム（無水物） ０．５ 塩化ナトリウム ０．６５ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ６〜８に十分な量 純水 １００重量％に十分な量
。
【００２６】 本発明は、特定の好ましい実施形態を参照することによって記載されている；
しかし、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態ま
たはそれらの変更において具体化され得ることが理解されるべきである。従って
、上記の実施形態は、全ての関連における例示であり、かつ限定的ではないとみ
なされ、本発明の範囲は、前出の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲によっ
て示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/04 17/04 27/14 27/14 27/16 27/16 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ // Ｃ０７Ｃ 323/44 Ｃ０７Ｃ 323/44 (72)発明者 ミラー， スティーブン ティー． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， キャンベラ レーン 5902 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 HA30 JA49 MA01 MA72 MA78 MA79 MA83 MA86 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA66 ZA70 ZA89 ZB13 ZC44 ZC45 4H006 AA01 AB20 TA04

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 目、鼻、皮膚、耳または肺のアレルギー性疾患を処置するた
    めの、局所的または局在的に投与可能な薬学的組成物であって、該組成物は、該
    組成物が１５０〜４５０ｍＯｓｍの浸透圧重量モル濃度を有するのに十分な量の
    張度調節剤、薬学的に受容可能な保存剤、および以下の式： 【化１】 のジスルフィド誘導体を含み、ここで、 Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒであり； Ｒは、Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；またはＯＨ、ＯＲ２、
    ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれらで終端したＣ１〜Ｃ８ア
    ルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、（非）置換アリール、
    または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；
    およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルもしくはア
    ルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または５〜７員の
    （非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルも
    しくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群より選択される、 組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記Ｘ置
    換基が、オルト位にあり、そしてここで、 Ｒが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれら
    で終端したＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル
    、（非）置換アリール、または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで
    、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；
    ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択される、 組成物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の薬学的組成物であって、ここで、 Ｒが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれら
    で終端したＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル
    、（非）置換アリール、または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで
    、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；
    ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択される、 組成物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である
    、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．００００１〜５重量％の
    量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．０００１〜０．２重量％
    の量で存在する、請求項５に記載の薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．０００１〜０．０１重量
    ％の量で存在する、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 患者における、目、鼻、皮膚、耳、胃腸管または肺のアレル
    ギー性疾患を予防または処置するため、および全身性肥満細胞症の発現を予防ま
    たは処置するための方法であって、該方法は、該患者に、以下の式： 【化２】 のジスルフィド誘導体を含む組成物を投与する工程を包含し、ここで、 Ｘは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒであり； Ｒは、Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；またはＯＨ、ＯＲ２、
    ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれらで終端したＣ１〜Ｃ８ア
    ルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、（非）置換アリール、
    または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；
    およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルもしくはア
    ルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または５〜７員の
    （非）置換複素環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルも
    しくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群より選択される、 方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、ここで、前記Ｘ置換基が、
    オルト位にあり、そしてここで、 Ｒが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれら
    で終端したＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル
    、（非）置換アリール、または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで
    、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；
    ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択される、 方法。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、ここで、 Ｒが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で必要に応じて置換されたかもしくはこれら
    で終端したＣ１〜Ｃ５アルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル
    、（非）置換アリール、または５〜７員の（非）置換複素環式環であり；ここで
    、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；
    ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択される、 方法。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であ
    る、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．００００１〜５重量％
    の量で該ジスルフィド誘導体を含む局所的に投与可能な組成物で前記患者に投与
    される、請求項８に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．０００１〜０．２重量
    ％の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記ジスルフィド誘導体が、約０．０００１〜０．０１重
    量％の量で存在する、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記ジスルフィド誘導体が、約１０〜１０００ｍｇの量で
    該ジスルフィド誘導体を含む全身的に投与可能な組成物で前記患者に投与される
    、請求項８に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003534317A (ja) * 2000-05-19 2003-11-18 アルコン，インコーポレイテッド アレルギー性疾患を処置するためのアニリンジスルフィド誘導体

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004039765A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Amersham Biosciences Ab Use of urea variants as affinity ligands
CA2569519A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Alcon, Inc. Topical formulations for treating allergic diseases
EP1841808B1 (en) * 2004-12-22 2009-01-21 California Institute Of Technology Degradable p0lymers and methods of preparation thereof
US20130011378A1 (en) 2011-06-17 2013-01-10 Tzung-Horng Yang Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
AU2012271359B2 (en) * 2011-06-17 2016-05-19 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
FR3057264B1 (fr) * 2016-10-12 2020-05-29 Arkema France Composes porteurs de groupes associatifs azotes
CN108586299B (zh) * 2018-06-06 2020-06-16 北京化工大学 一种可引发、聚合及降低体积收缩的芳香二硫化合物的制备方法及用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH095926A (ja) * 1995-04-18 1997-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1232787A (ja) 1967-08-08 1971-05-19
US3663616A (en) 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
EP0062827B1 (en) * 1978-06-16 1986-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel benzamide derivatives
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
US4923892A (en) 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
GB9020933D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Ici Plc Compound,preparation and use
US5859017A (en) 1994-04-01 1999-01-12 Cell Therapeutics, Inc. Method for inhibiting mast cell and basophil activation
US5734081A (en) 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US5463122A (en) 1994-08-05 1995-10-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
US5641805A (en) 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
US6225327B1 (en) 1996-04-18 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compounds which inhibit human conjunctival mast cell degranulation for treating ocular allergic-type complications
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
JP3940201B2 (ja) 1997-05-20 2007-07-04 大塚製薬株式会社 ３，３’−ジチオジベンゾヒドロキサム酸

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH095926A (ja) * 1995-04-18 1997-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003534317A (ja) * 2000-05-19 2003-11-18 アルコン，インコーポレイテッド アレルギー性疾患を処置するためのアニリンジスルフィド誘導体

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