KR102622656B1 - 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (adpr)의 사용 방법 - Google Patents

5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (adpr)의 사용 방법 Download PDF

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인버사, 인크.
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Abstract

본 발명은 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료, 관리, 또는 예방을 위한, 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR)의 사용 방법, 및 이의 조성물에 관한 것이다.

Description

5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR)의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2016년 2월 18일 출원된, 미국 특허 가출원 번호 62/296,665, 및 2016년 12월 1일 출원된, 미국 특허 가출원 번호 62/428,721의 이점을 주장하고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에서 참고로 편입된다.
본 발명은 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태 치료, 관리, 또는 예방을 위한, 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR)의 사용 방법, 및 이의 조성물에 관한 것이다.
인간 아데노바이러스는 양쪽 면역적격 뿐만 아니라 면역저하된 개체에서 감염원으로서 잘 확립되어 왔다. 인간 아데노바이러스 감염은 면역저하된 개체에서 높은 이환율 및 사망률의 원인이 되는 것으로 나타났다. 그것의 생명 위협 성질에도 불구하고, 인간 아데노바이러스 감염에 대하여 승인된 항바이러스 요법은 현재 없다 (참조 Lion, 2014, "Adenovirus Infections in Immunocompetent and Immunocompromised Patients", Clin. Microbiol. Rev., 27(3):441-462; Martinez-Aguado 등, 2015 "Antiadenovirus Drug Discovery: Potential Targets and Evaluation Methodologies", Drug Discov. Today, 20(10): 1235-1242). 광범위하게 작용하는 항바이러스 약물 예컨대 시도포비르, 리바비린, 및 강시클로비르는 아데노바이러스 감염의 치료에 대하여 차선 치료 선택권의 일부이지만; 결과는 가변성이었다. 시도포비르는 모든 인간 아데노바이러스 종에 대해 항바이러스 활성을 보이는 것으로 나타났지만; 낮은 생체이용률, 처방된 용량과 약리적 효과의 좋지 못한 상관관계, 및 용량-제한 신독성과 관련된다. 리바비린은, 하위유형 C에 대해 최대 활성을 표시하는, 상이한 인간 아데노바이러스 유형에 대해 가변성 활성을 갖지만; 생체내 리바비린의 치료 효능에 대한 입증은 이러한 화합물로 달성된 저 혈장 농도의 면에서 여전히 논란이다. 강시클로비르의 사용은 인간 아데노바이러스 감염을 치료하기 위해 또한 제안되지만, 이러한 바이러스에 대해 이의 활성은 상대적으로 좋지 못하다.
5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR)은, 상업적으로 또한 이용가능한, 자연 발생 소분자이다. ADPR은, 락토바실러스 불가리쿠스 추출물의 항-세포독성 활성에 상당한 원인제공자로서 이의 확인을 통해, 항-세포독성 특성을 소유하는 것으로 실증되었고; 5 mg/L만큼 낮은 시험관내, ADPR 수준은 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 매개된 세포독성의 측정가능한 억제를 나타냈다 (참조 Johns 등, 2007, "Cytoprotective Agent in Lactobacillus bulgaricus Extracts", Current Microbiology, 54(2): 131-135). ADPR의 사용은 피부에서 태양 방사선의 유해한 효과의 예방, 지연 또는 치료에 또한 연루되어 왔다 (참조 WO 2005/123030 Al). ADPR은, 특히 점막염 예컨대 특정 화학요법, 방사선 요법, 또는 이의 조합의 발생과 통상적으로 관련된 치료 이전, 동안, 또는 이후 투여된 경우, 민감한 개체에서 점막염을 효과적으로 경감시키는 것으로 또한 나타났다 (참조 WO 03/099297 Al).
본 명세서에서 제공된 ADPR 및 이의 조성물이 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료, 관리, 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
(발명의 요약)
본 명세서에서 제공된 것은, 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물을, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 투여하는 것을 포함하는, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태, 예컨대 본 명세서에서 제공된 것의 치료, 관리, 또는 예방 방법이다.
특이적 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 이의 나트륨 염의 형태이다. 일 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 모노나트륨 염의 형태이다. 또 다른 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 디나트륨 염의 형태이다.
또 다른 특이적 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 이의 리튬 염의 형태이다. 일 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 모노리튬 염의 형태이다. 또 다른 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 디리튬 염(dilithium salt)의 형태이다.
특정 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 눈, 귀, 입, 상부 기도, 또는 하부 기도의 임의의 부분에 영향을 주는 질환 또는 병태이다. 일 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는, 비제한적으로, 안구상 질환, 결막염, 각막염, 각결막염, 각막 마모, 궤양성 감염성 각막염, 상피성 각막염, 기질 각막염, 포도막염, 급성 녹내장, 안검염, 중이염, 외이염, 치은염, 점막염, 인두염, 편도염, 비염, 부비강염, 후두염, 크룹(croup), 기관염, 기관지염, 세기관지염, 세기관지 폐렴, 폐렴, 천식의 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화, 또는 폐공기증의 악화로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 암은 폐 암, 폐의 선암종, 비-소세포 폐 암종, 췌장 암, 췌장 선암종, 신경아교종, 다형상 교모세포종, 또는 급성 골수 백혈병이다.
특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 경로의 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 국소 투여는 내부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 기도의 임의의 표면에 분무주입법, 스프레이, 경구 전달, 주입 또는 유사한 방법에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 위장관의 임의의 표면에 (예를 들면, 입부터 항문까지) 경구 전달, 주입, 또는 관장에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 임의의 내부 기관에 비경구 주사 또는 주입에 의해 실시된다. 또 다른 구현예에서, 국소 투여는, 비제한적으로, 피부, 눈, 손톱, 모발, 또는 귀를 포함하는, 외부 세포 또는 조직 표면에 실시된다.
특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 또 다른 약제와 조합하여 투여된다. 특정 구현예에서, 다른 약제는 항바이러스 화합물 또는 금속 염이다. 일부 구현예에서, 다른 약제는 시도포비르, 아사이클로비르, 또는 강시클로비르이다. 특이적 구현예에서, 다른 약제는 시도포비르이다. 특정 구현예에서, 다른 약제는 리튬, 아연, 코발트, 또는 구리 염이다. 특정 구현예에서, 다른 약제는 벤조산리튬, 브롬화리튬, 염화리튬, 황산리튬, 사붕산리튬, 아세트산리튬, 염화아연, 황산아연, 브롬화아연, 염화코발트, 브롬화코발트, 브롬화구리 (CuBr2), 염화구리 (CuCl2), 및 황산구리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특이적 구현예에서, 다른 약제는 염화리튬이다.
본 명세서에서 제공된 것은 하기 식을 갖는 화합물:
또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체이다.
하나의 양태에서, 본 명세서에서 제공된 것은 (i) 디리튬 ADPR, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 및 (ii) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이고; 여기서 약제학적 조성물에서 디리튬 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.001% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다.
또 다른 양태에서, 본 명세서에서 제공된 것은 인간 환자에서 암의 치료, 관리, 또는 예방 방법이고, 상기 방법은 디리튬 ADPR, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 유효량을 암을 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 폐 암, 폐의 선암종, 비-소세포 폐 암종, 췌장 암, 췌장 선암종, 신경아교종, 다형상 교모세포종, 또는 급성 골수 백혈병이다.
도 1은 A549 세포에서 아데노바이러스 혈청형 3으로부터 플라크 형성 그리고 ADPR (모노나트륨 염), 니코틴아미드, 시도포비르, 및 이의 조합의 상이한 농도의 효과를 보여준다.
도 2는, 아데노바이러스 플라크 억제 검정을 이용하여, A549 세포에서 플라크 형성에 관한 ADPR (모노나트륨 염)의 효과를 도시하는 그래프이다. 구체적으로, 도 2는 플라크 적용범위 (%) 그리고 다양한 농도에서 ADPR (모노나트륨 염), 니코틴아미드, 및 시도포비르의 효과를 도시한다.
도 3은 A549 세포에서 아데노바이러스 혈청형 3으로부터 플라크 형성 그리고 0.4 mM, 1.33 mM, 및 4 mM 농도에서 ADPR (모노나트륨 염), LiCl, 및 ADPR (모노나트륨 염) 및 LiCl의 조합의 효과를 도시한다.
도 4는 A549 세포에서 아데노바이러스 혈청형 3으로부터 퍼센트 플라크 적용범위 그리고 4 mM 농도에서 ADPR (모노나트륨 염), LiCl, 및 ADPR (모노나트륨 염) 및 LiCl의 조합의 효과의 그래프이다.
도 5는 치료를 받지 않았던 그룹 1 동물 P7278에 대하여 왼쪽 눈으로부터 결막 및 각막 (슬릿 램프)의 대표적인 이미지를 보여준다 (OS는 왼쪽 눈이고 OD는 오른쪽 눈이다). OD가 아데노바이러스에 약한 반응을 가졌기 때문에 OS만이 평가된다. 이미지 A - 일 1 (OS): 울혈 스코어 "2". 이미지 B - 일 3 (OS): 각막 불투명에서 증가하면서 나타난 깊은 각막 상처. 이미지 C - 일 7 (OS): 각막 스크래치의 영역을 포함하는 각막 불투명에서 증가. 이미지 D - 일 10 (OS): 일반적인 각막 혼탁이 여전히 존재하면서 스크래치의 불투명에서 감소.
도 6은 비히클 대조군으로 치료를 받았던 그룹 2 동물 P7279에 대하여 양쪽 눈으로부터 결막 및 각막 (슬릿 램프)의 대표적인 이미지를 보여준다 (OD는 오른쪽 눈이고 OS는 왼쪽 눈이다). 이미지 A - 일 1 (OD): 결막 방출 존재. 이미지 B - 일 1 (OD): 각막 스크래치 주위 혼탁에서 증가. 이미지 C - 일 3 (OD): 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 D - 일 3 (OS): 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 E - 일 7 (OD): 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 F - 일 7 (OS): 약간 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 G - 일 10 (OD): 감소된 각막 스크래치 혼탁.
도 7은 시험품 (2% ADPR, 모노나트륨 염)으로 치료를 받았던 그룹 3 동물 P7280에 대하여 양쪽 눈으로부터 결막 및 각막 (슬릿 램프)의 대표적인 이미지를 보여준다 (OD는 오른쪽 눈이고 OS는 왼쪽 눈이다). 이미지 A - 일 1 (OD): 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 B - 일 1 (OS): 약간 증가된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 C - 일 3 (OD): 감소된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 D - 일 3 (OS): 감소된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 E - 일 7 (OD): 감소된 염증성 영역의 수 및 각막 스크래치 혼탁. 이미지 F - 일 7 (OS): 감소된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 G -일 10 (OD): 감소된 각막 스크래치 혼탁. 이미지 H - 일 10 (OS): 제3 눈꺼풀 울혈 코어 "2". 이미지 I - 일 10 (OS): 치유된 것처럼 보였던 스크래치. 이미지 J - 일 10 (OS): 감소된 각막 스크래치 혼탁.
도 8은 실시예 4에서 기재된 바와 같이 합성된 디리튬 ADPR의 HPLC 흔적을 보여준다.
도 9는 실시예 4에서 기재된 바와 같이 합성된 디리튬 ADPR의 질량 분광분석법의 분석을 보여준다.
도 10은 일 1 (제2 각막 난절 및 아데노바이러스로 접종 이후, 그리고 치료 시작 직전 24 시간)에, 그리고 일 2, 일 3, 및 일 7에서 기준선에서 토끼 눈내 복합 변형된 McDonald-Shadduck 스코어 (모든 서브스코어의 합계)를 보여준다. 모두 3개의 디리튬 ADPR 치료된 그룹 (0.5%, 1%, 및 2% TID)는 일 1에서 기준선에 비교하여 일 3 및 일 7에서 상당한 개선 (p < 0.01)을 실증하였다. 비히클 치료된 그룹은 유의미한 변화를 입증하지 못했다.
도 11은 일 1 (제2 각막 난절 및 아데노바이러스로 접종 이후, 그리고 치료 시작 직전 24 시간)에서, 그리고 일 2, 일 3, 및 일 7에서 기준선에서 토끼 눈내 변형된 McDonald-Shadduck 스코어로부터 결막 충혈 (이미지 A), 및 각막 관여 (이미지 B)의 표면 영역에 대하여 서브스코어를 보여준다. 결막 충혈 (이미지 A)에 대하여, 모두 3개의 치료된 그룹 (0.5%, 1%, 및 2% TID)는 일 1에서 기준선에 비교하여 일 3 및 일 7에서 상당한 개선 (p < 0.01)을 실증하였다. 비히클 치료된 그룹은 유의미한 변화를 입증하지 못했다. 각막 관여 (이미지 B)의 표면 영역에 대하여, 모두 3개의 치료된 그룹 (0.5%, 1%, 및 2% TID)는 일 1에서 기준선에 비교하여 일 3 및 일 7에서 상당한 개선 (p < 0.01)을 실증하였다. 비히클 치료된 그룹은 유의미한 변화를 입증하지 못했다.
도 12는 디리튬 ADPR (이미지 A), LiCl (이미지 B), 및 SN38 (이미지 C)의 증가 농도로 치료 이후 ASPC1 세포에 대하여 비히클 대조군에 비해 세포 성장 퍼센트를 보여준다.
도 13은 디리튬 ADPR (이미지 A), LiCl (이미지 B), 및 SN38 (이미지 C)의 증가 농도로 치료 이후 H1437 세포에 대하여 비히클 대조군에 비해 세포 성장 퍼센트를 보여준다.
도 14는 디리튬 ADPR (이미지 A), LiCl (이미지 B), 및 SN38 (이미지 C)의 증가 농도로 치료 이후 U87-MG 세포에 대하여 비히클 대조군에 비해 세포 성장 퍼센트를 보여준다.
도 15는 디리튬 ADPR (이미지 A), LiCl (이미지 B), 및 SN38 (이미지 C)의 증가 농도로 치료 이후 MV411 세포에 대하여 비히클 대조군에 비해 세포 성장 퍼센트를 보여준다.
(정의)
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ADPR"은 ADPR 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체를 포함하도록 이해된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용량(들)"은, 한꺼번에 투여되는, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 양을 의미한다. 용량은 단일 단위 투약 형태를 포함할 수 있거나, 대안적으로 단일 단위 투약 형태 초과 (예를 들면, 단일 용량은 2 정제를 포함할 수 있다), 또는 심지어 단일 단위 투약 형태 미만 (예를 들면, 단일 용량은 정제의 절반을 포함할 수 있다)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "매일 용량"은 24 시간 기간에서 투여되는 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 양을 의미한다. 따라서, 매일 용량은 한번에 투여 (즉, 1일 1회 투약)될 수 있거나 대안적으로 매일 투약은 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 투여가 매일 2회, 매일 3회, 또는 심지어 매일 4회이도록 분할될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는, 비제한적으로, 영장류 (예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 원숭이, 닭, 칠면조, 메추라기, 또는 기니아 피그 및 기타 동종을 포함하는, 동물, 예컨대 포유동물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 의미한다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "유효량"은 질환의 치료에서 치료 이점을 제공하기에 또는 질환과 관련된 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 그 양을 지칭한다. 특정 구현예에서 질환은 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태이다. 특정 구현예에서, 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 질환은 눈 장애이다. 특정 구현예에서, 질환은 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태이다. 특정 구현예에서, 질환은 식물 및/또는 수확물에 영향을 주는 질환 또는 병태이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 기술적으로 인식되고, 병태, 예컨대 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태, 또는 임의의 다른 의료 병태, 예컨대 본 명세서에서 기재된 것에 관련해서 사용될 때, 당해 분야에서 양호하게 이해되고, 조성물을 받지 않는 대상체에 비해 대상체에서 의료 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나, 상기의 개시를 지연시키는 화합물의 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체의 병태를 개선 또는 안정화하는 방식으로 병태의 증상, 임상 징후, 및 기저 병리학 역전, 감소, 또는 중지를 지칭한다. 용어 "치료한다" 및 "치료"는 또한 질환 또는 질환과 관련된 증상의 박멸 또는 완화를 지칭한다. 특정 구현예에서, 그와 같은 용어들은 그와 같은 질환을 가진 환자에 본 명세서에서 개시된 바와 같이 화합물의 투여에서 비롯하는 질환의 확대 또는 악화 최소화를 지칭한다. 특정 구현예에서 질환은 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태이다. 특정 구현예에서, 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 질환은 눈 장애이다. 특정 구현예에서, 질환은 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료, 관리, 또는 예방에서 사용 또는 처방된 치료에 적합한 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의료 판단의 범위 이내, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 기타 동종 없이 인간 조직과 접촉에서 사용에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는 그들 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약" 또는 "대략"은, 값이 측정 또는 결정되는 방법에 부분적으로 의존하는, 당해 분야의 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 특별한 값에 대하여 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본 발명의 단수 특징치 또는 제한에 대한 모든 언급은, 참조되는 문맥에 의해 반대로 명확히 암시되지 않는 한 또는 달리 구체화되지 않는 한, 상응하는 복수의 특징치 또는 제한, 및 그 반대를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 방법 또는 처리 단계의 모든 조합은, 언급된 조합이 실시되는 문맥에 의해 반대로 명확히 암시되지 않는 한 또는 달리 구체화되지 않는 한, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 본 명세서에서 기재된 본 발명의 필수적인 요소 및 제한, 뿐만 아니라 본 명세서에서 기재된 또는 달리 본 명세서에서 기재된 바와 같이 일반적인 유형의 조성물 및 방법에서 유용한 임의의 추가의 또는 선택적인 구성성분, 성분, 또는 제한을 포함할 수 있거나, 상기로 구성될 수 있거나, 또는 상기로 본질적으로 구성될 수 있다.
5 '-아데노신 디포스페이트 리보오스 ( ADPR )
본 명세서에서 제공된 용도 및 조성물은 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR; ADP-리보오스; 아데노신 5'-(트리하이드로젼 디포스페이트), D-리보오스로 P'→에스테르; 아데노신 5'-(트리하이드로젼 파이로포스페이트), D-리보푸라노스로 5'→에스테르; 아데노신 5'-디포스페이트, D-리보오스 에스테르; 아데노신 5'-파이로포스페이트, D-리보푸라노스로 5'→에스테르; 리보푸라노스, 5-(아데노신 5'-피르포스포릴)-D-리보오스; 아데노신 5'-디포스포리보오스; 아데노신 디포스페이트 리보오스; 아데노신 디포스포리보오스; 아데노신 파이로포스페이트-리보오스; 리보오스 아데노신디포스페이트)에 관한 것이다.
ADPR은 화학 문헌에서 잘 알려진 자연 발생 소분자이다. 일반식 C15H23N5O14P2를 종종 특징으로 하고, 예를 들어, 식 (I)의 하기 일반 구조에 상응하는 다양한 염 예컨대 나트륨 염을 포함한다:
ADPR은 화학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 정제된 원료로서 또한 상업적으로 입수가능하고, 이의 예는 Sigma 또는 Sigma-Aldrich Co.로부터 구매될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 이의 임의의 공지된 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 이의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 또는 이들의 조합.
ADPR 화합물은 또한 염기성 질소-함유 기가 하기로 사원화되는(quaternized) 그들 유도체를 포함할 수 있다: 물질 예컨대 저급 알킬 할라이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 같은 디알킬 설페이트; 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 많은 기타 같은 아릴 알킬 할라이드.
ADPR의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 그리고 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기성 부가 염은 적합한 염기 예컨대, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 금속 이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 산성 모이어티를 반응시킴으로써 ADPR의 최종 단리 및 정제 동안 원 위치에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한 예는 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 전이금속, 또는 후-전이금속, 예컨대 리튬 (디리튬 포함), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 코발트, 및 구리 염 및 기타 동종, 그리고 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 및 기타 동종을 포함하는 비독성 4차 암모니아 및 아민에 기반된 것을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진, 및 기타 동종을 포함한다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 알칼리성 염기, 예컨대, 비제한적으로, 수산화리튬 또는 수산화나트륨의 존재 하에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)의 가수분해를 통해 합성된다. 그와 같은 구현예에서, 그렇게 합성된 ADPR은 상응하는 염기의 금속 이온의 이의 모노 또는 디 염의 형태로 단리된다.
특이적 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 이의 나트륨 염의 형태이다. 일 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 모노나트륨 염의 형태이다. 또 다른 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 디나트륨 염의 형태이다.
또 다른 특이적 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 ADPR 화합물은 이의 리튬 염의 형태이다. 일 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 모노리튬 염의 형태이다. 또 다른 구현예에서, ADPR 화합물은 이의 디리튬 염의 형태이다.
추가로 본 명세서에서 제공된 것은 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체의 전구약물이다. 그와 같은 전구약물은, 예를 들어, 정맥내, 뇌 척수액, 또는 다른 유체 구획 주입 또는 주사를 통해, 약물의 투여 이후 더 넓은 조직 분포 및 더 긴 반감기를 제공한다.
일 구현예에서, 전구약물은 (수용체 단백질, 펩타이드, 또는 아미노 산과 무관하게) 폴리-ADPR이다. 그와 같은 전구약물 개념에서, 폴리-ADPR은 ADPR의 데포 형태로서 사용되어, 이로써 ADPR은 ADPR 반응성 질환을 치료하기 위해 혈액, 복막 유체, 뇌 척수액, 유리체, 안방수, 피하 유체, 간질액, 및 다른 비-세포내 공간에서 가수분해효소에 의해 느리게 방출된다. (수용체 단백질을 가진) 대표적인 폴리-ADPR 전구약물의 일반 구조는 식 (II)로 표시된다:
(Acceptor protein:수용체 단백질, Poly(ADP-ribose):폴리(ADP-리보오스))
특정 구현예에서, ADPR의 전구약물은 카복실 산, 아미노 산, 지방 산, 또는 이의 임의의 조합의 하나 이상의 분자로 축합된 ADPR이다. 일 구현예에서, ADPR은, 예를 들어, 식 (III)의 일반 구조로 표시되는 바와 같이, 말단 리보오스 모이어티에서 하이드록실의 하나 이상에서 축합된다. ADPR 전구약물 제조에서 사용될 수 있는 지방 산의 예는, 비제한적으로, 팔미트산, 리놀렌산, 스테아르산, 올레산, 및 기타를 포함한다. ADPR 전구약물 제조에서 사용될 수 있는 카복실 산의 예는, 비제한적으로, 3-옥소펜탄산, 3-하이드록시펜탄산, 아세토아세트산, 및 베타-하이드록시부티르산을 포함한다. ADPR 전구약물 제조에서 사용될 수 있는 아미노 산의 예는, 비제한적으로, 글루탐산, 아스파르트산, 라이신, 및 아르기닌을 포함한다.
치료 및 예방 방법
본 명세서에서 제공된 것은, ADPR 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물을, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 투여하는 것을 포함하는, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태를 갖는 환자에, 또는 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태 발병의 위험에 처한 환자에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이고, 여기서 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 눈, 귀, 입, 상부 기도, 또는 하부 기도의 임의의 부분에 영향을 주는 질환 또는 병태이다. 일부 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는, 비제한적으로, 안구상 질환, 결막염, 각막염, 각결막염, 각막 마모, 궤양성 감염성 각막염, 상피성 각막염, 기질 각막염, 포도막염, 급성 녹내장, 안검염, 중이염, 외이염, 치은염, 점막염, 인두염, 편도염, 비염, 부비강염, 후두염, 크룹, 기관염, 기관지염, 세기관지염, 세기관지 폐렴, 폐렴, 천식의 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화, 또는 폐공기증의 악화로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 결막염, 각막염, 각결막염, 인두염, 편도염, 후두염, 비염, 부비강염, 기관지염, 세기관지염, 또는 폐렴이다. 일 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 각막염, 결막염, 또는 각결막염이다. 또 다른 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 기관지염 또는 세기관지염이다. 또 다른 구현예에서, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태는 인두염, 편도염, 또는 후두염이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태를 갖거나, 발병의 위험에 처한 환자에, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이고, 여기서 ADPR 화합물은 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 경로의 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 국소 투여는 내부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 기도의 임의의 표면에 분무주입법, 스프레이, 경구 전달, 주입 또는 유사한 방법에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 위장관의 임의의 표면에 (예를 들면, 입부터 항문까지) 경구 전달, 주입, 또는 관장에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 임의의 내부 기관에 비경구 주사 또는 주입에 의해 실시된다. 또 다른 구현예에서, 국소 투여는, 비제한적으로, 피부, 눈, 손톱, 모발, 또는 귀를 포함하는, 외부 세포 또는 조직 표면에 실시된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물의 더 많은 용량 중 하나를 환자의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 눈 장애의 치료 및/또는 예방 방법이다. 일 구현예에서, 예방은 각막 찰과상 또는 안구 수술 이후 감염의 예방이다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
일 구현예에서, 눈 장애는, 비제한적으로, 각막, 결막, 홍채, 안방수 (전방), 렌즈, 동공, 모양체 및 근육, 현수 인대, 공막, 슐렘 도관, 및 모양 소대를 포함하는 눈의 전측 분절의 임의의 영역에 영향을 준다.
일 구현예에서, 눈 장애는 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염, 결막염, 각막염, 각결막염, 각막 마모, 궤양성 감염성 각막염, 상피성 각막염, 기질 각막염, 포도막염, 급성 녹내장, 및 안검염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특이적 구현예에서, 눈 장애는 감염성 각결막염이다.
일 구현예에서, 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 또는 아메바이다. 일 구현예에서, 박테리아는 마이코박테리아이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 감염, 물리적 손상, 또는 염증에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법이고, 상기 방법은 상기 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 ADPR 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특이적 구현예에서, 질환 또는 병태는 각막 및/또는 결막의 감염, 물리적 손상, 또는 염증에 의해 야기된다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법이고, 상기 방법은 상기 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에, ADPR 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 암을 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에, ADPR 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법이다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 암을 갖는 환자, 또는 암 발병의 위험에 처한 환자에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "암"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서 생리적 병태를 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 고형 종양 및 혈액 암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 1차 암이고, 다른 것들에서, 암은 전이된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "고형 종양"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방광 암 (비제한적으로, 표층 방광 암 포함), 유방 암 (비제한적으로, 내강 B 유형, ER+, PR+ 및 Her2+ 유방 암 포함), 중추신경계 암 (비제한적으로, 다형상 교모세포종 (GBM), 신경아교종, 수모세포종, 및 별아교세포종 포함), 결장직장 암, 위장 암 (비제한적으로, 위 암, 식도 암, 및 직장 암 포함), 내분비 암 (비제한적으로, 갑상선 암, 및 부신 암 포함), 안 암 (비제한적으로, 망막모세포종 포함), 여성 비뇨생식 암 (비제한적으로, 태반, 자궁, 외음부, 난소, 자궁경부의 암 포함), 두경부 암 (비제한적으로, 인두, 식도, 및 혀의 암 포함), 간 암, 폐 암 (비제한적으로, 비-소세포 폐 암 (NSCLC), 소세포 폐 암 (SCLC), 점액표피양, 기관지원성, 편평상피 세포 암종 (SQCC), 및 역형성/NSCLC 포함), 피부 암 (비제한적으로, 흑색종, 및 SQCC 포함), 연조직 암 (비제한적으로, 육종, 유잉 육종, 및 횡문근육종 포함), 뼈 암 (비제한적으로, 육종, 유잉 육종, 및 골육종 포함), 편평상피 세포 암 (비제한적으로, 폐, 식도, 자궁경부, 및 두경부 암 포함), 췌장 암, 신장 암 (비제한적으로, 신장 윌름스 종양 및 신장 세포 암종 포함), 및 전립선 암. 일 구현예에서, 고형 종양은 삼중 음성 유방 암 (TNBC)가 아니다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방 암, 결장 암, 폐 암 또는 방광 암이다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 고형 종양은 표층 방광 암이다. 또 다른 것에서, 고형 종양은 폐 편평상피 세포 암종이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 고형 종양은 내강 B 유형 유방 암이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "혈액 암"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 백혈병 (비제한적으로, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수 백혈병 (CML), 급성 T-세포 백혈병, B 세포 전구체 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병 (APML), 혈장 세포 백혈병, 골수단핵구성/T-ALL, B 골수단핵구성 백혈병, 적백혈병, 및 급성 골수 백혈병 (AML) 포함), 림프종 (비제한적으로 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 림프종, 림프아구성 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 큰 세포 면역아세포성 림프종 포함), 및 다발성 골수종.
특이적 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 암을 갖는 환자, 또는 암 발병의 위험에 처한 환자에, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법이고, 여기서 상기 암은 폐 암, 폐의 선암종, 비-소세포 폐 암종, 췌장 암, 췌장 선암종, 신경아교종, 다형상 교모세포종, 또는 급성 골수 백혈병이다. 특이적 구현예에서, ADPR은 이의 디리튬 염의 형태이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 고 세포독성 스트레스의 상태에서 ADPR 또는 ATP 결핍된 세포내 자유 ADPR 또는 ATP의 양을 증가시키는 방법으로서, 상기 세포를 정상 생리적 세포 ADPR 또는 ATP 수준을 회복하기에 충분한 ADPR의 양과 접촉하는 것을 포함하는, 방법이다.
일 구현예에서, 투여 단계는 ADPR 및 금속 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ADPR 및 금속 염의 총량은 용량당 약 0.001 mg 내지 약 5 mg의 범위이다. 일 구현예에서, 각각의 용량은 10 마이크로리터 내지 200 마이크로리터이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 용량은 20 마이크로리터 내지 80 마이크로리터이다.
일 구현예에서, 투여 단계는 용액의 형태로 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 용액은 눈에 1일 1회 내지 8회 투여된다. 일 구현예에서, 용액은 눈에 1일 1회 내지 24회 투여된다.
일 구현예에서, 본 방법은 투여 단계 이전 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 또는 적어도 1 년 동안 조성물 저장의 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에서 기재된 모든 화합물은 본 명세서에서 기재된 방법에서 그리고 특히 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용되는 것으로 고려된다.
병용 요법(Combination Therapy)
특정 구현예에서, ADPR 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체, 또는 이의 약제학적 조성물은 또 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 그와 같은 병용 요법은 치료의 개별 성분의 동시, 순차적, 또는 별개의 투약의 방식으로 달성될 수 있다. 추가로, 그와 같은 병용 요법의 성분으로서 투여된 경우, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 ADPR, 및 다른 약제는 상승작용적일 수 있어서, 이로써 상기 성분의 어느 한쪽 또는 양쪽의 매일 용량이 단일요법으로서 정상적으로 주어질 어느 한쪽 성분의 용량에 비교된 경우 감소될 수 있다. 대안적으로, 그와 같은 병용 요법의 성분으로서 투여된 경우, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 ADPR 및 다른 약제는 부가적일 수 있어서, 이로써 각각의 성분의 매일 용량은 단일요법으로서 정상적으로 주어질 어느 한쪽 성분의 용량과 유사하거나 동일하다.
특정 구현예에서, 다른 약제는 항바이러스 화합물 또는 금속 염이다. 일부 구현예에서, 다른 약제는 시도포비르, 아사이클로비르, 또는 강시클로비르이다. 특이적 구현예에서, 다른 약제는 시도포비르이다. 특정 구현예에서, 다른 약제는 리튬, 아연, 코발트, 또는 구리 염이다. 특정 구현예에서, 다른 약제는 벤조산리튬, 브롬화리튬, 염화리튬, 황산리튬, 사붕산리튬, 아세트산리튬, 염화아연, 황산아연, 브롬화아연, 염화코발트, 브롬화코발트, 브롬화구리 (CuBr2), 염화구리 (CuCl2), 및 황산구리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특이적 구현예에서, 다른 약제는 염화리튬이다.
일 구현예에서, ADPR이 시도포비르와 조합하여 사용되는 경우, 시도포비르의 농도는 약 0.01% 내지 약 0.2%의 범위이다. 일부 구현예에서, 시도포비르의 농도는 약 0.01% 내지 약 0.15%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.15% 또는 약 0.15% 내지 약 0.2%의 범위이다. 특이적 구현예에서, 시도포비르의 농도는 약 0.1%이하이다. 특이적 구현예에서, 시도포비르의 농도는 약 0.2%, 약 0.15%, 약 0.1%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 또는 약 0.01%이다.
일 구현예에서, ADPR이 시도포비르와 조합하여 사용되는 경우, 시도포비르의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 10 mM의 범위이다. 일부 구현예에서, 시도포비르의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 5 mM, 약 0.01 mM 내지 약 3 mM, 약 0.01 mM 내지 약 1 mM, 약 0.01 mM 내지 약 0.5 mM, 약 0.01 mM 내지 약 0.1 mM, 약 0.01 mM 내지 약 0.05 mM, 약 0.01 mM 내지 약 0.03 mM, 약 0.01 mM 내지 약 0.02 mM, 약 0.05 mM 내지 약 10 mM, 약 0.05 mM 내지 약 5 mM, 약 0.05 mM 내지 약 3 mM, 약 0.05 mM 내지 약 1 mM, 약 0.05 mM 내지 약 0.5 mM, 약 0.05 mM 내지 약 0.1 mM, 약 0.1 mM 내지 약 10 mM, 약 0.1 mM 내지 약 5 mM, 약 0.1 mM 내지 약 3 mM, 약 0.1 mM 내지 약 1 mM, 약 0.1 mM 내지 약 0.5 mM, 약 0.5 mM 내지 약 10 mM, 약 0.5 mM 내지 약 5 mM, 약 0.5 mM 내지 약 3 mM, 약 0.5 mM 내지 약 1 mM, 약 1 mM 내지 약 10 mM, 약 1 mM 내지 약 5 mM, 약 1 mM 내지 약 3 mM, 약 3 mM 내지 약 10 mM, 약 3 mM 내지 약 5 mM, 약 5 mM 내지 약 10 mM, 약 5 mM 내지 약 7 mM, 또는 약 7 mM 내지 약 10 mM의 범위이다. 특이적 구현예에서, 시도포비르는 약 0.01 mM, 약 0.02 mM, 약 0.03 mM, 약 0.05 mM, 약 0.1 mM, 약 0.2 mM, 약 0.5 mM, 약 0.7 mM, 약 1 mM, 약 1.5 mM, 약 2 mM, 약 2.5 mM, 약 3 mM, 약 3.5 mM, 약 4 mM, 약 4.5 mM, 약 5 mM, 약 5.5 mM, 약 6 mM, 약 6.5 mM, 약 7 mM, 약 7.5 mM, 또는 약 8 mM의 농도로 사용된다.
일 구현예에서, ADPR이 시도포비르와 조합하여 사용되는 경우, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 10,000:1의 범위이다. 일부 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 7,000:1, 약 0.1:1 내지 약 5,000:1, 약 0.1:1 내지 약 3,000:1, 약 0.1:1 내지 약 1,000:1, 약 0.5:1 내지 약 10,000:1, 약 0.5:1 내지 약 7,000:1, 약 0.5:1 내지 약 5,000:1, 약 0.5:1 내지 약 3,000:1, 약 0.5:1 내지 약 1,000:1, 약 1:1 내지 약 10,000:1, 약 1:1 내지 약 7,000:1, 약 1:1 내지 약 5,000:1, 약 1:1 내지 약 3,000:1, 약 1:1 내지 약 1,000:1, 약 5:1 내지 약 10,000:1, 약 5:1 내지 약 7,000:1, 약 5:1 내지 약 5,000:1, 약 5:1 내지 약 3,000:1, 약 5:1 내지 약 1,000:1, 약 10:1 내지 약 10,000:1, 약 10:1 내지 약 7,000:1, 약 10:1 내지 약 5,000:1, 약 10:1 내지 약 3,000:1, 또는 약 10:1 내지 약 1,000:1의 범위이다.
일 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 1,000:1의 범위이다. 일부 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 0.1:1 내지 약 700:1, 약 0.1:1 내지 약 500:1, 약 0.1:1 내지 약 200:1, 약 0.1:1 내지 약 100:1, 약 0.1:1 내지 약 50:1, 약 0.1:1 내지 약 10:1, 약 0.1:1 내지 약 5:1, 약 0.1:1 내지 약 1:1, 약 0.1:1 내지 약 0.5:1, 약 0.5:1 내지 약 1,000:1, 약 0.5:1 내지 약 700:1, 약 0.5:1 내지 약 500:1, 약 0.5:1 내지 약 200:1, 약 0.5:1 내지 약 100:1, 약 0.5:1 내지 약 50:1, 약 0.5:1 내지 약 10:1, 약 0.5:1 내지 약 5:1, 약 0.5:1 내지 약 1:1, 약 1:1 내지 약 1,000:1, 약 1:1 내지 약 700:1, 약 1:1 내지 약 500:1, 약 1:1 내지 약 200:1, 약 1:1 내지 약 100:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 5:1 내지 약 1,000:1, 약 5:1 내지 약 700:1, 약 5:1 내지 약 500:1, 약 5:1 내지 약 200:1, 약 5:1 내지 약 100:1, 약 5:1 내지 약 50:1, 약 5:1 내지 약 10:1, 약 10:1 내지 약 1,000:1, 약 10:1 내지 약 700:1, 약 10:1 내지 약 500:1, 약 10:1 내지 약 200:1, 약 10:1 내지 약 100:1, 약 10:1 내지 약 50:1, 약 50:1 내지 약 1,000:1, 약 50:1 내지 약 700:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 200:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 약 100:1 내지 약 1,000:1, 약 100:1 내지 약 700:1, 약 100:1 내지 약 500:1, 약 100:1 내지 약 200:1, 약 200:1 내지 약 1,000:1, 약 200:1 내지 약 700:1, 약 200:1 내지 약 500:1, 약 500:1 내지 약 1,000:1, 약 500:1 내지 약 700:1, 또는 약 700:1 내지 약 1,000:1의 범위이다.
일부 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 50:1 내지 약 10,000:1의 범위이다. 일부 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 50:1 내지 약 7,000:1, 약 50:1 내지 약 5,000:1, 약 50:1 내지 약 1,000:1, 약 50:1 내지 약 700:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 200:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 약 200:1 내지 약 10,000:1, 약 200:1 내지 약 7,000:1, 약 200:1 내지 약 5,000:1, 약 200:1 내지 약 1,000:1, 약 200:1 내지 약 700:1, 약 200:1 내지 약 500:1, 약 500:1 내지 약 10,000:1, 약 500:1 내지 약 7,000:1, 약 500:1 내지 약 5,000:1, 약 500:1 내지 약 1,000:1, 약 500:1 내지 약 700:1, 약 1,000:1 내지 약 10,000:1, 약 1,000:1 내지 약 7,000:1, 약 1,000:1 내지 약 5,000:1, 약 1,000:1 내지 약 3,000:1, 약 2,000:1 내지 약 10,000:1, 약 2,000:1 내지 약 7,000:1, 약 2,000:1 내지 약 5,000:1, 약 2,000:1 내지 약 3,000:1, 약 3,000:1 내지 약 10,000:1, 약 3,000:1 내지 약 7,000:1, 약 3,000:1 내지 약 5,000:1, 약 3,000:1 내지 약 4,000:1, 약 5,000:1 내지 약 10,000:1, 약 5,000:1 내지 약 7,000:1, 약 5,000:1 내지 약 6,000:1, 약 7,000:1 내지 약 10,000:1의 범위이다. 특이적 구현예에서, ADPR:시도포비르의 몰비는 약 0.1:1, 약 0.5:1, 약 1:1, 약 5:1, 약 10:1, 약 50:1, 약 100:1, 약 150:1, 약 160:1, 약 170:1, 약 180:1, 약 190:1, 약 200:1, 약 250:1, 약 300:1, 약 350:1, 약 400:1, 약 500:1, 약 600:1, 약 700:1, 약 800:1, 약 900:1, 약 1,000:1, 약 2,000:1, 약 5,000:1, 약 7,000:1, 또는 약 10,000:1이다.
용량 및 투약 요법
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 질환 또는 병태를 갖는 환자에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약 0.005 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg 투여에 의해 치료될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약 0.005 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 0.1 mg 내지 약 1 mg의 양 투여에 의해 치료될 수 있다. 일 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 농도는 약 0.05 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 범위이다. 또 다른 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 범위이다. 그와 같은 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 경로의 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 국소 투여는 내부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 기도의 임의의 표면에 분무주입법, 스프레이, 경구 전달, 주입 또는 유사한 방법에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 위장관의 임의의 표면에 (예를 들면, 입부터 항문까지) 경구 전달, 주입, 또는 관장에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 임의의 내부 기관에 비경구 주사 또는 주입에 의해 실시된다. 또 다른 구현예에서, 국소 투여는, 비제한적으로, 피부, 눈, 손톱, 모발, 또는 귀를 포함하는, 외부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 약 0.05 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 범위의 농도로 국소적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위의 농도로 국소적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 질환 또는 병태를 갖거나 발병의 위험에 처한 환자에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약 0.005 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 0.1 mg 내지 약 1 mg의 매일 용량 투여에 의해 치료될 수 있다. 일 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 농도는 약 0.05 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 범위이다. 또 다른 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 범위이다. 그와 같은 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 경로의 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 국소 투여에 의해 투여된다. 일 구현예에서, 국소 투여는 내부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 기도의 임의의 표면에 분무주입법, 스프레이, 경구 전달, 주입 또는 유사한 방법에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 위장관의 임의의 표면에 (예를 들면, 입부터 항문까지) 경구 전달, 주입, 또는 관장에 의해 실시된다. 또 다른 특이적 구현예에서, 내부 세포 또는 조직 표면에 국소 투여는 임의의 내부 기관에 비경구 주사 또는 주입에 의해 실시된다. 또 다른 구현예에서, 국소 투여는, 비제한적으로, 피부, 눈, 손톱, 모발, 또는 귀를 포함하는, 외부 세포 또는 조직 표면에 실시된다. 특이적 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 약 0.05 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 범위의 농도로 국소적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위의 농도로 국소적으로 투여된다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태, 눈 장애, 암, 또는 감염, 염증, 또는 물리적, 화학적, 열적, 또는 방사선 손상에 의해 야기된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위하여, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 적합성은 본 명세서에서 기재된 검정 이용에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스는 체액 (가래, 눈물, 또는 면봉 또는 유사한 기술에 의해 샘플링된 다른 유체)로부터 바이러스성 배양, 폴리머라제 사슬 반응, 또는 신속 진단법 예컨대 Adenoplus® 또는 유사한 기술에 의해 진단될 수 있다.
약제학적 조성물
약제학적 조성물은 개별, 단일 단위 투약 형태의 제조에서 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약 형태는 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약 형태는 선택된 생성물 형태의 임의의 공지된 또는 달리 효과적인 제형화 또는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 공통 부형제, 희석제, 또는 캐리어와 함께 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 스프레이, 분말, 에어로졸 (예를 들면, 건조 분말 에어로졸, 액체 에어로졸), 붕해 매질 (예를 들면, 급속 붕해 정제, 필름, 스트립), 좌약, 연고, 또는 임의의 다른 적합한 투약 형태로 형성될 수 있다. 특이적 구현예에서, 약제학적 조성물은 용액의 형태이다.
적합한 부형제, 희석제, 및 캐리어의 비-제한 예는 하기를 포함한다: 충전제 및 증량제 예컨대 전분, 당, 만니톨, 및 규산 유도체; 결합제 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 및 폴리비닐 피롤리돈; 보습제 예컨대 글리세롤; 붕해제 예컨대 탈산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연용 제제 예컨대 파라핀; 재흡수 가속제 예컨대 4차 암모늄 화합물; 표면 활성제 예컨대 아세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 캐리어 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 캐리어 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올, 및 윤활제 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘 및 스테아르산마그네슘, 및 고체 폴리에틸 글리콜.
부형제의 양 및 유형처럼, 투약 형태로 활성 성분 (예를 들면, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 ADPR)의 양 및 특이적 유형은, 비제한적으로, 환자에 투여되는 경로를 포함하는 인자에 의존하여 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 투여는 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 경로에 의해 실시될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 동맥내, 안구내, 각막내, 피하, 진피내, 혈관내 주사, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 관강내 및 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 또는 액체 제형으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 국소적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 비강내로 또는 흡입으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이 국소 투여는, 비제한적으로, 피부, 눈, 귀, 코, 부비강, 입, 입술, 인두, 후두, 후두개, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포, 식도, 위, 장, 결장, 직장, 항문, 질, 자궁경부, 및 피부, 위장, 호흡, 및/또는 비뇨생식관의 임의의 다른 부분과 관련된 것을 포함하는 신체의 임의의 점막 및/또는 상피성 표면에, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량의 적용을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 국소 투여는 손상, 수술, 감염, 염증, 또는 암으로 인한 임의의 상처에 ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체의 약제학적 유효량의 적용을 포함한다.
추가로, ADPR, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 전구약물, 또는 다형체는 활성 성분을 단지 또는 바람직하게는 장관의 특별한 일부에서, 바람직하게는 연장된 또는 장기적인 기간에 걸쳐 유효성을 추가로 향상시키기 위해 방출시키는 투약 형태를 포함하는 지속된 또는 장기적인 방출 투약 형태로서 또한 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR은 활성 성분을 단지 또는 바람직하게는 기도의 특별한 일부에서, 바람직하게는 연장된 또는 장기적인 기간에 걸쳐 유효성을 추가로 향상시키기 위해 방출시키는 투약 형태를 포함하는 지속된 또는 장기적인 방출 투약 형태로서 또한 제형화된다. 그와 같은 투약 형태내 코팅물, 엔빌로프, 및 보호성 매트릭스는, 예를 들어, 약제학 분야에서 잘 알려진 폴리머 서브스턴스 또는 왁스로부터 만들어질 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 ADPR을 포함하는 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적 조성물에서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.001% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.001% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.1% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.05% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.01% w/w, 약 0.001% w/w 내지 약 0.005% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 0.1% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 0.05% w/w, 약 0.005% w/w 내지 약 0.01% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.1% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 0.05% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.1% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0. 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 0. 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 0. 5% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0. 5% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w 내지 약 7% w/w, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 10% w/w, 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 또는 약 7% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.1% w/w 내지 약 2.5% w/w의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물에서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은 눈, 기도, 및/또는 위장관의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인 눈, 기도, 및/또는 위장관에 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적 조성물은 ADPR을 포함하고, 여기서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 눈, 기도, 또는 위장관의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인, 눈, 기도, 및/또는 위장관에 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물이고, 여기서 약제학적 조성물은 하기를 포함한다: a) ADPR, 여기서 ADPR의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이고; 그리고 b) 하나 이상의 금속 염, 여기서 상기 금속은 리튬, 아연, 코발트, 및 구리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 금속 염의 양은 약제학적 조성물의 약 0.0001% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물에서 금속 염의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w의 범위이다.
일 구현예에서, 미생물은 박테리아, 바이러스, 진균, 및 아메바로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 박테리아는 마이코박테리아이다. 일 구현예에서, 예방은 각막 찰과상 또는 안구 수술 이후 감염의 예방이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 눈에 투여에 적합하다. 특이적 구현예에서, 눈에 투여에 적합한 약제학적 조성물은 통증을 완화시키는 국소 마취제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 국소 마취제는 프로파라카인, 리도카인, 테트라카인 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 눈, 기도, 또는 위장관의 조직 속으로 ADPR의 침투를 향상시키는 침투 증강제를 추가로 포함한다. 특이적 구현예에서, 침투 증강제는 국소 마취제이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 항미생물 보존제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 항미생물 보존제는 사붕산나트륨, 붕산, 염화벤즈알코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, EDTA, 소르브산, Onamer M 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 항미생물 보존제의 양은 약제학적 조성물의 중량 기준으로 약 0.001% w/w 내지 약 1.0% w/w의 범위이다. 특이적 구현예에서, 약제학적 조성물은 용액의 형태이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 보조용매/계면활성제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 보조용매/계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, Pluronic F68, Pluronic F84, Pluronic P103, 사이클로덱스트린, 틸옥사폴 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 보조용매/계면활성제의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 점도 증가제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 점도 증가제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물에서 점도 증가제의 양은 약제학적 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이다. 특이적 구현예에서, 약제학적 조성물은 용액의 형태이다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 겔, 또는 조절 방출/지속 방출 제형의 형태이다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 수용액의 형태이다.
국소 안구 제형
특정 구현예에서, 상기에서 기재된 약제학적 제형은 눈에 국소 적용을 위하여 구체적으로 조정될 수 있다. 특정 특이적 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 것은, 멸균된, 등장 (즉, 약 3 내지 약 8, 약 4 내지 약 8, 약 7 내지 약 8, 또는 약 7.4의 pH) 용액으로서 정상적으로 이용가능한, 국소 안과 용액 또는 현탁액 (점안액)으로서 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR을 포함하는, 선택적으로 보존제 및/또는 점도 증강제를 추가로 포함하는 약제학적 제형이다.
용어 "점안액"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락막, 망막 색소 상피, 망막, 황반, 중심와, 시신경 및 유리액을 포함하는, 눈의 안구 후부에서 국소 효과를 갖는 그리고 눈의 외부 표면에서 방울의 형태로 투여되는 약제학적 액체 제형을 지칭한다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR을 포함하는 본 명세서에서 제공된 약제학적 제형은 정제수로 제형화될 수 있고 생리적 pH 및 등장성을 위하여 조정될 수 있다. pH를 유지 또는 조정하기 위한 완충제의 예는, 비제한적으로, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 인산염 완충액 및 보레이트 완충액을 포함한다. 등장화제의 예는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린이다.
점안액 제형은 그 다음 단위 투약에 적합한 이들 각각의 복수의 별개의, 멸균된 일회용 카트리지, 또는 단위 투약용 단일 카트리지 어느 한쪽으로 선택적으로 분주된다. 그와 같은 단일 일회용 카트리지는, 예를 들어, 컨테이너의 한쪽 단부에서 거기로부터 컨테이너 내용물을 분배시키기 위해 종축을 따라 방사상 방향으로 압착할 수 있는 측벽을 갖는 컨테이너를 가진, 원뿔형 또는 원통형 특정 용적 분배기일 수 있다. 그와 같은 일회용 컨테이너는 단위 투약당 0.3 내지 0.4 mL로 점안액을 분배시키는데 사용될 수 있고, 점안액의 전달을 위하여 이상적으로 적응가능하다.
안과 점안액 용액 또는 현탁액은 또한, 예를 들어, 점안기를 가진 플라스틱 병으로서 다중-용량 형태로 포장될 수 있다. 그와 같은 제형에서, 보존제는 컨테이너 개봉후 미생물 오염을 예방하기 위해 선택적으로 첨가된다. 적합한 보존제는, 비제한적으로 하기를 포함하고: 사붕산나트륨, 붕산, 염화벤즈알코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 당해 분야의 숙련가에 공지된 다른 제제, 이들 모두는 본 발명에서 사용하기 위해 고려된다. 보존제-함유 제형은 약 0.001 내지 약 1.0% 중량/용적의 보존제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리머는 비히클의 점도를 증가시키기 위해 안과 용액 또는 현탁액에 첨가될 수 있어서, 이로써 각막과 용액 또는 현탁액의 접촉을 연장시키고 생체이용률을 향상시킨다. 특정 구현예에서, 그와 같은 폴리머는 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스), 덱스트란 70, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서 본 명세서에서 개시된 바와 같이 안과 용액 또는 현탁액은 안정화제/가용화제 예컨대 사이클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 특정 구현예에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 디메틸-γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 약제학적 제형, 예컨대 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR을 포함하는 약제학적 제형은 지속 방출 안과 용액 또는 현탁액 제형으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 약제학적 제형, 예컨대 본 명세서에서 기재된 바와 같이 ADPR을 포함하는 약제학적 제형은 표적 부위에 약물 수준을 지속시키기 위해 안구 약물 전달 시스템, 예컨대, 비제한적으로, 콜로이드성 투약 형태, 예컨대 나노입자, 나노교질입자, 리포좀, 마이크로에멀젼, 생체접착 겔 및 피브린 밀봉제-기반 접근법을 통해 투여용으로 제형화될 수 있다. 다른 안구 약물 전달 시스템은 약물-용출 콘택트 렌즈, 초음파-매개된 약물 전달, 안구 이온침투요법, 및 약물-코팅된 마이크로니들을 포함한다.
특정 구현예에서, 투여의 빈도는 크게 다양할 수 있다. 치료되는 질환의 중증도 및 각각의 대상체의 필요성에 따라, 그와 같은 투여는 매 6 개월 1회, 매 5 개월 1회, 매 4 개월 1회, 매 3 개월 1회, 매 2 개월 1회, 1 개월 1회, 매 3 주 1회, 매 2 주 1회, 1 주 1회, 매 6 일 1회, 매 5 일 1회, 매 4 일 1회, 매 3 일 1회, 매 2 일 1회, 1 일 1회 발생한다.
특정 구현예에서, 투여의 빈도는, 치료되는 질환의 중증도 및 각각의 대상체의 필요성에 따라, 크게 다양할 수 있고, 그와 같은 투여는 1 주 약 1회 내지 1 일 약 10회, 예컨대 1 주 약 3회 내지 1 일 약 3회, 또는 1 일 1회 또는 2회일 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 것은, 눈의 적어도 하나의 조직의 미생물 감염 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인, 눈에 국소 투여에 적합한 안과 조성물이고, 여기서 안과 조성물은 하기를 포함한다: a) ADPR, 여기서 ADPR의 양은 안과 조성물의 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w의 범위임, 및 b) 시도포비르. 일 구현예에서, 안과 조성물은 하기를 포함한다: a) ADPR, 여기서 ADPR의 양은 안과 조성물의 약 0.3% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이고; 그리고 b) 시도포비르, 여기서 시도포비르의 양은 안과 조성물의 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이다.
비강내 또는 흡입으로 투여용 제형
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 기도에 비강내로 또는 흡입으로 투여된다. 약제학적 조성물은, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 또는 단독으로, 미세 미스트, 또는 분무기를 생산하기 위해 가압된 컨테이너, 펌프, 스프레이, 아토마이져, 예컨대 전기유체역학을 이용하는 아토마이져를 이용하여 전달용 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은, 불활성 캐리어 예컨대 락토스 또는 인지질; 및 점비액과 조합하여 또는 단독으로, 취입용 건조 분말로서 또한 제공될 수 있다. 비강내 용도를 위하여, 분말은, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하여, 생체접착 제제를 포함할 수 있다.
가압된 컨테이너, 펌프, 스프레이, 아토마이져, 또는 분무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 본 명세서에서 제공된 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 방출 확대용 에탄올, 수성 에탄올, 또는 적합한 대안 제제; 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 흡입으로 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미분화될 수 있다. 그와 같은 크기의 입자는 당해 분야의 숙련가에 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터, 및 카트리지는 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물의 분말 혼합물; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 1-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수일 수 있거나 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 캐리어는, 비제한적으로, 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토스, 수크로스, 및 트레할로스를 포함한다. 흡입된/비강내 투여를 위하여 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 적합한 풍미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 및 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
경구 제형
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 별개의 투약 형태, 예컨대, 비제한적으로, 정제 (예를 들면, 씹을 수 있는 정제), 타원형 당의정, 캡슐, 및 액체 (예를 들면, 풍미 시럽)으로서 제공될 수 있다. 그와 같은 투약 형태는 활성 성분의 예정된 양을 함유하고, 당해 분야의 숙련가에 잘 알려진 조제 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 경구 투약 형태는 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 친밀한 혼합물에서 활성 성분 배합에 의해 제조된다. 부형제는 투여를 위하여 요구된 제조의 형태에 의존하여 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투약 형태에서 사용에 적합한 부형제는, 비제한적으로, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 및 착색제를 포함한다. 고체 경구 투약 형태 (예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 및 타원형 당의정)으로 사용에 적합한 부형제의 예는, 비제한적으로, 전분, 당, 마이크로-결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함한다.
일 구현예에서, 경구 투약 형태는 정제 또는 캡슐이고, 이 경우에 고체 부형제가 이용된다. 또 다른 구현예에서, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그와 같은 투약 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투약 형태는 액체 캐리어, 미세하게 분쇄된 고형 캐리어, 또는 양쪽과 활성 성분을 균일하게 그리고 친밀하게 혼합시키고 그 다음 필요하면 원하는 제시로 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 부형제와 선택적으로 혼합된, 자유 유동 형태 예컨대 분말 또는 과립내 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 경구 투약 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는, 비제한적으로, 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함한다. 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용에 적합한 결합제는, 비제한적으로, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가칸쓰, 구아르 검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들면, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
미세결정성 셀룰로스의 적합한 형태는, 비제한적으로, (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 이용가능한) AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105, 및 이들의 혼합물로서 판매된 물질을 포함한다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 판매된 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 Starch 1500 LM을 포함한다. 미세결정성 셀룰로스의 다른 적합한 형태는, 비제한적으로, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM, 및 이들의 혼합물로서 판매된 물질을 포함한다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용에 적합한 충전제의 예는, 비제한적으로, 탈크, 탈산칼슘 (예를 들면, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물내 결합제 또는 충전제는, 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 약 50 내지 약 99 중량 퍼센트로 존재한다.
특정 구현예에서, 충전제는, 비제한적으로 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 그와 같은 블록 코폴리머는 POLOXAMER 또는 PLURONIC으로서 판매될 수 있고, 비제한적으로 POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 구현예에서, 충전제는 비제한적으로 아이소말트, 락토스, 락티톨, 만니톨, 소르비톨 자일리톨, 에리트리톨, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
붕해제는 수성 환경에 노출된 경우 붕해하는 정제를 제공하기 위해 조성물에서 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해할 수 있고, 반면 너무 적게 함유하는 것은 원하는 속도에서 또는 원하는 조건 하에 붕해할 수 없다. 따라서, 활성 성분의 방출은 해롭게 변경시키기에 너무 많지 않은 또는 너무 적지 않은 붕해제의 충분한 양은 고체 경구 투약 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 유형에 기반하여 다양하고, 당해 분야의 숙련가에 쉽게 식별할 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 포함한다.
약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는, 비제한적으로, 한천, 알긴산, 탈산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 폴리크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용될 수 있는 활윤제는, 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 활윤제는, 예를 들어, 사일로이드 실리카겔 (AEROSIL200, W.R. Grace Co. of Baltimore, MD에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (Piano, TX의 Degussa Co.에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (Boston, MA의 Cabot Co.에 의해 판매된 발열성 콜로이드성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 전혀 사용하지 않는 경우, 활윤제는 이들이 편입되는 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 방향제, 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 억제제(들)에 더하여, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물로서, 현탁화제를 함유할 수 있다.
실시예
실시예 1. 아데노바이러스 혈청형 3에 대한 두 (2) 화합물의 플라크 억제 시험
배경
아데노신 5'-디포스포리보오스 나트륨 염 ("화합물 A" 또는 ADPR, Sigma A0752-500 mg, Lot SLBJ4805V, 하나의 500 mg 바이알에서), 및 니코틴아미드 ("화합물 N", Sigma N0636-100G, Lot SLB0315 V, 하나의 100 gm 바이알에서) ("화합물 N")은 Sigma로부터 수득되었다. 화합물 A는 관개용수내 120 mg/ml로 그 다음 추가로 DMEM (둘베코 변형된 이글 배지), 2% FBS (우태 혈청; 바이러스 성장 배지)내 표적 농도 6 mg/ml 및 2 mg/ml로 가용화되었다. 화합물 N의 240 mg/ml 용액의 10 mL의 용적은 관개용수(water of irrigation)에서 만들어졌다. 화합물 N의 추가 희석액은 DMEM, 2% FBS에서 만들어졌다. 아데노바이러스 플라크 억제 검정은 동일자로 셋업되었다. 가용화된 화합물 A의 나머지는 암실에서 4 ℃에 배치되었다.
희석액
가용화된 화합물 A는 바이러스 성장 배지에서 1:20 또는 1:60 희석되어 6 mg/ml 및 2 mg/ml 각각의 샘플 희석액을 만들었다. 화합물 N의 희석액은 화합물 A를 이미 함유하는 용액으로 만들어졌다. 그룹 1 내지 5로 실험의 설계는 아래 텍스트에서 설명되고 표 1에서 나타난다. 그룹 2, 3 및 4는 화합물 A 및 화합물 N의 다양한 농도 샘플 "샘플"의 혼합물로 구성된다. 그룹 4는 또한 다양한 양의 시도포비르, 아데노바이러스 항바이러스로 구성된다.
그룹 1: 0, 60, 600, 및 6000 mcg/mL에 화합물 N
그룹 2: 0, 60, 600, 및 6000 mcg/mL에 화합물 N과 2000 mcg/mL에 화합물 A
그룹 3: 0, 60, 600, 및 6000 mcg/mL에 화합물 N과 6000 mcg/mL에 (제1 연구에서 처럼) 화합물 A
그룹 4: 0, 60, 600, 및 6000 mcg/mL에 화합물 N과, 2000 mcg/mL에 (제1 연구에서 처럼) 화합물 A, 20 마이크로몰에 시도포비르
그룹 5: 0, 20, 및 100 마이크로몰에 시도포비르
접근법
A549 세포는 6-웰 플레이트에서 웰당 7 x 104 세포 플레이팅되었다. 18 시간후 성장 배지는 제거되었고 1 mL의 각각의 샘플 혼합물은 첨가되었다. 37 ℃에서 1 시간 인큐베이팅후, 대략 50-75 플라크 형성 단위 인플루엔자 바이러스 Ad3은 웰당 첨가되었다.
바이러스는 2 시간 동안 세포에 흡수하도록 허용되었고 그 다음 배지는 단일층으로부터 흡인되었고 표 1에 따라 샘플 희석액, 및 아가로스를 함유하는 Ad3 성장 배지로 재배치되었다.
독성
독성은 아래 기준에 대해 평가되었고 마지막 날에 검정의 종결에서 세포 단일층에서 샘플의 희석액의 효과를 평가하는데 사용되었다. 값은 표 1에서 T 값으로서 기록된다.
0 - 무 세포독성
1 - 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 약간 희박화
2 - 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 중간 정도 희박화, 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 중간 정도로 덜 강렬한 염색, 바이러스성 플라크는 가시적임
3 - 존재하는 세포가 없는 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 극단적 희박화, 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 극단적으로 덜 강렬한 염색 내지 세포의 부족으로 인한 염색 없음, 바이러스성 플라크는 비가시적임.
결과
플라크 크기는 대조군에 비교된 경우 2000 및 6000 μg/ml에서 화합물 A의 치료로 감소되었다, 참조 표 1 및 도 1에서 플라크 카운트. 니코틴아미드의 증가 농도의 첨가는 구별가능한 플라크의 수 감소의 추가의 효과를 가졌다. 6000 μg/ml 니코틴아미드의 농도는 모든 그룹에서 A549 세포 단일층에 독성이었다. 600 μg/ml 농도 니코틴아미드 단독에서, 아데노바이러스 플라크는, 아마 세포 단일층에서 이의 효과 때문에, 훨씬 더 크게 나타났다. 600 μg/ml 니코틴아미드가 그룹 2 및 그룹 3에서 화합물 A와 혼합되었던 경우, 구별가능한 플라크의 수에서 감소가 있었다. 20 μM 시도포비르의 첨가는 그룹 4에서 추가로 억제성이었고, 그룹 3에 비교하여 상승작용 효과를 가졌다. 이들 결과는 일상적 이미지 분석에 의해 확인되어 퍼센트 플라크 영역을 결정하였다 (참조 도 2). 이미지 분석은 Adobe Photoshop으로 수행되었다. 상기 분석을 수행하기 위해, 콘트라스트는 플라크 형성을 더 잘 확인하기 위해 플레이트를 거쳐 동등하게 조정되었다. 플레이트당 78,456 픽셀의 표준 원형 영역은 세포 배양에 관련된 모서리 인공물을 피하기 위해 각각의 플레이트의 중심에서 선택되었다. '색상 범위' 기능은 그 다음 원형 영역 이내 백색 픽셀의 수를 확인하는데 사용되었고 그 다음 총 픽셀 영역에 의해 나눗셈되어 퍼센트 플라크 영역을 컴퓨팅하였다. 결과는 마이크로소프트 엑셀 2016에서 분석되었다. 이중 플레이트용 값은 평균이었다. ADPR (2000 μg/ml)를 가진 시도포비르 (20 μM)에 대하여 상승작용 억제성 효과는 화합물이 단지 부가적이었다면 그 조합이 기대된 효과보다 거의 3-배 이익 (관측 0.25% 대 기대 0.69%)를 가졌던 정도로 이미지 분석 (도 2)에서 확인되었다.
표 1. 플라크 카운트, 독성 스코어 및 플레이트 코드
Figure 112018078666770-pct00005
대조군 약물
시도포비르는 아데노바이러스 플라크 크기를 감소시킨다고 공지되고 표 1에 따른 농도에서 사용되었다. 농도가 증가되었음에 따라 시도포비르는 플라크 크기 및 수를 감소시켰다.
표 2. 원료
Figure 112018078666770-pct00006
실시예 2. ADPR 및 염화리튬에 의한 아데노바이러스 혈청형 3의 플라크 억제
배경
아데노신 5'-디포스포리보오스 나트륨 염 ("샘플 A" 또는 ADPR, Sigma A0752-500 mg, Lot SLBJ4805V, 하나의 500 mg 바이알에서), 및 염화리튬 ("샘플 L", Amresco 0416-100 g, Lot 3005C057, 하나의 100 gm 바이알에서)은 분말로서 수령되었고 사용까지 저장되었다. 검정의 날에, 샘플 A는 관개용수에서 120 mg/ml (200 mM)로 그 다음 바이러스 성장 배지 (DMEM, 2% 우태 혈청 (FBS) 및 항생제, 항진균성)내 표적 농도 4 mM, 1.33 mM 및 0.44 mM으로 가용화되었다. 샘플 L의 200 mM 용액은 관개용수에서 만들어졌다. 샘플 L의 추가 희석액은 표 3에서 원하는 농도를 달성하기 위해 바이러스 성장 배지에서 만들어졌다. 가용화된 샘플 A의 나머지는 암실에서 4 ℃에 배치되었다.
희석액
가용화된 샘플 A 및 샘플 L은 바이러스 성장 배지에서 1:50, 1:150 및 1:450 희석되어 샘플 희석액을 만들었다. 샘플 A 및 L의 혼합물은 바이러스 성장 배지에 원액 희석에 의해 만들어졌다.
접근법
A549 세포는 6-웰 플레이트에서 웰당 7 x 104 세포 플레이팅되었다. 18 시간후, 성장 배지는 제거되었고 1 mL의 각각의 샘플 혼합물은 첨가되었다. 37 ℃에서 1 시간 인큐베이팅후, 대략 50-75 플라크 형성 단위 Ad3은 웰당 첨가되었다. 바이러스는 2 시간 동안 세포에 흡수하도록 허용되었고 그 다음 배지는 단일층으로부터 흡인되었고 표 3에 따라 샘플 희석액, 및 아가로스를 함유하는 바이러스 성장 배지로 재배치되었다.
독성
독성은 아래 기준에 대해 평가되었고 마지막 날에 검정의 종결에서 세포 단일층에서 샘플의 희석액의 효과를 평가하는데 사용되었다. 값은 표 3에서 T 값으로서 기록된다.
0 - 무 세포독성
1 - 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 약간 희박화
2 - 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 중간 정도 희박화, 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 중간 정도로 덜 강렬한 염색, 바이러스성 플라크는 가시적임
3 - 존재하는 세포가 없는 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 극단적 희박화, 세포 대조군 웰에 비교된 세포의 극단적으로 덜 강렬한 염색 내지 세포의 부족으로 인한 염색 없음, 바이러스성 플라크는 비가시적임.
결과
플라크 크기는 대조군에 비교된 경우 0.44, 1.33 및 4.0 mM에서 샘플 A의 치료로 감소되었다. 아데노바이러스 플라크는 샘플 L 단독의 1.33 mM 농도에서 대조군보다 훨씬 더 크게 나타났다. 4 mM 각각에서 샘플 A 및 샘플 L 배합의 상승작용 효과는 관측되었다 - 플라크는 대조군-치료된 배양물보다 평균적으로 더 작은 것으로 결정되었다. 어느 샘플도 시험된 농도에서 세포독성이 아니었다. 플라크 카운트는 아래 표 3에서 묘사되고, 플레이트 이미지는 도 3에서 묘사된다. 도 4는 4 mM 농도에서 샘플 A (즉, ADPR), 샘플 L (즉, LiCl), 및 샘플 A 및 샘플 L의 조합에 의한 아데노바이러스 혈청형 3의 퍼센트 플라크 억제를 도시한다. 상기 분석은 일상적 이미지 분석에 의해 실시되어 퍼센트 플라크 영역을 결정하였다 (참조 도 4). 이미지 분석은 Adobe Photoshop으로 수행되었다. 상기 분석을 수행하기 위해, 콘트라스트는 플라크 형성을 더 잘 확인하기 위해 플레이트를 거쳐 동등하게 조정되었다. 플레이트당 45,621 픽셀의 표준 원형 영역은 세포 배양에 관련된 모서리 인공물을 피하기 위해 각각의 플레이트의 중심에서 선택되었다. '색상 범위' 기능은 그 다음 원형 영역 이내 백색 픽셀의 수를 확인하는데 사용되었고 그 다음 총 픽셀 영역에 의해 나눗셈되어 퍼센트 플라크 영역을 컴퓨팅하였다. 결과는 마이크로소프트 엑셀 2016에서 분석되었다. 이중 플레이트용 값은 평균이었다. 도 4에서 나타낸 바와 같이, 상승작용 효과는 각각의 샘플의 4 mM 농도에서 샘플 A 및 샘플 L 배합에 의해 관측되었다. 조합은 화합물이 단지 부가적이었다면 기대된 효과보다 31% 개선 (관측 6.31% 대 기대 9.11%)를 가졌다.
표 3. 플라크 카운트, 독성 스코어 및 플레이트 코드
Figure 112018078666770-pct00007
상기 검정은 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 원료 및 대조군 약물을 사용하였다.
실시예 3. 뉴질랜드 백색 토끼내 바이러스성 결막염 모델을 개발하기 위한 시험 파일럿 연구
목적/목표(들): 이 연구의 목적은 뉴질랜드 백색 토끼내 바이러스성 결막염 모델을 개발하는 것이었다.
프로토콜
동물 준비: 3마리 동물은 바이러스성 접종 절차를 위하여 케타민 (최대 50 mg/kg) 및 크실라진 (최대 10 mg/kg)의 근육내 주사로 마취되었다. 마취 이후, 눈은 베타딘으로 청소되었고 그 다음 염기성 염 용액 (BSS)으로 린스되었다. 와이어 개검기는 삽입되어 눈꺼풀을 집어넣었다. 1 내지 2 방울의 프로파라카인 (0.5%)는 양쪽 눈에 적용되었다. 각막 난절은 일 0에서 수행되었다. 각각의 각막의 상피 층은 25 게이지 멸균된 바늘을 가진 3x3 그물코 형상 패터 스크래치로 난절되었다. 각막 난절 이후, 각각의 토끼의 양쪽 각막은 2 x lO6 PFU의 아데노바이러스, 혈청형 5 (Ad5)로 국소적으로 접종되었다. 이를 달성하기 위해, 0.02 mL의 1.1 x 108 PFU Ad5/mL 용액은 멸균된 피펫을 이용하여 국소적으로 전달되었다. Ad5 접종 이후, 동물은 마취제 이벤트로부터 회수되었다.
시험품 및 대조품
0.057% 테트라보레이트, 1.20% 붕산, 및 0.02% PEG-300을 함유하는 2.0% 아데노신-디포스포리보오스 (나트륨 염) 제형, 시험품은 제조되었고 이의 pH는 7.08로 조정되었다. 0.2% NaCl, 0.057% 테트라보레이트, 1.20% 붕산, 및 0.02% PEG-300을 함유하는 완충액 용액, 대조품은 제조되었고 이의 pH는 6.97이었다.
시험품 및 대조품 투여
치료는 아래 연구 설계 표에 따라 주어졌다 (참조 표 4). 시험품 또는 대조품은 연구 지속기간 동안 (용량당 2 방울로 방울당 25 μL) (TID) 매일 3회 국소 투여를 통해 투여되었다.
표 4. 연구 설계
Figure 112018078666770-pct00008
결과의 요약
McDonald-Shadduck 스코어링 체계를 이용하는 안구 시험은 일 1 내지 4부터 정상 초과 일부 분비 (스코어 "1")을 보여주었지만, 일 7 시험에서 모든 그룹에 대하여 더욱 풍부하였다 (스코어 "2"). 일 10까지 분비는 그룹 2 동물 P7279를 제외하고 덜했다. 결막 울혈은 강력하지 않았지만, 일 1 스코어는 모든 3마리 동물에 대하여 최고이었다 (스코어의 50%는 "2"이었다). 일 7 및 10에 대하여 결막 충혈 스코어가 주로 "2"이었어도, 울혈은 제3 눈꺼풀로 제한되었다. 제3 눈꺼풀이 자극제 그 다음 결막 자체에 더욱더 감수성이라는 것이 유의되어야 한다.
도 5-7은 바이러스성 접종의 부위에서 각막 표면상에 관측된 변화를 요약한다. 각막 스크래치는 바이러스가 각막 상피에 부착하기 위해 베이스를 제공하고 각막 혼탁 및 흐림이 나타났던 경우 부위이었다. 연구의 과정에 걸쳐, 시험품으로 치료된 동물 번호 P7280은 양쪽 각막 스크래치 및 각막 표면 영역에서 또한 감소된 각막 혼탁으로 최대 개선을 갖는 것으로 나타났다.
결론
시험품 용량 A - 2%는 비히클 및 미치료된 대조군에 비교된 경우 각막 혼탁을 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 4. 디리튬 ADPR (Li 2 ADPR)의 합성
디리튬 ADPR (Li2ADPR)은 수산화리튬 가수분해 조건 하에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)의 유리 산으로부터 합성되었다. 합성식은 아래 설명된다:
반응식 1. 디리튬 ADPR (Li2ADPR)의 합성
(Niacinamide: 니아신아미드)
이용된 물질은 표 5에서 보여진다.
표 5. 물질
Figure 112018078666770-pct00010
기기 장치(instrumentation) 파라미터는 표 6에서 보여진다.
표 6. 기기 장치 파라미터
Figure 112018078666770-pct00011
개시 물질 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)는 Codexis로부터 유리 산으로서 구매되었고 니코틴아미드 모이어티를 제거하기 위해 수산화리튬에 의한 가수분해에 사용되어, 아데노신 5'-디포스포리보오스 (ADPR) 리튬 염을 초래하였다. 과잉의 LiOH는 반응 용액 pH 10-10.5를 유지하기 위해 첨가되었다. 가수분해는 HPLC로 모니터링되었다. 가수분해는 8 일후 완료된다고 판단되었다. 가수분해된 생성물은 과잉의 LiOH 및 니코틴아미드를 제거하기 위해 MeOH, 물 및 EtOH에서 분쇄에 의해 단리되었다.
실험 및 결과
NAD+ (10.00 g, 15.07 mmol)은 물 (250 L)에 용해되었다. 고체 LiOH는 첨가되어 용액을 pH 2.78 내지 11.21 조정하였다. 첨가된 LiOH·H20의 양은 0.809 g이었다. 밝은 황색으로 약간의 색상 변화는 알려졌고 약간 발열 과정은 검출되었다. 점진적인 pH 감소는 관측되었고 반면 가수분해는 진행중이었다. 용액은 실온 (RT)에서 8 일 동안 교반되었고, 그 동안 LiOH·H20는 주기적으로 첨가되어 반응 용액 pH 10-10.5를 유지시켰다. 반응을 완료시키는데 이용된 LiOH·H20의 총량은 1.624 g (2.57 eq.)이었다. 반응의 과정은 HPLC 분석으로 모니터링되었다. 반응의 마지막에, 용액은 용액의 최상부에서 소량의 백색 침전물을 가진 레드-와인 색상을 가졌다. 고형물은 여과로 제거되었다. 활성탄 (~35 g)은 첨가되었다. 혼합물은 RT에서 20 시간 동안 교반되었고 여과되어 밝은 황색 여과물을 제공하였다. 여과물은 회전식 증발로 농축되었다. 잔류물은 MeOH (100 mL)에 현탁되었고, RT에서 1시간 동안 교반되었고 여과되었다. 여과로부터 고형물의 분취액은 물에 용해되었고 이의 pH는 10이었다. 여과물은 증발되었고 잔여 고형물은 고진공 하에서 건조되었다. 고형물의 분취액은 물에 용해되었고 이의 pH는 ~7이었다. 상기 고형물은 EtOH (50 mL)에 현탁되었고 현탁액은 RT에서 2 일 동안 교반되었다. 고형물은 여과로 수집되었고, EtOH (10 mL)로 린스되었고 고진공 하에서 추가로 건조되어 3.246 g의 밝은 황색 고체를 제공하였다.
상기 고체 샘플은 원소 분석을 위하여 제출되었고 결과는, 분자 식 C15H21Li2N5O14P2-1.1H20를 가진 디리튬 염으로서 생성물을 함유하는, 표 7에서 보여진다. ADPR은 HPLC (참조 도 8) 및 질량 분광분석법 (참조 도 9) 분석에 의해 추가로 확인되었다.
표 7. 원소 분석 결과
Figure 112018078666770-pct00012
실시예 5. 아데노바이러스에 대한 디리튬 ADPR의 효능 ― 시험관내 연구
배경
디리튬 ADPR, 150 mg 분말은 사용까지 암실에서 4 ℃에 유리 바이알 ("샘플 A")에서 저장되었다. 검정의 날에, 샘플 A는 750 μL 관개용수내 200 mg/ml로 가용화되었고, 그 다음 표적 농도로 추가로 희석되었다. 화합물은 쉽게 용액이 되었다. 가용화된 샘플 A는 아데노바이러스 3 및 아데노바이러스 5 (Ad3 & Ad5)에 대한 플라크 억제성 특성에 대하여 시험되었다.
희석액
가용화된 샘플 A는 바이러스 성장 배지 (DMEM, 2% 우태 혈청 (FBS) 및 항생제, 항진균성)에서 4 mg/mL, 2 mg/mL, 1 mg/mL 및 0.5 mg/mL로 희석되었다.
접근법
A549 세포는 6-웰 플레이트내 웰당 7 x 104 세포 플레이팅되었다. 18 시간후, 성장 배지는 제거되었고 1 mL의 각각의 샘플 혼합물은 웰당 첨가되었다. 1 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이팅후, 대략 50-75 플라크 형성 단위 Ad3 및 별도로 Ad5는 웰당 첨가되었다. 2 시간 동안 세포에 흡착된 바이러스 및 그 다음 배지는 단일층으로부터 흡인되었고 0, 0.5, 1.0, 2.0, 및 4.0 mg/mL의 샘플 A 희석액, 및 아가로스를 함유하는 바이러스 성장 배지로 재배치되었다.
결과
Ad3 및 Ad5 플라크 크기 및 수는 4 mg /mL 및 2 mg/mL에서 샘플 A에 의해 감소되었다. 또한, 단일층은 대조군 웰보다 덜 강렬한 염색과 대조군 웰에 비교된 4 및 2 mg/mL에서 중간 정도 희박화를 보여주었다. 희박한 단일층은 플라크를 기술하기 위해 경화시켰다. 아주 적은 플라크는 대조군에 비교된 경우 가시적이었다. 1 mg/mL 및 0.5 mg/mL의 희석액에서, Ad3 및 Ad5 플라크 크기 및 수는 수 및 크기에서 감소되었고, 단일층은 세포 대조군 웰에 비교된 경우 약간 희박화를 보여주었다. 샘플 A 농도에서 평균 플라크 카운트는 아래와 같았다:
Ad3 : 4 mg/mL - 29; 2 mg/mL - 10; 1 mg/mL - 44; 0.5 mg/mL - 54; 0 mg/mL - 55
Ad5: 4 mg/mL - 7; 2 mg/mL - 7; 1 mg/mL - 25; 0.5 mg/mL - 53; 0 mg/mL - 65
결론
디리튬 ADPR은 A549 세포내 세포 배양물에서 성장된 아데노바이러스 (Ad3 및 Ad5)에 의해 야기된 플라크 크기 및 수에 의해 지시된 바와 같이 세포병리적 효과를 효과적으로 감소시켰다는 것을 실증하였다. 또한, 단일층의 용량 반응성 희박화는 실시예 7에서 기재된 다른 암 세포주에서 관측된 감소된 복제와 일치한다.
실시예 6. 각결막염에서 효능 ― 생체내 연구
이 연구는 토끼내 바이러스성 결막염 모델에서 디리튬 ADPR의 효능을 평가하기 위해 설계되었다.
실험 설계
시험 시스템
종(species): 오릭톨라거스 쿠니큘러스
균주: 뉴질랜드 백색 토끼
성별: 암컷
연령: 중량에 비례
중량: 연구 시작에서 대략 2.5 내지 3.0 킬로그램
수: 8 (나이브)
확인 방법: 귀 태그 및 케이지 표지
최소 순응: 5 일
하우징
동물은 Ad5 접종 이후 동물 생물안전성 수준 2 (ABSL-2) 하에 하우징되었다. 동물은 케이지 짝으로부터 안구 손상의 가능성을 감소시키기 위해 연구 동안 그리고 연구에 앞서 단독으로 하우징되었다.
시험품/대조품
1. 접종물 - 아데노바이러스 혈청형 5 (Ad5)
(a) 물리화학 특징 및 조성물 설명: 8% 우태 혈청을 가진 DMEM내 A549 세포에서 번식된 바이러스. 수확된, 초음파처리된, 및 저속 원심분리에 의해 정화된 세포 및 상청액. TCID50에 의한 감염성 역가: 5.0 x 109 플라크-형성-단위 (PFU) / mL.
(b) 저장 조건: -60 내지 -80 ℃에서 냉동됨
2. 시험품 - 디리튬 ADPR
(a) 분자량: 대략 571.18
(b) 저장 조건: 2 - 8 ℃에서 냉장됨
3. 대조군 비히클
(a) 조성물: 탈이온 (DI) 수내 0.31% 염화나트륨, 0.1% 사붕산나트륨, 1% 붕산, 0.35% 폴리에틸렌 글리콜 300 (PEG-300)
(b) 저장 조건: 2 ℃ - 8 ℃에서 냉장됨
4. 시험품/대조품 제조
(a) Ad5는 접종의 모든 날에 대하여 단일 분취액으로 공급되었다. 일 -1에서 제1 바이러스성 접종 직전, 바이러스는 해동되었고 실온으로 되었다. 0.05 mL (50 μL)의 5.0 x 109 PFU Ad5/mL 용액은 1.5 mL의 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)으로 희석되어 1.61 x 108 PFU Ad5/mL 용액을 창출하였다. 일 -1에서 제1 접종 후, 잔존 바이러스 용액은 일 0에서 제2 접종까지 2-8 ℃에서 냉장 저장되었다. 바이러스 용액은 재-냉동되었다.
(b) 비히클: 55.8 mg 염화나트륨, 18 mg의 사붕산나트륨, 180 mg의 붕산, 및 63 mg의 PEG-300은 바이알에 칭량되었다. 14 mL DI 수는 첨가되었고, 바이알 내용물은 맑은 용액이 형성되는 때까지 필요하면 선회, 와동, 및/또는 초음파처리되었다. 용액의 pH는 pH 테스터 스트립을 이용하여 시험되었고, 필요하면, 수산화나트륨 (NaOH) 또는 추가의 붕산을 이용하여 7.0-7.2로 조정되었다. 용적은 그 다음 추가의 DI 수로 최대 18 mL가 되어 0.31% 염화나트륨, 0.1% 사붕산나트륨, 1% 붕산, 0.35% PEG-300 용액을 만들었다. 바이알 내용물은 0.2 또는 0.22 μm 필터를 통해 멸균 여과되었다.
(c) 디리튬 ADPR - 고 용량: 240 mg의 디리튬 ADPR은 바이알에 칭량되었다. 12 mg의 사붕산나트륨, 120 mg의 붕산, 및 42 mg의 PEG-300은 별개의 바이알에 칭량되었다. 7 mL DI 수는 첨가되었고, 바이알 내용물은 맑은 용액이 형성되는 때까지 필요하면 선회, 와동, 및/또는 초음파처리되었다. 용액은 디리튬 ADPR을 함유하는 바이알에 전달되었다. 용적은 DI 수로 최대 9.5 mL가 되었고, 바이알 내용물은 맑은 용액이 형성되는 때까지 필요하면 선회, 와동, 및/또는 초음파처리되었다. 용액의 pH는 pH 테스터 스트립을 이용하여 시험되었고, 필요하면, 수산화나트륨 (NaOH) 또는 추가의 붕산을 이용하여 7.0-7.2로 조정되었다. 용적은 그 다음 추가의 DI 수로 최대 12 mL가 되어 2.0% 디리튬 ADPR 용액을 만들었다. 바이알 내용물은 0.2 또는 0.22 μm 필터를 통해 멸균 여과되었다.
(d) 디리튬 ADPR - 중간 용량: 1 부 비히클 및 1 부 고 용량 제형은 혼합되어 1.0% 디리튬 ADPR 용액을 만들었다.
(e) 디리튬 ADPR - 저 용량: 3 부 비히클 및 1 부 고 용량 제형은 혼합되어 0.5% 디리튬 ADPR 용액을 만들었다.
(f) 투약 용액은 개별 투약 이벤트용 분취액 (3 바이알 / 일)로 분할되었고 2-8 ℃에서 냉장 저장되었다. 투약에 앞서, 투약 용액은 실온으로 돌아가게 되었다. 투약후, 분취액은 저장되었거나 연구 동물을 보유하는 룸에서 폐기되었고, 제형화 룸으로 또는 동물사육장내 임의의 다른 룸으로 반대로 이동되지 않았다.
시험품/대조품 투여의 세부사항
1. 사전치료 시험
연구에서 배치 이전, 각각의 동물은 연구 관리자에 의해 수행된 안과 시험 (슬릿램프 생체현미경검사 및 간접 검안)을 경험하였다. 안구 발견은 변형된 McDonald-Shadduck 스코어링 체계에 따라 스코어링되었다 (참조 부문 6.6.1.5). 연구에서 배치용 승인 범주는 모든 변수에 대하여 "0"의 스코어이었다.
2. 마취
동물은 바이러스성 접종 절차를 위하여 케타민 (최대 대략 50 mg/kg) 및 크실라진 (최대 대략 10 mg/kg)의 근육내 주사로 마취되었다.
3. 각막 난절 및 바이러스성 접종 절차
바이러스성 접종은 일 -1 및 0에서 모든 연구 동물의 양쪽 눈에서 수행되었다. 동물은 상기 기재된 바와 같이 마취되었다. 눈은 베타딘으로 청소되었고 (베타딘은 일 0에서 사용되지 않았다) 그 다음 염기성 염 용액 (BSS)로 린스되었다. 와이어 개검기는 삽입되어 눈꺼풀을 집어넣었다. 1 내지 2 방울의 프로파라카인 (0.5%)는 양쪽 눈에 적용되었다. 추가의 국소 마취제는 필요에 따라 절차 동안 사용될 수 있다. 각막 난절은 각각의 각막의 상피 층을 25 게이지 멸균된 바늘을 가진 3x3 그물코 형상 패터 스크래치로 난절시킴으로써 양쪽 눈에서 수행되었다. 각막 난절 이후, 각각의 토끼의 양쪽 각막은 멸균된 피펫을 이용하여 각각의 접종용 각각의 눈에 국소적으로 1.61 x 108 PFU Ad5/mL 용액의 0.015 mL (15 μL) 전달에 의해 접종되어, 눈당 Ad5의 2.42 x lO6 PFU의 용량을 초래하였다. 각각의 Ad5 접종 이후, 동물은 마취제 이벤트로부터 회수되었다.
4. 그룹 배정
일 1에서 투약에 앞서, 감염 중증도는 모든 동물에서 평가되었고, 동물은 감염 중증도에 기반하여 4 실험 그룹 (참조 아래) 중 하나로 배정되었다. 동물은 감소 순서로 감염 중증도에 따라 숫자 랭크 1 내지 8로 배정되었다 (가장 중증 감염을 가진 동물은 랭크 = 1로 배정되었다). 이들은 그 다음 하기 반응식에 따라 실험 그룹으로 배정되었다:
그룹 배정 표
Figure 112018078666770-pct00013
5. 시험품/대조품 투여
시험품/대조품은 아래 연구 설계 표에 따라 일 1 (제2 바이러스 접종후 -24 시간)에서 시작하여 7 일 동안 (하루 8-시간 내에 완료됨; 모두 ~3-4 시간 떨어져서 AM, 한낮, 및 PM 용량) 매일 3회 25 μL 2방울로서 양쪽 눈 (OU) 속에 국소적으로 투여되었다:
Figure 112018078666770-pct00014
OU: 양쪽 눈; NA: 해당 없음; TID: 매일 3회
*투약은 하루 8-시간 내에 수행되었고; AM, 한낮, 및 PM 용량은 모두 적어도 ~3-4 시간 떨어졌다
**일 1 시험 및 사진술은 투약의 시작에 앞서 수행되었고; 모든 다른 시험 및 사진술은 그 날 제3 용량 후 ~30 분 수행되었다.
6. 생전 관찰 및 측정
(a) 일반적인 건강 관찰: 동물은 연구 기간 내내 1일 1회 그것의 케이지 내에서 관측되었다. 각각의 동물은 일반적으로 외관 및 행동 변화에 대하여 관측되었다. 임의의 비정상 관찰은 연구 관리자에 보고되었다. 일반적인 건강 관찰은 일 -1에서 시작하고 연구의 지속기간 (총 9 일) 내내 계속하는 매일 수행 및 기록되었다.
(b) 체중: 동물은 접종에 앞서 그리고 안락사에 앞서 칭량되었다.
(c) 임상 안과 시험: 임상 안과 시험 (슬릿-램프 생체현미경검사 단독)은 일 1, 2, 3, 및 7에서 수행되었다. 일 1에서, 시험은 투약의 시작에 앞서 수행되었다. 모든 다른 일에서, 시험은 그 날의 마지막 용량 (즉, 제3 용량) 이후 -30 분 수행되었다. 일 7에서, 시험은 동물의 안락사 직전 수행되었다. 슬릿-램프 시험은 연구 관리자에 의해 수행되었다. 안구 발견은 변형된 McDonald-Shadduck 스코어링 체계에 따라 스코어링되었다 (참조 하기 '변형된 McDonald-Shadduck 스코어링 체계').
(d) 슬릿-램프 사진: 슬릿-램프 사진은 일 1, 3, 및 7에서 찍어졌다. 일 1에서, 사진은 투약의 시작에 앞서 찍어졌다. 모든 다른 일에서, 사진은 그 날의 마지막 용량 (즉, 제3 용량) 이후 -30 분 찍어졌다. 일 7에서, 사진은 동물의 안락사 직전 찍어졌다.
변형된 McDonald-Shadduck 스코어링 체계
변형된 McDonald-Shadduck 스코어링 체계는 아래 설명된다 (참조, T. McDonald and J. A. Shadduck, "Eye irritation", in Advances in Modern Toxicology: Dermatoxicology, F. Marzulli and H. I. Maibach, Eds., pp. 579-582, Hemisphere Publishing Corporation, Washington, DC, USA, 1977):
1. 시험
1.1. 하기를 관찰하기 위한 슬릿 램프 사용:
A. 결막 분비물
B. 결막 충혈
C. 결막 팽윤
D. 각막
E. 각막 관여의 표면 영역
F. 판누스
G. 동공 반응
H. 방수 흐림
I. 수성 세포
J. 홍채 관여
K. 렌즈
L. 유리체 흐림
M. 유리체 세포
1.2. 하기에 대한 간접 검안경의 사용
A. 유리체
B. 유리체 출혈
C. 망막 탈착
D. 망막 출혈
E. 맥락막/망막 염증
1.3. 동공을 팽창시키기 위해 3 용액 중 하나의 이용에 의한 관찰용 동물을 준비한다. 일반적으로 아트로핀, 트로피카마이드, 또는 페닐에프린의 안과용 약제 2 방울은 충분하다.
A. 팽창제의 선택은 일반적으로 연구 프로토콜에서 설명될 것이다.
1.4. 동물의 동공이 팽창되는 것처럼 보이는 때까지 기다린다. 동공 팽창을 달성하는 것이 최대 60 분 걸릴 수 있다.
2. 결막 분비물
2.1. 분비물은 눈으로부터 백색을 띤 회색 침전물로서 정의된다.
2.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 정상. 무 분비물.
B. 1= 정상 초과이고 눈의 내부 부분에서 존재하지만 눈꺼풀상에 또는 눈꺼풀의 털에 존재하지 않는 분비물.
C. 2= 분비물은 풍부하고, 쉽게 관측되고 눈꺼풀 그리고 눈꺼풀의 털에서 수집되었다.
D. 3= 분비물은 눈꺼풀을 거쳐 유동하여 눈 주위 피부에서 실질적으로 털을 젖게 한다.
3. 결막 울혈
3.1. 울혈은 눈의 혈관이 확장되도록 한다.
3.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 정상. 쉽게 관측된 눈꺼풀 및 연수 결막의 혈관으로 (12:00 및 6:00 위치에서 제외하고) 윤부주변 주사 없이 불그스름한 핑크로 표백된 것처럼 보일 수 있음.
B. 1= 일부 윤부주변 주사로 눈꺼풀 결막에 우세하게 국한된 그러나 4:00 내지 7:00 및 11:00 내지 1:00 위치로부터 눈의 하부 및 상부에 주로 국한된 플러싱된, 불그스름한 색상.
C. 2= 윤부주변 영역의 둘레의 적어도 75%를 피복하는 동반 윤부주변 주사로 눈꺼풀 결막의 밝은 적색.
D. 3= 확연한 윤부주변 주사 및 결막에서 점상출혈의 존재를 따라 양쪽 연수 및 눈꺼풀 결막의 울혈을 가진 어두운, 투박한 적색. 점상출혈은 일반적으로 순막 및 상부 눈꺼풀 결막을 따라 우세하다.
4. 결막 팽윤
4.1. 정의: 결막의 팽윤.
4.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 결막 조직의 정상 또는 무 팽윤
B. 1= (정상 눈에서 처럼 배치되는 상부 및 하부 눈꺼풀 표시에 의해 쉽게 구분된) 눈꺼풀의 외번 없이 정상 초과 팽윤; 팽윤은 일반적으로 내안각 근처 하부 맹낭에서 시작한다.
C. 2= 하부 및 상부 눈꺼풀의 정규 근사의 정렬오류를 가진 팽윤; 초기 단계에서 눈꺼풀의 근사오류가 상부 눈꺼풀의 부분적인 외번에 의해 시작하도록 상부 눈꺼풀에 주로 국한됨. 이 단계에서 팽윤은 하부 맹낭에서 일부 팽윤을 가진 상부 눈꺼풀에 일반적으로 국한된다.
D. 3= 본질적으로 등가인 상부 및 하부 눈꺼풀의 부분적인 외번으로 유한한 팽윤. 이것은 동물 정면을 봄 그리고 눈꺼풀의 위치 표시에 의해 쉽게 관측될 수 있고; 눈 마진이 충족되지 않으면, 외번은 발생하였다.
E. 4= 상부 눈꺼풀의 외번은 하부 눈꺼풀의 덜 확연한 외번으로 확연해졌다. 눈꺼풀을 집어넣기가 그리고 윤부주변 영역을 관찰하기가 어렵다.
5. 홍채 관여
5.1. 혈관의 충혈에 대한 홍채 체크.
5.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 혈관의 임의의 충혈 없는 정상 홍채.
B. 1= 3차 혈관이 아닌 2차 혈관의 최소 주사. 일반적으로 균일하지만 12:00 내지 1:00 또는 6:00 위치에서 더 큰 강도일 수 있다. 이러한 영역에 국한되면, 3차 혈관은 실질적으로 충혈되어야 한다.
C. 2= 3차 혈관의 최소 주사 및 2차 혈관의 최소 내지 중간 정도 주사.
D. 3= 홍채 기질의 약간 팽윤된 2차 및 3차 혈관의 중간 정도 주사 (홍채 표면은 약간 주름져 보이고, 일반적으로 3:00 및 9:00 위치 근처에서 가장 우세하다).
E. 4= 홍채 기질의 마킹된 팽윤을 가진 2차 및 3차 혈관의 마킹된 주사. 홍채는 주름져 보이고; 전방에서 출혈 (전방출혈)에 의해 동반될 수 있다.
6. 각막
6.1. 임의의 비정상에 대하여 각막 체크.
6.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 정상 각막
B. 1= 투명도의 일부 손실. 기질의 단지 상피 및/또는 전측 절반이 관여된다. 기저 구조는 일부 혼탁이 쉽게 분명할 수 있어도 명확히 가시적이다.
C. 2= 기질의 전체 두께의 관여. 확산 조명으로, 기저 구조는 단지 겨우 가시적이다 (흐림, 홍채, 동공 반응, 및 렌즈를 여전히 관찰할 수 있다).
D. 3= 기질의 전체 두께의 관여. 확산 조명으로, 기저 구조는 보여질 수 없다.
7. 각막 관여의 표면 영역
7.1. 기질 영역에서 혼탁에 대하여 눈 체크.
7.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 정상
B. 1= 기질 혼탁의 1-25% 영역.
C. 2= 기질 혼탁의 26-50% 영역.
D. 3= 기질 혼탁의 51-75% 영역.
E. 4= 기질 혼탁의76%- 100% 영역.
8. 판누스
8.1. 각막의 혈관형성에 대한 체크
8.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 무 판누스 (각막의 혈관형성)
B. 1= 혈관형성이 존재하지만 혈관은 전체 각막 둘레를 침입하지 않았음.
C. 2= 혈관은 전체 각막 표면 주위 2 mm 이상 침입하였다.
9. 동공 반응
9.1. 동공 영역에서 임의의 폐색 또는 느린 반응에 대한 체크.
9.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 정상 동공 반응.
B. 1= 느린 또는 불완전한 동공 반응.
C. 2= 무 동공 반응.
D. 3= 약리적 폐색으로 인한 무 동공 반응.
10. 방수 흐림
10.1. 혈액방수 장벽의 고장.
10.2. 필드 사이즈는 1 mm x 1 mm 슬릿 빔이다.
10.3. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다 (하기에 기반됨: Jabs DA 등, 2005):
A. 0= 없음
B. 1= 희미함
C. 2= 중간 정도 (홍채 및 렌즈 세부사항 맑음)
D. 3= 마킹된 (홍채 및 렌즈 세부사항 탁함)
E. 4= 강렬한 (피브린 또는 플라스틱 수성)
11. 유리체 흐림
11.1. 유리액의 불투명 또는 흐릿함.
11.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다 (하기에 기반됨: Opremcak EM, 2012):
A. 0= 없음 (신경 섬유 층 [NFL] 명확히 가시적임)
B. 1= 희미함 (시신경 및 혈관 맑음, NFL 탁함)
C. 2= 중간 정도 (시신경 및 혈관 탁함)
D. 3= 마킹된 (시신경만 가시적임)
E. 4= 강렬한 (시신경 비가시적임)
12. 수성 세포
12.1. 안방수에서 세포 관찰.
12.2. 필드 사이즈는 1 mm x 1 mm 슬릿 빔이다.
12.3. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다 (하기에 기반됨: Jabs DA 등, 2005):
A. 0= 없음
B. 0.5= 미량 (1-5)
C. 1= 6-15
D. 2= 16-25
E. 3= 26-50
F. 4= >50
13. 유리체 세포
13.1. 유리액에서 세포 관찰.
13.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다 (하기에 기반됨: Opremcak EM, 2012):
A. 0= 미량 (0-10)
B. 1= 11-20
C. 2= 21-30
D. 3= 31-100
E. 4= >100
14. 렌즈
14.1. 임의의 백내장에 대하여 렌즈 관찰.
14.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 렌즈 맑음.
B. 1= 전측 (피질/수정체).
C. 2= 핵.
D. 3= 후측 (피질/광학).
E. 4= 적도방향.
15. 유리체
15.1. 임의의 비정상에 대한 유리체 관찰.
15.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 맑은 유리체.
B. 1= 소수의 산란된 혼탁, 손상되지 않은 기저부.
C. 2= 중간 정도 산란된 혼탁, 어느 정도 불명확한 기저부 세부사항.
D. 3= 많은 혼탁, 기저부 세부사항의 마킹된 번짐.
E. 4= 치밀한 혼탁, 무 기저부 시야
16. 유리체 출혈
16.1. 임의의 출혈에 대한 유리체 관찰.
16.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 없음
B. 1= 1-25%
C. 2= 26-50%
D. 3= 51-75%
E. 4= 76-100%
17. 망막 탈착
17.1. 망막 탈착 동안, 작은 망막 혈관으로부터 출혈은 눈의 내부를 흐리게 할 수 있고, 이는 유리체액으로 정상적으로 채워진다.
17.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 없음
B. 1= 열공성 (망막 탈착은 망막하 유체가 신경감각 망막과 기저 망막 색소 상피 사이 잠재적 공간에서 축적하는 경우 발생함).
C. 2= 삼출성 (구멍, 분열, 또는 파괴의 존재 없이 망막 바로밑에 축적하는 유체를 초래하는 염증, 손상, 또는 혈관 비정상으로 인해 발생함).
D. 3= 견인성 (손상, 염증, 또는 신생혈관형성에 의해 야기된, 섬유질 또는 섬유맥관 조직이 망막 색소 상피로부터 감각 망막을 당기는 경우 발생함).
18. 망막 출혈
18.1. 망막에서 혈관의 비정상 출혈.
18.2. 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0= 없음
B. 1= 1-25%
C. 2= 26-50%
D. 3= 51-75%
E. 4= 76-100%
19. 맥락막/망막 염증
19.1. 망막 및/또는 맥락막의 염증.
19.2 스코어링은 아래와 같이 실시될 수 있다:
A. 0 = 없음
B. 1= 온화한
C. 2 = 중간 정도
D. 3 = 중증
결과
각막 난절 및 Ad5 접종으로 조합된 손상 및 감염은 일관된 각막 및 결막 염증 유도에서 매우 성공적이었다. 복합 스코어는 일 1에서 기준선 스코어에 비교하여 일 3 및 7에서 모든 치료된 그룹에서 상당히 개선시켰다 (p < 0.01). 이들 결과는 도 10에서 그래프로 보여진다.
더욱이, 결막 충혈 및 각막 관여의 표면 영역의 서브스코어는 주로 영향받았다. 이들은 또한 일 1에서 기준선 스코어에 비교하여 일 3 및 7에서 모든 치료된 그룹에서 통계적으로 유의미하였던 개선을 보여주었다 (결막 충혈에 대하여 p < 0.01 및 각막 관여의 표면 영역에 대하여 p < 0.05). 결과는 도 11A 및 11B에서 그래프로 보여진다.
결론
결과는 용액내 디리튬 ADPR으로 치료된 눈에서 조합된 아데노바이러스 및 물리적 손상 효과의 급속 분해능을 실증하였다. 사용된 모든 용량 (0.5%, 1.0%, 및 2.0%)는 효과적이었고, p < 0.01, 일 7까지 복합 스코어에서 > 80% 감소되었다. 비히클 대조군 그룹은 일 7까지 상당한 개선을 보여주지 못했다.
실시예 7. 암에서 효능 ― 세포 생존력 검정 (시험관내 연구)
세포 생존력은 CellTiter-Glo®세포 생존력 검정 Promega (Madison, Wis.)에 의해 측정되었다. CellTiter-Glo®발광성 세포 생존력 검정은, 대사성으로 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재한 ATP의 정량화에 기반하여 배양물내 생존가능한 세포의 수를 결정하는 균질한 방법이다. 치료 이후, CellTiter-Glo®은 치료 웰에 첨가되었고 37℃에서 인큐베이션되었다. 발광 값은 Molecular Devices Spectramax 마이크로플레이트 판독기 이용에서 측정되었다.
세포는 70% 밀집도로 성장되었고, 트립신화되었고, 카운트되었고, 1.0 x 103 - 1.5 x 103 세포/웰 (일 0)의 최종 농도로 384 웰 편평 바닥 플레이트에서 씨딩되었다. 세포는 성장 배지에서 24 시간 동안 인큐베이션하게 되어 최대 접착을 허용하였다. 시험 제제로 치료는 일 1에서 시작하였고 72 시간 동안 계속하였다. 72-시간 시점에서, 치료-함유 배지는 제거되었다. 생존가능한 세포 수는 상기 기재된 바와 같이 CellTiter-Glo®세포 생존력 검정에 의해 정량화되었다. 실험은 성장 억제 활성을 결정하기 위해 3중 농도로 실시되었다. 이들 연구로부터 결과는 각각의 화합물에 대하여 IC50 값 (대조군의 50 퍼센트만큼 세포 성장을 억제시키는 약물의 농도)를 계산하는데 사용되었다.
데이터 수집 - 단일 제제 및 조합 연구를 위하여, 각각의 실험으로부터 데이터는 수집되었고 하기 계산을 이용하여 % 세포 성장으로서 표현되었다:
(i) % 세포 성장 = (f시험/f비히클) x 100
(ii) f시험이 시험된 샘플의 발광이고, f비히클이 비히클의 발광인 경우 여기에서 약물은 용해된다. 용량 반응 그래프 및 IC50 값은 Prism 6 소프트웨어 (GraphPad)를 이용하여 생성되었다.
하기 화합물 (농도)는 평가되었다:
(i) 염화리튬 (MV411 세포에 대하여 시험된 30, 300, 1000, 3000 μM, 및 6000 μM; 6000 μM 단독)
(ii) 디리튬 ADPR (30, 300, 1000, 및 3000 μM)
(iii) 양성 대조군으로서 SN38 (0.03, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 10, 및 30 μM)
하기 세포주는 평가되었다:
(i) AsPCl - 인간 췌장 선암종
(ii) H1437 - 인간, 폐 선암종, 비-소세포 폐 암
(iii) U87-MG - 인간, 뇌 교모세포종
(iv) MV411 - 인간, 골수단핵구성 백혈병
결과는 아래 표에서 IC50S (μM, 두 값의 평균)으로서 표현된다:
Figure 112018078666770-pct00015
결론: 디리튬 ADPR에 의한 세포 복제의 억제가 현저한 것은 유사한 몰 농도 디리튬 ADPR에서 염화리튬으로서 리튬 이온이 효과적이지 않았고, ADPR 단독이 세포 복제를 감소시킨다고 공지되지 않기 때문이다. 이것은 2 성분, 리튬 및 ADPR이 상승작용 방식으로 조합하여 이들 암 세포주를 안정화시키고 그것의 복제를 제한하는 것을 나타낸다.
실시예 8. ADPR 단독은 ( 나트륨 염으로서 ) 복제를 감소시키지 않고/않거나 A549 세포의 세포독성을 유도시키지 않는다
ADPR, 나트륨 염, (Sigma A0752)는 복제에서 이의 효과를 결정하기 위해 A549 (인간 폐포 선암종) 세포에서 시험되었다. ADPR은 37 ℃에 (단일층으로 이전에 성장된) A549 세포로 48 시간 동안 인큐베이션에 의해 5 농도에서 평가되었다. 인큐베이션후, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 염료는 각 웰에 첨가되었고 살아있는 세포는 청색 염료 편입에 의해 측정되었다.
시험된 ADPR (나트륨 염)의 농도는 24, 12, 6, 3, 1.5, 및 0 mg/mL이었다. OD560에 의해 측정된 경우 평균 MTT 편입은 0.55±0.02, 0.69±0.01, 0.72±0.04, 0.61±0.09, 0.62±0.08, 및 0.67±0.02 각각이었다.
ADPR (나트륨 염)은 MTT 편입을 최대 12 mg/mL 감소시키지 않았고, 24 mg/mL로 단지 온화하게 감소되었다. 따라서, ADPR 단독은 (나트륨 염으로서) 세포 복제를 A549 세포에서 최대 12 mg/mL (21 mM 상당) 감소시키지 않고, 24 mg/mL (42 mM 상당)으로 단지 작게 감소되었다. 따라서, 이것은 추가로 (실시예 6 및 7에서 나타낸 바와 같이) 디리튬 ADPR로서 리튬 및 ADPR의 조합이 리튬과 ADPR 사이 현저한 상승효과를 입증한다는 것을 뒷받침한다.

Claims (38)

  1. 인간 환자에서 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태의 치료, 관리, 또는 예방을 위한 약제학적 조성물으로서, 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (ADPR), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 또는 다형체를 포함하고, 여기서 상기 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태가 안구상 질환, 결막염, 각막염, 각결막염, 각막 마모, 궤양성 감염성 각막염, 상피성 각막염, 기질 각막염, 포도막염, 급성 녹내장, 안검염, 중이염, 외이염, 치은염, 점막염, 인두염, 편도염, 비염, 부비강염, 후두염, 크룹(croup), 기관염, 기관지염, 세기관지염, 세기관지 폐렴, 폐렴, 천식의 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화, 또는 폐공기증의 악화인, 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태가 결막염, 각막염, 각결막염, 인두염, 편도염, 후두염, 비염, 부비강염, 기관지염, 세기관지염, 또는 폐렴인, 약제학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태가 각막염, 결막염, 또는 각결막염인, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태가 기관지염 또는 세기관지염인, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태가 인두염, 편도염, 또는 후두염인, 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 국소, 경구, 비경구, 점막, 또는 흡입 투여 경로에 의해 투여될 수 있도록 상기 약제학적 조성물이 사용되는, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 국소 투여에 의해 투여될 수 있도록 상기 약제학적 조성물이 사용되는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 국소 투여가 인간 환자의 내부 세포 또는 조직 표면에 실시되는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 국소 투여가 분무주입(aerosolization), 스프레이, 경구 전달, 기관내 주입, 기관지내, 또는 기도의 표면으로의 주입에 의해 실시되는, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 국소 투여가 위장관의 표면으로의 경구 전달, 주입, 또는 관장에 의해 실시되는, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 국소 투여가 내부 기관에 비경구 주사 또는 주입에 의해 실시되는, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 7에 있어서, 상기 국소 투여가 외부 세포 또는 조직 표면에 실시되는, 약제학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 외부 세포 또는 조직 표면이 피부, 눈, 손톱, 모발, 또는 귀의 표면인, 약제학적 조성물.
  14. 청구항 6에 있어서, 상기 ADPR이 비경구 투여에 의해 투여될 수 있도록 상기 약제학적 조성물이 사용되며, 여기서 상기 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 또는 도관내 주입에 의해 실시되는, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 건조 분말 에어로졸, 액체 에어로졸, 정제, 또는 붕해 매질의 형태인, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 붕해 매질이 급속 붕해 정제, 필름, 또는 스트립인, 약제학적 조성물.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 용액의 형태인, 약제학적 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 또 다른 약제와 조합하여 사용되는, 약제학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 다른 약제가 항바이러스 화합물인, 약제학적 조성물.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 다른 약제가 시도포비르, 아사이클로비르, 또는 강시클로비르인, 약제학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 다른 약제가 시도포비르인, 약제학적 조성물.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 다른 약제가 금속 염인, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 다른 약제가 리튬, 아연, 코발트, 또는 구리 염인, 약제학적 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 리튬 염이 염화리튬인, 약제학적 조성물.
  25. 눈, 기도, 위장관, 또는 이의 조합(combination thereof)에 국소 투여에 적합하면서, 눈, 기도, 위장관, 또는 이의 조합의 적어도 하나의 조직의 아데노바이러스 감염 또는 상기 감염으로 인한 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물이 ADPR을 포함하고, 상기 ADPR의 양이 상기 약제학적 조성물의 0.01% w/w 내지 10% w/w의 범위인, 약제학적 조성물.
  26. 눈, 기도, 위장관, 또는 이의 조합에 국소 투여에 적합하면서, 눈, 기도, 위장관, 또는 이의 조합의 적어도 하나의 조직의 아데노바이러스 감염 또는 상기 감염으로 인한 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물이 a) ADPR (여기서, ADPR의 양은 상기 약제학적 조성물의 0.01% w/w 내지 10% w/w의 범위이다); 및 b) 하나 이상의 금속 염 (여기서 금속은 리튬, 아연, 코발트, 및 구리로 구성되는 군으로부터 선택된다)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 이의 나트륨 염의 형태인, 약제학적 조성물.
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 이의 리튬 염의 형태인, 약제학적 조성물.
  29. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 이의 디리튬 염의 형태인, 약제학적 조성물.
  30. 청구항 1에 있어서, 상기 ADPR이 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 또는 다형체인, 약제학적 조성물.
  31. 디리튬 ADPR, 또는 이의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위이성질체, 또는 다형체를 포함하는, 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물내 디리튬 ADPR의 양이 약제학적 조성물의 0.001% w/w 내지 10% w/w의 범위이고,
    안구상 질환, 결막염, 각막염, 각결막염, 각막 마모, 궤양성 감염성 각막염, 상피성 각막염, 기질 각막염, 포도막염, 급성 녹내장, 안검염, 중이염, 외이염, 치은염, 점막염, 인두염, 편도염, 비염, 부비강염, 후두염, 크룹(croup), 기관염, 기관지염, 세기관지염, 세기관지 폐렴, 폐렴, 천식의 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화, 및 폐공기증의 악화로 이루어진 군으로부터 선택된 아데노바이러스-관련 질환 또는 병태의 치료용인, 약제학적 조성물.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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