JP2003534274A - アレルギー性疾患を処置するための、ベンズアミドジスルフィド誘導体を含む組成物 - Google Patents

アレルギー性疾患を処置するための、ベンズアミドジスルフィド誘導体を含む組成物

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JP2003534274A JP2001585738A JP2001585738A JP2003534274A JP 2003534274 A JP2003534274 A JP 2003534274A JP 2001585738 A JP2001585738 A JP 2001585738A JP 2001585738 A JP2001585738 A JP 2001585738A JP 2003534274 A JP2003534274 A JP 2003534274A
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スティーブン ティー. ミラー,
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ジシャ フェン,
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性疾患の処置に関する。より具体的に、本発明は、アレルギー性疾患を処置または予防するための、特定のジスルフィド誘導体の治療使用および予防使用に関する。本発明は、眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー性疾患を予防または処置するための、ならびに全身性肥満の発現を予防または処置するための方法が開示される。本発明は、眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー性疾患を予防または処置するための、ならびに全身性肥満の発現を予防または処置するための組成物が開示される。これらの組成物は、活性成分として、脂肪細胞安定化ジスルフィド誘導体を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (発明の背景) (発明の分野) 本発明は、アレルギー性疾患の処置に関する。より具体的に、本発明は、アレ
ルギー性疾患を処置または予防するための、特定のジスルフィド誘導体の治療使
用および予防使用に関する。
【0002】 (関連分野の説明) 抗ヒスタミン薬および肥満細胞安定薬は、アレルギー性疾患を処置するために
局所的に現在使用される、2つの型の薬物である。抗ヒスタミン薬物は、ヒスタ
ミンが肥満細胞から放出された後に、ヒスタミンが引き起こすアレルギー的な影
響を妨害するために使用される。多くの局所的抗ヒスタミン薬物は、販売されて
いる。例えば、エメダスチンジフマレート(emedastine difum
arate)および塩酸レボカルニチンは、眼性アレルギーについて利用可能で
ある(Ophthalmic Drug Facts 1999、Facts
and Comparisons、St. Louis、MO、59−80頁を
参照のこと)。
【0003】 肥満細胞安定薬は、アレルギー反応の間に、肥満細胞が脱顆粒することまたは
ヒスタミンおよび他の成分「媒介因子」を放出することを妨げる。肥満細胞安定
薬として販売されている眼科用薬物の例としては、オロパタジン(olopat
adine)(米国特許第5,641,805号を参照のこと)およびクロモリ
ンナトリウムが挙げられる。
【0004】 米国特許第4,705,805号は、抗血栓剤として有用な特定のジスルフィ
ド誘導体を開示する。このジスルフィド誘導体は、血小板凝集を抑制する。この
’705特許は、眼または鼻のアレルギー性疾患の局所処置におけるジスルフィ
ド誘導体の使用を開示しない。
【0005】 (発明の要旨) 本発明は、眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー性疾患を予
防または処置するための方法を提供する。この方法はまた、全身性肥満細胞症の
発現を処置するために使用される。本発明の方法は、患者に、以下の式の脂肪細
胞安定化ジスルフィド誘導体:
【0006】
【化5】 を局所的にまたは全身的に投与する工程を包含し、 ここで、Xは、−C(=O)−N(−R)−Rであり; RおよびRは、独立して、H;(非)置換フェニル;(非)置換ベンジル;
あるいは、必要に応じて、OH、OR、NRで置換されるかまたは終結
されたC−Cアルキルまたはアルケニル;C−Cシクロアルキル、(非
)置換アリールまたは(非)置換5〜7員の複素環式環であり;ここで、任意の
置換基が、C−Cアルキルまたはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF ;NO;およびCOからなる群から選択され; Rは、C−Cアルキルであり;そして RおよびRは、独立して、H;ベンジル;C−Cアルキルまたはアル
ケニル;C−Cシクロアルキル;(非)置換アリール;または(非)置換5
−7員の複素環式環であり;ここで、任意の置換基が、C−Cアルキルまた
はアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF;NO;およびCOから
なる群から選択される。
【0007】 本発明はまた、眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管、気道または肺のアレルギー性疾患
を処置または予防するための、ならびに全身性肥満細胞症の発現を処置または予
防するための局所的にまたは全身的に投与可能な組成物に関し、ここで、これら
の組成物は、式(I)のジスルフィド誘導体を含む。
【0008】 (発明の詳細な説明) 式(I)のジスルフィド誘導体は、公知であるか、またはAldrich C
hemical Company(Sigma Aldrich Librar
y of Rare Chemicals)(Milwaukee,Wisco
nsin)およびMaybridge Chemical Company L
td.(U.K))のような製造業者から市販されるか、または公知の技術(例
えば、Domagala JMら Biorganic and Medici
nal Chemistry 第5巻 第3号 569〜79頁(1997)お
よび米国特許第4,705,805号(Yamotsu K.ら、1987)に
記載されるような技術)を使用して作製され得る。これらの両方の参考文献の全
体の内容は、参考として援用される。
【0009】 式(I)の好ましい化合物は、オルソ位にX置換基を有する化合物である。
【0010】 最も好ましいものは、独立してRおよびR=H;C−Cアルキルまたは
アルケニル、必要に応じてOH、OR、NR、C−Cシクロアルキ
ル、(非)置換アリール、または(非)置換5〜7員複素環式環(ここで、任意
の置換基は、C−Cアルキルもしくはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;
CF;NO;およびCOからなる群から選択される)で置換されるか
あるいは停止される、化合物である。
【0011】 式(I)の化合物は、従来の局所処方または全身性処方(例えば、眼用および
耳用の溶液、懸濁液またはゲル;鼻用の鼻スプレーまたはミスト;肺用の計量用
量吸入器;皮膚用の溶液、ゲル、クリームまたはローション;胃腸管用の経口投
与形態(錠剤またはシロップを含む);および非経口投薬形態(注射可能な処方
を含む))によって局所的に(すなわち、局所、器官特異的送達)または全身的
に投与され得る。本発明の処方物中の式(I)の化合物の濃度は、選択された投
与経路および投薬形態に依存する。局所的に投与可能な処方物中の式(I)の化
合物の濃度は、一般的に、約0.00001〜約5wt.%である。全身的に投
与可能な投薬形態については、式(I)の化合物の濃度は、一般的に、約10m
g〜約1000mgの範囲である。
【0012】 局所的な眼投与に対して好ましい処方は、点眼剤として投与されることが意図
される溶液である。眼に対する局所投与が意図される溶液について、式(I)の
化合物の濃度は、好ましくは0.0001〜0.2wt.%であり、最も好まし
くは、約0.0001〜約0.01wt.%である。本発明の局所組成物は、従
来の技術に従って調製され、1つ以上の式(I)の化合物に加えて従来の賦形剤
を含む。点眼剤組成物を調製する一般的方法は、以下に記載される。
【0013】 1つ以上の式(I)の化合物および張度調整剤は、滅菌された精製水、および
所望または必要な場合、1つ以上の賦形剤へ添加される。張度調整剤は、最終組
成物が眼用に受容可能な浸透圧重量モル濃度(一般的に、約150〜450mO
sm、好ましくは250〜350mOsm)を有するのに十分な量で存在する。
従来の賦形剤としては、防腐剤、緩衝剤、キレート剤または安定剤、増粘剤など
が挙げられる。選択された成分は、均質になるまで混合される。この溶液が混合
された後、pHは、局所の眼用途に適切な範囲内(好ましくは4.5〜8の範囲
内)になるように(代表的にNaOHまたはHClを用いて)調整される。
【0014】 多くの眼用に受容可能な賦形剤は、例えば、張度調整剤として塩化ナトリウム
、マンニトール、グリセリンなど;防腐剤として塩化ベンザルコニウム、ポリク
オタニウム(polyquaternium)−1など;緩衝剤としてリン酸水
素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸など;キレート剤または安定剤
としてエデテート二ナトリウムなど;増粘剤としてポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリアクリル酸、多糖類など;pH制御剤として水酸化ナト
リウム、塩酸などを含むことが公知である。
【0015】 必要または所望の場合、他の薬剤(抗ヒスタミン剤、抗炎症剤(ステロイドお
よび非ステロイド)、ならびにうっ血除去薬が挙げられるが、それらに限定され
ない)は、式(I)のジスルフィド誘導体と合わせられ得る。適切な抗ヒスタミ
ン剤としては、エメダスチン、マピナスチン(mapinastine)、エピ
ナスチン、レボカバスチン、ロラタジン、デスロラタジン、ケトチフェン、アゼ
ラスチン、セチラジン(cetirazine)、およびフェキソフェナジン(
fexofenadine)が挙げられる。眼用途のための好ましい抗ヒスタミ
ン剤は、エメダスチン(一般的に0.001〜0.1wt.%、好ましくは、0
.05wt.%の濃度で局所投与可能な組成物に含まれる)である。適切な抗炎
症剤としては、モメタゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、
ヒドロコルチゾン、リメキソロンおよびロテプレドノール(lotepredn
ol)が挙げられる。適切なうっ血除去薬としては、オキシメタゾリン、ナファ
ゾリン、テトラヒドロゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、エチ
ルノルエピネフリン、プソイドエフェドリン、およびフェニルプロパノールアミ
ンが挙げられる。
【0016】 本発明に従って、式(I)のジスルフィド誘導体は、眼のアレルギー性障害、
鼻のアレルギー性障害、耳のアレルギー性障害、上気道および下気道のアレルギ
ー性障害、皮膚のアレルギー性障害、胃腸管のアレルギー性障害ならびに全身性
の肥満細胞症の発現を予防および処置するために有用である。眼のアレルギー性
障害としては、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭
結膜炎が挙げられる。鼻のアレルギー性障害としては、鼻炎および副鼻腔炎が挙
げられる。耳のアレルギー性障害としては、エウスターキオ管そう痒が挙げられ
る。上気道および下気道のアレルギー性障害としては、内因性ぜん息および外因
性ぜん息が挙げられる。皮膚のアレルギー性障害としては、皮膚炎、湿疹および
じんま疹が挙げられる。胃腸管のアレルギー性障害としては、アレルゲンの食物
摂取から生じる全身性アナフィラキシーおよび診断的な画像化手順中に使用され
る造影剤に起因する医原性アナフィラキシーが挙げられる。全身性の肥満の発現
としては、低血圧が挙げられる。
【0017】 以下の実施例は、例示として意図されるが限定ではない。
【0018】 (実施例1:局所眼用溶液の処方)
【0019】
【化6】 (実施例2:局所眼用ゲルの処方)
【0020】
【化7】 (実施例3:2,2−ジチオ−ビス(N−3−モルホリノプロピル−ベンズア
ミド)(II)の合成) 2,2−塩化ジチオジ安息香酸(1.5g、4.37mmol)を、10ml
のジオキサンに溶解し、そして10℃まで冷却した。この溶液に対して、4−(
3−アミノプロピル)モルホリン(1.3ml、8.74mmol)を、窒素下
でゆっくりと添加した。生じた混合物を、10℃で1時間撹拌し、次いで70℃
で2時間撹拌した。冷却後、この固体を濾過して取り除いた。この濾液を室温で
置いた。帯黄色の固体を沈殿させ、そして濾過した。粗生成物を、エタノール/
エチルエーテル(1:3)を用いて再結晶化し、0.80gの白色の生成物(I
I)を得た。 H NMR(CDCl)δ8.04−7.18(m,8H),3.73−3
.54(m,12H),2.60−2.39(m,12H),1.87−1.8
0(m,4H)。13C NMR(CDCl)δ167.63(C=O),1
37.32(C),134.23(C),131.07(CH),127.25
(CH),127.17(CH),125.92(CH),66.91(CH ),58.49(CH),53.74(CH),40.35(CH),2
4.21(CH)。C2838に対して計算される分析値は、
以下を必要とする:C,60.19;H,6.85;N,10.03%。実測値
:C,60.15;H,6.82;N,9.96%。
【0021】
【化8】 (実施例4:肥満細胞活性) (細胞懸濁液の調整) 単分散HCTMCの調製を詳述する方法およびこれらの細胞を用いる媒介物質
の放出研究は、記載されている(米国特許第5,360,720号およびMil
lerら、Ocular Immunology and Inflammat
ion,4(1):39−49(1996))。簡単には、ヒト結膜組織の肥満
細胞は、種々のアイバンクによって死亡8時間以内に得られ、そしてDexso
l(登録商標)角膜保存培地または等価物に移動された、死後の組織ドナーから
単離された。組織を、0.1%ゼラチンを含むタイロード緩衝液中でコラーゲナ
ーゼおよびヒアルロニダーゼへ繰り返し曝露(37℃にて30分)(それぞれ2
00U/g組織で2回、次いでそれぞれ2000U/g組織で2〜4回)するこ
とで酵素的に消化した。(タイロード緩衝液(mM):137NaCl、2.7
KCl、0.35NaHPO、1.8CaCl、0.98MgCl、1
1.9NaHCO、および5.5グルコース)。各消化混合物を、Nitex
(登録商標)クロス(100μmメッシュ、Tetko,Briarcliff
Manor,NY)上で濾過し、そして等しい容量の緩衝液で洗浄した。濾液
を825×g(7分)で遠心分離した。ペレットを緩衝液中に再懸濁し、次いで
1.058g/L Percoll(登録商標)クッション上で濃縮のため結合
した。この濃縮ペレットを洗浄し、補充されたRPMI1640培地中に再懸濁
し、そして37℃にて平衡までインキュベートした。
【0022】 (ヒスタミン放出研究) 細胞を培養プレートから収集し、そして生存能(トリパンブルー除外)および
肥満細胞数(トルイジンブルーO)を計数した。肥満細胞(5000/チューブ
;1mL最終容量)を、試験薬物またはタイロード緩衝液での処理(15分間;
37℃)の後に15分間ヤギ抗ヒトIgE(10μg/mL)を用いて刺激した
(37℃)。総放出コントロールおよび非特異的放出コントロールを、0.1% Triton X−100およびヤギIgG(10μg/mL)にそれぞれ曝
露した。この反応を、遠心分離(500×g、4℃、10分)によって終了した
。上清を、RIA(Beckman Coulter,Chicago,IL)
によってヒスタミン含有量について分析するまで−20℃で貯蔵した。
【0023】 (試験薬物溶液の調製) 全ての試験薬物を、使用直前に溶液にした。各々を10mM以上の濃度でDM
SO中に溶解し、次いで評価のために、その濃度に対して0.1%のゼラチンを
含むタイロード緩衝液中で希釈した。
【0024】 (データ分析) ヒスタミン放出の阻害を、Dunnettのt検定(Dunnett,「A
multiple comparison procedure for co
mparing treatments with a control」,J
.Amer.Stat.Assoc.(1955),50:1096−1121
)を使用する抗IgE刺激肥満細胞を用いた直接比較によって決定した。IC5
0値(試験化合物が陽性コントロールと比較して50%のレベルでヒスタミン放
出を阻害する濃度)を、Levenburg−Marquardtアルゴリズム
を使用する4パラメータロジスティック当てはめ(4−parameter l
ogistic fitting)によって、または線形回帰によって決定した
。結果を表1に報告する。
【0025】
【表1】 表1に示すデータは、式(I)の化合物が、アレルギー性結膜炎のインビトロ
モデルにおいてヒト結膜の肥満細胞からのヒスタミン放出を強力に阻害すること
を示す。
【0026】 (実施例5:局所眼用溶液の処方)
【0027】
【化9】 本発明は、特定の好ましい実施形態に対して参考として記載されている;しか
し、他の特異的な形態またはそれらの改変において、その精神または本質的な特
徴から逸脱することなく具体化され得ることが理解されるべきである。従って、
上記の実施例は、全ての局面において例示的であり、そして限定されないことが
意図され、本発明の範囲は、前述の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲によ
って示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フェン, ジシャ アメリカ合衆国 テキサス 76017, ア ーリントン, ハイダウェイ ドライブ 4204 Fターム(参考) 4C086 AA02 BC73 GA06 MA02 MA05 ZB13 4C206 AA02 JA44 KA01 MA02 MA05 ZB13

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 患者における、眼、鼻、皮膚、耳、胃腸管または肺のアレル
    ギー性疾患を予防または処置するための方法、および全身性肥満細胞症の発現を
    予防または処置するための方法であって、該方法は、該患者に、以下の式のジス
    ルフィド誘導体: 【化1】 を含む組成物を投与する工程を包含し、 ここで、Xは、−C(=O)−N(−R)−Rであり; RおよびRは、独立して、H;(非)置換フェニル;(非)置換ベンジル;
    あるいは、必要に応じて、OH、OR、NRで置換されるかまたは終結
    されたC−Cアルキルまたはアルケニル;C−Cシクロアルキル、(非
    )置換アリールまたは(非)置換5〜7員の複素環式環であり;ここで、任意の
    置換基が、C−Cアルキルまたはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF ;NO;およびCOからなる群から選択され; Rは、C−Cアルキルであり;そして RおよびRは、独立して、H;ベンジル;C−Cアルキルまたはアル
    ケニル;C−Cシクロアルキル;(非)置換アリール;あるいは(非)置換
    5−7員の複素環式環であり;ここで、任意の置換基が、C−Cアルキルま
    たはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF;NO;およびCO
    らなる群から選択される、方法。
  2. 【請求項2】 前記X置換基が、オルト位置にある、請求項1に記載の方法
  3. 【請求項3】 RおよびRが、独立して、H;必要に応じて、OH、OR 、NR、C−Cシクロアルキル、(非)置換アリール、または(非
    )置換5〜7員の複素環式環で置換されるかまたは終結されたC−Cアルキ
    ルまたはアルケニルであり、ここで、任意の置換基が、C−Cアルキルまた
    はアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF;NO;およびCOから
    なる群から選択される、請求項2に記載の方法。
  4. 【請求項4】 Xが、−C(=O)−NHC;−C(=O)−NHC
    CH=CH;−C(=O)−NHCH;および 【化2】 からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
  5. 【請求項5】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.00001〜5重量%の
    量で該ジスルフィド誘導体を含む局所投与可能な薬学的組成物において、前記患
    者に投与される、請求項1に記載の方法。
  6. 【請求項6】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.0001〜0.2重量%
    の量で存在する、請求項5に記載の方法。
  7. 【請求項7】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.0001〜0.01重量
    %の量で存在する、請求項6に記載の方法。
  8. 【請求項8】 前記ジスルフィド誘導体が、約10〜1000mgの量で該
    ジスルフィド誘導体を含む全身投与可能な組成物において、前記患者に投与され
    る、請求項1に記載の方法。
  9. 【請求項9】 眼、鼻、皮膚、耳または肺のアレルギー性疾患を処置するた
    めの局所的にまたは部分的に投与可能な薬学的組成物であって、該組成物は、該
    組成物が150〜450mOsmの浸透圧重量モル濃度を有するようにするに十
    分な量の張度調節剤、薬学的に受容可能な保存剤および式: 【化3】 のジスルフィド誘導体を含み、 ここで、Xは、−C(=O)−N(−R)−Rであり; RおよびRは、独立して、H;(非)置換フェニル;(非)置換ベンジル;
    あるいは、必要に応じて、OH、OR、NRで置換されるかまたは終結
    されたC−Cアルキルまたはアルケニル;C−Cシクロアルキル、(非
    )置換アリールまたは(非)置換5〜7員の複素環式環であり;ここで、任意の
    置換基が、C−Cアルキルまたはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF ;NO;およびCOからなる群から選択され; Rは、C−Cアルキルであり;そして RおよびRは、独立して、H;ベンジル;C−Cアルキルまたはアル
    ケニル;C−Cシクロアルキル;(非)置換アリール;あるいは(非)置換
    5〜7員の複素環式環であり;ここで、任意の置換基が、C−Cアルキルま
    たはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF;NO;およびCO
    らなる群から選択される、組成物。
  10. 【請求項10】 前記X置換基が、オルト位置にある、請求項9に記載の薬
    学的組成物。
  11. 【請求項11】 RおよびRが、独立して、H;必要に応じて、OH、O
    、NR、C−Cシクロアルキル、(非)置換アリール、または(
    非)置換5−7員の複素環式環で置換されるかまたは終結されたC−Cアル
    キルまたはアルケニルであり、ここで、任意の置換基が、C−Cアルキルま
    たはアルコキシ;ハロゲン;OH;CN;CF;NO;およびCO
    らなる群から選択される、請求項10に記載の薬学的組成物。
  12. 【請求項12】 Xが、−C(=O)−NHC;−C(=O)−NH
    CHCH=CH;−C(=O)−NHCH;および 【化4】 からなる群から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
  13. 【請求項13】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.00001〜5重量%
    の量で、存在する、請求項9に記載の薬学的組成物。
  14. 【請求項14】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.0001〜0.2重量
    %の量で存在する、請求項13に記載の薬学的組成物。
  15. 【請求項15】 前記ジスルフィド誘導体が、約0.0001〜0.01重
    量%の量で存在する、請求項14に記載の薬学的組成物。
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