CN117482102A - 使用5′-腺苷二磷酸核糖(adpr)的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用5'‑腺苷二磷酸核糖(ADPR)及其组合物用于治疗、控制或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法。

Description

使用5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR)的方法
相关申请的交叉引用
本申请是于2017年2月17日提交的申请号为201780011126.0的中国专利申请的分案申请。本申请要求于2016年2月18日提交的美国临时专利申请号62/296,665和于2016年12月1日提交的美国临时专利申请号62/428,721的权益，各自通过引用以其整体并入本文。
1技术领域
本发明涉及使用5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR)及其组合物治疗、控制或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
2背景技术
人腺病毒已被充分确立为免疫活性以及免疫功能低下个体中的感染因子。已显示人腺病毒感染是免疫功能低下个体中高发病率和死亡率的原因。尽管它们具有危及生命的性质，但目前尚未批准用于人腺病毒感染的抗病毒疗法(参见Lion,2014,“免疫活性和免疫功能低下患者的腺病毒感染”，Clin.Microbiol.Rev.,27(3):441-462；Martinez-Aguado等2015“抗腺病毒药物发现：潜在目标和评估方法”Drug Discov.Today,20(10):1235-1242)。广泛起效的抗病毒药物如西多福韦、利巴韦林和更昔洛韦是一些用于治疗腺病毒感染的次优治疗选择；然而，结果一直是变化的。已显示西多福韦对所有人腺病毒物种表现出抗病毒活性；然而，它与低生物利用度、药理作用与处方剂量的相关性差以及剂量限制性肾毒性相关。利巴韦林针对不同的人腺病毒类型具有不同的活性，针对C亚型显示出最大活性；然而，鉴于用该化合物实现的低血浆浓度，利巴韦林在体内治疗功效的证据仍然存在争议。还建议使用更昔洛韦治疗人腺病毒感染，但其对该病毒的活性相对较差。
5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR)是天然存在的小分子，其也可商购获得。ADPR已被证明具有抗细胞毒性，通过其鉴定而作为保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)提取物的抗细胞毒活性的重要贡献者；在体外，低至5mg/L的ADPR水平表现出对肿瘤坏死因子α(TF-α)介导的细胞毒性的可测量抑制(参见Johns等，2007，“保加利亚乳杆菌提取物中的细胞保护剂”，Current Microbiology，54(2)：131-135)。ADPR的使用还涉及预防、延迟或治疗太阳辐射对皮肤的有害影响(参见WO2005/123030A1)。还已证明ADPR可以有效缓解易感个体的粘膜炎，特别是在通常与粘膜炎发展相关的治疗(例如某些化学疗法、放射疗法或其组合)之前、期间或之后施用时(参见WO03/099297A1)。
已经发现本文提供的ADPR及其组合物可以有效用于治疗、控制或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
3发明内容
本文提供了用于治疗、控制或预防例如本文提供的那些腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，其包括将5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物施用于患有或有风险患有腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的患者。
在一种具体实施方式中，用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物是其钠盐形式。在一种实施方式中，ADPR化合物是其单钠盐的形式。在另一种实施方式中，ADPR化合物是其二钠盐的形式。
在另一种具体实施方式中，用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物是其锂盐形式。在一种实施方式中，ADPR化合物是其单锂盐的形式。在另一种实施方式中，ADPR化合物是其二锂盐的形式。
在某些实施方式中，腺病毒相关疾病或病症是影响眼、耳、口、上呼吸道或下呼吸道的任何部分的疾病或病症。在一种实施方式中，腺病毒相关疾病或病症选自但不限于眼球延髓病(epi-bulbar disease)、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、角膜磨损、溃疡感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基质性角膜炎、葡萄膜炎、急性青光眼、睑缘炎、中耳炎、外耳炎、牙龈炎、粘膜炎、咽炎、扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、哮喘、气管炎、支气管炎、细支气管炎、细支气管肺炎、肺炎、气喘恶化、慢性阻塞性肺病恶化或气肿恶化。
在某些实施方式中，癌症是肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、胰癌(pancreaticcancer)、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤或急性骨髓性白血病。
在某些实施方式中，通过局部、口服、肠胃外、粘膜或吸入施用途径来施用ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。在一种实施方式中，通过局部施用来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，局部施用是针对内部细胞或组织表面。在一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过雾化、喷雾、口服递送、输注或类似方法而针对呼吸道的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过口服递送、输注或灌肠而针对胃肠道(例如从口到肛门)的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过肠胃外注射或输注而针对任何内部器官。在另一种实施方式中，局部施用是针对外部细胞或组织表面，包括但不限于皮肤、眼、指甲、毛发或耳。
在某些实施方式中，将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物与另一种药物组合施用。在某些实施方式中，其它药物是抗病毒化合物或金属盐。在一些实施方式中，其它药物是西多福韦、阿昔洛韦或更昔洛韦。在一种具体实施方式中，其它药物是西多福韦。在某些实施方式中，其它药物是锂、锌、钴或铜盐。在某些实施方式中，其它药物选自由苯甲酸锂、溴化锂、氯化锂、硫酸锂、四硼酸锂、乙酸锂、氯化锌、硫酸锌、溴化锌、氯化钴、溴化钴、溴化铜(CuBr2)、氯化铜(CuCl2)和硫酸铜组成的组。在一种具体实施方式中，其它药物是氯化锂。
本文提供了具有下式的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物：
在一个方面，本文提供了药物组合物，其包含(i)二锂ADPR，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，以及(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中，药物组合物中二锂ADPR的量在药物组合物的约0.001％w/w至约10％w/w范围内。
在另一方面，本文提供了用于治疗、控制或预防人类患者癌症的方法，所述方法包括向患有或有风险患有癌症的患者施用有效量的二锂ADPR或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。在某些实施方式中，癌症是肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、胰癌、胰腺癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤或急性骨髓性白血病。
4附图说明
图1显示了A549细胞中腺病毒血清型3的噬斑形成和不同浓度的ADPR(单钠盐)、烟酰胺、西多福韦及其组合的作用。
图2是描绘了ADPR(单钠盐)对A549细胞中噬斑形成的作用的图，利用腺病毒噬斑抑制试验。具体而言，图2描绘了各种浓度的噬斑覆盖率(％)和ADPR(单钠盐)、烟酰胺和西多福韦的作用。
图3描绘了来自A549细胞中腺病毒血清型3的噬斑形成以及ADPR(单钠盐)、LiCl以及ADPR(单钠盐)和LiCl的组合在0.4mM、1.33mM和4mM浓度下的作用。
图4是来自A549细胞中腺病毒血清型3的噬斑覆盖百分比和ADPR(单钠盐)、LiCl以及ADPR(单钠盐)和LiCl的组合在4mM浓度下的作用的图。
图5显示了未接受治疗的第1组动物P7278的来自左眼(OS是左眼，OD是右眼)的结膜和角膜(裂隙灯)的代表性图像。仅评估OS，因为OD对腺病毒的反应较弱。图像A-第1天(OS)：充血分数为“2”。图像B-第3天(OS)：深层角膜伤口出现角膜混浊度增加。图像C-第7天(OS)：角膜混浊度增加，包括角膜划痕区域。图像D-第10天(OS)：具有一般角膜混浊度的划痕的混浊度减少仍然存在。
图6显示了接受用载体对照治疗的第2组动物P7279的来自双眼(OD是右眼，OS是左眼)的结膜和角膜(裂隙灯)的代表性图像。图像A-第1天(OD)：结膜排出存在。图像B-第1天(OD)：角膜划痕周围的混浊度增加。图像C-第3天(OD)：角膜划痕混浊度增加。图像D-第3天(OS)：角膜划痕混浊度增加。图像E-第7天(OD)：角膜划痕混浊度增加。图像F-第7天(OS)：角膜划痕混浊度略有增加。图像G-第10天(OD)：角膜划痕混浊度减少。
图7显示了接受用测试物品(2％ADPR，单钠盐)治疗的第3组动物P7280的来自双眼的(OD是右眼，OS是左眼)结膜和角膜(裂隙灯)的代表性图像。图像A-第1天(OD)：角膜划痕混浊度增加。图像B-第1天(OS)：角膜划痕混浊度略有增加。图像C-第3天(OD)：角膜划痕混浊度减少。图像D-第3天(OS)：角膜划痕混浊度减少。图像E-第7天(OD)：角膜划痕混浊度和发炎区域数量减少。图像F-第7天(OS)：角膜划痕混浊度减少。图像G-第10天(OD)：角膜划痕混浊度减少。图像H-第10天(OS)：“2”的第三眼睑充血核心。图像I-第10天(OS)：划痕出现愈合。图像J-第10天(OS)：角膜划痕混浊度减少。
图8显示了如实施例4中所述合成的二锂ADPR的HPLC迹线。
图9显示了如实施例4中所述合成的二锂ADPR的质谱分析。
图10显示了在第1天(第二次角膜划痕和接种腺病毒后24小时，刚开始治疗前)基线时以及在第2天、第3天和第7天的治疗后，兔眼中复合修饰的McDonald-Shadduck评分(所有子评分总数)。与第1天基线相比，所有三个二锂ADPR治疗组(0.5％、1％和2％TID)在第3天和第7天表现出显著改善(p<0.01)。载体治疗组未表现出显著变化。
图11显示了在第1天(第二次角膜划痕和接种腺病毒后24小时，刚开始治疗前)基线时以及在第2天、第3天和第7天的治疗后，来自兔眼中修饰的McDonald-Shadduck评分的结膜充血(图A)和角膜受累表面积(图B)的子分数。对于结膜充血(图A)，与第1天基线相比，所有三个治疗组(0.5％、1％和2％TID)在第3天和第7天表现出显著改善(p<0.01)。载体治疗组未表现出显著变化。对于角膜受累的表面积(图B)，与第1天基线相比，所有三个治疗组(0.5％、1％和2％TID)在第3天和第7天表现出显著改善(p<0.05)。载体治疗组未表现出显著变化。
图12显示了用增加浓度的二锂ADPR(图A)、LiCl(图B)和SN38(图C)治疗后相对于ASPC1细胞的载体对照的细胞生长百分比。
图13显示了用增加浓度的二锂ADPR(图A)、LiCl(图B)和SN38(图C)治疗后相对于H1437细胞的载体对照的细胞生长百分比。
图14显示了用增加浓度的二锂ADPR(图A)、LiCl(图B)和SN38(图C)治疗后相对于U87-MG细胞的载体对照的细胞生长百分比。
图15显示了用增加浓度的二锂ADPR(图A)、LiCl(图B)和SN38(图C)治疗后相对于MV411细胞的载体对照的细胞生长百分比。
5具体实施方式
5.1定义
如本文所用，术语“ADPR”应理解为包括ADPR以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。
如本文所用，术语“剂量”意指一次施用的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的量。剂量可以包含单一单位剂型，或者可以包含多于单一单位剂型(例如单一剂量可以包含两个片剂)，或甚至少于单一单位剂型(例如单一剂量可以包含半个片剂)。
如本文所用，术语“日剂量”意指在24小时内施用的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的量。因此，可以一次性施用日剂量(即每日一次施用)，或者可以将日施用分开，使得每日两次、每日三次或甚至每日四次施用ADPR或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”包括动物，例如哺乳动物(包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、猴子、鸡、火鸡、鹌鹑或豚鼠等)。在一种实施方式中，如本文所用，术语“患者”或“受试者”意指哺乳动物。在一种实施方式中，如本文所用，术语“患者”或“受试者”意指人。
如本文所用，“有效量”是指ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的量足以在疾病的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与疾病相关的症状。在某些实施方式中，该疾病是腺病毒相关疾病或病症。在某些实施方式中，该疾病是癌症。在某些实施方式中，该疾病是眼病。在某些实施方式中，该疾病是由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。在某些实施方式中，该疾病是影响植物和/或作物的疾病或病症。
如本文所用，术语“预防”是本领域公认的，并且在用于与病症相关，诸如与腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症或例如本文所述的那些任何其它医学病症相关时，在本领域中是公知的，并且包括施用化合物以相对于未接受该组合物的受试者降低受试者的医学病症症状的频率或延迟其发作。
如本文所用，术语“治疗”是指以改善或稳定受试者病症的方式逆转、减轻或阻止病症的症状、临床体征和潜在病理学。术语“治疗”还指疾病或与疾病相关的症状的根除或改善。在某些实施方式中，此类术语是指使本文公开的化合物施用于患有此类疾病的患者所导致的疾病的扩散或恶化的最小化。在某些实施方式中，该疾病是腺病毒相关疾病或病症。在某些实施方式中，该疾病是癌症。在某些实施方式中，该疾病是眼病。在某些实施方式中，该疾病是由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
如本文所用，术语“药物组合物”是指适用于治疗、控制或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的使用或处方治疗的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人体组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”或“大约”意指本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
除非另有说明或通过引用的上下文清楚地暗示相反的含义，否则对本发明的单数特征或限制的所有引用应包括相应的复数特征或限制，反之亦然。
除非另有说明或通过引用组合的上下文清楚地暗示相反的含义，本文使用的方法或过程步骤的所有组合可以以任何顺序进行。
本发明的组合物和方法可以包含、由或基本上由本文所述的本发明的基本要素和限制，以及本文所述的或在本文所述的一般类型的组合物和方法中有用的另外的任何其它或可选的成分、组件或限制组成。
5.2 5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR)
本文提供的应用和组合物涉及5′-腺苷二磷酸核糖(ADPR；ADP-核糖；腺苷5′-(三氢二磷酸)，P'→5-酯与D-核糖；腺苷5′-(三氢焦磷酸)，5′→5-酯与D-呋喃核糖；腺苷5′-二磷酸酯，D-核糖酯；腺苷5′-焦磷酸酯，5′→5-酯与D-呋喃核糖；呋喃核糖，5-(腺苷5′-磷酰基)-D-核糖；腺苷5′-二磷酸核糖；腺苷二磷酸核糖；腺苷二磷酸；腺苷焦磷酸-核糖；核糖腺苷二磷酸)。
ADPR是化学文献中众所周知的天然存在的小分子。它通常以通式C15H23N5O14P2为特征，并且包括例如对应于以下式(I)的一般结构的各种盐如钠盐：
可以通过化学领域众所周知的方法容易地制备ADPR。它也可作为纯化原料商购获得，其示例可以购自Sigma或Sigma-Aldrich公司。
用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物包括其任何已知的或药学上可接受的盐，其非限制性示例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐或其组合。
ADPR化合物还可以包括那些衍生物，其中用例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二甲基硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻酰基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴以及许多其它的物质季铵化碱性含氮基团。
可以用于形成ADPR的药学上可接受的酸加成盐的酸的示例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等。
可以在ADPR的最终分离和纯化过程中通过使酸性部分与合适的碱(例如但不限于药学上可接受的金属离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而原位制备碱性加成盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括基于碱金属、碱土金属、过渡金属或后过渡金属的那些，例如锂(包括二锂)、钠、钾、钙、镁、铝、锌、钴和铜盐等以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪等。
在一种实施方式中，通过在碱性碱(例如但不限于氢氧化锂或氢氧化钠)的存在下水解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)来合成用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物。在这样的实施方式中，以其相应碱的金属离子的单盐或二盐的形式分离由此合成的ADPR。
在一种具体实施方式中，用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物是其钠盐形式。在一种实施方式中，ADPR化合物是其单钠盐的形式。在另一种实施方式中，ADPR化合物是其二钠盐形式。
在另一种具体实施方式中，用于本文提供的组合物和方法的ADPR化合物是其锂盐形式。在一种实施方式中，ADPR化合物是其单锂盐的形式。在另一种实施方式中，ADPR化合物是其二锂盐的形式。
本文进一步提供了ADPR的前药或其药学上可接受的盐或立体异构体。例如通过静脉内、脑脊髓液或其它流体隔室输注或注射，这些前药在施用药物后提供更长的半衰期和更宽的组织分布。
在一种实施方式中，前药是聚ADPR(具有或不具有受体蛋白、肽或氨基酸)。在这种前药概念中，聚ADPR用作ADPR的储库形式，使得通过血液、腹膜液、脑脊髓液、玻璃体、房水、皮下液、间质液和其它非细胞内空间的水解酶缓慢释放ADPR以治疗ADPR反应性疾病。代表性聚ADPR前药(具有受体蛋白)的一般结构由式(II)表示：
在某些实施方式中，ADPR的前药是与羧酸、氨基酸、脂肪酸或其任何组合的一个或多个分子缩合的ADPR。在一种实施方式中，在末端核糖部分中的一个或多个羟基上缩合ADPR，例如式(III)的一般结构所示。可用于制备ADPR前药的脂肪酸的示例包括但不限于棕榈酸、亚麻酸、硬脂酸、油酸等。可用于制备ADPR前药的羧酸的示例包括但不限于3-氧代戊酸、3-羟基戊酸、乙酰乙酸和β-羟基丁酸。可用于制备ADPR前药的氨基酸的示例包括但不限于谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸和精氨酸。
5.3治疗和预防方法
本文提供了用于治疗和/或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，该方法包括将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物施用于患有或有风险患有腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的患者。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，该方法包括向患有或有风险患有腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的患者施用药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防腺病毒相关疾病或病症的方法，该方法包括向患有腺病毒相关疾病的患者或病症或有风险患有腺病毒相关疾病或病症的患者施用药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，其中，腺病毒相关的疾病或病症是影响眼、耳、口、上呼吸道或下呼吸道的任何部分的疾病或病症。在一些实施方式中，腺病毒相关疾病或病症选自但不限于眼球延髓病、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、角膜磨损、溃疡感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基质性角膜炎、葡萄膜炎、急性青光眼、睑缘炎、中耳炎、外耳炎、牙龈炎、粘膜炎、咽炎、扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、哮喘、气管炎、支气管炎、细支气管炎、细支气管肺炎、肺炎、气喘恶化、慢性阻塞性肺病恶化或气肿恶化。在某些实施方式中，腺病毒相关疾病或病症是结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、鼻炎、鼻窦炎、支气管炎、细支气管炎或肺炎。在一种实施方式中，腺病毒相关疾病或病症是角膜炎、结膜炎或角膜结膜炎。在另一种实施方式中，腺病毒相关疾病或病症是支气管炎或细支气管炎。在另一种实施方式中，腺病毒相关疾病或病症是咽炎、扁桃体炎或喉炎。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，该方法包括向患有或有风险患有腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的患者施用药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，其中，通过局部、口服、肠胃外、粘膜或吸入施用途径来施用ADPR化合物。在一种实施方式中，通过局部施用来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，局部施用是针对内部细胞或组织表面。在一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过雾化、喷雾、口服递送、输注或类似方法而针对呼吸道的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过口服递送、输注或灌肠而针对胃肠道(例如从口到肛门)的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过肠胃外注射或输注而针对任何内部器官。在另一种实施方式中，局部施用是针对外部细胞或组织表面，包括但不限于皮肤、眼、指甲、毛发或耳。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防眼病或至少一种眼组织的微生物感染的方法，该方法包括向患者的眼施用一个或多个剂量的本文提供的药物组合物。在一种实施方式中，预防是预防角膜磨损或眼部手术后的感染。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
在一种实施方式中，眼病影响眼睛前段的任何区域，包括但不限于角膜、结膜、虹膜、房水(前房)、晶状体、瞳孔、睫状体和肌肉、悬韧带、巩膜、施莱姆管和睫状小带。
在一种实施方式中，眼病选自由至少一种眼组织的微生物感染、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、角膜磨损、溃疡感染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎、葡萄膜炎、急性青光眼和睑缘炎组成的组。在一种具体实施方式中，眼病是感染性角膜结膜炎。
在一种实施方式中，微生物是细菌、病毒、真菌或变形虫。在一种实施方式中，细菌是分枝杆菌。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防由感染、物理损伤或炎症引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物施用于患有或有风险患有所述疾病或病症的患者。在一种具体实施方式中，所述疾病或病症由角膜和/或结膜的感染、物理损伤或炎症引起。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗和/或预防由物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，所述方法包括将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物施用于患有或有风险患有所述疾病或病症的患者。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
在本发明的另一个方面，本文提供了治疗和/或预防癌症的方法，该方法包括将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物施用于患有或有风险患有癌症的患者。对于患有或有风险患有癌症的患者。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向患有癌症的患者或有风险患有癌症的患者施用药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
如本文所用，并且除非另有说明，术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的示例包括实体瘤和血液癌。在一些实施方式中，癌症是原发性癌症，在其它实施方式中，癌症是转移的。
如本文所用，“实体瘤”包括但不限于膀胱癌(包括但不限于浅表性膀胱癌)、乳腺癌(包括但不限于管腔B型、ER+、PR+和Her2+乳腺癌)、中枢神经系统癌症(包括但不限于多形性成胶质细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤和星形细胞瘤)、结肠直肠癌、胃肠癌(包括但不限于胃癌、食道癌和直肠癌)、内分泌癌(包括但不限于甲状腺癌和肾上腺癌)、眼癌(包括但不限于视网膜母细胞瘤)、女性泌尿生殖系统癌症(包括但不限于胎盘癌、子宫癌、外阴癌、卵巢癌、子宫颈癌)、头颈癌(包括但不限于咽癌、食道癌和舌癌)、肝癌、肺癌(包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、粘液表皮样、支气管炎、鳞状细胞癌(SQCC)和间变/NSCLC)、皮肤癌(包括但不限于黑色素瘤和SQCC)、软组织癌(包括但不限于肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、骨癌(包括但不限于肉瘤、尤因氏肉瘤和骨肉瘤)、鳞状细胞癌(包括但不限于肺癌、食道癌、子宫颈癌和头颈癌)、胰癌、肾癌(包括但不限于肾脏肾母细胞瘤和肾细胞癌)以及前列腺癌。在一种实施方式中，实体瘤不是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方式中，实体瘤是乳腺癌、结肠癌、肺癌或膀胱癌。在一种这样的实施方式中，实体瘤是浅表性膀胱癌。在另一种中，实体瘤是肺鳞状细胞癌。在又一种实施方式中，实体瘤是管腔B型乳腺癌。
如本文所用，“血液癌症”包括但不限于白血病(包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性T细胞白血病、B细胞前体白血病、急性早幼粒细胞白血病(APML)、浆细胞白血病、髓单核细胞/T-ALL、B骨髓单核细胞白血病，红白血病和急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤(包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)、B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、大细胞免疫母细胞淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。
在一种具体实施方式中，本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向患有癌症的患者或有风险患有癌症的患者施用有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，其中，癌症是肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、胰癌、胰腺癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤或急性骨髓性白血病。在一种具体实施方式中，ADPR是其二锂盐的形式。
在某些实施方式中，本文提供了在高细胞毒性应激状态下增加ADPR或ATP缺陷细胞中游离ADPR或ATP的量的方法，该方法包括使所述细胞与足以恢复正常生理细胞ADPR或ATP水平的ADPR量接触。
在一种实施方式中，施用步骤包含施用ADPR和金属盐，其中，ADPR和金属盐的总量在每剂量约0.001mg至约5mg的范围内。在一种实施方式中，每个剂量在10微升至200微升之间。在另一种实施方式中，每个剂量在20微升至80微升之间。
在一种实施方式中，施用步骤包含以溶液形式施用药物组合物。在一种实施方式中，将溶液施用于眼一天一至八次。在一种实施方式中，将溶液施用于眼一天一至二十四次。
在一种实施方式中，该方法还包括在施用步骤之前将组合物储存至少一个月、至少三个月、至少六个月或至少1年的步骤。
本文所述的所有化合物都被考虑用于本文所述的方法中，特别是用于预防或治疗腺病毒相关的疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
5.4组合疗法
在某些实施方式中，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物或其药物组合物可以与另一种药物组合施用。可以通过将治疗的各个组分的同时、顺序或分开施用以实现这种组合疗法。另外，当作为这种组合疗法的组分施用时，如本文所公开的ADPR和其它药物可以是协同的，使得与通常作为单一疗法给予的任意一种组分的剂量相比，任意一种组分或两种组分的日剂量可以减少。可选地，当作为这种组合疗法的组分施用时，如本文所公开的ADPR和其它药物可以是相加的，使得每种组分的日剂量与通常作为单一疗法给予的任意一种组分的剂量相似或相同。
在某些实施方式中，其它药物是抗病毒化合物或金属盐。在一些实施方式中，其它药物是西多福韦、阿昔洛韦或更昔洛韦。在一种具体实施方式中，其它药物是西多福韦。在某些实施方式中，其它药物是锂、锌、钴或铜盐。在某些实施方式中，其它药物选自由苯甲酸锂、溴化锂、氯化锂、硫酸锂、四硼酸锂、乙酸锂、氯化锌、硫酸锌、溴化锌、氯化钴、溴化钴、溴化铜(CuBr2)、氯化铜(CuCl2)和硫酸铜组成的组。在一种具体实施方式中，其它药物是氯化锂。
在一种实施方式中，当ADPR与西多福韦组合使用时，西多福韦的浓度在约0.01％至约0.2％的范围内。在一些实施方式中，西多福韦的浓度在约0.01％至约0.15％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.2％、约0.05％至约0.15％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.2％、约0.1％至约0.15％或约0.15％至约0.2％的范围内。在一种具体实施方式中，西多福韦的浓度不超过约0.1％。在一种具体实施方式中，西多福韦的浓度为约0.2％、约0.15％、约0.1％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％或约0.01％。
在一种实施方式中，当ADPR与西多福韦组合使用时，西多福韦的浓度在约0.01mM至约10mM的范围内。在一些实施方式中，西多福韦的浓度在约0.01mM至约5mM、约0.01mM至约3mM、约0.01mM至约1mM、约0.01mM至约0.5mM、约0.01mM至约0.01mM、约0.01mM至约0.05mM、约0.01mM至约0.03mM、约0.01mM至约0.02mM、约0.05mM至约10mM、约0.05mM至约5mM、约0.05mM至约3mM、约0.05mM至约1mM、约0.05mM至约0.5mM、约0.05mM至约0.1mM、约0.1mM至约10mM、约0.1mM至约5mM、约0.1mM至约3mM、约0.1mM至约1mM、约0.1mM至约0.5mM、约0.5mM至约10mM、约0.5mM至约5mM、约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约1mM、约1mM至约10mM、约1mM至约5mM、约1mM至约3mM、约3mM至约10mM、约3mM至约5mM、约5mM至约10mM、约5mM至约7mM或约7mM至约10mM的范围内。在一种具体实施方式中，西多福韦的使用浓度为约0.01mM、约0.02mM、约0.03mM、约0.05mM、约0.1mM、约0.2mM、约0.5mM、约0.7mM、约1mM、约1.5mM、约2mM、约2.5mM、约3mM、约3.5mM、约4mM、约
4.5mM、约5mM、约5.5mM、约6mM、约6.5mM、约7mM、约7.5mM或约8mM。
在一种实施方式中，当ADPR与西多福韦组合使用时，ADPR：西多福韦摩尔比在约0.1:1至约10000:1的范围内。在一些实施方式中，ADPR：西多福韦摩尔比在约0.1:1至约7000:1、约0.1:1至约5000:1、约0.1:1至约3000:1、约0.1:1至约1000:1、约0.5:1至约10000:1、约0.5:1至约7000:1、约0.5:1至约5000:1、约0.5:1至约3000:1、约0.5:1至约1000:1、约1:1至约10000:1、约1:1至约7000:1、约1:1至约5000:1、约1:1至约3000:1、约1:1至约1000:1、约5:1至约10000:1、约5:1至约7000:1、约5:1至约5000:1、约5:1至约3000:1、约5:1至约1000:1、约10:1至约10000:1、约10:1至约7000:1、约10:1至约5000:1、约10:1至约3000:1、或约10:1至约1000:1的范围内。
在一种实施方式中，ADPR：西多福韦摩尔比在约0.1:1至约1000:1的范围内。在一些实施方式中、ADPR：西多福韦摩尔比在约0.1:1至约700:1、约0.1:1至约500:1、约0.1:1至约200:1、约0.1:1至约100:1、约0.1:1至约50:1、约0.1:1至约10:1、约0.1:1至约5:1、约0.1:1至约1:1、约0.1:1至约0.5:1、约0.5:1至约1000:1、约0.5:1至约700:1、约0.5:1至约500:1、约0.5:1至约200:1、约0.5:1至约100:1、约0.5:1至约50:1、约0.5:1至约10:1、约0.5:1至约5:1、约0.5:1至约1:1、约1:1至约1000:1、约1:1至约700:1、约1:1至约500:1、约1:1:1至约200:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约10:1、约1:1至约5:1、约5:1至约1000:1、约5:1至约700:1、约5:1至约500:1、约5:1至约200:1、约5:1至约100:1、约5:1至约50:1、约5:1至约10:1、约10:1至约1000:1、约10:1至约700:1、约10:1至约500:1、约10:1至约200:1、约10:1至约100:1、约10:1至约50:1、约50:1至约1000:1、约50:1至约700:1、约50:1至约500:1、约50:1至约200:1、约50:1至约100:1、约100:1至约1000:1、约100:1至约700:1、约100:1至约500:1、约100:1至约200:1、约200:1至约1000:1、约200:1至约700:1、约200:1至约500:1、约500:1至约1000:1、约500:1至约700:1或约700:1至约1000:1的范围内。
在一些实施方式中，ADPR：西多福韦摩尔比在约50:1至约10000:1的范围内。在一些实施方式中，ADPR：西多福韦摩尔比在约50:1至约7000:1、约50:1至约5000:1、约50:1至约1000:1、约50:1至约700:1、约50:1至约500:1、约50:1至约200:1、约50:1至约100:1、约200:1至约10000:1、约200:1至约7000:1、约200:1至约5000:1、约200:1至约1000:1、约200:1至约700:1、约200:1至约500:1、约500:1至约10000:1、约500:1至约7000:1、约500:1至约5000:1、约500:1至约1000:1、约500:1至约700:1、约1000:1至约10000:1、约1000:1至约7000:1、约1000:1至约5000:1、约1000:1至约3000:1、约2000:1至约10000:1、约2000:1至约7000:1、约2000:1至约5000:1、约2000:1至约3000:1、约3000:1至约10000:1、约3000:1至约7000:1、约3000:1至约5000:1、约3000:1至约4000:1、约5000:1至约10000:1、约5000:1至约7000:1、约5000:1至约6000:1、约7000:1至约10000:1的范围内。在一种具体实施方式中，ADPR：西多福韦摩尔比为约0.1:1、约0.5:1、约1:1、约5:1、约10:1、约50:1、约100:1、约150:1、约160:1、约170:1、约180:1、约190:1、约200:1、约250:1、约300:1、约350:1、约400:1、约500:1约600:1、约700:1、约800:1、约900:1、约1,000:1、约2000:1、约5000:1、约7000:1、或约10000:1。
5.5剂量和剂量方案
在某些实施方式中，可以通过向患有本文所述的疾病或者病症的患者施用约0.005mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5.0mg/kg的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物来治疗本文所述的腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
在某些实施方式中，可以通过向患有或有风险患有本文所述的疾病或者病症的患者施用约0.005mg至约1000mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5.0mg、0.1mg至约1mg的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物来治疗本文所述的腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。在一种实施方式中，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的浓度在约0.05mg/mL至约30mg/mL的范围内。在另一种实施方式中，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的浓度在约1mg/mL至约20mg/mL的范围内。在某些此类实施方式中，通过局部、口服、肠胃外、粘膜或吸入施用途径来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，通过局部施用来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，局部施用是针对内部细胞或组织表面。在一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过雾化、喷雾、口服递送、输注或类似方法而针对呼吸道的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过口服递送、输注或灌肠而针对胃肠道(例如从口到肛门)的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过肠胃外注射或输注而针对任何内部器官。在另一种实施方式中，局部施用是针对外部细胞或组织表面，包括但不限于皮肤、眼、指甲、毛发或耳。在一种具体实施方式中，以约0.05mg/mL至约30mg/mL范围内的浓度局部施用如本文所述的ADPR。在另一种实施方式中，以约1mg/mL至约20mg/mL范围内的浓度局部施用如本文所述的ADPR。
在某些实施方式中，可以通过向患有或有风险患有本文所述的疾病或者病症的患者施用日剂量为约0.005mg至约1000mg、约0.01mg至约100mg、约0.01mg至约10mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.1mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5.0mg、0.1mg至约1mg的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物治疗本文所述的腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。在一种实施方式中，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的浓度在约0.05mg/mL至约30mg/mL的范围内。在另一种实施方式中，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的浓度在约1mg/mL至约20mg/mL的范围内。在某些此类实施方式中，通过局部、口服、肠胃外、粘膜或吸入施用途径来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，通过局部施用来施用如本文所述的ADPR。在一种实施方式中，局部施用是针对内部细胞或组织表面。在一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过雾化、喷雾、口服递送、输注或类似方法而针对呼吸道的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过口服递送、输注或灌肠而针对胃肠道(例如从口到肛门)的任何表面。在另一种具体实施方式中，针对内部细胞或组织表面的局部施用是通过肠胃外注射或输注而针对任何内部器官。在另一种实施方式中，局部施用是针对外部细胞或组织表面，包括但不限于皮肤、眼、指甲、毛发或耳。在一种具体实施方式中，以约0.05mg/mL至约30mg/mL范围内的浓度局部施用如本文所述的ADPR。在另一种实施方式中，以约1mg/mL至约20mg/mL范围内的浓度局部施用如本文所述的ADPR。
可以通过使用本文所述的测定来确认用于治疗或预防本文所述的腺病毒相关疾病或病症、眼病、癌症或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的适用性。例如，可以通过病毒培养、聚合酶链式反应或通过快速测试如或类似技术从体液(痰、泪液或通过拭子或类似技术取样的其它液体)来诊断腺病毒。
5.6药物组合物
药物组合物可以用于制备单独的单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。本发明的药物组合物和剂型可以通过任何已知的或其它有效的方法制备以配制或制造所选择的产品形式。例如可以将ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物与常用赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并形成片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、微乳液、纳米乳液、糖浆、酏剂、喷雾剂、粉末、气溶胶(例如干粉气溶胶、液体气溶胶)、溶解介质(例如快速溶解片剂、薄膜、条带)、栓剂、软膏或任何其它合适的剂型。在一种具体实施方式中，药物组合物是溶液形式。
合适的赋形剂、稀释剂和载体的非限制性示例包括：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；用于延缓溶解的试剂如石蜡；再吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如乙酰醇、甘油单硬脂酸酯；吸附载体如高岭土和膨润土；载体如丙二醇和乙醇以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇。
与赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分(例如本文公开的ADPR)的量和具体类型可以根据以下因素而不同，包括但不限于向患者施用的途径。在某些实施方式，包含ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物的药物组合物或剂型的施用可以通过局部、口服、肠胃外、粘膜或吸入途径进行。如本文所用，术语“肠胃外”包括玻璃体内、眼内、角膜内、皮下、皮内、血管内注射，例如静脉内、动脉内、肌肉内、腔内和任何其它类似的注射或输注技术。在某些实施方式中，可以口服施用ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，例如片剂、胶囊或液体制剂。在某些实施方式中，可以局部施用ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。在某些实施方式中，可以鼻内或通过吸入施用ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。
如本文所述的局部施用包括将药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物施用于身体的任何粘膜和/或上皮表面，包括但不限于皮肤、眼、耳、鼻、鼻窦、口、嘴唇、咽、喉、会厌、气管、支气管、细支气管、肺泡、食道、胃、肠、结肠、直肠、肛门、阴道、子宫颈以及皮肤学、胃肠道、呼吸道和/或泌尿生殖道的任何其它部分。在另一种实施方式中，如本文所述的局部施用包括将药学上有效量的ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物施用于任何由于损伤、外科手术、感染、炎症或癌症引起的伤口。
另外，ADPR或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物也可以配制成持续或延长释放剂型，包括仅仅或优选在肠道的特定部分释放活性成分的剂型，优选在延展或延长的时间段内以进一步增强有效性。在一种实施方式中，如本文所述的ADPR配制成持续或延长释放剂型，其包括仅仅或优选在呼吸道的特定部分释放活性成分的剂型，优选在延展或延长的时间段内以进一步增强有效性。这种剂型中的包衣、包膜和保护基质可以由例如制药领域熟知的聚合物质或蜡制成。
在一种实施方式中，本文提供了包含ADPR的药物组合物，其中，药物组合物中的ADPR量在药物组合物的约0.001％w/w至约10％w/w的范围内。在一种实施方式中，药物组合物中的ADPR量在药物组合物的约0.001％w/w至约7％w/w、约0.001％w/w至约5％w/w、约0.001％w/w至约3％w/w、约0.001％w/w至约1％w/w、约0.001％w/w至约0.5％w/w、约0.001％w/w至约0.1％w/w、约0.001％w/w至约0.05％w/w、约0.001％w/w至约0.01％w/w、约0.001％w/w至约0.005％w/w、约0.005％w/w至约10％w/w、约0.005％w/w至约7％w/w、约0.005％w/w至约5％w/w、约0.005％w/w至约3％w/w、约0.005％w/w至约1％w/w、约0.005％w/w至约0.5％w/w、约0.005％w/w至约0.1％w/w、约0.005％w/w至约0.05％w/w、约0.005％w/w至约0.01％w/w、约0.01％w/w至约10％w/w、约0.01％w/w至约7％w/w、约0.01％w/w至约5％w/w、约0.01％w/w至约3％w/w、约0.01％w/w至约1％w/w、约0.01％w/w至约0.5％w/w、约0.01％w/w至约0.1％w/w、约0.01％w/w至约0.05％w/w、约0.05％w/w至约10％w/w、约0.05％w/w至约7％w/w、约0.05％w/w至约5％w/w、约0.05％w/w至约3％w/w、约0.05％w/w至约1％w/w、约0.05％w/w至约0.5％w/w、约0.05％w/w至约0.1％w/w、约0.1％w/w至约10％w/w、约0.1％w/w至约7％w/w、约0.1％w/w至约5％w/w、约0.1％w/w至约3％w/w、约0.1％w/w至约1％w/w、约0.1％w/w至约0.5％w/w、约0.5％w/w至约10％w/w、约0.5％w/w至约7％w/w、约0.5％w/w至约5％w/w、约0.5％w/w至约约3％w/w、约0.5％w/w至约1％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约7％w/w、约1％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约3％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约7％w/w、约3％w/w至约5％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约7％w/w或约7％w/w至约10％w/w的范围内。
在一种实施方式中，药物组合物中的ADPR量在药物组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内。在一种实施方式中，药物组合物中的ADPR量在药物组合物的约0.1％w/w至约2.5％w/w的范围内。在另一种实施方式中，药物组合物中的ADPR量在药物组合物的约0.5％w/w至约2％w/w的范围内。
在一种实施方式中，本文提供了适合于局部施用于眼、呼吸道和/或胃肠道的药物组合物，其可有效用于治疗和/或预防至少一种眼、呼吸道和/或胃肠道组织的微生物感染或病症。其中，药物组合物包含ADPR，其中，ADPR量在药物组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内。
在一种实施方式中，本文提供了适用于局部施用于眼、呼吸道和/或胃肠道的药物组合物，其可有效用于治疗和/或预防至少一种眼、呼吸道和/或胃肠道组织的微生物感染或病症，其中，药物组合物包含：a)ADPR，其中，ADPR量在药物组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围；以及b)一种或多种金属盐，其中，金属选自由锂、锌、钴和铜组成的组。在一种实施方式中，药物组合物中的金属盐量在药物组合物的约0.0001％w/w至约2％w/w的范围内。在另一种实施方式中，药物组合物中的金属盐量在药物组合物的约0.01％w/w至约1％w/w的范围内。
在一种实施方式中，微生物选自由细菌、病毒、真菌和变形虫组成的组。在一种实施方式中，细菌是分枝杆菌。在一种实施方式中，预防是预防角膜磨损或眼部外科手术后的感染。
在一种实施方式中，药物组合物适合于施用于眼。在一种具体实施方式中，适于施用于眼的药物组合物还包含减轻疼痛的局部麻醉剂。在一种实施方式中，局部麻醉剂选自由丙巴卡因、利多卡因、丁卡因及其组合组成的组。
在一种实施方式中，药物组合物还包含渗透增强剂，其增强ADPR渗透到眼、呼吸道或胃肠道的组织中。在一种具体实施方式中，渗透增强剂是局部麻醉剂。
在一种实施方式中，药物组合物还包含抗微生物防腐剂。在一种实施方式中，抗微生物防腐剂选自由四硼酸钠、硼酸、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、OnamerM及其组合组成的组。在一种实施方式中，药物组合物中的抗微生物防腐剂量在药物组合物的约0.001％w/w至约1.0％w/w的范围内。在一种具体实施方式中，药物组合物是溶液形式。
在一种实施方式中，药物组合物还包含共溶剂/表面活性剂。在一种实施方式中，共溶剂/表面活性剂选自由聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Pluronic F68、Pluronic F84、Pluronic PI 03、环糊精、泰洛沙泊及其组合组成的组。在一种实施方式中，药物组合物中的共溶剂/表面活性剂量在药物组合物的约0.01％w/w至约2％w/w的范围内。
在一种实施方式中，药物组合物还包含一种或多种增粘剂。在一种实施方式中，增粘剂选自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇及其组合组成的组。在一种实施方式中，药物组合物中的增粘剂量在药物组合物的约0.01％w/w至约2％w/w的范围内。在一种具体实施方式中，药物组合物是溶液形式。
在一种实施方式中，药物组合物为溶液、悬浮液、乳液、软膏、乳膏、凝胶或控释/持续释放制剂的形式。在一种实施方式中，药物组合物是水溶液形式。
5.6.1局部眼用制剂
在某些实施方式中，可以特别调整上述的药物制剂以局部施用于眼。在某些具体实施方式中，本文公开了包含如本文所述的ADPR作为局部眼用溶液或悬浮液(滴眼剂)的药物制剂，其通常以无菌等渗溶液(即pH为约3至约8、约4至约8、约7至约8或约7.4)的形式获得，任选还包含防腐剂和/或粘度增强剂。
本文所用的术语“滴眼剂”是指药物液体制剂，其以滴剂的形式施用于眼的外表面并且对眼后段(包括脉络膜、视网膜色素上皮、视网膜、黄斑、中央凹、视神经和玻璃体液)具有局部作用。
因此，在某些实施方式中，本文提供的包含如本文所述的ADPR的药物制剂可以用纯化水配制并调节生理pH和等渗性。保持或调节pH的缓冲剂的示例包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。张力调节剂的示例是氯化钠、甘露醇和甘油。
然后任选将滴眼剂制剂等分到多个离散的无菌一次性盒中，每个盒适合于单位剂量施用，或单个盒用于单位剂量施用。这种单个一次性盒可以是例如圆锥形或圆柱形特定容积分配器，具有在纵向轴线的径向方向上可挤压的侧壁的容器以便在容器的一端分配容器内容物。这种一次性容器可用于以每单位剂量0.3至0.4mL分配滴眼剂，并且理想地适于递送滴眼剂。
眼科滴眼剂溶液或悬浮液也可以以多剂量形式包装，例如作为具有滴眼剂的塑料瓶。在这样的制剂中，任选地加入防腐剂以防止在打开容器后的微生物污染。合适的防腐剂包括但不限于：四硼酸钠、硼酸、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其它试剂，并且所有这些都被考虑用于本发明。含防腐剂的制剂可以包含约0.001至约1.0％重量/体积的防腐剂。
在某些实施方式中，可以将聚合物加入到眼用溶液或悬浮液中以增加载体的粘度，从而延长溶液或悬浮液与角膜的接触并提高生物利用度。在某些实施方式中，此类聚合物选自纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素)、葡聚糖70、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚乙烯醇和聚维酮或其组合。
在某些实施方式中，如本文所公开的眼用溶液或悬浮液可以进一步包含稳定剂/增溶剂如环糊精。在某些这样的实施方式中，环糊精选自α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，二甲基-β-环糊精和二甲基-γ-环糊精。
在某些实施方式中，如本文所公开的药物制剂，例如包含如本文所述的ADPR的药物制剂，可以以持续释放的眼用溶液或悬浮液制剂施用。
在某些实施方式中，如本文所公开的药物制剂，例如包含如本文所述的ADPR的药物制剂，可以被配制用于通过眼部药物递送系统施用，例如但不限于胶体剂型如纳米颗粒、纳米胶束、脂质体、微乳液、生物粘附凝胶和基于纤维蛋白密封剂的方法以维持靶标位点的药物水平。其它眼部药物递送系统包括药物洗脱隐形眼镜、超声介导的药物递送、眼部离子电渗疗法和药物涂覆的微针。
在某些实施方式中，施用频率可以变化很大。根据每个受试者的需要和待治疗疾病的严重程度，这种施用可以以每6个月一次、每5个月一次、每4个月一次、每3个月一次、每2个月一次、每月一次、每3周一次、每2周一次、每周一次、每6天一次、每5天一次、每4天一次、每3天一次、每2天一次、或每天一次发生。
在某些实施方式中，施用频率可以变化很大，根据每个受试者的需要和待治疗疾病的严重程度，这种施用可以是一周约一次至一天约十次，例如一周约三次至一天约三次，或一天一次或两次。
在一种实施方式中，本文提供了适合于对眼局部施用的眼用组合物，其有效治疗和/或预防至少一种眼组织的微生物感染或病症，其中，所述眼用组合物包含：a)ADPR，其中，ADPR量在眼用组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内，和b)西多福韦。在一种实施方式中，所述眼用组合物包含：a)ADPR，其中，ADPR量在眼用组合物的约0.3％w/w至约3％w/w的范围内；和b)西多福韦，其中，西多福韦量在眼用组合物的约0.05％w/w至约2％w/w的范围内。5.6.2用于鼻内施用或吸入制剂
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物经鼻内或通过吸入施用至呼吸道。药物组合物可以以气溶胶或溶液的形式提供以用于使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如单独或将其与合适的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)组合来产生细雾的使用电流体动力学的雾化器或喷散器)递送。药物组合物也可以提供为单独或与惰性载体如乳糖或磷脂组合作为吹入的干粉；和滴鼻液。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，包括脱乙酰壳多糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器的溶液或悬浮液可以配制成含有乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长本文提供的活性成分释放的合适替代剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以微粉化至适于通过吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备这种尺寸的颗粒，例如螺旋射流铣削、流化床喷射铣削、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)和性能改良剂(如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式。其它合适的赋形剂或载体包括但不限于右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内施用的药物组合物可以进一步包含合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂(如糖精和糖精钠)。
5.6.3口服制剂
适于口服施用的药物组合物可以作为离散剂型提供，例如但不限于片剂(例如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这些剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员熟知的药学方法而制备。
本文提供的口服剂型通过根据常规药物配制技术将活性成分与至少一种赋形剂紧密混合而制备。赋形剂可以根据施用所需的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的示例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一种实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊，在这种情况下使用固体赋形剂。在另一种实施方式中，可以通过标准水性或非水性技术包覆片剂。可以通过任何药学方法制备这些剂型。通常，通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后如果需要则将产物成形为所需呈现来制备药物组合物和剂型。
例如，可以通过压缩或模塑制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)，任选地与赋形剂混合来制备压制片剂。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的示例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如第2208号、第2906号、第2910号)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105及其混合物出售的材料(可从FMC Corporation,American ViscoseDivision,Avicel Sales,Marcus Hook,PA获得)。特定粘合剂是以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。其它合适形式的微晶纤维素包括但不限于硅化微晶纤维素，例如以PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90LM及其混合物出售的材料。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的示例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。在一种实施方式中，药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。
在某些实施方式中，填料可以包括但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。此类嵌段共聚物可以以POLOXAMER或PLURONIC出售，并且包括但不限于POLOXAMER 188NF、POLOXAMER 237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF及其混合物。
在某些实施方式中，填充剂可以包括但不限于异麦芽酮糖醇、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇木糖醇、赤藓糖醇及其混合物。
崩解剂可以用于组合物中以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在储存中崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速率或在所需条件下崩解。因此，既不太多也不太少而不利地改变活性成分的释放的足够量崩解剂可用于形成固体口服剂型。所用崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于本领域普通技术人员而言是容易辨别的。在一种实施方式中，药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻类、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的助流剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的助流剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由马里兰州巴尔的摩的WRGrace公司制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Piano，TX销售)、CAB-O-SIL(由马萨诸塞州波士顿卡博特公司出售的热解胶体二氧化硅产品)及其混合物。如果使用的话，助流剂的用量可以以小于它们掺入的药物组合物或剂型的约1重量％使用。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性抑制剂外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
6实施例
6.1实施例1.两种(2)化合物针对腺病毒血清型3的噬斑抑制试验
背景
从Sigma获得腺苷5′-二磷酸核糖钠盐(“化合物A”或ADPR，Sigma A0752-500mg，批号SLBJ4805V，在一个500mg小瓶中)和烟酰胺(“化合物N”，Sigma N0636-100G，批号SLB0315V，在一个100gm小瓶中)(“化合物N”)。将化合物A在水中溶解至120mg/ml以用于冲洗，然后进一步置于DMEM(Dulbecco s Modified Eagle培养基)、2％FBS(胎牛血清；病毒生长培养基)中至靶向浓度为6mg/ml和2mg/ml。在水中制备体积为10ml的240mg/ml化合物N溶液用于冲洗。在DMEM、2％FBS中进一步稀释化合物N。在同一天建立腺病毒噬斑抑制测定。将剩余的溶解的化合物A置于4℃黑暗中。
稀释液
将溶解的化合物A在病毒生长培养基中以1：20或1：60稀释以分别制备6mg/ml和2mg/ml的样品稀释液。将化合物N的稀释液制成已经含有化合物A的溶液。组1至5的实验设计在下文中概述并显示在表1中。第2、3和4组由各种浓度样品(化合物A和化合物N的“样品”)的混合物组成。第4组还含有各种量的西多福韦(一种腺病毒抗病毒剂)。
第1组：0、60、600和6000mcg/mL的化合物N。
第2组：2000mcg/mL的化合物A以及0、60、600和6000mcg/mL的化合物N。
第3组：6000mcg/mL的化合物A(如第一项研究中)以及0、60、600和6000mcg/mL的化合物N。
第4组：2000mcg/mL的化合物A(如第一项研究中)、20微摩尔的西多福韦以及0、60、600和6000mcg/mL的化合物。
第5组：0、20和100微摩尔的西多福韦。
方法
将A549细胞以每孔7×104个细胞接种在6孔板中。18小时后，除去生长培养基，加入1ml各样品混合物。在37℃温育1小时后，每孔加入约50-75个噬斑形成单位的流感病毒Ad3。
允许病毒吸附至细胞2小时，然后从单层吸出培养基，并用按表1中含有样品稀释液和琼脂糖的Ad3生长培养基替换。
毒性
根据以下标准评估毒性，并用于评估样品稀释液在结束日测定结束时对细胞单层的影响。值在表1中记录为T值。
0-无细胞毒性
1-与细胞对照孔相比细胞轻微变薄
2-与细胞对照孔相比细胞中度变薄，与细胞对照孔相比细胞染色程度适度降低，病毒噬斑可见
3-与细胞对照孔相比细胞极度变薄至无细胞存在，与细胞对照孔相比细胞染色程度极度降低至由于缺乏细胞而没有染色，病毒噬斑不可见。
结果
与对照相比，用2000和6000μg/ml化合物A处理的噬斑尺寸减少，参见表1和图1中的噬斑计数。添加增加浓度的烟酰胺具有减少可辨别噬斑数量的额外效果。在所有组中，浓度为6000μg/ml的烟酰胺对A549细胞单层有毒。单独600μg/ml浓度的烟酰胺时，腺病毒噬斑看起来要大得多，可能是因为它对细胞单层有影响。当在第2组和第3组中将600μg/ml烟酰胺与化合物A混合时，可辨别噬斑的数量减少。在第4组中添加20μM西多福韦是抑制性的，并且与第3组相比具有协同效应。通过常规图像分析确认这些结果以确定噬斑面积百分比(参见图2)。使用Adobe Photoshop进行图像分析。为了进行这种分析，在板上均匀地调整对比度以便更好地识别噬斑形成。在每个板的中心选择每板78456个像素的标准圆形面积以避免与细胞培养相关的边缘伪影。然后使用“颜色范围”功能来识别圆形面积内的白色像素的数量，并然后除以总像素面积以计算噬斑面积百分比。在Microsoft Excel 2016中分析结果。对重复板的值取平均值。在图像分析(图2)中确认西多福韦(20μM)与ADPR(2000μg/ml)的协同抑制作用，使得如果化合物只是相加的，该组合比预期作用有近三倍的益处(观察为0.25％与预期为0.69％)。
表1.噬斑计数、毒性评分和板代码
对照药物
已知西多福韦降低腺病毒噬斑尺寸，并按表1的浓度使用。随着浓度的增加，西多福韦减少噬斑尺寸和数量。
原料
表2.原料
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6.2实施例2.通过ADPR和氯化锂抑制腺病毒血清型3的噬斑
背景
将腺苷5′-二磷酸核糖钠盐(“样品A”或ADPR，Sigma A0752-500mg，批号SLBJ4805V，在一个500mg小瓶中)和氯化锂(“样品L”，Amresco 0416-100g，批号3005C057，在一个100gm小瓶中)作为粉末收集并储存直至使用。在测定当天，将样品A在水中溶解至120mg/ml(200mM)以用于冲洗，然后进一步置于病毒生长培养基(DMEM、2％胎牛血清(FBS)和抗生素、抗真菌剂)中至靶向浓度为4mM、1.33mM和0.44mM。在水中制备200mM的样品L溶液用于冲洗。在病毒生长培养基中进一步制备样品L的稀释液以达到表3中的所需浓度。将剩余的溶解的化合物A置于4℃黑暗中。
稀释
将溶解的样品A和样品L在病毒生长培养基中以1：50、1：150和1：450稀释以制备样品稀释液。通过将原料稀释到病毒生长培养基中来制备样品A和L的混合物。
方法
将A549细胞以每孔7×104个细胞接种在6孔板中。18小时后，除去生长培养基，加入1ml各样品混合物。在37℃温育1小时后，每孔加入约50-75个噬斑形成单位的Ad3。允许病毒吸附至细胞2小时，然后从单层吸出培养基，并用按表3中含有样品稀释液和琼脂糖的病毒生长培养基替换。
毒性
根据以下标准评估毒性，并用于评估样品稀释液在结束日测定结束时对细胞单层的影响。值在表3中记录为T值。
0-无细胞毒性
1-与细胞对照孔相比细胞轻微变薄
2-与细胞对照孔相比细胞中度变薄，与细胞对照孔相比细胞染色程度适度降低，病毒噬斑可见
3-与细胞对照孔相比细胞极度变薄至无细胞存在，与细胞对照孔相比细胞染色程度极度降低至由于缺乏细胞而没有染色，病毒噬斑不可见。
结果
与对照相比，用0.44、1.33和4.0mM样品A处理的噬斑尺寸减少。在单独的1.33mM浓度样品L下，腺病毒噬斑显得比对照大得多。观察到样品A和样品L各自以4mM组合的协同效应-确定噬斑平均小于对照处理的培养物。两种样品在测试浓度下均不具有细胞毒性。噬斑计数描述于下表3中，板图像描述于图3中。图4描述了4mM浓度的样品A(即ADPR)、4mM浓度的样品L(即LiCl)，以及样品A和样品L的组合对腺病毒血清型3的噬斑抑制百分比。该分析通过常规图像分析进行以确定噬斑面积百分比(参见图4)。使用Adobe Photoshop进行图像分析。为了进行这种分析，在板上均匀地调整对比度以便更好地识别噬斑形成。在每个板的中心选择每板45621个像素的标准圆形面积以避免与细胞培养相关的边缘伪影。然后使用“颜色范围”功能来识别圆形面积内的白色像素的数量，并然后除以总像素面积以计算噬斑面积百分比。在Microsoft Excel 2016中分析结果。对重复板的值取平均值。如图4所示，通过将4mM浓度的样品A和4mM浓度的样品L每种样品组合而观察到协同效应。如果化合物只是相加的，则该组合比预期作用具有31％的改善(观察为6.31％与预期为9.11％)。
表3.噬斑计数、毒性评分和板代码
该测定使用与实施例1中所述相同的原料和对照药物。
6.3实施例3.在新西兰白兔中开发病毒性结膜炎模型的试验性试验研究
目标/目的：本研究的目标是在新西兰白兔中开发病毒性结膜炎模型。
方案
动物制备：通过肌内注射氯胺酮(至多50mg/kg)和甲苯噻嗪(至多10mg/kg)麻醉三只动物用于病毒接种程序。麻醉后，用聚维酮碘清洁眼睛，然后用碱性盐溶液(BSS)冲洗。插入线盖窥器以收回盖子。向两只眼睛施用1-2滴丙美卡因(0.5％)。在第0天进行角膜划痕。用25号无菌针头以3x3交叉影线图案划痕划伤每个角膜的上皮层。在角膜划痕后，用2×106PFU的腺病毒血清型5(Ad5)局部接种每只兔的两个角膜。为此，使用无菌移液管局部递送0.02mL的1.1×108PFU Ad5/mL溶液。在Ad5接种后，从麻醉事件中回收动物。
测试品和对照品
制备测试品，即含有0.057％四硼酸盐、1.20％硼酸和0.02％PEG-300的2.0％腺苷-二磷酸核糖(钠盐)制剂，并将其pH调节至7.08。制备对照品，即含有0.2％NaCl、0.057％四硼酸盐、1.20％硼酸和0.02％PEG-300的缓冲溶液，其pH为6.97。
测试品和对照品施用
根据下面的研究设计表给予治疗(参见表4)。对于研究期间，通过每天三次局部施用(25μL/滴，每剂量两滴)(TID)来施用测试品或对照品。
表4.研究设计
TID：一天三次
结果摘要
使用McDonald-Shadduck评分系统进行的眼部检查显示，从第1天到第4天，一些排出物高于正常值(评分为“1”)，但是所有小组在第7天检查中评分更多(分数为“2”)。除第2组动物P7279外，到第10天排出物较少。结膜充血不那么强，然而，对于所有三只动物，第1天评分最高(50％的评分“2”)。虽然第7天和第10天的结膜充血评分大多为“2”，但充血仅限于第三眼睑。应该注意的是，第三眼睑对结膜本身的刺激物甚至更敏感。
图5-7总结了在病毒接种位点的角膜表面上观察到的变化。角膜划痕为将病毒附着在角膜上皮上提供了基础，并且是角膜混浊和浑浊出现的位点。在研究过程中，用测试品治疗的动物号P7280似乎具有最大的改善，角膜划痕和角膜表面面积的角膜混浊度也降低。
结论
与载体和未处理的对照相比，测试品剂型A-2％似乎减少了角膜混浊度。
6.4实施例4.二锂ADPR(Li2ADPR)的合成
在锂氢氧化物水解条件下由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的游离酸合成二锂ADPR(Li2ADPR)。合成方案概述如下：
方案1.二锂ADPR(Li2ADPR)的合成
所用材料示于表5中。
表5.材料
仪器参数如表6所示。
表6.仪器参数
泵 ThermoFinnigan Surveyor LC泵
检测器 ThermoFinnigan Surveyor PDA检测器
自动进样器 ThermoFinnigan Surveyor自动进样器
柱 Phenomenex-Kinetex C18，100×4.6mm
柱温度 25℃
自动进样器温度 25℃
注射体积 4-20μL
移动相A pH为6.8的35mM磷酸缓冲液
流速 0.75mL/min
运行时间 10.0min
检测 254nm作为PDA吸收波长
原料β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)购自Codexis作为游离酸，并用于通过氢氧化锂水解以除去烟酰胺部分，得到腺苷5′-二磷酸核糖(ADPR)锂盐。加入过量的LiOH以保持反应溶液的pH在10-10.5之间。通过HPLC监测水解。8天后判断水解完成。通过在MeOH、水和EtOH中研磨分离水解产物以除去过量的LiOH和烟酰胺。
实验和结果
将NAD+(10.00g，15.07mmol)溶于水(250L)中。加入固体LiOH以将溶液从pH 2.78调节至11.21。加入的LiOH·H2O量为0.809g。注意到轻微的颜色变为浅黄色并且检测到轻微的放热过程。在水解进行的同时观察到逐渐的pH降低。将溶液在室温(RT)下搅拌8天，在此期间定期加入LiOH·H2O以保持反应溶液的pH值为10-10.5。用于驱动反应完成的LiOH·H2O的总量为1.624g(2.57当量)。通过HPLC分析监测反应进程。在反应结束时，溶液具有红葡萄酒颜色，在溶液顶部具有少量白色沉淀物。过滤除去固体。加入活性炭(约35g)。将混合物在室温下搅拌20小时并过滤以得到浅黄色滤液。通过旋转蒸发浓缩滤液。将残余物悬浮在MeOH(100mL)中，在室温下搅拌1小时并过滤。将来自过滤的等分固体溶解在水中，其pH为10。蒸发滤液，并在高真空下干燥残留的固体。将等份的固体溶解在水中，其pH为～7。将该固体悬浮在EtOH(50mL)中，并将该悬浮液在室温下搅拌2天。过滤收集固体，用EtOH(10mL)冲洗并进一步在高真空下干燥以得到3.246g淡黄色固体。
将该固体样品进行元素分析，结果示于表7中，确认了产物为具有分子式C15H21Li2N5O14P2-1.1H2O的二锂盐。通过HPLC(参见图8)和质谱(参见图9)分析进一步确认ADPR。
表7.元素分析结果
6.5实施例5.二锂ADPR对腺病毒体外功效研究
背景
将二锂ADPR(150mg粉末)在4℃下在黑暗中储存在玻璃小瓶(“样品A”)中直至使用。在测定当天，将样品A溶解在750μL水中至200mg/ml以用于冲洗，然后进一步稀释至目标浓度。该化合物很容易进入溶液。测试溶解的样品A针对抗腺病毒3和腺病毒5(Ad3和Ad5)的噬斑抑制特性。
稀释液
将溶解的样品A在病毒生长培养基(DMEM、2％胎牛血清(FBS)和抗生素、抗真菌剂)中稀释至4mg/mL、2mg/mL、1mg/mL和0.5mg/mL。
方法
将A549细胞以每孔7×104个细胞接种在6孔板中。18小时后，除去生长培养基，每孔加入1mL各样品混合物。在37℃温育1小时后，每孔加入约50-75个噬斑形成单位的Ad3和单独的Ad5。将病毒吸附至细胞2小时，然后从单层吸出培养基，并用含有0、0.5、1.0、2.0和4.0mg/mL的样品A稀释液和琼脂糖的病毒生长培养基替换。
结果
4mg/mL和2mg/mL样品A减少了Ad3和Ad5噬斑尺寸和数量。此外，与对照孔相比，单层细胞在4mg/mL和2mg/mL时显示出中度变薄，而染色程度低于对照孔。薄的单层使得难以描绘噬斑。与对照相比，很少噬斑是可见的。在1mg/mL和0.5mg/mL的稀释度下，Ad3和Ad5噬斑的尺寸和数量在数量和尺寸上减少，并且与细胞对照孔相比，单层显示出轻微变薄。样品A浓度的平均噬斑计数如下：
Ad3：4mg/mL-29；2mg/mL-10；1mg/mL-44；0.5mg/mL-54；0mg/mL-55Ad5：4mg/mL-7；2mg/mL-7；1mg/mL-25；0.5mg/mL-53；0mg/mL-65
结论
二锂ADPR证明它有效地降低了细胞病变效应，如在A549细胞中的细胞培养物中生长的腺病毒(Ad3和Ad5)引起的噬斑尺寸和数量所表明的。此外，单层的剂量反应性变薄与实施例7中描述的其它癌细胞系中观察到的复制减少一致。
6.6实施例6.角膜结膜炎体内功效研究
本研究旨在评估二锂ADPR在兔病毒性结膜炎模型中的功效。
6.6.1实验设计
6.6.1.1测试系统
物种：穴兔
种系：新西兰白兔
性别：雌性
年龄：与体重相称
体重：研究开始时约2.5至3.0千克
数量：8(未经处理的)
识别方法：耳标记和笼标签
最低适应时间：5天
6.6.1.2饲养
在Ad5接种后，将动物饲养在动物生物安全水平2(ABSL-2)条件下。在研究之前和研究期间单独饲养动物以降低笼养配偶眼部受伤的可能性。
6.6.1.3测试品/对照品
1.接种物-腺病毒血清型5(Ad5)
(a)物理化学特征和组成描述：病毒在含有8％胎牛血清的DMEM中的A549细胞中繁殖。收获细胞和上清液，超声处理并通过低速离心澄清。TCID50的感染滴度：每毫升5.0×109噬斑形成单位(PFU)。
(b)储存条件：在-60至-80℃冷冻
2.测试品-二锂ADPR
(a)分子量：约571.18
(b)储存条件：在2-8℃冷藏
3.对照载体
(a)组成：在去离子(DI)水中的0.31％氯化钠、0.1％四硼酸钠、1％硼酸、0.35％聚乙二醇300(PEG-300)
(b)储存条件：在2℃-8℃冷藏
4.测试品/对照品制备
(a)Ad5以单个等分试样供应，用于两天的接种。在第-1天第一次病毒接种之前，立即将病毒解冻并升至室温。用1.5mL Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)稀释0.05mL(50μL)5.0×109PFU Ad5/mL溶液以产生1.61×108PFU Ad5/mL溶液。在第-1天第一次接种后，将剩余的病毒溶液在2-8℃冷藏保存直至第0天第二次接种。病毒溶液未再冷冻。
(b)载体：称取55.8mg氯化钠、18mg四硼酸钠、180mg硼酸和63mg PEG-300到小瓶中。加入14mL去离子水，如果需要，将小瓶内容物旋转、涡旋和/或超声处理直至形成澄清溶液。使用pH测试条测试溶液的pH，并且如果需要，使用氢氧化钠(NaOH)或另外的硼酸调节至7.0-7.2。然后用另外的去离子水将体积升至18mL以制备0.31％氯化钠、0.1％四硼酸钠、1％硼酸、0.35％PEG-300溶液。通过0.2或0.22μm过滤器无菌过滤小瓶内容物。
(c)二锂ADPR-高剂量：称取240mg二锂ADPR到小瓶中。称取12mg四硼酸钠、120mg硼酸和42mg PEG-300到单独的小瓶中。加入7mL去离子水，如果需要，将小瓶内容物旋转、涡旋和/或超声处理直至形成澄清溶液。将溶液转移到含有二锂ADPR的小瓶中。用去离子水将体积升至9.5mL，并且如果需要，将小瓶内容物旋转、涡旋和/或超声处理直至形成澄清溶液。使用pH测试条测试溶液的pH，并且如果需要，使用氢氧化钠(NaOH)或另外的硼酸调节至7.0-7.2。然后用另外的去离子水将体积升至12mL以制备2.0％二锂ADPR溶液。通过0.2或0.22μm过滤器无菌过滤小瓶内容物。
(d)二锂ADPR-中剂量：将1份载体和1份高剂量制剂混合以制备1.0％二锂ADPR溶液。
(e)二锂ADPR-低剂量：将3份载体和1份高剂量制剂混合以制备0.5％二锂ADPR溶液。
(f)将施用溶液分成等分试样以用于各个施用事件(每天3个小瓶)并在2-8℃冷藏。在施用之前，使施用溶液达到室温。在施用后，将等分试样储存或丢弃在饲养研究动物的房间中，并且不将其转移回配料室或饲养箱中的任何其它房间。
6.6.1.4测试品/对照品施用的细节
1.治疗前检查
在安排研究之前，每只动物都经历研究主任进行的眼科检查(裂隙灯活组织显微镜检查和间接检眼镜检查)。根据改良的McDonald-Shadduck评分系统对眼部结果进行评分(参见第6.6.1.5节)。对于所有变量，对安排研究的接受标准是“0”评分。
2.麻醉
用肌内注射氯胺酮(至多约50mg/kg)和甲苯噻嗪(至多约10mg/kg)麻醉动物用于病毒接种程序。
3.角膜划痕和病毒接种程序
在第-1天和第0天在所有研究动物的双眼中进行病毒接种。如上所述麻醉动物。用聚维酮碘清洁眼睛(在第0天没有使用聚维酮碘)，然后用碱性盐溶液(BSS)冲洗。插入线盖窥器以收回盖子。将一至两滴丙美卡因(0.5％)施用于两只眼。如果需要，可在手术期间使用另外的局部麻醉剂。通过用25号无菌针头以3x3交叉影线图案划痕划伤每个角膜的上皮层以对两眼进行角膜划痕。在角膜划痕后，通过使用无菌移液管每次接种将0.015mL(15xL)1.61×108PFU Ad5/mL溶液局部递送至每只眼睛来接种每只兔子的两个角膜，得到每只眼2.42×106PFU Ad5的剂量。在每次Ad5接种后，从麻醉事件中回收动物。
4.组分配
在施用前1天，评估所有动物的感染严重程度，并根据感染严重程度将动物分配到4个实验组之一(参见下文)。根据感染严重程度以递减顺序为动物分配1至8的数字等级(具有最严重感染的动物分配为等级＝1)。然后根据以下方案将它们分配到实验组：
组分配表
第1组 第2组 第3组 第4组
1 2 3 4
8 7 6 5
5.测试品/对照品施用
根据下面的研究设计表，从第1天开始(第二次病毒接种后约24小时)开始7天，将测试品/对照品局部施用于两只眼(OU)中，即两次25μL，每天滴三次(在一天的8小时内完成；上午、中午和下午剂量全部间隔约3-4小时)：
OU：两只眼；NA：不适用；TID：每天三次
*在一天的8小时内进行施用；上午、中午和下午剂量全部间隔至少约3-4小时。
**在施用开始前进行第1天检查和摄影；所有其它检查和摄影均在当天第三次施用后约30分钟进行。
6.生命观察和测量
(a)一般健康观察：在整个研究期间每天一次在笼子内观察动物。观察每只动物的一般外观和行为的变化。任何异常观察结果都会报告给研究主任。从第-1天开始每天进行一般健康观察并记录，并在整个研究期间持续(总共9天)。
(b)体重：在接种前和安乐死之前称重动物。
(c)临床眼科检查：在第1、2、3和7天进行临床眼科检查(仅限裂隙灯活组织显微镜检查)。在第1天，在开始施用之前进行检查。在所有其它天，在一天的最后一剂(即第三剂)后约30分钟进行检查。在第7天，在动物安乐死之前立即进行检查。由研究主任进行裂缝灯检查。根据改良的McDonald-Shadduck评分系统对眼部结果进行评分(参见下面的第6.6.1.5节)。
(d)裂隙灯照片：在第1、3和7天拍摄裂缝灯照片。在第1天，在开始施用前拍摄照片。在所有其它天，在一天的最后一剂(即第三剂)后约30分钟拍摄照片。在第7天，在动物安乐死前立即拍摄照片。
6.6.1.5改良的McDonald-Shadduck评分系统
改进的McDonald-Shadduck评分系统如下所示(参见T.McDonald和J.A.Shadduck，“眼睛刺激”，现代毒理学进展：Dermatoxicology，F.Marzulli和H.I.Maibach,Eds.,pp.579-582，Hemisphere出版公司，华盛顿特区，美国，1977年)：
1.检查
1.1.使用裂隙灯观察以下内容：
A.结膜排出
B.结膜充血
C.结膜肿胀
D.角膜
E.角膜受累的表面积
F.角膜翳
G.瞳孔反应
H.房水闪光
I.水性细胞
J.虹膜受累(Iris Involvement)
K.水晶体
L.玻璃体闪光
M.玻璃体细胞
1.2.使用间接检眼镜进行以下操作
A.玻璃体
B.玻璃体出血
C.视网膜脱落
D.视网膜出血
E.脉络膜/视网膜炎症
1.3.通过使用三种溶液中的一种扩张瞳孔来制备动物用于观察。通常两滴阿托品、托吡卡胺或去氧肾上腺素的眼用制剂是足够的。
A.扩张器的选择通常在研究方案中概述。
1.4.等到动物的瞳孔看起来扩张。它可能需要高达60分钟以实现瞳孔扩张。
2.结膜排出
2.1.排出定义为来自眼睛的白色灰色沉淀物。
2.2.评分可以如下：
A.0＝正常。没有排出物。
B.1＝排出物高于正常并且存在于眼的内部而不是眼睑的眼皮或睫毛上。
C.2＝排出物很多，容易观察并且已经收集在眼睑的眼皮和睫毛上。
D.3＝排出物已经流过眼睑以致基本上在眼睛周围的皮肤上润湿睫毛。
3.结膜充血
3.1.充血会导致眼血管变大。
3.2.评分可以如下：
A.0＝正常。可能会出现变白为淡红色，而没有角膜缘周注入(除了在12:00和6:00位置)，容易观察到眼睑和延髓结膜的血管。
B.1＝泛红的淡红色，主要局限于睑结膜，伴有一些角膜缘周注入，但主要限制在4:00至7:00和11:00至1:00位置的眼下部和上部。
C.2＝睑结膜的鲜红色，伴有角膜缘周注入，覆盖角膜缘周区域的至少75％的周长。
D.3＝暗浓红色，伴有延髓和眼睑结膜两者的充血，并伴有明显的角膜缘周注入和结膜上存在瘀点。瘀点通常沿着瞬膜和上睑结膜占优势。
4.结膜肿胀
4.1.定义：结膜肿胀。
4.2.评分可以如下：
A.0＝结膜组织正常或无肿胀
B.1＝肿胀高于正常而没有眼睑外翻(通过注意上眼睑和下眼睑容易辨别的位置与正常眼睛一样)；肿胀通常始于内眼角附近的下穹窿。
C.2＝肿胀中的下眼睑和上眼睑的正常近似未对准；主要局限于上眼睑，使得在初始阶段中，眼睑的错误近似开始于上眼睑的部分外翻。在这个阶段，肿胀通常局限于上眼睑，下穹窿有一些肿胀。
D.3＝肿胀明确，上眼睑和下眼睑部分外翻基本相同。通过正面观察动物并注意眼睑的位置可以很容易地观察到这点；如果眼边缘不符合，则会发生外翻。
E.4＝上眼睑外翻明显，下眼睑外翻不太明显。难以收回眼皮并观察角膜缘周区域。
5.虹膜受累
5.1.检查虹膜是否有血管充血。
5.2.评分可以如下：
A.0＝虹膜正常，没有任何血管充血。
B.1＝次级血管而不是三级血管中最小注入。通常是均匀的，但在12:00至1:00或6:00位置可能具有更大的强度。如果局限于该区域，则三级血管必须基本上是充血的。
C.2＝三级血管中最小注入和次级血管中最小至中度注入。
D.3＝次级和三级血管中适度注入，虹膜基质轻微肿胀(虹膜表面看起来略有皱纹，通常在3:00和9:00位置附近最明显)。
E.4＝次级和三级血管中显著注入，虹膜基质明显肿胀。虹膜看起来有皱纹；可能伴有前房出血(前房积血)。
6.角膜
6.1.检查角膜的任何异常
6.2.评分可以如下：
A.0＝角膜正常
B.1＝透明度有一些损失。仅上皮和/或基质的前半部分受累。尽管有些浑浊可能很明显，但下面的结构清晰可见。
C.2＝基质的整个厚度受累。利用漫射照明，下面的结构几乎看不到(仍然可以观察到闪光、虹膜、瞳孔响应和水晶体)。
D.3＝基质的整个厚度受累。利用漫射照明，无法看到下面的结构。
7.角膜受累的表面积
7.1.检查眼睛的基质区域的浑浊。
7.2.评分可以如下：
A.0＝正常
B.1＝1-25％的基质浑浊面积。
C.2＝26-50％的基质浑浊面积。
D.3＝51-75％的基质浑浊面积。
E.4＝76％-100％基质浑浊面积。
8.角膜翳
8.1.检查角膜的血管化
8.2.评分可以如下：
A.0＝没有角膜翳(角膜的血管化)
B.1＝存在血管化，但血管未侵入整个角膜周围。
C.2＝在整个角膜表面周围已侵入2mm或更多的血管。
9.瞳孔反应
9.1.检查瞳孔区域的任何阻塞或缓慢反应。
9.2.评分可以如下：
A.0＝瞳孔反应正常。
B.1＝瞳孔反应缓慢或不完整。
C.2＝无瞳孔反应。
D.3＝由于药理学阻断而没有瞳孔反应。
10.水性闪光
10.1.血液-水性屏障的分解。
10.2.场尺寸为1mm x 1mm的狭缝光束。
10.3.评分可以如下(基于Jabs DA等，2005)：
A.0＝无
B.1＝微弱
C.2＝中等(虹膜和水晶体细节清晰)
D.3＝显著(虹膜和水晶体细节模糊)
E.4＝强烈(纤维蛋白或塑料水溶液)
11.玻璃体闪光
11.1.玻璃体液的混浊或模糊。
11.2.评分可以如下(基于Opremcak EM，2012)：A.0＝无(神经纤维层[NFL]清晰可见)
B.1＝微弱(视神经和血管清晰，NFL模糊)
C.2＝中等(视神经和血管模糊)
D.3＝显著(仅视神经可见)
E.4＝强烈(无视神经可见)
12.水性细胞
12.1.在房水中的细胞观察。
12.2.场尺寸为1mm x 1mm的狭缝光束。
12.3.评分可以如下(基于Jabs DA等，2005)：
A.0＝无
B.0.5＝痕量(1-5)
C.1＝6-15
D.2＝16-25
E.3＝26-50
F.4＝>50
13.玻璃体细胞
13.1.玻璃体液中的细胞观察。
13.2.评分可以如下(基于Opremcak EM，2012)：A.0＝痕量(0-10)
B.1＝11-20
C.2＝21-30
D.3＝31-100
E.4＝>100
14.水晶体
14.1.观察任何白内障的水晶体。
14.2.评分可以如下：
A.0＝水晶体清晰。
B.1＝前部(皮质/荚膜)
C.2＝核。
D.3＝后部(皮质/光学)。
E.4＝赤道。
15.玻璃体
15.1.观察任何异常的玻璃体。
15.2.评分可以如下：
A.0＝玻璃体清晰。
B.1＝少数散乱的混浊，眼底未受损。
C.2＝中度散乱的混浊，眼底细节有些模糊。
D.3＝许多混浊，显著模糊的眼底细节。
E.4＝密集的混浊，没有眼底视图。
16.玻璃体出血
16.1.观察任何出血的玻璃体。
16.2.评分可以如下：
A.0＝无
B.1＝1-25％
C.2＝26-50％
D.3＝51-75％
E.4＝76-100％。
17.视网膜脱落
17.1.在视网膜脱落期间，小视网膜血管出血可能使眼睛内部浑浊，眼睛通常充满玻璃体液。
17.2.评分可以如下：
A.0＝无
B.1＝孔源性(当视网膜下液体积聚在神经感觉视网膜和下面的视网膜色素上皮之间的潜在空间中时发生视网膜脱落)。
C.2＝渗出性(由于炎症、损伤或血管异常而发生，导致在视网膜下方积聚液体而不存在孔、撕裂或断裂)。
D.3＝牵引性(在从视网膜色素上皮细胞拉动感觉视网膜的损伤、炎症或新血管形成所引起的纤维或纤维血管组织中发生)。
18.视网膜出血
18.1.视网膜血管异常出血。
18.2.评分可以如下：
A.0＝无
B.1＝1-25％
C.2＝26-50％
D.3＝51-75％
E.4＝76-100％。
19.脉络膜/视网膜炎症
19.1视网膜和/或脉络膜的炎症
19.2评分可以如下：
A.0＝无
B.1＝温和
C.2＝中等
D.3＝严重
6.6.1.6结果
角膜划痕和Ad5接种的组合损伤和感染在诱导一致的角膜和结膜炎症方面非常成功。与第1天的基线评分相比，所有治疗组在第3天和第7天的综合评分显著改善(p<0.01)。这些结果图示于图10中。
此外，结膜充血的角膜和角膜受累表面积的子评分主要受影响。与第1天的基线评分相比，这些也显示出所有治疗组在第3天和第7天具有统计学显著性的改善(结膜充血的p<0.01和角膜受累表面积的p<0.05)。结果图示于图11A和11B中。
结论
结果表明了在用二锂ADPR溶液治疗的眼中组合的腺病毒和物理损伤效应的快速消退。使用的所有剂量(0.5％、1.0％和2.0％)均有效，p<0.01，在第7天复合评分降低>80％。载体对照组在第7天未显示出显著改善。
6.7实施例7.癌症的功效-细胞活力测定(体外研究)
通过细胞活力测定Promega(Madison，Wis.)测量细胞活力。发光细胞活力测定法是一种同质方法，用于根据存在的ATP定量确定培养物中存活细胞的数量，这表明代谢活性细胞的存在。治疗后，将/>加入到治疗孔中并在37℃下温育。使用Molecular Devices Spectramax酶标仪测量发光值。
使细胞生长至70％汇合，胰蛋白酶消化，计数并接种于384孔平底板中，终浓度为1.0×103-1.5×103个细胞/孔(第0天)。使细胞在生长培养基中温育24小时以允许最大粘附。在第1天开始用测试剂治疗并持续72小时。在72小时的时间点，除去含有治疗的培养基。如上所述通过细胞活力测定法定量活细胞数。用三份浓度进行实验以确定生长抑制活性。这些研究的结果用于计算每种化合物的IC50值(抑制50％对照的细胞生长的药物浓度)。
数据收集-对于单一试剂和组合研究，收集每个实验的数据并使用以下计算表示为％细胞生长：
(i)％细胞生长＝(f测试/f载体)x100
(ii)其中，f测试是测试样品的发光，而f载体是溶解药物的载体的发光。使用Prism 6软件(GraphPad)生成剂量响应图和IC50值。
评估以下化合物(浓度)：
(i)氯化锂(30、300、1000、3000μM和6000μM；6000μM仅用于测试MV411细胞)
(ii)二锂ADPR(30、300、1000和3000μM)
(iii)SN38作为阳性对照(0.03、0.1、0.3、1.0、3.0、10和30μM)
评估以下细胞系：
(i)AsPC1-人胰腺癌
(ii)H1437-人肺腺癌，非小细胞肺癌
(iii)U87-MG-人成胶质细胞瘤
(iv)MV411-人髓单核细胞白血病
结果表示为下表中的IC50S(μM，两个值的平均值)：
结论：二锂ADPR抑制细胞复制是显著的，因为锂离子作为氯化锂在相似摩尔浓度的二锂ADPR下是无效的，并且不知道单独的ADPR会减少细胞复制。这表明锂和ADPR两种组分以协同方式结合以稳定这些癌细胞系并限制它们的复制。
6.8实施例8.单独的ADPR(作为钠盐)不会减少A549细胞的复制和/或诱导细胞毒性
在A549(人肺泡腺癌)细胞培养物中测试ADPR钠盐(Sigma A0752)以确定其对复制的影响。通过在37℃用A549细胞(先生长成单层)温育48小时来评估五种浓度的ADPR。温育后，向各孔中加入MTT(溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑)染料，通过蓝色染料掺入测量活细胞。
测试的ADPR(钠盐)浓度为24、12、6、3、1.5和0mg/mL。通过OD560测量的平均MTT掺入分别为0.55±0.02、0.69±0.01、0.72±0.04、0.61±0.09、0.62±0.08和0.67±0.02。
ADPR(钠盐)不会使MTT掺入量降低至12mg/mL，仅在24mg/mL时轻微降低。因此，单独ADPR(作为钠盐)不会使A549细胞中的细胞复制降低至12mg/mL(相当于21mM)，24mg/mL(相当于42mM)仅有少量降低。因此，这进一步支持将锂和ADPR组合作为二锂ADPR(如实施例6和7中所示)表现出锂和ADPR之间的显著协同作用。

Claims (37)

1.一种用于治疗、控制或预防人类患者腺病毒相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的5'-腺苷二磷酸核糖(ADPR)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物；其中，所述患者患有或有风险患有所述腺病毒相关疾病或病症。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症是影响眼、耳、口、上呼吸道或下呼吸道的任何部分的疾病或病症。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症为眼球延髓病、结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、角膜磨损、溃疡感染性角膜炎、上皮性角膜炎、基质性角膜炎、葡萄膜炎、急性青光眼、睑缘炎、中耳炎、外耳炎、牙龈炎、粘膜炎、咽炎、扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、喉炎、哮喘、气管炎、支气管炎、细支气管炎、细支气管肺炎、肺炎、气喘恶化、慢性阻塞性肺病恶化或气肿恶化。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症是结膜炎、角膜炎、角膜结膜炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、鼻炎、鼻窦炎、支气管炎、细支气管炎或肺炎。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症是结膜炎、角膜炎或角膜结膜炎。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症是支气管炎或细支气管炎。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述腺病毒相关疾病或病症是咽炎、扁桃体炎或喉炎。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用通过局部、口服，肠胃外、粘膜或吸入施用途径来进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用通过局部施用来进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述局部施用是针对所述人类患者的内部细胞或组织表面。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述局部施用是通过雾化、喷雾、口服递送、气管内输注或支气管内输注而针对呼吸道表面。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述局部施用是通过口服递送、输注或灌肠而针对胃肠道表面。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述局部施用是通过肠胃外注射或输注而针对内脏器官。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述局部施用是针对外部细胞或组织表面。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述外部细胞或组织表面是皮肤、眼、指甲、毛发或耳的表面。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述施用通过静脉内、动脉内或导管内输注来进行。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，包含ADPR的药物组合物是溶液、悬浮液、乳液、微乳液、纳米乳液、糖浆、酏剂、干粉气溶胶、液体气溶胶、片剂或溶解介质的形式。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶解介质是快速溶解片剂、薄膜或条带。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述包含ADPR的药物组合物是溶液形式。
20.根据权利要求1-19中任一项的方法，其中，包含ADPR的药物组合物与其它药物组合施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述其它药物是抗病毒化合物。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述其它药物是西多福韦、阿昔洛韦或更昔洛韦。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述其它药物是西多福韦。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述其它药物是金属盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述其它药物是锂、锌、钴或铜盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，锂盐是氯化锂。
27.一种适用于局部施用于眼、呼吸道和/或胃肠道的药物组合物，其有效用于治疗和/或预防至少一种眼、呼吸道和/或胃肠道组织的微生物感染或病症，其中，药物组合物包含ADPR，其中，ADPR的量在所述药物组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内。
28.一种适用于局部施用于眼、呼吸道和/或胃肠道的药物组合物，其有效用于治疗和/或预防至少一种眼、呼吸道或胃肠道组织的微生物感染或病症，其中，药物组合物包含：a)ADPR，其中，ADPR的量在所述药物组合物的约0.01％w/w至约10％w/w的范围内；以及b)一种或多种金属盐，其中，金属选自锂、锌、钴和铜。
29.根据权利要求1所述的方法，其中，ADPR是其钠盐形式。
30.根据权利要求1所述的方法，其中，ADPR是其锂盐形式。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，ADPR是其二锂盐形式。
32.一种具有下式的化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物：
33.一种药物组合物，其包含：(i)二锂ADPR或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物，以及(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中，所述药物组合物中二锂ADPR的量在所述药物组合物的约0.001％w/w至约10％w/w的范围内。
34.一种用于治疗、控制或预防人类患者癌症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的二锂ADPR或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物；其中，所述患者患有或有风险患有所述癌症。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述癌症是肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、胰癌、胰腺癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤或急性骨髓性白血病。
36.一种用于治疗、控制或预防人类患者眼病或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的二锂ADPR或其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物；其中，所述患者患有或有风险患有所述眼病或由感染、炎症或物理、化学、热或辐射损伤引起的疾病或病症。
37.一种在高细胞毒性应激状态下增加ADPR或ATP缺陷细胞中游离ADPR或ATP的量的方法，其包括使所述细胞与足以恢复正常生理细胞ADPR或ATP水平的ADPR量接触。
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