CN1429107A - 用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物 - Google Patents

用于治疗过敏性疾病的含有苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于预防或治疗眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、呼吸道或肺的过敏性疾病和预防或治疗全身性肥大细胞增多症表现症状的方法和组合物。该组合物含有使肥大细胞保持稳定的二硫化物衍生物作为活性组分。

Description

用于治疗过敏性疾病的含有 苯甲酰胺二硫化物衍生物的组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及过敏性疾病的治疗。更具体地说，本发明涉及某些二硫化物衍生物在治疗或预防过敏性疾病中的治疗和预防应用。
相关技术的描述
抗组胺药和肥大细胞稳定剂是目前用于局部治疗过敏性疾病的两类药物。抗组胺药用于阻断组胺从肥大细胞中释放后引起的过敏作用。许多局部用抗组胺药是市售的。例如，二富马酸依美斯汀和盐酸左卡巴斯汀用于眼部过敏(参见《眼科药物论据》(Ophthalmic Drug Facts)1999，“论据与比较”(Facts and Comparisons)，St.Louis，MO，59-80页)。
肥大细胞稳定剂防止过敏反应中肥大细胞＂脱粒＂或释放组胺和其它成分或“介质”。作为肥大细胞稳定剂销售的眼科药物的实例包括olopatadine(参见美国专利US5,641,805)和色甘酸二钠。
美国专利US 4,705,805中公开了用作抗血栓形成药的某些二硫化物衍生物。这些二硫化物衍生物抑制血小板聚集。′705专利中没有公开二硫化物衍生物在局部治疗眼部或鼻部过敏性疾病中的应用。
发明概述
本发明提供了用于预防或治疗眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、呼吸道或肺的过敏性疾病的方法。该方法还可以用于治疗全身性肥大细胞增多症的表现症状。本发明的方法包括给患者局部或全身施用使肥大细胞保持稳定的下式的二硫化物衍生物：
Figure A0180947600061
其中X是-C(＝O)-N(-R1)-R；
R和R1独立地为H、(未)取代的苯基、(未)取代的苄基、或任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；
R2是C1-C3烷基；且
R3和R4独立地为H、苄基、C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
本发明还涉及用于预防或治疗眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道、呼吸道或肺的过敏性疾病和预防或治疗全身性肥大细胞增多症表现症状的局部或全身给药的组合物，其中该组合物包含式(I)的二硫化物衍生物。发明详述
式(I)的二硫化物衍生物是已知的或可商购自诸如Milwaukee(Wisconsin)的Aldrich Chemical Company(Sigma Aldrich Library ofRare Chemicals)和英国Maybridge Chemical Company Ltd.这样的来源，或可以使用诸如Domagala JM等在《生物有机和药物化学》(Biorganicand Medicinal Chemistry)第5卷第3期569-79页(1997)中和美国专利US 4,705,805(Yamotsu K.等，1987)中所述的那些已知技术来制备。将这些文献的全部内容引入作为参考。
优选的式(I)化合物是那些取代基X位于邻位上的化合物。
最优选的是这样的化合物，其中R和R1独立地＝H、任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
可以使用常规的局部或全身用制剂经局部(即局部、器官特异性递送)或经全身给予式(I)的化合物，所述的制剂有例如：用于眼和耳的溶液、混悬液或凝胶；用于鼻的鼻腔喷剂或雾剂；用于肺的计量给药吸入器；用于皮肤的溶液、凝胶、乳膏或洗剂；包括片剂或糖浆剂在内的用于胃肠道的口服剂型；和包括注射剂在内的非肠道用剂型。式(I)化合物在本发明制剂中的浓度取决于所选择的给药途径和剂型。式(I)化合物在局部给药的制剂中的浓度一般在约0.00001至5wt.(重量)％的范围。就全身给药的剂型而言，式(I)化合物的浓度一般在约10mg至1000mg的范围。
用于眼部局部给药的优选制剂是旨在作为滴眼液给药的溶液。就旨在用于眼部局部给药的溶液而言，式(I)化合物的浓度优选为0.0001至0.2wt.％且最优选为约0.0001至0.01wt.％。本发明的局部用组合物按照常规技术制备且它除含有一种或多种式(I)的化合物外还含有常用的赋形剂。滴眼液组合物的一般制备方法如下所述：
将一种或多种式(I)的化合物和渗涨度调节剂(tonicity-adjusting agent)加入到无菌纯水中且，在希望或必要时，加入一种或多种赋形剂。渗涨度调节剂以足以使最终组合物具有眼部可接受的重量摩尔渗透浓度(一般约为150至450mOsm、优选250至350mOsm)的量存在。常用赋形剂包括防腐剂、缓冲剂、螯合剂或稳定剂、粘度增强剂等。将所选择的组分混合至均匀为止。在将溶液混合后，将pH调节(一般用NaOH或HCl)至适于局部眼用的范围、优选4.5至8的范围。
许多可眼用的赋形剂是已知的，它们包括例如：作为渗涨度调节剂的氯化钠、甘露糖醇、甘油等；作为防腐剂的苯扎氯铵、聚季铵盐-1(polyquaterium-1)等；作为缓冲剂的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸等；作为螯合剂或稳定剂的乙二胺四乙酸二钠等；作为粘度增强剂的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、多糖等；和作为pH控制剂的氢氧化钠、盐酸等。
如果希望或必要，可以将其它药物与式(I)的二硫化物衍生物组合，这些药物包括但不限于抗组胺药、消炎药(甾类和非甾类)和减充血剂。适宜的抗组胺药包括依美斯汀、mapinastine、依匹斯汀、左卡巴斯汀、氯雷他定、desloratadine、酮替芬、氮斯汀、西替利嗪和fexofenadine。优选的眼用抗组胺药是依美斯汀，它在局部给药的组合物中的浓度一般为0.001至0.1wt.％、优选0.05wt.％。适宜的消炎药包括莫米松、氟替卡松、地塞米松、泼尼松龙、氢化可的松、利美索龙和氯替泼诺。适宜的减充血剂包括羟甲唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、赛洛唑啉、丙己君、乙基去甲肾上腺素、伪麻黄碱和苯丙醇胺。
根据本发明，式(I)的二硫化物衍生物可用于预防和治疗：眼过敏性疾病，包括过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎；鼻过敏性疾病，包括过敏性鼻炎和过敏性鼻窦炎；耳过敏性疾病，包括咽鼓管瘙瘁；上呼吸道和下呼吸道过敏性疾病，包括内源性哮喘和外源性哮喘；皮肤过敏性疾病，包括皮炎、湿疹和荨麻疹；胃肠道过敏性疾病，包括因吞食过敏原导致的全身过敏和由诊断成像过程中使用的造影剂导致的医原性过敏；和包括低血压在内的全身性肥大细胞增多症表现症状。
下列实施例用于举例说明而不用于限定。实施例1：局部眼用溶液剂组分                                 浓度(wt.％)式(I)的化合物                          0.0001至0.2磷酸氢二钠(无水)                       0.5氯化钠                                 0.65苯扎氯铵                               0.01NaOH/HCl                               适量至pH6-8纯水                                   适量至100实施例2：局部眼用凝胶剂组分                                 浓度(wt.％)式(I)的化合物                          0.0001至0.2卡波姆974P                             0.8乙二胺四乙酸二钠                       0.01聚山梨醇酯80                           0.05苯扎氯铵                               0.01NaOH/HCl                               适量至pH6-8注射用水                               适量至100实施例3：2，2-二硫-双(N-3-吗啉代丙基-苯甲酰胺)(II)的合成
将2，2-二硫二苯甲酰氯(1.5g，4.37mmol)溶于10ml二噁烷并冷却至0℃。在氮气氛中向该溶液中缓慢加入4-(3-氨基丙基)吗啉(1.3ml，8.74mmol)。在10℃下将所得混合物搅拌1小时且然后在70℃下搅拌2小时。在冷却后，过滤出固体。将滤液在室温下放置。沉淀出淡黄色固体并过滤。用乙醇/乙醚(1∶3)使粗产物重结晶而得到0.80g白色产物(II)。1H NMR(CDCl3)δ8.04-7.18(m，8H)，3.73-3.54(m，12H)，2.60-2.39(m，12H)，1.87-1.80(m，4H).13C NMR(CDCl3)δ167.63(C＝O)，137.32(C)，134.23(C)，131.07(CH)，127.25(CH)，127.17(CH)，125.92(CH)，66.91(CH2)，58.49(CH2)，53.74(CH2)，40.35(CH2)，24.21(CH2).对C28H38O4N4S2的分析计算值：C，60.19；H，6.85；N，10.03％；测定值：C，60.15；H，6.82；N，9.96％。
Figure A0180947600101
实施例4：肥大细胞活性细胞混悬液的制备
单分散的HCTMC的具体制备方法和使用这些细胞进行的介质释放研究已有描述(美国专利US5,360,720和Miller等，《眼科免疫学和炎症》(Ocular Immunology and Inflammation)，4(1)：39-49(1996))。简单地说，从不同眼库在死亡8小时内采集获得并转入Dexsol角膜保存介质或等同物中的死亡后组织供体分离人结膜组织肥大细胞。通过在含有0.1％明胶的蒂罗德缓冲液中与胶原酶和透明质酸酶(2次用各200U/克组织、然后2-4次用各2000U/克组织)反复接触(37℃下30分钟)对组织进行酶促消化。蒂罗德缓冲液(按mM计)：137NaCl、2.7KCl、0.35NaH2PO4、1.8CaCl2、0.98MgCl2、11.9NaHCO3和5.5葡萄糖。用Nitex布(100μm网孔，Tetko，Briarcliff Manor，NY)过滤各消化混合物并用等体积的缓冲液洗涤。以825xg离心滤液(7分钟)。将沉淀重新悬浮于缓冲液中，然后合并用于在1.058g/L Percoll垫上富集。洗涤富集的沉淀、将其重新悬浮于RPMI 1640补加培养基中并在37℃下保温至平衡。组胺释放研究
从培养平板上收集细胞并对生存力(锥虫蓝排除法)和肥大细胞数量(甲苯胺蓝O)进行计数。在用测试药物或蒂罗德缓冲液处理(15分钟；37℃)后用山羊抗人IgE(10μg/mL)攻击肥大细胞(5000个/管；1mL终体积)(37℃)15分钟。总的和非特异性的释放对照组分别与0.1％Triton X-100和山羊IgG(10μg/mL)接触。通过离心(500xg，4℃，10分钟)终止该反应。将上清液储存在-20℃下，直到通过RIA(Beckman Coulter，Chicago，IL)分析组胺含量为止。测试药物溶液的制备
在临用前将所有的测试药物制成溶液。将它们各自溶于DMSO，浓度为10mM或10mM以上，然后用含有0.1％明胶的蒂罗德缓冲液稀释至评价的浓度范围内。数据分析
使用Dunnett氏t-检验通过直接与抗-IgE攻击的肥大细胞进行比较来确定对组胺释放的抑制(Dunnett，“用于与对照组比较处理效果的多重比较程序”，《美国统计学协会杂志》(J.Amer.Stat.Assoc.)(1955)，50：1096-1121)。通过使用Levenburg-Marquardt算法进行4-参数逻辑拟合或通过线性回归来确定IC50值(与阳性对照相比抑制组胺释放的水平达50％的测试化合物的浓度)。结果报导在表1中。表1
Figure A0180947600121
表1(续)
Figure A0180947600131
表1中所示数据表明式(I)的化合物可在过敏性结膜炎的体外模型中有效地抑制组胺从人结膜肥大细胞中释放。
              实施例5：局部眼用溶液剂组分                                   浓度(wt.％)式(I)的化合物                            0.0001至0.2依美斯汀                                 0.001至0.1磷酸氢二钠(无水)                         0.5氯化钠                                   0.65苯扎氯铵                                 0.01NaOH/HCl                                 适量至pH6-8纯水                                     适量至100
我们已参照某些优选的实施方案描述了本发明；然而，应理解的是可以按照其它特定形式或变化形式来实施本发明而不会脱离其精神或本质特征。由此认为上述实施方案在所有方面均用于举例说明而非限制，本发明的范围由所附权利要求而非之前描述来指明。

Claims (15)

1.一种用于预防或治疗患者的眼、鼻、皮肤、耳、胃肠道或肺的过敏性疾病和预防或治疗全身性肥大细胞增多症表现症状的方法，该方法包括给所述患者施用包含下式二硫化物衍生物的组合物：其中X是-C(＝O)-N(-R1)-R；
R和R1独立地为H、(未)取代的苯基、(未)取代的苄基、或任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；
R2是C1-C3烷基；且
R3和R4独立地为H、苄基、C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
2.权利要求1所述的方法，其中取代基X位于邻位上。
3.权利要求2所述的方法，其中R和R1独立地＝H、任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
4.权利要求3所述的方法，其中X选自-C(＝O)-NHC6H5、-C(＝O)-NHCH2CH＝CH2、-C(＝O)-NHCH3和
5.权利要求1所述的方法，其中以局部用组合物的形式给患者施用所述二硫化物衍生物，所述的局部用组合物含有约0.00001至5wt.％量的所述二硫化物衍生物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述二硫化物衍生物的存在量为约0.0001至0.2wt.％。
7.权利要求6所述的方法，其中所述二硫化物衍生物的存在量为约0.0001至0.01wt.％。
8.权利要求1所述的方法，其中以全身用组合物的形式给患者施用所述二硫化物衍生物，所述的全身用组合物含有约10至1000mg量的所述二硫化物衍生物。
9.一种用于治疗眼、鼻、皮肤、耳或肺的过敏性疾病的局部用药物组合物，其包含用量足以使该组合物具有150至450mOsm重量摩尔渗透浓度的渗涨度调节剂、药物上可接受的防腐剂和下式的二硫化物衍生物：
Figure A0180947600032
其中X是-C(＝O)-N(-R1)-R；
R和R1独立地为H、(未)取代的苯基、(未)取代的苄基、或任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；
R2是C1-C3烷基；且
R3和R4独立地为H、苄基、C1-C8烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中取代基X位于邻位上。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中R和R1独立地＝H、任选地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或链烯基、C4-C7环烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元杂环；其中任选存在的取代基选自C1-C6烷基或烷氧基、卤素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中X选自-C(＝O)-NHC6H5、-C(＝O)-NHCH2CH＝CH2、-C(＝O)-NHCH3和
13.权利要求9所述的药物组合物，其中所述二硫化物衍生物的存在量为约0.00001至5wt.％。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述二硫化物衍生物的存在量为约0.0001至0.2wt.％。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述二硫化物衍生物的存在量为约0.0001至0.01wt.％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020093982A (ko) * 2000-05-19 2002-12-16 알콘, 인코퍼레이티드 알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체
CN1976694A (zh) * 2004-06-28 2007-06-06 爱尔康公司 用于治疗变应性疾病的局部用制剂
KR100984814B1 (ko) * 2009-12-21 2010-10-01 삼성전자주식회사 수평형 사출 금형 시스템 및 이를 이용하는 사출 성형 방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1232787A (zh) 1967-08-08 1971-05-19
US3663616A (en) 1969-10-13 1972-05-16 Sherwin Williams Co Bis(2-carbamylphenyl)disulfides
EP0000627B1 (en) * 1977-07-09 1982-09-01 Michael Fred Joyce Carriers for containers, apparatus and method for applying same to containers
JPS55324A (en) * 1978-06-16 1980-01-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Antithrombotic
EP0006227B1 (en) 1978-06-16 1984-12-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
GB8520662D0 (en) 1985-08-17 1985-09-25 Wellcome Found Tricyclic aromatic compounds
US4923892A (en) 1985-08-17 1990-05-08 Burroughs Wellcome Co. Tricyclic aromatic compounds
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
GB9020933D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Ici Plc Compound,preparation and use
US5859017A (en) 1994-04-01 1999-01-12 Cell Therapeutics, Inc. Method for inhibiting mast cell and basophil activation
US5734081A (en) 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US5463122A (en) 1994-08-05 1995-10-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
US6001555A (en) 1994-09-23 1999-12-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for identifying and using compounds that inactivate HIV-1 and other retroviruses by attacking highly conserved zinc fingers in the viral nucleocapsid protein
JPH095926A (ja) 1995-04-18 1997-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
US5641805A (en) 1995-06-06 1997-06-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic formulations for treating allergic eye diseases
US6225327B1 (en) 1996-04-18 2001-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Compounds which inhibit human conjunctival mast cell degranulation for treating ocular allergic-type complications
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
JP3940201B2 (ja) 1997-05-20 2007-07-04 大塚製薬株式会社 ３，３’−ジチオジベンゾヒドロキサム酸

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