JPH06172179A - 抗アレルギー点眼剤 - Google Patents
抗アレルギー点眼剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）：
【化１】
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有
する抗アレルギー点眼剤。 【効果】 本発明の点眼剤は眼刺激性が少なく、極めて
安全性の高い薬剤である。そして強い化学伝達物質遊離
抑制作用と抗ヒスタミン作用を発揮し、その効果の発現
は速やかであるので、アレルギー性結膜炎などのアレル
ギー性眼疾患の予防および治療に有用である。
する抗アレルギー点眼剤。 【効果】 本発明の点眼剤は眼刺激性が少なく、極めて
安全性の高い薬剤である。そして強い化学伝達物質遊離
抑制作用と抗ヒスタミン作用を発揮し、その効果の発現
は速やかであるので、アレルギー性結膜炎などのアレル
ギー性眼疾患の予防および治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアレルギー性眼疾患の治
療及び予防用の点眼剤に関するものである。さらに詳し
くは、式（Ｉ）：
療及び予防用の点眼剤に関するものである。さらに詳し
くは、式（Ｉ）：
【化２】 で表される化合物[化学名：１-(２-エトキシエチル)-２
-(ヘキサヒドロ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ジアゼピン-１-
イル)ベンズイミダゾール、一般名：エメダスチン]また
はその薬学上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）とい
う）を含有する抗アレルギー点眼剤に関するものであ
る。
-(ヘキサヒドロ-４-メチル-１Ｈ-１,４-ジアゼピン-１-
イル)ベンズイミダゾール、一般名：エメダスチン]また
はその薬学上許容される塩（以下、化合物（Ｉ）とい
う）を含有する抗アレルギー点眼剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性眼疾患の多くは、即時型ア
レルギー反応が眼瞼結膜にて発現することによって発症
した結膜アレルギーである。即ち、種々の抗原が原因と
なり感作された状態にある結膜下組織の肥満細胞が再び
抗原に侵襲されることにより、肥満細胞からヒスタミン
等の化学伝達物質が放出され、アレルギー症状が発現す
る。結膜アレルギーは、主として症状の重篤度によりア
レルギー性結膜炎と春季カタル等に分類されるが、なか
でも花粉やダニ、ハウスダストなどの抗原が原因となっ
たアレルギー性結膜炎は近年著しい増加を示し、社会問
題ともなっている。自覚症状としては強い掻痒感が特徴
で、他覚所見では結膜の充血や浮腫がみられるが、これ
らは主として前述のヒスタミンにより起こるとされてい
る。
レルギー反応が眼瞼結膜にて発現することによって発症
した結膜アレルギーである。即ち、種々の抗原が原因と
なり感作された状態にある結膜下組織の肥満細胞が再び
抗原に侵襲されることにより、肥満細胞からヒスタミン
等の化学伝達物質が放出され、アレルギー症状が発現す
る。結膜アレルギーは、主として症状の重篤度によりア
レルギー性結膜炎と春季カタル等に分類されるが、なか
でも花粉やダニ、ハウスダストなどの抗原が原因となっ
たアレルギー性結膜炎は近年著しい増加を示し、社会問
題ともなっている。自覚症状としては強い掻痒感が特徴
で、他覚所見では結膜の充血や浮腫がみられるが、これ
らは主として前述のヒスタミンにより起こるとされてい
る。
【０００３】アレルギー性眼疾患の治療は他の領域のア
レルギー疾患と同様に薬物療法が主体である。内服剤に
よる治療には従来より抗ヒスタミン剤が適用されてきた
が、眠気、口渇等の抗ヒスタミン剤特有の副作用が高い
頻度で発現するという欠点があった。
レルギー疾患と同様に薬物療法が主体である。内服剤に
よる治療には従来より抗ヒスタミン剤が適用されてきた
が、眠気、口渇等の抗ヒスタミン剤特有の副作用が高い
頻度で発現するという欠点があった。
【０００４】一方、喘息やアレルギー性皮膚炎等に好適
に用いられるステロイド剤の内服療法では、抗ヒスタミ
ン剤の内服療法に比べて、副作用はさらに高頻度に、し
かも感染症の誘発、副腎皮質機能障害、消化性潰瘍、糖
尿病、精神障害等、身体の広範囲に発現し、かつ重篤な
ものが多い。従って、ステロイド剤の内服によるアレル
ギー性眼疾患の治療には問題が多い。
に用いられるステロイド剤の内服療法では、抗ヒスタミ
ン剤の内服療法に比べて、副作用はさらに高頻度に、し
かも感染症の誘発、副腎皮質機能障害、消化性潰瘍、糖
尿病、精神障害等、身体の広範囲に発現し、かつ重篤な
ものが多い。従って、ステロイド剤の内服によるアレル
ギー性眼疾患の治療には問題が多い。
【０００５】以上のようにアレルギー性眼疾患の内服剤
による治療は、眼以外の組織への副作用が問題であるた
め、局所への投薬、即ち点眼による治療法が繁用されて
いる。
による治療は、眼以外の組織への副作用が問題であるた
め、局所への投薬、即ち点眼による治療法が繁用されて
いる。
【０００６】しかしながら、従来の抗ヒスタミン剤の点
眼では、治療効果が低いこと、眼に対する刺激性が強い
こと、さらに抗ヒスタミン剤自身が抗原となり薬物アレ
ルギーによる炎症を引き起こす等の副作用が発現する、
などの問題が有る。
眼では、治療効果が低いこと、眼に対する刺激性が強い
こと、さらに抗ヒスタミン剤自身が抗原となり薬物アレ
ルギーによる炎症を引き起こす等の副作用が発現する、
などの問題が有る。
【０００７】ステロイド剤の点眼では、高い治療効果が
得られるが、長期連用により緑内障、白内障、角膜ヘル
ペスおよび角膜真菌症等の何れも重篤な副作用が発現す
る恐れがあるので、慎重な投与計画が求められ、その使
用にはアレルギー性眼疾患の中でも特に重症なものに対
し短期間しか使用できないという問題が有る。
得られるが、長期連用により緑内障、白内障、角膜ヘル
ペスおよび角膜真菌症等の何れも重篤な副作用が発現す
る恐れがあるので、慎重な投与計画が求められ、その使
用にはアレルギー性眼疾患の中でも特に重症なものに対
し短期間しか使用できないという問題が有る。
【０００８】そこで、ヒスタミン等の化学伝達物質の肥
満細胞からの放出を阻害することによりアレルギー反応
を抑制する新しいタイプのアレルギー疾患治療薬（クロ
モグリク酸ナトリウム）[Brogden RN ら，Drugs, 7, 16
4(1974)]が、点眼剤として使用されるに至っている[内
田ら, 眼科臨床医報, 79, 1024(1985)]。この薬剤は、
点眼においても内服においても抗ヒスタミン剤やステロ
イド剤のもつ副作用を示すことが少なく、すぐれたアレ
ルギー疾患治療薬剤であるが、点眼した場合には、活性
の強さにおいて充分とは言えず、また予防的に作用する
ので効果の発現が遅い。
満細胞からの放出を阻害することによりアレルギー反応
を抑制する新しいタイプのアレルギー疾患治療薬（クロ
モグリク酸ナトリウム）[Brogden RN ら，Drugs, 7, 16
4(1974)]が、点眼剤として使用されるに至っている[内
田ら, 眼科臨床医報, 79, 1024(1985)]。この薬剤は、
点眼においても内服においても抗ヒスタミン剤やステロ
イド剤のもつ副作用を示すことが少なく、すぐれたアレ
ルギー疾患治療薬剤であるが、点眼した場合には、活性
の強さにおいて充分とは言えず、また予防的に作用する
ので効果の発現が遅い。
【０００９】また、最近、肥満細胞からのヒスタミン遊
離を抑制する作用と抗ヒスタミン作用とを併せもつ薬剤
（フマル酸ケトチフェン）が開発され、これを主成分と
する点眼剤が用いられるようになったが、フマル酸ケト
チフェンは眼刺激性が比較的強い[川崎ら、医薬品研
究，19, 821(1988) ]ので高い濃度での使用が制限され
る。従って、点眼剤として使用する場合にはフマル酸ケ
トチフェンは低濃度（０．０５％）で使用せざるを得
ず、この点眼剤の有用性は前述のクロモグリク酸ナトリ
ウム点眼剤と同程度であったとされている[三国ら、臨
床評価、17,275(1989) ]。このようにアレルギー性眼疾
患の治療に用いられる従来の点眼剤には、それぞれ未だ
種々の問題があり、改良の余地がある。
離を抑制する作用と抗ヒスタミン作用とを併せもつ薬剤
（フマル酸ケトチフェン）が開発され、これを主成分と
する点眼剤が用いられるようになったが、フマル酸ケト
チフェンは眼刺激性が比較的強い[川崎ら、医薬品研
究，19, 821(1988) ]ので高い濃度での使用が制限され
る。従って、点眼剤として使用する場合にはフマル酸ケ
トチフェンは低濃度（０．０５％）で使用せざるを得
ず、この点眼剤の有用性は前述のクロモグリク酸ナトリ
ウム点眼剤と同程度であったとされている[三国ら、臨
床評価、17,275(1989) ]。このようにアレルギー性眼疾
患の治療に用いられる従来の点眼剤には、それぞれ未だ
種々の問題があり、改良の余地がある。
【００１０】一方、化合物（Ｉ）は、公知化合物であり
（特開昭５８−７９９８３）、ヒスタミンの放出抑制作
用と抗ヒスタミン作用を有することが知られている[Fuk
udaら、Arzneimittel-Forshung Drug Reseach, 34(II),
7, 805(1984) ]が、抗アレルギー点眼剤としての有用性
は知られていない。
（特開昭５８−７９９８３）、ヒスタミンの放出抑制作
用と抗ヒスタミン作用を有することが知られている[Fuk
udaら、Arzneimittel-Forshung Drug Reseach, 34(II),
7, 805(1984) ]が、抗アレルギー点眼剤としての有用性
は知られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
アレルギー性眼疾患治療用点眼剤を提供すべく、鋭意努
力した。本発明の目的は、眼刺激性が低く、アレルギー
反応抑制効果が強く、しかもこの効果が点眼後速やかに
発現するアレルギー性眼疾患治療用点眼剤を提供するこ
とにある。
アレルギー性眼疾患治療用点眼剤を提供すべく、鋭意努
力した。本発明の目的は、眼刺激性が低く、アレルギー
反応抑制効果が強く、しかもこの効果が点眼後速やかに
発現するアレルギー性眼疾患治療用点眼剤を提供するこ
とにある。
【００１２】眼刺激性が低いことは、単に点眼時に眼の
痛みが少ないという利点を有するのみならず、コンプラ
イアンスを高めることになり、また、点眼剤としての薬
物濃度を高く設定できるので高い有効性を確保できる利
点をも有することを示す。また、点眼後、アレルギー反
応抑制効果が速やかに発現することは、抗原と接触する
ことにより既にヒスタミンが放出され、掻痒感等の症状
が発現した後においても、それらの症状を速やかに改善
し得る利点をも有することを示す。
痛みが少ないという利点を有するのみならず、コンプラ
イアンスを高めることになり、また、点眼剤としての薬
物濃度を高く設定できるので高い有効性を確保できる利
点をも有することを示す。また、点眼後、アレルギー反
応抑制効果が速やかに発現することは、抗原と接触する
ことにより既にヒスタミンが放出され、掻痒感等の症状
が発現した後においても、それらの症状を速やかに改善
し得る利点をも有することを示す。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、化合物
（Ｉ）が、眼刺激性が低く、点眼によって強い抗アレル
ギー効果を示し、しかも効果の発現が速やかである等
の、点眼剤として優れた特性を有することを初めて見出
し、この知見を基に本発明を完成した。本発明は化合物
（Ｉ）を含有する抗アレルギー点眼剤を提供する。
（Ｉ）が、眼刺激性が低く、点眼によって強い抗アレル
ギー効果を示し、しかも効果の発現が速やかである等
の、点眼剤として優れた特性を有することを初めて見出
し、この知見を基に本発明を完成した。本発明は化合物
（Ｉ）を含有する抗アレルギー点眼剤を提供する。
【００１４】本発明で使用する化合物（Ｉ）には、前記
式（Ｉ）で表される化合物およびそのフマル酸塩、リン
酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩等の薬学上許容される塩が包含され
る。
式（Ｉ）で表される化合物およびそのフマル酸塩、リン
酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩等の薬学上許容される塩が包含され
る。
【００１５】本発明の点眼剤中の化合物（Ｉ）の含有量
は、０．００１〜１．０％が好ましく、眼刺激性等の安
全性及び化合物（Ｉ）の安定性の観点から該点眼剤のｐ
Ｈは４．０以上８．０未満の範囲が好ましい。
は、０．００１〜１．０％が好ましく、眼刺激性等の安
全性及び化合物（Ｉ）の安定性の観点から該点眼剤のｐ
Ｈは４．０以上８．０未満の範囲が好ましい。
【００１６】本発明には、点眼液に限らず、懸濁液、眼
軟膏等の眼科用剤として局所に投与されるすべての剤型
の製剤が含まれる。
軟膏等の眼科用剤として局所に投与されるすべての剤型
の製剤が含まれる。
【００１７】これらの製剤は、点眼剤として通常に用い
られる薬学上許容される添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムおよびグリセリン等の等張化剤、リン
酸、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、
ホウ酸及びホウ砂等の緩衝化剤、エデト酸ナトリウム等
の安定化剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ポリソ
ルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の
溶解補助剤、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び塩
酸等のｐＨ調節剤などを必要に応じて用い、常法により
調製することができる。さらに剤型に応じ、ワセリン、
流動パラフィンなどの眼軟膏基剤を加えることもでき
る。
られる薬学上許容される添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウムおよびグリセリン等の等張化剤、リン
酸、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、
ホウ酸及びホウ砂等の緩衝化剤、エデト酸ナトリウム等
の安定化剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、ポリソ
ルベート８０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の
溶解補助剤、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び塩
酸等のｐＨ調節剤などを必要に応じて用い、常法により
調製することができる。さらに剤型に応じ、ワセリン、
流動パラフィンなどの眼軟膏基剤を加えることもでき
る。
【００１８】本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症
状、年令等により一概に言えないが、点眼液、懸濁液の
場合には、通常、１日２〜４回、１回当り１〜５滴が点
眼され、眼軟膏の場合には、通常、１日１〜３回、結膜
のう内に適量を塗布して使用される。
状、年令等により一概に言えないが、点眼液、懸濁液の
場合には、通常、１日２〜４回、１回当り１〜５滴が点
眼され、眼軟膏の場合には、通常、１日１〜３回、結膜
のう内に適量を塗布して使用される。
【００１９】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実
施例において化合物（Ｉ）は前記式（Ｉ）で表される化
合物の２フマル酸塩を用いたが、配合重量は遊離塩基に
換算した量を記載する。
施例において化合物（Ｉ）は前記式（Ｉ）で表される化
合物の２フマル酸塩を用いたが、配合重量は遊離塩基に
換算した量を記載する。
【００２０】実施例１ 処方１： １００ｍｌ中 化合物（Ｉ） ５００ｍｇ ホウ酸 ５００ｍｇ ホウ砂 ７００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ 滅菌精製水 適量 ｐＨ５．００，浸透圧２２４ｍＯｓｍ 製法：滅菌精製水８０ｍｌにホウ酸、ホウ砂及び塩化ベ
ンザルコニウムを加えて溶解した後、化合物（Ｉ）を加
える。化合物（Ｉ）を溶解させた後、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍｌとする。
ンザルコニウムを加えて溶解した後、化合物（Ｉ）を加
える。化合物（Ｉ）を溶解させた後、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍｌとする。
【００２１】実施例２ 実施例１と同様の方法で処方２の点眼剤を調製した。 処方２： １００ｍｌ中 化合物（Ｉ） ５００ｍｇ ホウ酸 ６５０ｍｇ ホウ砂 １２００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ 滅菌精製水 適量 ｐＨ７．３３，浸透圧３０３ｍＯｓｍ
【００２２】実施例３ 実施例１と同様の方法で処方３の点眼剤を調製した。 処方３： １００ｍｌ中 化合物（Ｉ） ５００ｍｇ リン酸二水素カリウム ５０ｍｇ リン酸水素二ナトリウム１２水塩 ２３００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ 塩化ナトリウム ６４０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ調整
用） 滅菌精製水 適量 ｐＨ７．３１，浸透圧３９８ｍＯｓｍ
用） 滅菌精製水 適量 ｐＨ７．３１，浸透圧３９８ｍＯｓｍ
【００２３】
【試験例】以下に試験例を挙げて本発明の作用、効果を
説明する。なお、試験例中、前記式（Ｉ）で示される化
合物の２フマル酸塩を化合物（Ｉ）、フマル酸ケトチフ
ェンを抗アレルギー剤Ａ、クロモグリク酸ナトリウムを
抗アレルギー剤Ｂとしてそれぞれ表示する。またこれら
の化合物の濃度は、化合物（Ｉ）および抗アレルギー剤
Ａについてはその遊離塩基に換算した濃度を、抗アレル
ギー剤Ｂについては遊離カルボン酸に換算した濃度を示
す。
説明する。なお、試験例中、前記式（Ｉ）で示される化
合物の２フマル酸塩を化合物（Ｉ）、フマル酸ケトチフ
ェンを抗アレルギー剤Ａ、クロモグリク酸ナトリウムを
抗アレルギー剤Ｂとしてそれぞれ表示する。またこれら
の化合物の濃度は、化合物（Ｉ）および抗アレルギー剤
Ａについてはその遊離塩基に換算した濃度を、抗アレル
ギー剤Ｂについては遊離カルボン酸に換算した濃度を示
す。
【００２４】試験例１：ドレイズ法による眼刺激性試験
（濃度と眼刺激性の関係） ウサギを用いて本発明の点眼剤の眼刺激性を検討した。
実施例１の記載に準じて化合物（Ｉ）の濃度の異なる点
眼剤を調製し、ドレイズ法によって活性成分濃度と眼刺
激性の関係を検討した。また点眼剤として市販されてい
る代表的抗アレルギー剤Ａを用いて種々濃度の異なる点
眼剤を調製し、同様の試験を実施して本発明の点眼剤と
比較検討した。
（濃度と眼刺激性の関係） ウサギを用いて本発明の点眼剤の眼刺激性を検討した。
実施例１の記載に準じて化合物（Ｉ）の濃度の異なる点
眼剤を調製し、ドレイズ法によって活性成分濃度と眼刺
激性の関係を検討した。また点眼剤として市販されてい
る代表的抗アレルギー剤Ａを用いて種々濃度の異なる点
眼剤を調製し、同様の試験を実施して本発明の点眼剤と
比較検討した。
【００２５】方法：実験には２週間以上検疫、馴化した
雄性の日本白色家兎（体重３．６ｋｇ〜４．５ｋｇ）を
使用した。１群５羽とし、片眼に被験液（各濃度に調製
した点眼液）、他眼に対照液（生理食塩水）を３０分間
隔で１５回それぞれ１００μｌずつ点眼した。被験液の
点眼前および１５回目点眼の３０分後に改良ドレイズ法
[福井ら、現代の臨床, 4, 277(1970)] によって眼刺激
性を評価した。
雄性の日本白色家兎（体重３．６ｋｇ〜４．５ｋｇ）を
使用した。１群５羽とし、片眼に被験液（各濃度に調製
した点眼液）、他眼に対照液（生理食塩水）を３０分間
隔で１５回それぞれ１００μｌずつ点眼した。被験液の
点眼前および１５回目点眼の３０分後に改良ドレイズ法
[福井ら、現代の臨床, 4, 277(1970)] によって眼刺激
性を評価した。
【００２６】結果：上記試験の結果を図１に示す。本発
明の点眼剤においては、１．０％より低濃度では対照液
（生理食塩水）とスコアに差はなく、２．０％の濃度に
おいて対照液との間で有意傾向が認められ（ｐ＜０．１
０）、４．０％の濃度で初めて対照液に比べて有意差が
みられた（図１参照）。一方、抗アレルギー剤Ａの点眼
剤では、本発明の点眼剤では刺激性が認められなかった
低濃度（１．０％および０．５％）においても、対照液
に比べて有意に高いスコアが観察された（図１参照）。
いずれの点眼剤においてもスコア上昇の主たる要因は球
結膜や瞬膜の充血、分泌物の増加であり、これらの症状
は点眼終了２４時間後には完全に回復した。さらに、点
眼終了２４時間後にフルオレセインにて角膜を染色し、
スリットランプで障害性を観察したところ、角膜の異常
は認められなかった。上記の試験結果は、本発明の点眼
剤の刺激性が抗アレルギー剤点眼剤Ａのそれよりも低い
ことを立証するものである。
明の点眼剤においては、１．０％より低濃度では対照液
（生理食塩水）とスコアに差はなく、２．０％の濃度に
おいて対照液との間で有意傾向が認められ（ｐ＜０．１
０）、４．０％の濃度で初めて対照液に比べて有意差が
みられた（図１参照）。一方、抗アレルギー剤Ａの点眼
剤では、本発明の点眼剤では刺激性が認められなかった
低濃度（１．０％および０．５％）においても、対照液
に比べて有意に高いスコアが観察された（図１参照）。
いずれの点眼剤においてもスコア上昇の主たる要因は球
結膜や瞬膜の充血、分泌物の増加であり、これらの症状
は点眼終了２４時間後には完全に回復した。さらに、点
眼終了２４時間後にフルオレセインにて角膜を染色し、
スリットランプで障害性を観察したところ、角膜の異常
は認められなかった。上記の試験結果は、本発明の点眼
剤の刺激性が抗アレルギー剤点眼剤Ａのそれよりも低い
ことを立証するものである。
【００２７】試験例２：瞬目反応法による眼刺激性試験
（ｐＨと眼刺激性の関係） 実施例１の記載に準じて種々のｐＨの点眼剤を調製し、
ドレイズ法よりも鋭敏に眼刺激性が検出できる瞬目反応
法[田中ら、あたらしい眼科,2,1127(1985) ]によって、
化合物（Ｉ）を０．５％含有する点眼剤について、ｐＨ
と眼刺激性の関係を検討した。
（ｐＨと眼刺激性の関係） 実施例１の記載に準じて種々のｐＨの点眼剤を調製し、
ドレイズ法よりも鋭敏に眼刺激性が検出できる瞬目反応
法[田中ら、あたらしい眼科,2,1127(1985) ]によって、
化合物（Ｉ）を０．５％含有する点眼剤について、ｐＨ
と眼刺激性の関係を検討した。
【００２８】方法：実験には２週間以上検疫、馴化した
雄性の日本白色家兎（体重２．２ｋｇ〜２．６ｋｇ）を
使用した。１群６羽とし、片眼に被験液（各ｐＨに調整
した点眼液）を、他眼には対照液（ｐＨ７に調整した点
眼剤）をそれぞれ５０μｌ点眼し、点眼後２分間の瞬目
回数を数えた。
雄性の日本白色家兎（体重２．２ｋｇ〜２．６ｋｇ）を
使用した。１群６羽とし、片眼に被験液（各ｐＨに調整
した点眼液）を、他眼には対照液（ｐＨ７に調整した点
眼剤）をそれぞれ５０μｌ点眼し、点眼後２分間の瞬目
回数を数えた。
【００２９】結果：対照眼（ｐＨ７の点眼剤を点眼）の
瞬目回数を１としたときの被験眼（各ｐＨの点眼剤を点
眼）の瞬目回数の比を図２に示す。ｐＨ４〜７の範囲で
は、瞬目回数に差がなく、この範囲のｐＨに設定すれば
最も眼刺激性が低いことが判明した。一方、ｐＨ３で
は、ｐＨ７の場合に比べて眼刺激性が高い傾向を示し、
ｐＨ８以上では統計学的に有意に高い眼刺激性が認めら
れた。一般に、ｐＨ６以下の点眼剤およびｐＨ８以上の
点眼剤は眼に不快感を与えるといわれているが（第１２
改正日本薬局方解説書、p.A-140 、廣川書店）、本発明
の点眼剤においては、意外にもｐＨ４であっても眼刺激
性が低いことが立証された。上記の試験結果は、本発明
の点眼剤における好適な液性の範囲が、ｐＨ４．０以
上、８．０未満であることを示すものである。
瞬目回数を１としたときの被験眼（各ｐＨの点眼剤を点
眼）の瞬目回数の比を図２に示す。ｐＨ４〜７の範囲で
は、瞬目回数に差がなく、この範囲のｐＨに設定すれば
最も眼刺激性が低いことが判明した。一方、ｐＨ３で
は、ｐＨ７の場合に比べて眼刺激性が高い傾向を示し、
ｐＨ８以上では統計学的に有意に高い眼刺激性が認めら
れた。一般に、ｐＨ６以下の点眼剤およびｐＨ８以上の
点眼剤は眼に不快感を与えるといわれているが（第１２
改正日本薬局方解説書、p.A-140 、廣川書店）、本発明
の点眼剤においては、意外にもｐＨ４であっても眼刺激
性が低いことが立証された。上記の試験結果は、本発明
の点眼剤における好適な液性の範囲が、ｐＨ４．０以
上、８．０未満であることを示すものである。
【００３０】試験例３：アレルギー反応抑制効果（静脈
内投与と点眼投与との比較） ラットの結膜に受動感作アナフィラキシーを惹起させ、
化合物（Ｉ）を有効成分とする本発明の点眼剤のアレル
ギー反応抑制効果を試験した。また陽性対照として抗ア
レルギー剤Ｂを有効成分とする点眼剤のアレルギー反応
抑制効果を測定した。さらに両薬物の静脈注射によるア
レルギー反応抑制効果を測定した。
内投与と点眼投与との比較） ラットの結膜に受動感作アナフィラキシーを惹起させ、
化合物（Ｉ）を有効成分とする本発明の点眼剤のアレル
ギー反応抑制効果を試験した。また陽性対照として抗ア
レルギー剤Ｂを有効成分とする点眼剤のアレルギー反応
抑制効果を測定した。さらに両薬物の静脈注射によるア
レルギー反応抑制効果を測定した。
【００３１】方法：モタ（Mota) の方法[Immunology,7,
681(1964)]によって作成した卵白アルブミンに対する抗
血清を用い、イソ(Iso) らの方法[Ophthalmic Res.,12,
9(1980)] に準じて、生後８週齢のウイスター（Wista
r）系雄性ラット１群１０匹を用い、ラット結膜でのア
レルギー反応抑制効果を検討した。点眼投与の場合は抗
原によるアレルギー反応惹起の１５分前に薬物を投与
し、静脈注射による投与の場合はアレルギー惹起と同時
に薬物を投与し、惹起３０分後にアレルギー反応による
色素の漏出を指標にして評価を行なった。点眼投与にお
いて、化合物（Ｉ）については、実施例１に準じて種々
の濃度（０．００１〜１．０％）の点眼剤を調製してそ
の各１０μｌを点眼し、抗アレルギー剤Ｂについては濃
度１．０％の点眼剤を調製してその１０μｌを点眼し
た。そして、陰性対照には生理食塩水を用い、各薬物投
与群の色素漏出量を陰性対照群のそれと比較することに
より反応抑制率を求めた。静脈注射においては、化合物
（Ｉ）または抗アレルギー剤Ｂを夫々０．１％の濃度に
生理食塩水で溶解し、ラットの体重に応じ薬物投与量が
１．０ｍｇ／ｋｇとなるよう尾静脈より投与し、反応抑
制率は、生理食塩水を尾静脈より投与した対照群と比較
することにより求めた。
681(1964)]によって作成した卵白アルブミンに対する抗
血清を用い、イソ(Iso) らの方法[Ophthalmic Res.,12,
9(1980)] に準じて、生後８週齢のウイスター（Wista
r）系雄性ラット１群１０匹を用い、ラット結膜でのア
レルギー反応抑制効果を検討した。点眼投与の場合は抗
原によるアレルギー反応惹起の１５分前に薬物を投与
し、静脈注射による投与の場合はアレルギー惹起と同時
に薬物を投与し、惹起３０分後にアレルギー反応による
色素の漏出を指標にして評価を行なった。点眼投与にお
いて、化合物（Ｉ）については、実施例１に準じて種々
の濃度（０．００１〜１．０％）の点眼剤を調製してそ
の各１０μｌを点眼し、抗アレルギー剤Ｂについては濃
度１．０％の点眼剤を調製してその１０μｌを点眼し
た。そして、陰性対照には生理食塩水を用い、各薬物投
与群の色素漏出量を陰性対照群のそれと比較することに
より反応抑制率を求めた。静脈注射においては、化合物
（Ｉ）または抗アレルギー剤Ｂを夫々０．１％の濃度に
生理食塩水で溶解し、ラットの体重に応じ薬物投与量が
１．０ｍｇ／ｋｇとなるよう尾静脈より投与し、反応抑
制率は、生理食塩水を尾静脈より投与した対照群と比較
することにより求めた。
【００３２】結果：上記試験結果を下記の表１に示す。
【表１】 薬物 投与経路 濃度（％） 反応抑制率（％） 化合物（Ｉ） 点眼 ０．００１ １３．３ 化合物（Ｉ） 点眼 ０．０１ ４４．１ 化合物（Ｉ） 点眼 ０．１ ５９．２ 化合物（Ｉ） 点眼 １．０ ６５．５ 抗アレルギー剤Ｂ 点眼 １．０ １０ 化合物（Ｉ） 静脈注射 １．０＊ ８７ 抗アレルギー剤Ｂ 静脈注射 １．０＊ ８９ ＊投与量：ｍｇ／ｋｇ
【００３３】静脈注射の場合、抗アレルギー剤Ｂと化合
物（Ｉ）はほぼ同等の抑制率を示したが、点眼投与の場
合には、抗アレルギー剤Ｂが１．０％濃度で１０％の抑
制率を示したのに対し、化合物（Ｉ）を活性成分とする
本発明の点眼剤の場合は同濃度で６０％以上の抑制率を
示し、さらに０．０１％の低濃度においても約４４％の
抑制率を示した。これは、化合物（Ｉ）の眼組織内への
移行率が高いことを示すものと推察され、従来の抗アレ
ルギー点眼剤に勝る本発明の点眼剤の有用性を立証する
ものである。
物（Ｉ）はほぼ同等の抑制率を示したが、点眼投与の場
合には、抗アレルギー剤Ｂが１．０％濃度で１０％の抑
制率を示したのに対し、化合物（Ｉ）を活性成分とする
本発明の点眼剤の場合は同濃度で６０％以上の抑制率を
示し、さらに０．０１％の低濃度においても約４４％の
抑制率を示した。これは、化合物（Ｉ）の眼組織内への
移行率が高いことを示すものと推察され、従来の抗アレ
ルギー点眼剤に勝る本発明の点眼剤の有用性を立証する
ものである。
【００３４】試験例４：ヒスタミンによる炎症反応に対
する抑制効果 アレルギー性疾患に対する有用性のもう１つの指標とし
て、眼アレルギーの主要な化学伝達物質であるヒスタミ
ンによる炎症反応に対する抑制効果を評価するために、
ヒスタミン結膜炎モデルを用いて本発明の点眼剤の抑制
効果を調べた。
する抑制効果 アレルギー性疾患に対する有用性のもう１つの指標とし
て、眼アレルギーの主要な化学伝達物質であるヒスタミ
ンによる炎症反応に対する抑制効果を評価するために、
ヒスタミン結膜炎モデルを用いて本発明の点眼剤の抑制
効果を調べた。
【００３５】方法：小河らの方法[日本眼科紀要,33,124
4(1982)] に従い、生後８週齢のウイスター(Wistar)系
雄性ラット１群１０匹を用いてヒスタミン結膜炎モデル
を作成し、炎症反応に対する点眼剤の効果について検討
した。ヒスタミン水溶液を眼瞼結膜下に投与し、同時に
色素液を静脈内注射し、ヒスタミンによる色素漏出をも
って抑制効果の指標とした。実施例１に準じて調製した
化合物（Ｉ）の点眼剤を被験薬剤とし、炎症惹起の５分
または１５分前にそれぞれ１０μｌを点眼した。陰性対
照には生理食塩水を用い、試験例３と同様の方法により
反応抑制率を求めた。
4(1982)] に従い、生後８週齢のウイスター(Wistar)系
雄性ラット１群１０匹を用いてヒスタミン結膜炎モデル
を作成し、炎症反応に対する点眼剤の効果について検討
した。ヒスタミン水溶液を眼瞼結膜下に投与し、同時に
色素液を静脈内注射し、ヒスタミンによる色素漏出をも
って抑制効果の指標とした。実施例１に準じて調製した
化合物（Ｉ）の点眼剤を被験薬剤とし、炎症惹起の５分
または１５分前にそれぞれ１０μｌを点眼した。陰性対
照には生理食塩水を用い、試験例３と同様の方法により
反応抑制率を求めた。
【００３６】結果：上記試験の結果を下記の表２に示
す。
す。
【表２】 薬物 投与時期 濃度（％） 反応抑制率（％） 化合物（Ｉ） ５分前 ０．５ ８５ 化合物（Ｉ） １５分前 ０．５ ８５
【００３７】表２に示した結果は、化合物（Ｉ）が点眼
において速やかにかつ充分に眼組織に移行して抗ヒスタ
ミン作用を発現し、ヒスタミンによる炎症を抑制するこ
とを示している。以上の結果は、本発明の点眼剤がアレ
ルギー性眼疾患に伴なう症状改善効果を有し、その効果
が速やかに発現することを示すものである。
において速やかにかつ充分に眼組織に移行して抗ヒスタ
ミン作用を発現し、ヒスタミンによる炎症を抑制するこ
とを示している。以上の結果は、本発明の点眼剤がアレ
ルギー性眼疾患に伴なう症状改善効果を有し、その効果
が速やかに発現することを示すものである。
【００３８】試験例５：アレルギー抑制効果（効果発現
時間の検討） 本発明の点眼剤の眼組織への移行性を評価するために、
薬物の投与時期を種々変化させ、ラット結膜アレルギー
惹起に対する抑制効果を測定した。
時間の検討） 本発明の点眼剤の眼組織への移行性を評価するために、
薬物の投与時期を種々変化させ、ラット結膜アレルギー
惹起に対する抑制効果を測定した。
【００３９】方法：試験例３に記載の方法に準じて試験
した。但し、被験剤の投与の時期をアレルギー惹起の５
分、１５分または３０分前とした。また化合物（Ｉ）に
ついては濃度０．５％の点眼剤を使用し、陽性対照の抗
アレルギー剤Ｂについては市販の点眼剤（濃度２％）を
使用した。
した。但し、被験剤の投与の時期をアレルギー惹起の５
分、１５分または３０分前とした。また化合物（Ｉ）に
ついては濃度０．５％の点眼剤を使用し、陽性対照の抗
アレルギー剤Ｂについては市販の点眼剤（濃度２％）を
使用した。
【００４０】結果：上記試験の結果を表３に示す。
【表３】 薬物 投与時期 反応抑制率（％） 化合物（Ｉ） ５分前 ６６ 化合物（Ｉ） １５分前 ６１ 化合物（Ｉ） ３０分前 ７２ 抗アレルギー剤Ｂ ５分前 ＜１０ 抗アレルギー剤Ｂ １５分前 ＜１０ 抗アレルギー剤Ｂ ３０分前 ＜１０
【００４１】本発明の点眼剤は、アレルギー性結膜炎惹
起の５分前に投与した場合でもほぼ最大効果に匹敵する
抑制率を示した。これに対し抗アレルギー剤Ｂの点眼剤
の抑制率は何れの投与時期でも、１０％以下であった。
上記結果は、試験例４に示したヒスタミン誘発結膜炎に
対する試験結果と共に、本発明の点眼剤が従来の抗アレ
ルギー点眼剤に比べ、非常に速やかに眼組織に移行して
その効果を発現し得ることを示しており、アレルギー性
疾患自覚症状のすばやい改善が期待できる極めて有用性
の高い点眼剤であることを示すものである。
起の５分前に投与した場合でもほぼ最大効果に匹敵する
抑制率を示した。これに対し抗アレルギー剤Ｂの点眼剤
の抑制率は何れの投与時期でも、１０％以下であった。
上記結果は、試験例４に示したヒスタミン誘発結膜炎に
対する試験結果と共に、本発明の点眼剤が従来の抗アレ
ルギー点眼剤に比べ、非常に速やかに眼組織に移行して
その効果を発現し得ることを示しており、アレルギー性
疾患自覚症状のすばやい改善が期待できる極めて有用性
の高い点眼剤であることを示すものである。
【００４２】試験例６：アレルギー反応抑制効果（ＥＤ
50） ラットの結膜に受動感作アナフィラキシーを惹起させ、
化合物（Ｉ）の点眼によるアレルギー反応抑制効果（Ｅ
Ｄ50）を求めた。また陽性対照として抗アレルギー剤Ａ
のＥＤ50も求めた。
50） ラットの結膜に受動感作アナフィラキシーを惹起させ、
化合物（Ｉ）の点眼によるアレルギー反応抑制効果（Ｅ
Ｄ50）を求めた。また陽性対照として抗アレルギー剤Ａ
のＥＤ50も求めた。
【００４３】方法：ストットランドとシェア(Stotland
とShare)の方法[Can. J. Physiol.Pharmacol., 52, 111
4(1974)]に準じて作成した卵白アルブミンに対するラッ
ト抗血清を用い、試験例３に記載した方法に準じてアレ
ルギー反応抑制率を求めた。但し、薬物は所定濃度
（０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３
％および０．１％）となるよう生理食塩水に溶解し、そ
の１０μｌずつを抗原によるアレルギー反応惹起の１５
および５分前に両眼に点眼した。陰性対照としては試験
例３と同様に、生理食塩水を使用した。薬物の使用濃度
（％）とアレルギー反応抑制率からＥＤ50値をプロビッ
ト法を用いて算出した。
とShare)の方法[Can. J. Physiol.Pharmacol., 52, 111
4(1974)]に準じて作成した卵白アルブミンに対するラッ
ト抗血清を用い、試験例３に記載した方法に準じてアレ
ルギー反応抑制率を求めた。但し、薬物は所定濃度
（０．００１％、０．００３％、０．０１％、０．０３
％および０．１％）となるよう生理食塩水に溶解し、そ
の１０μｌずつを抗原によるアレルギー反応惹起の１５
および５分前に両眼に点眼した。陰性対照としては試験
例３と同様に、生理食塩水を使用した。薬物の使用濃度
（％）とアレルギー反応抑制率からＥＤ50値をプロビッ
ト法を用いて算出した。
【００４４】結果：上記試験の結果を表４に示す。
【表４】 薬物 ＥＤ50（％）（９５％信頼限界） 化合物（Ｉ） ０．０２８（０．０１６−０．０６０） 抗アレルギー剤Ａ ０．０４５（０．０１９−０．２４）
【００４５】化合物（Ｉ）は０．００３〜０．１％で濃
度依存的な抑制作用を示し、その作用は０．０３％以上
の濃度で陰性対照群に比べて有意となった。また、抗ア
レルギー剤Ａも０．００１〜０．１％で濃度依存的な抑
制作用を示し、その作用は化合物（Ｉ）と同様に０．０
３％以上の濃度で陰性対照群に比べて有意となった。以
上の結果は、化合物（Ｉ）は、点眼においても抗アレル
ギー剤Ａと同様に低濃度で強い効果を発揮することを示
すものである。
度依存的な抑制作用を示し、その作用は０．０３％以上
の濃度で陰性対照群に比べて有意となった。また、抗ア
レルギー剤Ａも０．００１〜０．１％で濃度依存的な抑
制作用を示し、その作用は化合物（Ｉ）と同様に０．０
３％以上の濃度で陰性対照群に比べて有意となった。以
上の結果は、化合物（Ｉ）は、点眼においても抗アレル
ギー剤Ａと同様に低濃度で強い効果を発揮することを示
すものである。
【００４６】
【発明の効果】本発明の点眼剤は眼刺激性が少なく、極
めて安全性の高い薬剤である。そして強い化学伝達物質
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を発揮し、その効果の
発現は速やかであるので、本発明の点眼剤はアレルギー
性結膜炎などのアレルギー性眼疾患の予防および治療に
有用である。
めて安全性の高い薬剤である。そして強い化学伝達物質
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を発揮し、その効果の
発現は速やかであるので、本発明の点眼剤はアレルギー
性結膜炎などのアレルギー性眼疾患の予防および治療に
有用である。
【図１】 本発明の点眼剤及び抗アレルギー剤Ａの眼刺
激性試験の結果を表す。＊は対照の生理食塩水に比較し
て有意差[ｐ＜０．０５、マン−ホイットニー（Mann-Wh
itney）のU 検定]がみられたことを示す。
激性試験の結果を表す。＊は対照の生理食塩水に比較し
て有意差[ｐ＜０．０５、マン−ホイットニー（Mann-Wh
itney）のU 検定]がみられたことを示す。
【図２】 本発明の点眼剤の眼刺激性（瞬目回数）に及
ぼす、ｐＨの影響を表す。＊はｐＨ７の点眼剤に比較し
て有意差（ｐ＜０．０５、ｔ検定）があることを示す。
ぼす、ｐＨの影響を表す。＊はｐＨ７の点眼剤に比較し
て有意差（ｐ＜０．０５、ｔ検定）があることを示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/04 233:00 9360−4Ｃ 223:00） 7431−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含有
する抗アレルギー点眼剤。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で表される化合物またはその薬
学上許容される塩の含有量が０．００１％〜１．０％で
ある請求項１の抗アレルギー点眼剤。 - 【請求項３】 液性がｐＨ４．０以上８．０未満である
請求項２の抗アレルギー点眼剤。 - 【請求項４】 薬学上許容される等張化剤、緩衝化剤、
安定化剤、防腐剤、溶解補助剤および／またはｐＨ調節
剤をさらに含有する請求項２の抗アレルギー点眼剤。
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|---|---|---|---|
| JP32921692A JP3527256B2 (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | 抗アレルギー点眼剤 |
| TW082109831A TW257676B (ja) | 1992-12-09 | 1993-11-23 | |
| DE69326840T DE69326840T2 (de) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophtalmische Zusammensetzungen enthaltenden Emedastine und ihre Verwendungzur Behandlung von allergischer Konjunktivitis |
| US08/163,973 US5441958A (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and methods for their use |
| EP94903534A EP0673250B1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis |
| AU57442/94A AU667613B2 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis |
| ES94903534T ES2137352T3 (es) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Composiciones oftalmicas que incluyen emedastina y su utilizacion para tratar conjuntivitis alergicas. |
| CA002151385A CA2151385C (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis |
| PCT/US1993/011939 WO1994013299A1 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis |
| AT94903534T ATE185696T1 (de) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophtalmische zusammensetzungen enthaltenden emedastine und ihre verwendungzur behandlung von allergischer konjunktivitis |
| DK94903534T DK0673250T3 (da) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Ophthalmiske præparater omfattende emedastin og deres anvendelse til behandling af allergisk conjunctivitis |
| KR1019930026858A KR100275016B1 (ko) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | 항 알레르기 점안제 |
| US08/445,850 US5668133A (en) | 1992-12-09 | 1995-05-22 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and methods for their use |
| HK98115424A HK1013964A1 (en) | 1992-12-09 | 1998-12-24 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis |
| GR990403349T GR3032264T3 (en) | 1992-12-09 | 1999-12-28 | Ophthalmic compositions comprising emedastine and their use for treating allergic conjunctivitis. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32921692A JP3527256B2 (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | 抗アレルギー点眼剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172179A true JPH06172179A (ja) | 1994-06-21 |
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Family
ID=18218955
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32921692A Expired - Fee Related JP3527256B2 (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | 抗アレルギー点眼剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0673250B1 (ja) |
| JP (1) | JP3527256B2 (ja) |
| KR (1) | KR100275016B1 (ja) |
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| AU (1) | AU667613B2 (ja) |
| CA (1) | CA2151385C (ja) |
| DE (1) | DE69326840T2 (ja) |
| DK (1) | DK0673250T3 (ja) |
| ES (1) | ES2137352T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032264T3 (ja) |
| HK (1) | HK1013964A1 (ja) |
| TW (1) | TW257676B (ja) |
| WO (1) | WO1994013299A1 (ja) |
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2002249445A (ja) * | 2000-12-19 | 2002-09-06 | Ophtecs Corp | 眼科用液剤組成物 |
| JP2003520813A (ja) * | 2000-01-25 | 2003-07-08 | アルコン，インコーポレイテッド | コンタクトレンズでの使用に適する眼の抗アレルギー組成物 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
| JPH09124484A (ja) * | 1995-10-27 | 1997-05-13 | Schering Purau Kk | 点眼剤 |
| US20040097486A1 (en) * | 1999-11-18 | 2004-05-20 | Yanni John M. | Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions |
| US20050026924A1 (en) * | 2000-07-14 | 2005-02-03 | Allergan, Inc. | Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components |
| CN1599625A (zh) * | 2001-12-05 | 2005-03-23 | 爱尔康公司 | H1拮抗剂和安全类固醇治疗鼻炎的用途 |
| US6635654B1 (en) | 2003-01-09 | 2003-10-21 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions containing loratadine |
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