JP2001072591A - 網膜神経細胞保護剤 - Google Patents
網膜神経細胞保護剤Info
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- JP2001072591A JP2001072591A JP24868399A JP24868399A JP2001072591A JP 2001072591 A JP2001072591 A JP 2001072591A JP 24868399 A JP24868399 A JP 24868399A JP 24868399 A JP24868399 A JP 24868399A JP 2001072591 A JP2001072591 A JP 2001072591A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン又はその酸付加塩を有効
成分とする網膜神経細胞保護剤。 【効果】 糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞
症などにおける網膜障害治療薬として用いることができ
る。
シ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン又はその酸付加塩を有効
成分とする網膜神経細胞保護剤。 【効果】 糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞
症などにおける網膜障害治療薬として用いることができ
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は網膜神経細胞保護剤
に関する。
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】網膜疾
患は、世界的にも失明の最大の原因となっていることか
ら、眼科疾患において重要な位置を占めている。網膜に
おける神経細胞死は糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜
血管閉塞症などの眼疾患に関与しているといわれてお
り、当該神経細胞を保護する薬剤の開発が望まれてい
る。
患は、世界的にも失明の最大の原因となっていることか
ら、眼科疾患において重要な位置を占めている。網膜に
おける神経細胞死は糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜
血管閉塞症などの眼疾患に関与しているといわれてお
り、当該神経細胞を保護する薬剤の開発が望まれてい
る。
【０００３】従って、本発明は、このような眼疾患の治
療薬として有用な網膜神経細胞保護剤を提供することに
ある。
療薬として有用な網膜神経細胞保護剤を提供することに
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、β
−遮断作用を有する薬剤（β−ブロッカー）を用いて網
膜神経細胞に対する作用を検討してきたところ、β−ブ
ロッカーのうち、下記化合物が特異的に網膜神経細胞死
及び網膜神経細胞障害を抑制し、網膜神経細胞保護剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。
−遮断作用を有する薬剤（β−ブロッカー）を用いて網
膜神経細胞に対する作用を検討してきたところ、β−ブ
ロッカーのうち、下記化合物が特異的に網膜神経細胞死
及び網膜神経細胞障害を抑制し、網膜神経細胞保護剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】従って、本発明は、３，４−ジヒドロ−８
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
キシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（一般
名：ニプラジロール）又はその酸付加塩を有効成分とす
る網膜神経細胞保護剤を提供するものである。
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポ
キシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（一般
名：ニプラジロール）又はその酸付加塩を有効成分とす
る網膜神経細胞保護剤を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の網膜神経細胞保護剤の有
効成分であるニプラジロールは、特公平１−５３２４５
号に記載の如く、血圧降下作用、β−遮断作用等を有
し、循環系疾患治療剤として有用であることは知られて
いるが、網膜神経細胞に対していかなる作用をするかは
全く知られていない。
効成分であるニプラジロールは、特公平１−５３２４５
号に記載の如く、血圧降下作用、β−遮断作用等を有
し、循環系疾患治療剤として有用であることは知られて
いるが、網膜神経細胞に対していかなる作用をするかは
全く知られていない。
【０００７】ニプラジロールは、後記試験例に示す如
く、培養系における網膜神経細胞の生存率を有意に向上
させる。また、ニプラジロールは、網膜神経細胞の興奮
性アミノ酸、グルタミン酸受容体の一種であるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性薬で
あるＮＭＤＡによる網膜障害モデルに対して優れた網膜
障害抑制作用を有する。一方、ニプラジロールは、特公
平１−５３２４５号記載の如く、安全性が高いことが既
に知られている。従って、ニプラジロールは、網膜神経
細胞保護剤として有用であり糖尿病性網膜症、黄斑変性
症、網膜血管閉塞症などにおける網膜障害治療薬として
用いることができる。
く、培養系における網膜神経細胞の生存率を有意に向上
させる。また、ニプラジロールは、網膜神経細胞の興奮
性アミノ酸、グルタミン酸受容体の一種であるＮ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性薬で
あるＮＭＤＡによる網膜障害モデルに対して優れた網膜
障害抑制作用を有する。一方、ニプラジロールは、特公
平１−５３２４５号記載の如く、安全性が高いことが既
に知られている。従って、ニプラジロールは、網膜神経
細胞保護剤として有用であり糖尿病性網膜症、黄斑変性
症、網膜血管閉塞症などにおける網膜障害治療薬として
用いることができる。
【０００８】ニプラジロールは、酸付加塩の形で用いる
こともできる。付加塩を形成する酸としては、例えば塩
酸、硫酸、酢酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等が好ましい。また、ニプラジロール
には２個の不斉炭素原子を有するので４種類の光学異性
体が存在するが、本発明にはそれらの光学異性体及びそ
れらの混合物のいずれも用いることができる。
こともできる。付加塩を形成する酸としては、例えば塩
酸、硫酸、酢酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等が好ましい。また、ニプラジロール
には２個の不斉炭素原子を有するので４種類の光学異性
体が存在するが、本発明にはそれらの光学異性体及びそ
れらの混合物のいずれも用いることができる。
【０００９】本発明の医薬は、経口投与用あるいは非経
口投与用のいずれの形態でも用いることができる。たと
えば、経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、
錠剤等の固形製剤を例示することができ、非経口投与剤
としては点眼剤、眼軟膏剤、注射剤等を例示することが
できる。
口投与用のいずれの形態でも用いることができる。たと
えば、経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、
錠剤等の固形製剤を例示することができ、非経口投与剤
としては点眼剤、眼軟膏剤、注射剤等を例示することが
できる。
【００１０】これらの製剤はニプラジロール又はその酸
付加塩に薬学的に許容される添加剤（担体）などを加え
て常法により製造される。たとえば、点眼剤は、ニプラ
ジロール又はその酸付加塩に必要に応じて塩化ナトリウ
ム、グリセリン等の等張化剤、エデト酸ナトリウム等の
安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン類等の防腐
剤、非イオン界面活性剤等の溶解補助剤、リン酸水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸
ナトリウム（ホウ砂）、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH
調節剤などを用い、常法により製造できる。眼軟膏剤
は、ニプラジロール又はその酸付加塩に必要に応じて精
製ラノリン、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン
グリコール等の眼軟膏基剤と練合して製造できる。
付加塩に薬学的に許容される添加剤（担体）などを加え
て常法により製造される。たとえば、点眼剤は、ニプラ
ジロール又はその酸付加塩に必要に応じて塩化ナトリウ
ム、グリセリン等の等張化剤、エデト酸ナトリウム等の
安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン類等の防腐
剤、非イオン界面活性剤等の溶解補助剤、リン酸水素ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸
ナトリウム（ホウ砂）、塩酸、水酸化ナトリウム等のpH
調節剤などを用い、常法により製造できる。眼軟膏剤
は、ニプラジロール又はその酸付加塩に必要に応じて精
製ラノリン、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン
グリコール等の眼軟膏基剤と練合して製造できる。
【００１１】経口投与製剤は、ニプラジロール又はその
酸付加塩に必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤などとを用いて常法により前記形態にすればよい。
また注射剤は、ニプラジロール又はその酸付加塩に、必
要に応じてpH調節剤、等張化剤等を用いて製造すればよ
い。
酸付加塩に必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤などとを用いて常法により前記形態にすればよい。
また注射剤は、ニプラジロール又はその酸付加塩に、必
要に応じてpH調節剤、等張化剤等を用いて製造すればよ
い。
【００１２】本発明の医薬の投与量は患者の年齢、体
重、病態及び剤型により適宜選択されるが、ニプラジロ
ールとして、点眼剤又は眼軟膏剤の場合には、０．０５
〜１重量％のものを１日１回〜数回点眼又は塗布するこ
とが望ましく、経口剤又は注射剤の場合には１人当たり
通常１日１〜３０mgを１回又は数回に分けて投与するこ
とが望ましい。
重、病態及び剤型により適宜選択されるが、ニプラジロ
ールとして、点眼剤又は眼軟膏剤の場合には、０．０５
〜１重量％のものを１日１回〜数回点眼又は塗布するこ
とが望ましく、経口剤又は注射剤の場合には１人当たり
通常１日１〜３０mgを１回又は数回に分けて投与するこ
とが望ましい。
【００１３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、これにより本発明は限定されるものではな
い。
明するが、これにより本発明は限定されるものではな
い。
【００１４】試験例１（単離培養ラット網膜神経節細胞
（ＲＧＣ）に対する影響） 生後２日齢のラットよりＲＧＣを２−ステップ パンニ
ング法を用い単離し、無血清培地にニプラジロール１０
-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍもしくはそれらの
基剤である塩酸溶液を負荷し、２日間培養した。その
後、生存細胞では蛍光を発する５−クロロメチルフルオ
レセインジアセテートと反応させた後に、ＲＧＣの生存
率をフローサイトメトリーを用いて判定した。また、作
用機序を検討するため、ニプラジロール１０-5Ｍと可溶
性グアニル酸シクラーゼ阻害剤である、メチレンブルー
１０-5Ｍを同時に負荷した。更に、メチレンブルー１０
-5Ｍを単独で負荷しＲＧＣの生存率も検討した。
（ＲＧＣ）に対する影響） 生後２日齢のラットよりＲＧＣを２−ステップ パンニ
ング法を用い単離し、無血清培地にニプラジロール１０
-5Ｍ、１０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍもしくはそれらの
基剤である塩酸溶液を負荷し、２日間培養した。その
後、生存細胞では蛍光を発する５−クロロメチルフルオ
レセインジアセテートと反応させた後に、ＲＧＣの生存
率をフローサイトメトリーを用いて判定した。また、作
用機序を検討するため、ニプラジロール１０-5Ｍと可溶
性グアニル酸シクラーゼ阻害剤である、メチレンブルー
１０-5Ｍを同時に負荷した。更に、メチレンブルー１０
-5Ｍを単独で負荷しＲＧＣの生存率も検討した。
【００１５】その結果、各サンプルにおいて１０，００
０個の細胞が２分以内で判定された。ＲＧＣは大型のも
のと小型のものに大別され、各細胞ごとに生存率を検討
した。両細胞ともニプラジロール投与により、その生存
率はほぼ濃度依存的に向上した。メチレンブルーは、ニ
プラジロールの生存率向上を抑制したが、単独では生存
率には影響を与えなかった。従って、ニプラジロールは
培養ＲＧＣの生存率を向上させ、その作用には一酸化窒
素（ＮＯ）の関与が示唆された。
０個の細胞が２分以内で判定された。ＲＧＣは大型のも
のと小型のものに大別され、各細胞ごとに生存率を検討
した。両細胞ともニプラジロール投与により、その生存
率はほぼ濃度依存的に向上した。メチレンブルーは、ニ
プラジロールの生存率向上を抑制したが、単独では生存
率には影響を与えなかった。従って、ニプラジロールは
培養ＲＧＣの生存率を向上させ、その作用には一酸化窒
素（ＮＯ）の関与が示唆された。
【００１６】試験例２（ラットＮＭＤＡ硝子体内投与網
膜障害モデルを用いた網膜神経細胞に対する作用） ＳＤ系雄性ラット（７週齢、体重１７０〜２４０ｇ）を
用いペントバルビタール（５０mg／kg，i.p.）麻酔し、
保温マットで体温を３７℃に維持した。散瞳剤（ミドリ
ンＭ）及び局所麻酔剤（ベノキシール）を点眼し、実態
顕微鏡下に３３Ｇ針でサンプル液５μＬを１分間かけて
硝子体内に投与した。麻酔から回復させた後、１週間通
常飼育した。眼球を摘出し、１％グルタルアルデヒド−
４％ホルマリン緩衝液中４℃で眼球表面を固定した。２
時間後、角膜に割を入れ１％グルタルアルデヒド−４％
ホルマリン緩衝液中４℃で眼球内部を一晩固定した。翌
日固定液を４％ホルマリン緩衝液にかえ、更に室温で一
晩固定した。次いで７０％アルコールで２時間、８０、
９０及び９５％アルコールで各８時間、１００％アルコ
ール（３回）各８時間（以上脱水）、キシレン（中間
液）（２回）で各２時間、パラフィン（４回）で各２時
間処理した。得られた網膜をパラフィン包埋し３μｍの
切片作製した。これをヘマトキシリン・エオジン染色
し、神経節細胞数及び細胞層厚を測定した。
膜障害モデルを用いた網膜神経細胞に対する作用） ＳＤ系雄性ラット（７週齢、体重１７０〜２４０ｇ）を
用いペントバルビタール（５０mg／kg，i.p.）麻酔し、
保温マットで体温を３７℃に維持した。散瞳剤（ミドリ
ンＭ）及び局所麻酔剤（ベノキシール）を点眼し、実態
顕微鏡下に３３Ｇ針でサンプル液５μＬを１分間かけて
硝子体内に投与した。麻酔から回復させた後、１週間通
常飼育した。眼球を摘出し、１％グルタルアルデヒド−
４％ホルマリン緩衝液中４℃で眼球表面を固定した。２
時間後、角膜に割を入れ１％グルタルアルデヒド−４％
ホルマリン緩衝液中４℃で眼球内部を一晩固定した。翌
日固定液を４％ホルマリン緩衝液にかえ、更に室温で一
晩固定した。次いで７０％アルコールで２時間、８０、
９０及び９５％アルコールで各８時間、１００％アルコ
ール（３回）各８時間（以上脱水）、キシレン（中間
液）（２回）で各２時間、パラフィン（４回）で各２時
間処理した。得られた網膜をパラフィン包埋し３μｍの
切片作製した。これをヘマトキシリン・エオジン染色
し、神経節細胞数及び細胞層厚を測定した。
【００１７】その結果は、次の通りであった。 （１）ＮＭＤＡ硝子体内投与により、網膜神経節細胞数
及び内網状層厚は約５０％に減少した。また、ＮＭＤＡ
受容体遮断剤ＭＫ−８０１の同時投与により網膜障害が
抑制されたことから、本実験系におけるＮＭＤＡ受容体
の関与が示唆された。 （２）ニプラジロール（５×１０-7〜５×１０-3nmol）
単独では網膜障害は惹起されず、ニプラジロールによる
網膜障害の発生はなかった。 （３）ＮＭＤＡ（２００nmol）とニプラジロールの同時
投与により、ＮＭＤＡによる網膜神経節細胞数及び内網
状層厚の減少は約２５％程度にまで抑制された（図
１）。 （４）一方、β−ブロッカーであるチモロールでは網膜
障害は抑制されなかった。
及び内網状層厚は約５０％に減少した。また、ＮＭＤＡ
受容体遮断剤ＭＫ−８０１の同時投与により網膜障害が
抑制されたことから、本実験系におけるＮＭＤＡ受容体
の関与が示唆された。 （２）ニプラジロール（５×１０-7〜５×１０-3nmol）
単独では網膜障害は惹起されず、ニプラジロールによる
網膜障害の発生はなかった。 （３）ＮＭＤＡ（２００nmol）とニプラジロールの同時
投与により、ＮＭＤＡによる網膜神経節細胞数及び内網
状層厚の減少は約２５％程度にまで抑制された（図
１）。 （４）一方、β−ブロッカーであるチモロールでは網膜
障害は抑制されなかった。
【００１８】ＮＭＤＡはイオンチャネル型グルタミン酸
受容体の一種であるＮＭＤＡ型受容体の活性薬で、高濃
度で神経細胞に変性壊死を起こす神経毒作用を持ち併せ
ている。そして、上記で用いた網膜障害モデルは、興奮
性アミノ酸であるグルタミン酸により誘発される網膜障
害であるとされており、ニプラジロールはこれを有意に
抑制することが判明した。一方、β−ブロッカーである
チモロールにこの作用がなかった。従って、ニプラジロ
ールの網膜神経細胞保護作用はβ−遮断作用によるもの
でなく、ニプラジロール特有の作用である。
受容体の一種であるＮＭＤＡ型受容体の活性薬で、高濃
度で神経細胞に変性壊死を起こす神経毒作用を持ち併せ
ている。そして、上記で用いた網膜障害モデルは、興奮
性アミノ酸であるグルタミン酸により誘発される網膜障
害であるとされており、ニプラジロールはこれを有意に
抑制することが判明した。一方、β−ブロッカーである
チモロールにこの作用がなかった。従って、ニプラジロ
ールの網膜神経細胞保護作用はβ−遮断作用によるもの
でなく、ニプラジロール特有の作用である。
【００１９】
【００２０】
【発明の効果】本発明の医薬を用いれば、緑内障、糖尿
病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞症などにおける
網膜障害を治療できる。
病性網膜症、黄斑変性症、網膜血管閉塞症などにおける
網膜障害を治療できる。
【図１】ＮＭＤＡ網膜障害モデル（神経節細胞数及び内
網状層厚）に対するニプラジロールの作用（神経節細胞
数及び内網状層厚）を示す図である。
網状層厚）に対するニプラジロールの作用（神経節細胞
数及び内網状層厚）を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 文泰 埼玉県川越市伊勢原町１−４−15 (72)発明者 才野 佑之 東京都練馬区上石神井３−19−２−304 (72)発明者 新家 眞 神奈川県横浜市青葉区藤ケ丘２−31−22 (72)発明者 柏木 賢治 山梨県甲府市城東５−10−14 (72)発明者 飯塚 洋子 山梨県中巨摩郡昭和町河東中島278−３ (72)発明者 飯島 裕幸 山梨県中巨摩郡竜王町万才740−４ (72)発明者 塚原 重雄 山梨県中巨摩郡玉穂町上三条37−14 Ｆターム(参考） 4C062 FF03 KK10 4C086 AA01 AA02 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZB21 ZC43
Claims (1)
- 【請求項１】 ３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン又はその酸付加塩を有効
成分とする網膜神経細胞保護剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24868399A JP4372905B2 (ja) | 1999-09-02 | 1999-09-02 | 網膜神経細胞保護剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24868399A JP4372905B2 (ja) | 1999-09-02 | 1999-09-02 | 網膜神経細胞保護剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072591A true JP2001072591A (ja) | 2001-03-21 |
| JP4372905B2 JP4372905B2 (ja) | 2009-11-25 |
Family
ID=17181790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24868399A Expired - Fee Related JP4372905B2 (ja) | 1999-09-02 | 1999-09-02 | 網膜神経細胞保護剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4372905B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005072727A1 (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 点眼剤組成物 |
| JP2008529961A (ja) * | 2003-06-23 | 2008-08-07 | カール−ゲオルグ シュミット， | 視覚器官の神経変性疾患及び真性糖尿病の治療用フルピルチン製剤 |
| EP1885371A4 (en) * | 2005-05-12 | 2010-04-07 | Texas A & M Univ Sys | THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS |
| US8252945B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Ube Industries, Ltd. | Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient |
| US9138438B2 (en) | 2005-03-31 | 2015-09-22 | Asahi Glass Company, Limited | Method for protecting a retinal neuronal cell |
| WO2019065838A1 (ja) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 参天製薬株式会社 | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 |
-
1999
- 1999-09-02 JP JP24868399A patent/JP4372905B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008529961A (ja) * | 2003-06-23 | 2008-08-07 | カール−ゲオルグ シュミット， | 視覚器官の神経変性疾患及び真性糖尿病の治療用フルピルチン製剤 |
| JP4921165B2 (ja) * | 2003-06-23 | 2012-04-25 | カール−ゲオルグ シュミット， | 視覚器官の神経変性疾患及び真性糖尿病の治療用フルピルチン製剤 |
| WO2005072727A1 (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | 点眼剤組成物 |
| US9138438B2 (en) | 2005-03-31 | 2015-09-22 | Asahi Glass Company, Limited | Method for protecting a retinal neuronal cell |
| US8252945B2 (en) | 2005-04-13 | 2012-08-28 | Ube Industries, Ltd. | Protective agent for retinal neuronal cell comprising indazole derivative as active ingredient |
| EP1885371A4 (en) * | 2005-05-12 | 2010-04-07 | Texas A & M Univ Sys | THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2019065838A1 (ja) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 参天製薬株式会社 | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 |
| US10940144B2 (en) | 2017-09-29 | 2021-03-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug containing pyridylaminoacetic acid compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4372905B2 (ja) | 2009-11-25 |
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