JP2003517441A - 徐放性で快適な眼疾病用組成物および眼疾病の治療方法 - Google Patents

徐放性で快適な眼疾病用組成物および眼疾病の治療方法

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エアネスト・ジェイ・カスティーリョ
ルーマ・サルカール
オンカール・エヌ・シン
アラン・エル・ワイナー
コーディ・ヤーバラ
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アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 刺痛性が低減された徐放性の眼科用組成物が開示されている。また、このような組成物を治療が必要な目に局所的に投与することを含む治療方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、眼病治療のための非刺痛性が改善された徐放性の眼科用処方物、お
よびこのような処方物を指示されたときに目に局所的に投与することを含む治療
方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
多数の薬剤は目に滴下したときの目の不快感、すなわち「刺痛」を引き起こす
ので、多くの患者にすぐには受け入れられない。この副作用は、患者のコンプラ
イアンを劣ったものにするため、また局所用処方物中に含ませうる薬剤の量を制
限するために問題である。さらに、米国および世界の微生物的基準を満たすため
に、眼疾病用組成物中に１種またはそれ以上の保存剤を含ませねばならない。こ
れらの保存剤、特に、より厳しい世界の必要条件に合致するものは、「刺痛」の
レベルを高める傾向を有し、これによって患者の不快感が増大する。従って、厳
しい世界的の微生物的基準を満たす組成物の提供と共に快適性および満足すべき
患者コンプライアンスを組み合わせる要請は、今日まで充分に達成されていない
課題をなすものである。
【０００３】 局所投与に関連するこれらの問題を処理するための一つの方法は、米国特許第
４,９１１,９２０号に記載されている。緑内障は、視神経頭の損傷および視野の
損失に関連する眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を特徴とする疾患である。統計的には、
ＩＯＰを低下させると、ＩＯＰが上昇した目の視野保存の予後が改善される。従
って、緑内障治療の目標は、ＩＯＰを目が許容する範囲内に低下させて視野の漸
進的損失を遅れさせることである。緑内障の現在の医学的治療は、種々の薬剤、
主として眼科用ベータアドレナリン作動性遮断剤によるＩＯＰの低下を伴う。眼
科用ベータ遮断剤のうち、ベタキソロールは米国において緑内障治療のための使
用が認可されている。上記米国特許'920号では、ベタキソロールのような活性物
質が、特にイオン交換樹脂およびポリ陰イオン性重合体を含む組成物として、緑
内障治療のために投与される。これらの組成物は優れた快適性の側面を有するが
、ある患者は「刺痛」を依然として経験する。
【０００４】 従って、快適性および満足すべき患者コンプライアンスを組み合わせた要求を
達成すると同時に、厳しい世界の保存剤の要求を満足させる眼疾病用組成物を提
要することが必要である。
【０００５】
【発明の開示】
本発明の利点は、快適性および満足すべき患者コンプライアンスを組み合わせ
た要求を達成すると同時に、厳しい世界の保存剤の要求を満たし、これによって
眼科用薬剤をより高濃度で局所投与することを可能にすることである。
【０００６】 本発明の追加のおよび他の特徴は以下の発明の記載である程度述べられ、また
一部は、以下の記載を調査すると当業者に明らかになり、あるいは本発明を実施
することから知ることができるであろう。本発明の目的および利点は、添付の特
許請求の範囲において個々に指摘されたように実現でき、また得ることができる
。 本発明によれば、上記および他の利点は、一部は、ａ）少なくとも１種の塩基
性活性物質；ｂ）ポリ陰イオン性重合体；ｃ）イオン交換樹脂；およびｄ）ｐＨ
調節剤を含み、上記調節剤が組成物のｐＨを約３．５〜９．５に調節するのに充
分な量で存在する眼疾病用組成物によって達成される。
【０００７】 本発明の別の態様は、ａ）少なくとも１種の塩基性活性物質；ｂ）ポリ陰イオ
ン性重合体；ｃ）イオン交換樹脂；およびｄ）ｐＨ調節剤を含み、上記調節剤が
組成物のｐＨを約３.５〜約９.５に調節するのに充分な量で存在する眼疾病用組
成物を、罹患した目に局所的に投与することを含む治療方法である。
【０００８】 本発明の追加のおよび他の利点は、以下の詳細な記載（そこでは、本発明を実
施するためのベストモードの単なる説明として、本発明の好ましい実施形態のみ
が示され、記載される）から当業者に容易に明らかになるであろう。理解される
であろうように、本発明は他のおよび異なる実施形態が可能であり、その幾つか
の詳細は様々な自明の点で本発明から全く逸脱することなく変更することができ
る。従って、図面および記載は事実上説明的であると考えるべきであり、限定的
であると考えるべきではない。
【０００９】
【発明の記載】
本発明は、一部は、特定のｐＨ調節剤の使用が、快適性および満足すべき患者
コンプライアンスを組み合わせた要求を達成すると同時に、厳しい世界の保存剤
の要求を満たす眼疾病用組成物をもたらすという驚くべきかつ予想外の発見に基
づいている。
【００１０】 本発明に有用なｐＨ調節剤は、全ての「塩基性アミン」、すなわち塩基性を示
し、塩基性活性物質とイオン交換樹脂との相互作用を実質的に崩壊させない全て
のアミンであってよい。好ましいｐＨ調節剤としては、アンモニア、トロメタミ
ン（ＴＲＩＳまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、トリエタノー
ルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタン
スルホン酸（ＨＥＰＥＳ）およびこれらの混合物が挙げられる。
【００１１】 塩基性活性物質とイオン交換樹脂との相互作用の崩壊は、ナトリウムイオンの
ようなより小さいイオンを用いて問題の組成物のｐＨを調節する場合に生じる。
なぜならば、これらが樹脂の結合部位に立体的により良くはまりこみ、これによ
って塩基性活性物質を樹脂から追い出し、溶液中の「遊離の」塩基性活性物質の
濃度を高めるからである。多くの塩基性活性物質による目の不快感は、組成物中
のこの「遊離の」または会合していない塩基性活性物質の量に比例するので、患
者が経験する不快感のレベルは会合していない塩基性活性物質の濃度につれて高
まる。如何なる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明のｐ
Ｈ調節剤は、ナトリウムイオンのようなより小さいイオンのために通常生じるｐ
Ｈを調節するので塩基性活性物質／樹脂相互作用の崩壊を最小化すると信じられ
る。本発明により提供されるより大きいイオンは樹脂の結合部位にはまりこまず
、それ故に多くの塩基性活性物質分子のように追い出されないと信じられる。
【００１２】 本明細書をとおして用いられる「塩基性活性物質」という用語は、目に滴下し
たときに目の不快感を引き起こすことがあるが所望の効果を有し、かつ、最終生
成物に処方される間または最終生成物形態に処方されたときに正電荷を有するか
または有することができる、本発明の処方物中の１種または数種の活性成分を意
味する。従って、塩基性または陽イオン性の活性物質という用語は、本発明の開
示および特許請求の目的で記述的である。
【００１３】 このような塩基性活性物質は、局所的に適用できる全ての眼科用剤を包含する
。このような眼科用剤としては、緑内障剤、例えばベータ遮断薬、ムスカリン作
用剤および炭酸脱水酵素阻害剤；ドーパミン作動薬および拮抗剤；α−２作動薬
；抗感染剤；非ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤；プロスタグランジン
；タンパク質；成長因子；および抗アレルギー剤が挙げられる。本発明の組成物
は眼科用剤を組み合わせて含有することもできる。
【００１４】 好ましい塩基性活性物質はベータ遮断薬であり、これらは典型的には下記の一
般的構造式で表され、この構造式は本発明のベータ遮断薬塩基性活性物質をも表
す： Ｒ1−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＮＲ2Ｒ3 (Ｉ) （式中、Ｒ1は置換または非置換の環状または脂肪族の部分であり；環状部分は
Ｃ、ＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していて
もよいモノ−およびポリ環状構造を包含し；Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈおよび
置換および非置換アルキルから選択される）。上記の構造式（Ｉ）に関し、次の
参考文献が参照により本明細書に組み入れられる：Annual Reports in Medicina
l Chemistry 14, 81-87 (1979); J. Med. Chem. 1983, 26, 1570-1576; 同書, 1
984, 27, 503-509; 同書, 1983, 26, 7-11; 同書, 1983, 26, 1561-1569; 同書,
1983, 26, 1109-1112; 同書, 1983, 26, 950-957; 同書, 1983, 26, 649-657;
および同書, 1983, 26, 352-357。このような塩基性活性物質の代表的なものは
、ベタキソロール、チモロール、ベフノロール(befunolol)、ラベタロール、プ
ロプラノロール、ブプラノロール(bupranolol)、メタプロロール(metaprolol)、
ブナロール(bunalol)、エスマロール(esmalol)、ピンドロール、カルテオロール
、ヘプノロール(hepunolol)、メチプラノロール(metipranolol)、セリプロロー
ル(celiprolol)、アゾチノロール(azotinolol)(S-596)、ジアセトロール(diacet
olol)、アセブトロール、サルブタモール、アテヌロール、イソキサプロロール(
isoxaprolol)などである。下記の特許刊行物（これらは参照により本明細書に組
み入れられる）は本発明のベータ遮断薬をさらに代表的に示している：米国特許
第4,252,984号；4,311,708号；および4,342,783号。
【００１５】 本発明の好ましいベータ遮断薬としては、ベタキソロールおよびチモロールが
挙げられる。別の好ましい塩基性活性物質はベタキソロールの（Ｓ）−異性体、
すなわち鏡像体のうち活性の強い方であるレボベタキソロールである。本発明の
処方物は２種以上の塩基性活性物質、例えばレボベタキソロールまたはベタキソ
ロールと炭酸脱水素酵素阻害剤またはプロスタグランジンとを含むことができる
。
【００１６】 本発明の処方物に２種以上の塩基性活性物質を用いる場合、好ましい塩基性活
性物質としては、ベタキソロールまたはレボベタキソロールと、プロスタグラン
ジンまたはプロスタグランジン類似体、例えばクロプロステノールまたはフルプ
ロステノール（これら限定されない）が挙げられる。より好ましくは、プロスタ
グランジンとしては、下記式で示されるフルプロステノール（トラボプロスト(t
ravoprost)）の(+)異性体のイソプロピルエステルである：
【化１】
【００１７】 塩基性活性物質は、ゲル状および注入可能な液状の実施形態において、約０.
０００１〜５.０重量％のレベルで存在し、最も好ましい範囲は０.００１〜１.
０重量％である。
【００１８】 本明細書で用いるように、プロスタグランジンは、プロスタグランジンおよび
そのプロスタグランジン類似体、例えば米国特許第５,５１０,３８３号に記載さ
れているようなクロプロステノールおよびフルプロステノールを包含するが、こ
れらに限定されるものではない。この米国特許はその全体が、プロスタグランジ
ンおよびプロスタグランジン類似体、特にクロプロステノール、フルプロステノ
ール、ラタノプロストおよびトラボプロストの調製および公知の薬理学的側面を
説明しているという程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
【００１９】 本発明に有用な高分子量のポリ陰イオン性重合体は、約５０,０００〜約５０
億、好ましくは約７００,０００〜約３０億の分子量を有する。これらの重合体
はカルボン酸官能基を有することを特徴としており、好ましくは官能基当たり２
〜７個の炭素原子を有する。眼科用重合体分散液を調製する間に生成するゲルは
、約３,０００〜約１００,０００cpsの粘度を有する。上記の塩基性活性物質−
重合体（陽イオン性−陰イオン性）相互作用に加えて、本発明の組成物に用いら
れる高分子量重合体は組成物を濃厚にしてゲルを与え、また、最終組成物の徐放
性および快適性に翻訳可能な特定の型のレオロジー、すなわち塑性粘度を与える
。このような組成物のｐＨは３.０〜８.５の範囲にある。
【００２０】 本発明の注入可能な液体の実施形態（液滴として目に投与される）は、約１〜
２０,０００cpsの粘度を有する。ｐＨの必要条件はゲル最終生成物について上記
で述べたのと同じ、すなわちｐＨ３.０〜８.５である。
【００２１】 本発明の第三の医薬形態は無水塩の形態であり、ポリカルボン酸重合体および
塩基性活性物質の遊離酸または塩から誘導される。（陽イオン性イオン交換樹脂
の存在も塩の形成に寄与し；本発明の全ての実施形態におけるイオン交換樹脂の
性質は以下で定義される。）このような塩を処方または再構成し、水の添加に際
して上記のような水性ゲルおよび注入可能な分散液にすることができ；あるいは
公知の技術および形状に従って眼科用装入物として処方することができ；あるい
は油脂性基剤と組み合わせて眼科用軟膏を形成することができる。このような最
終的な眼科用医薬形態の全ては、以下で充分に説明される。
【００２２】 上記の「塑性粘度」という用語は、ある力または応力を越えるまで感知できる
程度に流動しない材料を示し；この力または応力は降伏値と呼ばれる。如何なる
理論によっても拘束されることを望まないが、本発明の組成物の活性の延長され
た持続性ならびに顕著な懸濁特性は、剪断に対する重合体の粘弾性的応答に関連
しており、すなわち一定の降伏値を示す。本発明の組成物は剪断応力に対して独
特の応答を示す。降伏値を越えると、ゲル構造が一時的に変わり、ゲルが流動で
きるようになる。目において、この機構は、一部はまばたきする眼瞼のためであ
る。応力が除去されると（閉じた眼瞼）、ゲルの構造が部分的に再び確立される
。本発明の処方物の持続性を説明する他の要因は、イオン性相互作用、および正
常な涙の生成および涙に存在する陽イオンによる塩基性活性陽イオンの排除を伴
う動的平衡によって説明される放出機構に関連している。
【００２３】 本発明に有用な好適なポリ陰イオン性重合体は、カルボキシルビニル重合体で
ある。このクラスの好ましい重合体としては、B.F. Goodrich CompanyからCarbo
polの商品名で入手可能な、いわゆるカルボマー；およびMonsanto CompanyからE
MAの商品名で入手可能なエチレン無水マレイン酸高分子材料が挙げられる。公知
で容易に入手可能な重合体であるCarbopol 974 Pが特に好ましい。これらの重合
体は、水性ゲル組成物では約８重量％までのレベルで用いられ；注入可能な液状
組成物は０.０５〜２.０重量％の重合体を含む。
【００２４】 本発明の処方物の陽イオン性樹脂成分は、塩基性活性物質の徐放性の追加の手
段を与え、初期および長期の快適性にとって必要であることが明らかである。こ
のような樹脂は、強酸性陽イオン交換体、例えばスルホン酸官能性を有するもの
、または弱酸性陽イオン交換体、例えばカルボン酸官能性を有するものの何れか
を特徴とする。この樹脂は微細粉末として導入されるべきであり、すなわち生成
する球状粒子の９５％が２５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロンまたはそれ
以下の直径を有するべきである。陽イオン交換樹脂および陰イオン性重合体によ
って保持される塩基性活性物質の放出は、涙液に本来存在するイオン、特にナト
リウムおよびカリウムイオンが該重合体担体および該イオン交換樹脂上の部位に
対して結合した塩基性活性物質と競争する場合に達成される。こうして放出され
た塩基性活性物質は、受容体部位への輸送のために目の表面に与えられる。
【００２５】 全ての医薬用等級の陽イオン交換樹脂が処方のために適しており、これらは水
素形またはナトリウム形の何れでも使用できる。このような樹脂は、例えばRohm
& Haas から“Amberlite”の商品名で、またDow Chemical Co.から“Dowex”の
商品名で容易に入手できる。好ましいイオン交換樹脂は、Amberlite（登録商標
）IRP-69（架橋ポリスチレンスルホン酸）である。
【００２６】 イオン交換樹脂成分は本発明の処方物中に０.０５〜１０.０重量％のレベルで
存在する。樹脂の平均粒径は１〜２５ミクロン、好ましくは１〜１０ミクロンの
範囲にある。 樹脂の粒径は、作用様式および快適性の両方にとって重要である。典型的には
、商業的に入手可能な形の選り抜きのイオン交換材料の平均粒径は約４０〜１５
０ミクロンである。このような粒子は、公知の技術に従ってボールミルすること
により約１.０〜２５、好ましくは１〜１０ミクロンの粒径範囲に最も好都合に
粉砕される。
【００２７】 ｐＨ調節剤は、組成物のｐＨを約３.５〜約９.５、好ましくは約５〜約９.５
、より好ましくは約６〜８、最も好ましくは約６.５のｐＨに調節するのに充分
な量で存在する。場合によりＨＣｌを本発明のｐＨ調節剤と共に用いてｐＨを調
節することができる。
【００２８】 眼科用生成物は典型的には単位用量（単一用量）または複数用量の形で包装さ
れる。複数用量の場合は、微生物汚染を防ぐために保存剤が必要である。好適な
保存剤としては、塩酸ベンズアルコニウム、チメロサル、クロロブタノール、メ
チルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ジナト
リウム、ホウ酸、ソルビン酸、Onamer M、または当業者に公知の他の保存剤が挙
げられる。下記の一般的構造を有する、ある種の変成サルコシネートもまた、本
発明における保存増強剤として有用である：
【化２】 （式中、Ｒ1はＣ4−Ｃ27飽和または不飽和炭化水素であり； ＭはＨまたは製薬上許容される塩であり； ｎは１、２または３である）。
【００２９】 一般的に、この構造の１種またはそれ以上のサルコシネートの量は、本発明の
組成物に約０.００５〜約０.５重量％、好ましくは約０.０１〜約０.２重量％の
量で用いられる。約０.０３〜約０.１２重量％のこれらサルコシネートの１種ま
たはそれ以上を用いることが最も好ましい。
【００３０】 同様に好ましいものは、下記の一般的構造を有するラクチレートである：
【化３】 （式中、Ｒ2はＣ4−Ｃ27飽和または不飽和炭化水素であり； ＭはＨまたは製薬上許容される塩であり； ｎは１、２または３である）。
【００３１】 一般的に、この構造の１種またはそれ以上のラクチレートを、本発明の組成物
に約０.１〜約５.０重量％の量で使用できる。約０.１〜２.０重量％の量を用い
ることが好ましく、約０.５重量％のラクチレートを用いることが最も好ましい
。
【００３２】 好ましい界面活性剤は、Hamposyl（登録商標）(W.R.Grace)、Sarkosyl（登録
商標）およびMedialan（登録商標）(Ciba-Geigy)の商標名で市販されている。特
に好ましいものは、ラウロイルサルコシン（Hamposyl（登録商標）L）、オレオ
イルサルコシン（Hamposyl（登録商標）O）、ミリストイルサルコシン（Hamposy
l（登録商標）M）、ココイルサルコシン（Hamposyl（登録商標）C）、ステアロ
イルサルコシン（Hamposyl（登録商標）S）、ペラルゴドイルサルコシン（Hampo
syl（登録商標）P）およびナトリウムカプリルラクチレート（Pationic（登録商
標）122A）である。
【００３３】 これらの界面活性剤は、高分子量陰イオン性粘液様重合体のようなポリ電解質
（例えば Carbopol（登録商標）のようなカルボキシビニル重合体、ポリスチレ
ンスルホン酸重合体）、陽イオン交換樹脂（例えばAmberlite（登録商標）また
は Dowex（登録商標））などをも含む陽イオン性抗菌剤を含有する任意の眼疾病
用組成物に使用できる。適当なポリ電解質の例は以下に詳述する。典型的には、
このような保存剤は０.００１〜１.０重量％のレベルで採用される。
【００３４】 生成物の張性またはオスモル濃度を、当該技術分野で公知の普通の材料を用い
て、正常な涙に対して低張性、等張性または高張性の何れにも調節することがで
きる。しかしながら、このような張度調整剤は非イオン性化合物に限られ、典型
的には、採用する場合、最終生成物中で0.0〜10重量％の範囲にある。非イオン
性剤としては、代表的にはマンニトール、デキストロース、グリセリンおよびポ
リエチレングリコールが挙げられるが；しかしながら、最終生成物形態中のそれ
らの存在は任意である。
【００３５】 本発明の眼科用処方物は、無水塩；注入可能な分散液；および水性ゲルの形態
にある。これらの処方物は、例えば静菌剤および処方バランスの考慮すべき事項
を与える普通の成分に加えて、ポリ陰イオン性基剤、陽イオン交換樹脂、および
選り抜きの塩基性活性物質を含む。このような無水塩の形態は、目に投与したと
きにその場でコロイド状ゲルを形成する軟膏または固体の眼科用装入物に導入さ
れる。注入可能な液体およびゲルの実施形態は、目に局所的に適用される。この
ような液体およびゲルの実施形態は無水物形態から水で処方する際に得ることが
できることに注目すべきである。
【００３６】 本発明の処方物は塩基性活性物質の徐放性を示し、目に局所的に投与すると快
適である。一般的な意味で、刺痛感覚は上記で定義した塩基性活性物質を生のま
まで投与するときに生じることに注目すべきである。従って、快適性および徐放
性の両方の達成は予想外の結果であり、そうしなければ考慮されないかもしれな
い一群の化合物の投与を可能にする。
【００３７】 これらの組成物は三つの基本的状態：１）ゲル；２）注入可能な液体；および
３）無水塩として処方される。 １) ゲル：陽イオン交換樹脂成分を水に分散させる。次いで塩基性活性成分を
撹拌しながら添加する。次いでポリ陰イオン性重合体成分を添加する。得られる
生成物は陰イオン性重合体の濃度に応じて１０００〜３００,０００cpsの範囲の
粘度を有する。得られるｐＨは３.０〜８.５であり、これは必要ならば本発明に
よるｐＨ調節剤の一つおよび場合によりＨＣｌで調節してもよい。
【００３８】 ２) 注入可能な液体：陽イオン交換樹脂成分を、処方物中に取り入れられる水
の総量の１０〜５０容量％に分散させ、次いで塩基性活性物質を撹拌しながら分
散および／または溶解させる。ポリ陰イオン性重合体を水性分散液として、生成
物の所望のｐＨが得られるまで添加する。生成物のｐＨは、塩基性活性物質／重
合体／樹脂の比を変えることにより所望の値に調節できる。生成物の最終ｐＨは
本発明によるｐＨ調節剤および場合によりＨＣｌを添加して調節できる。眼科用
処方物の好ましいｐＨ範囲は3.0〜8.5である。最終生成物は分散液であり、これ
は凝集を破壊して均質性を得るために高エネルギー混合を必要とすることがある
。次いで他の処方成分を混合しながら添加する。得られる生成物は、陰イオン性
重合体の濃度に応じて1.0〜20,000cpsの範囲の粘度を有する。
【００３９】 ３) 無水塩： 塩基性活性物質、イオン交換樹脂およびポリ陰イオン性重合体
を水中で一緒にし、混合した後、凍結乾燥して粉末にする。マンニトールのよう
な充填剤および他の材料を添加して、当業者に周知の技術により凍結/乾燥加工
を容易にすることができる。次いで、このようにして製造された無水塩を水性ゲ
ルおよび液体に処方または再構成することができ；あるいは眼科用装入物として
処方および成形することができる。凍結乾燥粉末を非水性基剤と組み合わせて眼
科用軟膏を形成することもできる。
【００４０】 本発明のこのような無水塩の実施形態はまた、最初の水性分散液をエタノール
、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶剤で抽出し、有機溶剤を蒸発させて所望
の塩複合物を生成させることによって調製することもできる。得られる生成物は
上記の凍結乾燥生成物と実質的に同等である。
【００４１】 本発明の眼科用処方物はゲル、注入可能な液体（点眼剤）として、また、軟膏
および眼科用装入物の形で目に投与され；後者の分類は無水塩から処方される。
このような組成物の全ては、目に投与したときに塩基性活性物質の放出を制御し
、これによって徐放効果を与えるように処方される。典型的には、このような投
与は毎日１〜４回、通常１〜２回必要である。正確な用法・用量は臨床医の裁量
に任せられる。
【００４２】 本発明による組成物を下記にさらに説明する。成分 特定の例 ％ 活性物質 ベタキソロール塩酸塩 0.1〜5.0％ 増粘剤 Carbopol型重合体、HPMC、HEC、CMC 0.1〜1.0％ イオン交換樹脂 ポリスチレン(ジビニルベンゼン)スルホン酸 0.1〜5.0％ 保存剤 塩化ベンズアルコニウム、Polyquad 0.002〜1.0％ 張度調整剤 マンニトール 1.0〜5.0％ 保存助剤 ホウ酸 0.001〜1.0％ キレート化剤 エデト酸ジナトリウム 0〜1.0％ 保存剤 Ｎ−ラウロイルサルコシン 0〜1.0％ ｐＨ調節剤 トロメタミン pH調節のため ｐＨ調節剤 塩酸 pH調節のため 溶剤 水 qs 100％
【００４３】 以上に本発明を一般的に開示したが、追加の実施形態を以下の実施例を参照し
てさらに論じ、説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明を説明するた
めにのみ提示され、これらに限定するものとはみなされない。
【００４４】 実施例１ 表１に示す組成物を次のようにして調製した。蒸留水中のレボベタキソロール
塩酸塩の溶液にポリ（スチレンジビニルベンゼン）スルホン酸を添加した。この
懸濁液を撹拌し、このときCarbomer 974Pスラリー、マンニトール、ホウ酸、エ
デト酸ジナトリウムおよび塩化ベンズアルコニウム溶液を連続的に撹拌しながら
添加した。バッチ重量を精製水で調節し、ｐＨをトロメタミンで6.5±0.2に調節
した。この懸濁液をオートクレーブで処理し、無菌濾過し、Ｎ−ラウロイルサル
コシンを無菌的に添加した。次いで処方物のバッチ重量を100mlとなし、最終ｐ
Ｈを必要なように調節した。
【００４５】
【表１】
【００４６】 実施例２ 表２の結果は、ＴＲＩＳまたはトリエタノールアミンを用いてBetoptic Sのｐ
Ｈを調節すると、ＨＰＬＣで測定して、ベタキソロールの結合画分が増加するこ
とを示している。
【００４７】
【表２】
【００４８】 実施例３ 表３の結果はＴＲＩＳ対ＮａＯＨを用いて行った研究をまとめて示し、ｐＨ調
節剤としてＴＲＩＳを用いると樹脂に結合したベタキソロールの画分が増加し、
これが次に快適性を高めることが確認される。
【００４９】
【表３】
【００５０】 実施例４ 表４の結果はＴＲＩＳ対ＮａＯＨを用いて行った研究をまとめて示し、ｐＨ調
節剤としてＴＲＩＳを用いると樹脂に結合したベタキソロールの画分が増加する
ことが確認される。これらの結果により、ＴＲＩＳを含有させても処方物の保存
特性を変化させないことがさらに確認される。
【００５１】
【表４】
【００５２】 以上の記載には、本発明の完全な理解を提供するために多数の特定の詳細、例
えば特定の材料、構造、化学物質、方法などが述べられている。しかしながら、
本発明は個々に述べた詳細に頼らずに実施することができる。他に、周知の処理
態様は本発明を不必要に不明瞭にしないために詳細には記載されていない。
【００５３】 実施例５ 表５、６および７に本発明の好ましい処方物をまとめて示す。
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】
【表７】
【００５６】 本発明の好ましい実施形態およびその多様性の一例のみが本明細書に示され、
記載されている。本発明は様々な他の組み合わせおよび環境において使用でき、
本明細書で表現された発明概念の範囲内で変更または改変できると理解すべきで
ある。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年５月１７日（２００２．５．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 47/04 47/04 47/10 47/10 47/18 47/18 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 (72)発明者 オンカール・エヌ・シン アメリカ合衆国テキサス州76017．アーリ ントン．レイチェルコート5606 (72)発明者 アラン・エル・ワイナー アメリカ合衆国テキサス州76001．アーリ ントン．ナンタケットレーン6615 (72)発明者 コーディ・ヤーバラ アメリカ合衆国コロラド州80521．フォー トコリンズ．エヌ・マッキンレーアヴェニ ュー124 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA16 AA33 AA94 AA99 BB24 CC04 CC05 CC10 CC12 CC29 CC32 DD03R DD17Z DD19R DD22R DD22Z DD31Z DD49R DD50Z DD51R DD52R DD61Z DD67D EE09G EE09M EE14M FF03 FF14 FF17 FF31 FF39 FF56 FF61 FF67 GG08 GG43 GG45 GG47 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62 DB52 DC32 MA05 MA17 MA22 MA28 MA44 MA58 NA05 NA08 NA12 ZA331 ZB112 ZB132 ZB352 ZC122 ZC202 ZC432 ZC802 4C086 AA01 DA02 MA03 MA05 MA22 MA28 MA44 MA58 NA05 NA08 NA12 ZA33 ZA42 ZC12 ZC43 4C206 AA01 FA21 KA01 KA14 KA17 MA03 MA05 MA20 MA25 MA28 MA29 MA42 MA48 MA54 MA64 MA78 NA05 NA08 NA12 ZA33 ZA42 ZC12 ZC43

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ) 少なくとも１種の塩基性活性物質； ｂ) ポリ陰イオン性重合体； ｃ) イオン交換樹脂；および ｄ) ｐＨ調節剤を含み、該調節剤が組成物のｐＨを約３.５〜約９.５に調節す
    るのに充分な量で存在する、眼疾病用組成物。
  2. 【請求項２】 塩基性活性物質が緑内障剤、ムスカリン作用剤、炭酸脱水酵
    素阻害剤、ドーパミン作動薬および拮抗剤、術後α−２作動薬、抗感染剤、非ス
    テロイド性およびステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、タンパク質、成
    長因子、抗アレルギー剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請
    求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 塩基性活性物質がベータ遮断薬である、請求項２に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】 ベータ遮断薬がレボベタキソロールである、請求項３に記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 ベータ遮断薬が約０.１〜約５.０％の濃度で存在する、請求
    項３に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ｐＨ調節剤が塩基性アミンであり、上記塩基性活性物質と上
    記イオン交換樹脂との相互作用を実質的に破壊させない、請求項１に記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 ｐＨ調節剤がアンモニア、トロメタミン（ＴＲＩＳまたはト
    リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、
    Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥ
    Ｓ）およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物
    。
  8. 【請求項８】 ｐＨ調節剤が塩酸をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ｐＨ調節剤が組成物のｐＨを約５〜約９に調節するのに充分
    な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 ｐＨ調節剤が組成物のｐＨを約６〜約８に調節するのに充
    分な量で存在する、請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 ｐＨ調節剤が組成物のｐＨを約６．５に調節するのに充分
    な量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 組成物が水性ゲル、注入可能な水性分散液または無水塩の
    形態にある、請求項１に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 １種またはそれ以上の保存剤をさらに含む、請求項１に記
    載の組成物。
  14. 【請求項１４】 １種またはそれ以上の張度調整剤をさらに含む、請求項１
    に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 レボベタキソロール塩酸塩； ポリ（スチレンジビニルベンゼン）スルホン酸； カルボマー； マンニトール； ホウ酸； エデト酸ジナトリウム 塩化ベンズアルコニウム； Ｎ−ラウロイルサルコシン；および トロメタミン、および場合により塩酸を、組成物のｐＨを約６.５に調節する
    のに充分な量で含む眼疾病用組成物。
  16. 【請求項１６】 塩基性活性物質がベタキソロール、およびプロスタグラン
    ジンまたはプロスタグランジン類似体である、請求項１に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ベタキソロールがレボベタキソロールであり、上記プロス
    タグランジン類似体がクロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロス
    ト（latanoprost）またはトラボプロスト（travoprost）である、請求項１６に
    記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 プロスタグランジン類似体がトラボプロストである、請求
    項１６に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 ａ) 少なくとも１種の塩基性活性物質； ｂ) ポリ陰イオン性重合体； ｃ) イオン交換樹脂；および ｄ) ｐＨ調節剤を含み、この調節剤が組成物のｐＨを約３.５〜約９.５に調節
    するのに充分な量で存在する眼疾病用組成物を、罹患した目に局所的に投与する
    ことを含む、治療が必要な目の治療方法。
  20. 【請求項２０】 塩基性活性物質が緑内障剤、ムスカリン作用剤、炭酸脱水
    酵素阻害剤、ドーパミン作動薬および拮抗剤、術後α−２作動薬、抗感染剤、非
    ステロイド性およびステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、タンパク質、
    成長因子、抗アレルギー剤およびこれらの混合物からなる群から選択される、請
    求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 塩基性活性物質がベータ遮断薬である、請求項２０に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 ベータ遮断薬がレボベタキソロールである、請求項２１に
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ベータ遮断薬が約０.１〜約５.０％の濃度で存在する、請
    求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ｐＨ調節剤が塩基性アミンであり、塩基性活性物質とイオ
    ン交換樹脂との相互作用を実質的に破壊しない、請求項１９に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ｐＨ調節剤がアンモニア、トロメタミン（ＴＲＩＳまたは
    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）
    、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰ
    ＥＳ）およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載の方
    法。
  26. 【請求項２６】 ｐＨ調節剤が塩酸をさらに含む、請求項１９に記載の方法
    。
  27. 【請求項２７】 ｐＨ調節剤が組成物のｐＨを約５〜約９に調節するのに充
    分な量で存在する、請求項１９に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 ｐＨ調節剤が組成物のｐＨを約６〜約８に調節するのに充
    分な量で存在する、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ｐＨ調節剤が、組成物のｐＨを約６.５に調節するのに充
    分な量で存在する、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 組成物が水性ゲル、注入可能な水性分散液または無水塩の
    形態にある、請求項１９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 １種またはそれ以上の保存剤をさらに含む、請求項１９に
    記載の方法。
  32. 【請求項３２】 １種またはそれ以上の張度調整剤をさらに含む、請求項１
    ９に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 塩基性活性物質がベタキソロールおよびプロスタグランジ
    ンまたはプロスタグランジン類似体である、請求項１９に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ベタキソロールがレボベタキソロールであり、プロスタグ
    ランジン類似体がクロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロストま
    たはトラボプロストである、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 プロスタグランジン類似体がトラボプロストである、請求
    項３３に記載の方法。
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