JP2003534317A - アレルギー性疾患を処置するためのアニリンジスルフィド誘導体 - Google Patents

アレルギー性疾患を処置するためのアニリンジスルフィド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー疾患を予防または治療するため、および全身性肥満細胞症の発現を予防または処置するための方法および組成物が、開示される。この組成物は、活性成分として肥満細胞を安定化するジスルフィド誘導体を含む。本発明はまた、眼、鼻、皮膚、耳、消化管、気道もしくは肺のアレルギー性疾患を処置または予防するための、および全身肥満細胞症の発現を処置または予防するための、局所的にあるいは全身的に投与可能な組成物に関し、ここで、この組成物は、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、アレルギー性疾患の処置に関する。より詳細には、本発明は、アレ
ルギー性疾患の処置または予防のための、特定のジススルフィド誘導体の治療的
使用および予防的使用に関する。
【０００２】 （関連技術の説明） 抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定化剤は、アレルギー性疾患を局所的に処置
するために現在使用される２つの型の薬物である。抗ヒスタミン薬物は、肥満細
胞から放出された後にヒスタミンが引き起こすアレルギー効果を妨害するために
使用される。多くの局所的抗ヒスタミン薬物が、市販される。例えば、ジフマル
酸エメダスチンおよび塩酸レボカバスチンは、眼のアレルギーのために利用可能
である（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ １９９９、Ｆａｃｔｓ
ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、５９−８０頁を
参照のこと）。
【０００３】 肥満細胞安定化剤は、アレルギー反応の間に、肥満細胞が「脱顆粒化」するこ
と、またはヒスタミンおよび他の化合物もしくは「媒介剤」を放出することを予
防する。肥満細胞安定化剤として市販される眼用薬物の例としては、オロパタジ
ン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）（米国特許第５，６４１，８０５号を参照のこと
）およびクロモリンナトリウムが挙げられる。
【０００４】 米国特許第４，７０５，８０５号は、抗血栓薬剤として有用な特定のジスルフ
ィド誘導体を開示する。このジスルフィド誘導体は、血小板の凝集を抑制する。
’７０５特許は、アレルギー性疾患の処置におけるジスルフィド誘導体の使用を
開示しない。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、眼、鼻、皮膚、耳、消化管、気道または肺のアレルギー性疾患を予
防または処置するための方法を提供する。これらの方法はまた、全身性肥満細胞
症の発現を処置するために使用され得る。本発明の方法は、以下の式：
【０００６】
【化３】 の肥満細胞安定化ジスルフィド誘導体を、患者に局所的または全身的に投与する
工程を包含し、 ここで、 Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであり； Ｒ＝Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；または必要に応じてＯＨ
、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換されるかもしくはＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で終結
するＣ１〜Ｃ８アルキルもしくはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、（非
）置換アリール、または（非）置換５〜７員のヘテロ環式環であり；ここで、任
意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ
；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され； Ｒ２＝Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は独立してＨ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアルケニ
ル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または（非）置換５〜７
員のヘテロ環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは
アルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からな
る群より選択される。
【０００７】 本発明はまた、眼、鼻、皮膚、耳、消化管、気道もしくは肺のアレルギー性疾
患を処置または予防するための、および全身肥満細胞症の発現を処置または予防
するための、局所的にあるいは全身的に投与可能な組成物に関し、ここで、この
組成物は、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体を含む。
【０００８】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式（Ｉ）の新規なジスルフィド誘導体に関し、ここで、 Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり； Ｒは、−Ｃ（−Ｒ５）−Ｃ＝Ｃ（−Ｒ６）Ｒ７または−Ｃ（−Ｒ５）−Ｃ（−
ＯＨ）Ｒ６であり； Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはアルケニルであり；そして Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアルケニルである。
【０００９】 式（Ｉ）の残りのジスルフィド誘導体は、公知であるか、またはＭｉｌｗａｕ
ｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ）およびＵ．Ｋ．のＭａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．のような供給源から市販される。新規および公知の式（Ｉ
）のジスルフィド誘導体は、Ｄｏｍａｇａｌａ ＪＭら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、Ｎｏ．３、５６９
−７９頁（１９９７）および米国特許第４，７０５，８０５号（Ｙａｍｏｔｓｕ
Ｋ．ら、１９８７）に記載されるような公知の技術を使用して作製され得る。
これら両方の参考文献の全体の内容は、参考として援用される。
【００１０】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｘ置換基がオルト位にある化合物であり、そし
てここで、 Ｘ＝−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり；そして Ｒ＝必要に応じてＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換されるかまたはＯＨ、ＯＲ２ 、ＮＲ３Ｒ４で終結するＣ１〜Ｃ８アルキルまたはアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シ
クロアルキル、（非）置換アリール、または（非）置換５〜７員のヘテロ環式環
であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ；ハロ
ゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２からなる群より選択され
る。
【００１１】 最も好ましい化合物では、Ｒ＝必要に応じてＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換
されるかまたはＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で終結するＣ１〜Ｃ５アルキルまたは
アルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、（非）置換アリール、または（非）置
換５〜７員のヘテロ環式環であり；ここで、任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルまたはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群より選択される。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物は、慣用的な局所的処方物または全身処方物（例えば、眼お
よび耳のための溶液、懸濁液またはゲル；鼻のための鼻スプレーまたは噴霧；肺
のための測定された容量の吸入器；皮膚のための溶液、ゲル、クリームまたはロ
ーション；消化管のための錠剤またはシロップを含む経口投与形態；および注射
可能な処方物を含む非経口投与形態）によって、局所的に（すなわち、局部的な
、器官特異的な送達）、または全身的に投与され得る。本発明の処方物中の式（
Ｉ）の化合物の濃度は、選択された投与経路および投薬形態に依存する。局所的
に投与可能な処方物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、一般に、約０．００００１
〜５重量％である。全身的に投与可能な投薬形態については、式（Ｉ）の化合物
の濃度は、一般に、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。
【００１３】 局所的な眼の投与のために好ましい処方物は、点眼剤として投与されることを
意図された溶液である。眼に対する局所的投与のために意図された溶液について
は、式（Ｉ）の化合物の濃度は、好ましくは０．０００１〜０．２重量％、そし
て最も好ましくは約０．０００１〜０．０１重量％である。本発明の局所的組成
物は、慣用的な技術に従って調製され、そして１以上の式（Ｉ）の化合物に加え
て慣用的な賦形剤を含む。点眼剤組成物を調製する一般的な方法を、以下に記載
する： １以上の式（Ｉ）の化合物および張度調節剤を、滅菌精製水に添加し、そして所
望または必要な場合には、１以上の賦形剤を添加する。張度調節剤は、最終組成
物を眼科的に受容可能なオスモル濃度を有するようにするための十分量で存在す
る（一般には、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ
）。慣用的な賦形剤としては、防腐剤、緩衝化薬剤、キレート薬剤または安定化
剤、増粘剤などが挙げられる。選択された成分は、均一になるまで混合される。
溶液が混合された後、ｐＨは、局所的な眼科的使用に適切な範囲内に、好ましく
は４．５〜８の範囲内に（代表的にはＮａＯＨまたはＨＣｌで）調節される。
【００１４】 多くの眼科的に受容可能な賦形剤が公知であり、これには以下が挙げられるが
これらに限定されない：張度調節剤として、塩化ナトリウム、マンニトール、グ
リセリンなど；防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１な
ど；緩衝化剤として、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸
など；キレート薬剤または安定化剤として、エデト酸二ナトリウムなど；増粘剤
として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、多糖
など；およびｐＨ制御剤として、水酸化ナトリウム、塩酸など。
【００１５】 必要または所望の場合、他の薬物が、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体と組み合
わされ得る。これらの薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されな
い：抗ヒスタミン薬剤、抗炎症薬剤（ステロイド性および非ステロイド性）、お
よびうっ血除去剤。適切な抗ヒスタミン薬剤としては、エメダスチン、マピナス
チン（ｍａｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン、レボカバスチン、ロラタジン
、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｓｉｎｅ）、ケトチフェン、アゼラスチ
ン、セチラジン（ｃｅｔｉｒａｄｉｎｅ）およびフェキソフェナジン（ｆｅｘｏ
ｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。眼科的使用のために好ましい抗ヒスタミン剤
は、エメダスチンであり、これは、一般に、局所的に投与可能な組成物中に、０
．００１〜０．１重量％、好ましくは０．０５重量％の濃度で含まれる。適切な
抗炎症薬剤としては、モメタゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、プレドニゾ
ロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロンおよびロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒ
ｅｄｎｏｌ）が挙げられる。適切なうっ血除去剤としては、オキシメタゾリン、
ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン
、エチルノルエピネフリン、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノール
アミンが挙げられる。
【００１６】 本発明に従って、式（Ｉ）のジスルフィド誘導体は、以下のアレルギー性疾患
を予防および処置するために有用である：アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春
季カタルおよび肥満大乳頭状結膜炎を含む眼のアレルギー疾患；アレルギー性鼻
炎および静脈洞炎含む鼻のアレルギー性障害；エウスターキオ管のかゆみを含む
耳のアレルギー性障害；内因性喘息および外因性喘息を含む上気道および下気道
のアレルギー性障害；湿疹およびじんま疹を含む皮膚のアレルギー性障害；アレ
ルゲンの摂取によって生じる全身アナフィラキシーおよび診断的画像化手順の間
に使用される造影剤により生じる医原性アナフィラキシーを含む胃腸管のアレル
ギー性障害；ならびに低血圧を含む全身性肥満細胞症の発現。
【００１７】 以下の実施例は、例示であることを意図し、限定を意図するものではない。
【００１８】 （実施例１：局所的な眼用溶液組成物） 成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ 二塩基性リン酸ナトリウム（無水） ０．５ 塩化ナトリウム ０．６５ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ 適量、ｐＨ６〜８ 精製水 適量、１００。
【００１９】 （実施例２：局所的な眼用ゲル組成物） 成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４ Ｐ ０．８ エデト酸二ナトリウム ０．０１ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０ ０．０５ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ 適量、ｐＨ６〜８ 注射のための水 適量、１００。
【００２０】 （実施例３：ビス−（２−アリルアミドフェニル）−ジスルフィド（ＩＩ）の
合成） 塩化チオニル（２．７ｍｌ、３４．８５ｍｍｏｌ）中の酢酸ビニル（１．９７
ｍｌ、２３．２３ｍｍｏｌ）を、油浴（約８０℃）中でおだやかに２時間還流し
た。冷却後、この液体を、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。この
残渣を、２０ｍｌのジオキサンに溶解した。１０ｍｌのジオキサン中の２−アミ
ノフェニルジスルフィド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．４４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を，
添加し、そして得られた混合物を、１０℃に冷却した。トリエチルアミン（７ｍ
ｌ，５０ｍｍｏｌ）を、窒素下でゆっくりと添加した。添加後、この混合物を、
１０℃で１時間および７０℃で２時間攪拌した。冷却後、この固体を、濾去し、
そしてこの濾液を、濃縮した。この残渣を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）お
よび飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。この混
合物を、濾過し、そしてこの溶媒を、濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の５０
％の酢酸エチルを用いて溶出するシリコンゲルのクロマトグラフィーにかけて、
０．７１ｇの生成物を得、これは、黄褐色の固体（ＩＩ）として凝固した。
【００２１】
【数１】
【００２２】
【化４】 （実施例４：ビス−（２−（３−ヒドロキシ−ブチリルアミド）フェニル）−
ジスルフィドの合成） ２−アミノフェニルジスフィド（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴ
ＨＦ（８ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−酪酸（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を
、攪拌しながら、添加した。この混合物に、ジクロロヘキシルカルボジイミド（
４．９５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。５℃で１時間攪拌後、この混合物を、
室温で一晩攪拌した。この溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートし
た。酢酸エチル（５０ｍｌ）を、残渣に添加し、そして水（２０ｍｌ）で３回洗
浄し、そして飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した
。この混合物を、濾過し、そしてこの溶媒を濃縮した。この残渣を、ヘキサン中
の５０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリコンゲのクロマトグラフィーにかけ
て、０．３１ｇの生成物を得、これは、白色の固体（ＩＩ）として凝固した。
【００２３】
【数２】 （実施例５；肥満細胞アッセイ） （細胞懸濁液の調製） 単分散性ＨＣＴＭＣの調製を詳述する方法およびこれらの細胞を用いるメディ
エータ放出研究は、記載されている（米国特許第５，３６０，７２０号およびＭ
ｉｌｌｅｒら，Ｏｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎ，４（１）：３９〜４９（１９９６））。簡潔には、ヒト結膜組織肥
満細胞を、種々のアイバンクにより死の８時間内に得られた死後の組織ドナーか
ら単離し、そしてＤｅｘｓｏｌ（登録商標）角膜保存培地または等価物に移した
。組織を、０．１％のゼラチンを含むＴｙｒｏｄｅの緩衝液中のコラゲナーゼお
よびヒアルロニダーゼ（各２００Ｕ／グラム組織を２回、次いで各２０００Ｕ／
グラム組織を２〜４回）に繰り返し曝露（３７℃で３０分間）することによって
酵素的に消化した。（Ｔｙｒｏｄｅの緩衝液（ｍＭ）：１３７ｍＭのＮａＣｌ、
２．７ｍＭのＫＣｌ、０．３５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２ 、０．９８ｍＭのＭｇＣｌ２、１１．９ｍＭのＮａＨＣＯ３および５．５ｍＭの
グルコース）。各消化混合物を、Ｎｉｔｅｘ（登録商標）クロス（１００μｍメ
ッシュ、Ｔｅｔｋｏ、Ｂｒｉａｒｃｌｉｆｆ Ｍａｎｏｒ，ＮＹ）で濾過し、そ
して等量の緩衝液で洗浄した。濾液を、８２５×ｇ（７分間）で遠心分離した。
ペレットを、緩衝液に再懸濁し、次いで、１．０５８ｇ／ＬのＰｅｒｃｏｌｌ（
登録商標）クッションと富化のため合わせた。この富化したペレットを、洗浄し
、補充されたＲＰＭＩ １６４０培地に再懸濁し、３７℃でインキュベートし、
平衡化した。
【００２４】 （ヒスタミン放出研究） 細胞を、培養プレートから回収し、そして生存度（トリパンブルー排除）およ
び肥満細胞数（トルイジンブルーＯ）を測定した。肥満細胞（５０００／チュー
ブ；１ｍｌ最終濃度）を、試験薬剤またはＴｙｒｏｄｅの緩衝液を用いた処理（
１５分間；３７℃）後ヤギ抗ヒトＩｇＥ（１０μ／ｍｌ）を用いて１５分間チャ
レンジし（３７℃）した。総放出コントロールおよび非特異的放出コントロール
を、それぞれ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００およびヤギＩｇＧ（１０μ
ｇ／ｌＬ）に曝露した。この反応を、遠心分離（５００×ｇ、４℃、１０分間）
によって終了した。上清を、ＲＩＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｃｈｉ
ｃａｇｏ，ＩＬ）によってヒスタミン含量について分析するまで−２０℃で保存
した。
【００２５】 （試験薬剤溶液の調製） 全ての試験薬剤を、使用の直前に溶液にした。それぞれを、１０ｍＭ以上の濃
度でＤＭＳＯに溶解し、次いで、０．１％のゼラチンを含むＴｙｒｏｄｅの緩衝
液に希釈して、評価のための濃度にした。
【００２６】 （データ分析） ヒスタミン放出の阻害を、Ｄｕｎｎｅｔｔのｔ検定を使用して抗ＩｇＥチャレ
ンジした肥満細胞の直接比較によって決定した（Ｄｕｎｎｅｔｔ，「Ａ ｍｕｌ
ｔｉｏｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｃｏｍｐａ
ｒｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｎｔｒｏｌ」，Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．（１９５５），５０：１０９６〜１１２１）。Ｉ
Ｃ５０値（試験化合物が、陽性コントロールと比較して５０％のレベルでヒスタ
ミン放出を阻害する濃度）を、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴ
リズムを使用する４−パラメーターロジスティックフィッティングによってまた
は線形回帰によって決定した。この結果を、表１に示す。
【００２７】
【表１】 表１に示されるこのデータは、式（Ｉ）の化合物が、アレルギー性結膜炎のイ
ンビトロモデルにおけるヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を、強力に阻害
することを示す。
【００２８】 （実施例６：局所的な眼用溶液組成物） 成分 濃度（重量％） 式（Ｉ）の化合物 ０．０００１〜０．２ エメダスチン ０．００１〜０．１ 二塩基性リン酸ナトリウム（無水） ０．５ 塩化ナトリウム ０．６５ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ＮａＯＨ／ＨＣｌ 適量、ｐＨ６〜８ 精製水 適量、１００。
【００２９】 本発明は、特定の好ましい実施形態に対する参照として記載される；しかし、
他の特定の形態またはその改変体が、その精神または本質的な特徴から逸脱する
ことなく含まれることは理解されるべきである。従って、上記される実施形態は
、全ての観点において例示的であり、前述の説明によってよりも添付の特許請求
の範囲によって示される本発明の範囲を拘束しないと考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｃ 323/41 (72)発明者 ミラー， スティーブン ティー． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， キャンベラ レーン 5902 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 JA61 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA59 ZA89 ZB13 4H006 AA01 AB20 TA04

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管または肺のアレルギー性疾患を予
    防または処置するための方法および患者における全身性肥満細胞症の発現を予防
    または処置するための方法であって、該方法は、以下の式のジスルフィド誘導体
    ： 【化１】 を含む組成物を患者に投与する工程を包含し、 ここで、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであ
    り； Ｒは、Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；または必要に応じて、
    ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換または末端化された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまた
    はアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリールまたは（非）置
    換５〜７員環ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群から選択され； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアル
    キニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または（非）置換５
    〜７員環ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまた
    はアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ；およびＣＯ２Ｒ２から
    なる群から選択される、 方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記Ｘ置換基は、オルト位
    にあり、そして、ここで、 Ｘ＝−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり；そして Ｒ＝必要に応じて、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換または末端化された、Ｃ１ 〜Ｃ８アルキルまたはアルキニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換ア
    リール；または（非）置換５〜７員ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は
    、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ； およびＣＯ２Ｒ２からなる群から選択される、方法
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、ここで、Ｒ＝必要に応じて
    、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換または末端化された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルま
    たはアルキニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または（非
    ）置換５〜７員ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ルまたはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群から選択される、方法。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、ここでＸは、以下からなる
    群：−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３；
    −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−
    ＣＨ（−ＯＨ）−ＣＨ３；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；および−
    ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、から選択される、方法。
  5. 【請求項５】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜５重量％の
    量の該ジスルフィド誘導体を含む局所的に投与可能な組成物で前記患者に投与さ
    れる、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜０．２重量
    ％の量で存在する、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜０．０１重
    量％の量で存在する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記ジスルフィド誘導体は、約１０〜１０００ｍｇの量の該
    ジスルフィド誘導体を含む全身的に投与可能な組成物で前記患者に投与される、
    請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 眼、鼻、皮膚、耳または肺のアレルギー性疾患を処置するた
    めの局所的または局部的投与可能な薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
    該組成物が、１５０〜４５０ｍＯｓｍの重量オスモル濃度を有するのに十分な量
    の張度調節剤、薬学的に受容可能な保存剤および以下の式のジスルフィド誘導体
    ： 【化２】 を含み、 ここで、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであり； Ｒは、Ｈ；（非）置換フェニル；（非）置換ベンジル；または必要に応じて、
    ＯＨ、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４で置換または末端化された、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまた
    はアルケニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリールまたは（非）置
    換５〜７員環ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    またはアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ；およびＣＯ２Ｒ２ からなる群から選択され； Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；そして Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；ベンジル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはアル
    キニル；Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル；（非）置換アリール；または（非）置換５
    〜７員環ヘテロ環式環であり；ここで任意の置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまた
    はアルコキシ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＯ２ ；およびＣＯ２Ｒ２から
    なる群から選択される、 組成物。
  10. 【請求項１０】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜５重量％
    の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜０．２重
    量％の量で存在する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 前記ジスルフィド誘導体は、約０．００００１〜０．０１
    重量％の量で存在する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
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