DK173315B1 - Præparat med forsinket frigivelse til glaukombehandling - Google Patents

Description

DK 173315 B1

Den foreliggende opfindelse angår ophthalmiske præparater, der er anvendelige til regulering og sænkning af det intraokulare tryk (IOP) ved behandling af glaukom. Præparaterne ifølge opfindelsen er karakteriseret som langtidsvirkende (forsinket frigivelse) og er ved starten og forsat derefter komfortable for øjet. Specifikt vedrører opfm-5 delsen præparater med de ovennævnte egenskaber som blandt andet indeholder aktivt basestof og kationisk ionbytterharpiks (findelt) dispergeret i en vandig opløsning eller gel af en sur mucomimetisk polymer. Sådanne resulterende præparater i form af vandig gel eller hældbar væske er karakteriseret ved kontrollerede kationiske- anioniske indbyrdes indvirkninger, som ses at være ansvarlige for den resulterende komfort og egenska-10 beme med forsinket frigivelse.

IJ. Pharm. Sci., bind 60, nr. 9, september 1971, side 1343-1345 beskrives, at neomy-cinsulfat kan inkorporeres i en polymergel, uden at man går på kompromis med den sidstnævntes stabilitet, hvis det først absorberes på en særlig kationbytterharpiks og det resulterende neomycinsulfat-recinat derefter blandes med polymergelen. Det fremgår, 15 at gelerne, som beskrives deri, påtænkes til topisk hudpåføring.

Med opfindelsen anvises også behandlingsmetoder, der omfatter indgivelse af de beskrevne præparater ved indikation for behandling af okular hypertension og glaukom.

Betegnelsen "aktivt basestor betyder det aktive stof eller de aktive stoffer i de beskrevne præparater, som har den ønskede effekt på det intraokulare tryk, og som bærer eller er 20 i stand til at bære en positiv ladning under formuleringen af slutproduktet eller som formuleret i slutproduktformen. Således er betegnelsen aktivt basestof eller kationisk beskrivende for definitionen i beskrivelse og krav.

Sådanne aktive basestoffer indbefatter alle for tiden kendte β-blokkere, der udviser den fordrede kationiske ladning og IOP-effekt. Typisk repræsenteres sådanne β-blokkere med 25 følgende generiske struktur, hvilken struktur også repræsenterer de β-blokerende aktive baseingredienser som indgår i den foreliggende opfindelse: DK 173315 B1 2 r R1 -0-CH2-CH(0H)-CH2NR2R3 (I) hvor RI er en substitueret eller usubstitueret cyklisk eller alifatisk rest, hvor cykliske rester indbefatter mono- og polycykliske strukturer, som kan indeholde et eller flere he-teroatomer valgt blandt C, N og O; R2 og R3 uafhængigt af hinanden er valgt blandt H 5 og substitueret eller usubstitueret alkyl. Med hensyn til strukturen I ovenfor inkorporeres følgende referencer heri ved henvisning: Annual Reports in Medicinal Chemistry 14, 81-87 (1979); J. Med. Chem. 1983, 26, 1570-1576; ibid., 1984, 27, 503-509; ibid., 1983, 26, 7-11; ibid., 1983, 26, 1561-1569; ibid., 1983, 1109-1112; ibid., 1983, 26, 950-957; ibid., 1983, 26, 649-657; og ibid., 1983, 26, 352357. Repræsentative for 10 sådanne aktive basisstoffer er betaxolol, timolol, befunolol, Iabetalol, propranolol, bupranolol, metaprolol, bunalol, esmalol, pindolol, carteolol, hepunolol, metipranolol, celiprolol, azotinolol (S-596), diacetolol, acebutolol, salbutamol, atenulol, isoxaprolol og lignende.

Definitionen af aktive basestoffer indbefatter også følgende klasser af lægemidler, som 15 anvendes ved behandling af okular hypertension og glaukom: pilocarpin, epinephrin, proepinephrin, norepinephrin, pronorepinephrin, clonidin og clonidin-derivater, f.eks. p-aminoclonidin og p-acetoamidocolinidin.

Opsummerende defineres det ved den foreliggende opfindelse anvendte aktive basestof ved dets virkning til sænkning af det intraokulære tryk eller dets statiske kontrol deraf 20 og ved dets kationiske natur i et vandigt medium i pH-området ffa 3,0 til 8,5. De følgende patentpublikationer, som inkorporeres heri ved henvisning, demonstrerer yderligere på repræsentativ måde de ved den foreliggende opfindelse anvendte aktive basestoffer: US patentskrifteme nr. 4.252.984, 3.309.406, 3.619. 370, 3.655.663, 3.657.237, 4.012.444, 3.663.607, 3.836.671, 3.857.952, 3.202.660 og 2.774.789.

f.

3 DK 173315 B1

De ophthalmiske præparater ifølge opfindelsen er i form af: vandfrie salte; hældbare, vandige dispersioner, og vandige geler. Præparaterne omfatter ved siden af konventionelle ingredienser, der giver f.eks. bakteriostatiske funktioner og funktioner til afbalancering af formuleringen, en kritisk polyanionisk polymer, en kationbytterharpiks og det 5 udvalgte aktive basestof. Sådanne vandfrie saltformer inkorporeres i salver eller faste okularindlæg, som danner kolloide geler in situ eller ved administration til ejet. Udførelsesformer i form af hældbar væske og gel påføres topisk til øjet. Det skal bemærkes, at sådanne udførelsesformer i form af væske eller gel, kan opnås ud fra den vandfrie form ved formulering med vand.

10 Præparaterne ifølge opfindelsen udviser forsinket frigivelse af den det aktive basestof og er komfortable ved topisk administration til øjet. Det skal bemærkes, at der sædvanligvis fremkommer en stikkende følelse, når det aktive basestof som identificeret ovenfor indgives i ren form. Således er opnåelsen af såvel komfort som forsinket frigivelse et uventet resultat og muliggør indgivelse af en klasse af forbindelser, som ellers ikke 15 kunne komme i betragtning.

Polvanionisk poIvmerbestanddeL

De højmolekylære, polyanioniske polymerer, der kan anvendes ved den foreliggende opfindelse, har en molekylvægt fra ca. 50.000 til ca. 6 millioner. Polymererne er karakteriseret ved at have carboxylsyrefunktionelle grupper og indeholder fortrinsvis fra 2 til 20 7 carbonatomer pr. funktionel gruppe. De geler, der dannes under fremstillingen af den ophthalmiske polymerdispersion, har en viskositet fra ca. 1000 til ca. 300.000 cps. Ved siden af de ovennævnte indbyrdes indvirkninger mellem aktiv basestof og polymer (anionisk-kationisk) fortykker de højmolekylære polymerer, der anvendes i præparaterne ifølge opfindelsen, præparaterne til tilvejebringelse af en gel og de giver en særlig 25 type rheologi, dvs. plastisk viskositet, som kan være forklaringen på den forsinkede frigivelse og komfort, der opnås med de færdige præparater. Sådanne præparater ligger i pH-området fra 3,0 til 8,5.

DK 173315 B1 4

Udførelsesformer i form af hældbar væske (indgivet som dråber til øjet) ifølge opfindelsen har en viskositet fra ca. 1 til ca. 20.000 cps. pH-fordringen er den samme som nævnt ovenfor for de gelformige slutprodukter, dvs. pH 3,0-8,5.

Den tredje farmaceutiske form ifølge opfindelsen, den vandfrie saltform, afledes af et 5 salt af polycarboxylsyrepolymeren og det aktive basestof. (Tilstedeværelsen af den kationiske ion- bytterharpiks bidrager også til saltdannelsen, naturen af ionbytterharpik-sen i alle udførelsesfonneme for opfindelsen de- fineres nedenfor). Sådanne salte kan formuleres eller rekon- stitueres til vandige geler og hældbare dispersioner som beskrevet ovenfor ved tilsætning af vand, eller de kan formuleres som okularindlæg i 10 overensstemmelse med kendt teknologi og kendte former, eller de kan kombineres med et olievehikel til dannelse af en ophthalmisk salve. Alle sådanne færdige ophthalmiske farmaceutiske former beskrives fuldt ud i det følgende.

Den ovennævnte betegnelse "plastisk viskositet" angiver for et materiale, at det ikke flyder mærkbart, før en vis kraft eller trykværdi overskrides; denne kraft eller dette tryk 15 betegnes som flydegrænsen. Uden noget ønske om at binde sig til en bestemt teori antages det, at den forøgede aktivitetsvarighed hos præparaterne ifølge opfindelsen er i delvis relation til flydegrænsen. Præparaterne ifølge opfindelsen udviser en unik reaktion på forskydningskræfter. Når flydegrænsen overskrides, ændres gelstrukturen temporært og tillader gelen at flyde. I øjet tilskrives denne mekanisme partielt til blinkning 20 med øjenlåget. Når spændingen fjernes (øjenlåget hviler) genetableres gelens struktur partielt. Andre faktorer, som forklarer varigheden af præparaterne ifølge opfindelsen er i relation til ioniske indbyrdes indvirkninger, og en frigørelsesmekanisme som forklares ved en dynamisk ligevægt, der involverer normal tåreproduktion og fortrængning af aktivt basestofkationer med kationer, der er til stede i tårerne. Denne mekanisme næv-25 nes igen nedenfor.

Velegnede polymerer, der er anvendelige ved den foreliggende opfindelse, er carboxyl-vinylpolymerer. Foretrukne polymerer af denne klasse indbefatter de såkaldte carbo- 5 DK 173315 B1 merer, der leveres under handelsenavnet Carbopol af B. F. Goodrich Company, og ethylen-maleinsyreanhydrid-polymermateriale, der leveres under handelsnavnet EMA af Monsanto Company. De kendte og let tilgængelige polymerer Carbopol 934 og 940 er særligt foretrukne. Polymererne anvendes i de vandige gelpræparater i en koncen-5 tration op til 8 vægt%, hældbare væskepræparater omfatter 0,05 til 2,0 vægt% polymer.

Aktivt basestof

De foretrukne aktive basestoffer ved den foreliggende opfindelse er dem, der er beskrevet ovenfor. De mest foretrukne aktive basestoffer er betaxolol og timolol. Det aktive base- stof i udførelsesformeme som gel eller hældbar væske er til stede i en koncentra-10 tion fra ca. 0,01 til 4,0 vægt% og det mest foretrukne område er fra 0,10 til 1,0 vægt%.

Ionbvtterharpiks

Den kationiske harpiksbestanddel i præparaterne ifølge opfindelsen giver et yderligere middel til forsinket frigivelse af det aktive basestof og ses at være nødvendig for den indledende og forlængede komfort. Sådanne harpikser er karakteriseret som enten kraf-15 tigt sure, såsom dem der har en sulfonsyrefunktionalitet, eller svagt sure kationbyttere, såsom dem der har en carboxylsyrefunktionalitet. Harpiksen må være inkorporeret som et findelt pulver, dvs. 95 % af de resulterende kugleformede partikler må have en diameter mindre end 20,0 μτη. Frigi- velsen af den aktive basis, som holdes af kationbytterhar-piksen, og den anioniske polymer opnås, når ioner, der er naturligt til stede i tårevæ-20 sken, hovedsageligt natrium og kalium, konkurrerer med det bundne aktive basestof om steder på polymervehiklet og ionbytterharpiksen. Frigivet på denne måde præsenteres øjeoverfladen for det aktive basestof til transport til receptorstederne.

- Enhver kationisk ionbytterharpiks af farmaceutisk kvalitet er velegnet til formuleringen, og de kan anvendes enten på hydrogenformen eller på natriumformen. Sådanne harpikser DK 173315 B1 6 er let tilgængelige f.eks. fra Rohm & Haas under handelsnavnet AMBER- LITE og fra Dow Chemical Company under handelsnavnet DOWEX.

Ionbytterharpiksbestanddelen er til stede i formuleringerne ifølge opfindelsen i en koncentration på fra 0,05 til 10,0 vægt%. Den gennemsnitlige partikelstørrelsesdiameter for 5 harpiksen ligger fra 1 til 20 fim.

Harpiksens partikelstørrelse er kritisk, både med hensyn til virkningsmåden og komforten. I typiske tilfælde ligger den gennemsnitlige partikelstørrelse hos de i handlen tilgængelige former af det valgte ionbyttermateriale på ca. 40 til 150 fim. Sådanne partikler kan mest hensigtsmæssigt reduceres til et partikelstørrelsesområde på ca. 1,0 til 25 μπν 10 ved kugleformaling i overensstemmelse med kendt teknik.

Andre bestanddele

Antimikrobiel konserveringsmiddel:

Ophthalmiske produkter emballeres typisk i multidosisform. Konserveringsmidler behøves derfor for at forhindre mikrobiel forurening under anvendelse. Velegende konser-15 veringsmidler indbefatter: benzalkoniumchlorid, thimerosal, chlorbutanol, methylpara-ben, propylparaben, phenethylalkohol, dinatriumedetat, sorbinsyre, onamer M eller andre midler, der er kendt blandt fagfolk. Typisk anvendes sådanne konserveringsmidler i en koncentration fra 0,001 til 1,0 vægt%.

lonicitetsmidler: 20 Produktets tonicitet eller osmolalitet kan indstilles til enten hypotonisk, isotonisk eller hypertonisk i forhold til normale tårer ved anvendelse af inden for fagområdet konventionelle materialer. Sådanne tonicitetsmidler er imidlertid begrænset til ikke-ioniske forbindelser og ligger typisk, når de anvendes, i området fra 0,0 til 10 vægt% af slutpro- DK 173315 B1 7 duktet. Ikke-ioniske midler indbefatter repræsentativt mannitol, dextrose, glycerol og propylenglycol, idet deres tilstedeværelse i den endelige produktform imidlertid er valgfri.

Formulering 5 Præparaterne formuleres i tre grundliggende tilstande: 1) geler, 2) hældbare væsker og 3) vandfrie salte: 1) fistel

Den kationiske ionbytterharpiksbestanddel dispergeres i vand. Det aktive basestof tilsættes derefter under omrøring. Derefter tilsættes den polyanioniske polymer-10 bestanddel. Det resulterende produkt har en viskositet, der ligger fra 1000 til 300.000 cps i afhængighed af koncentrationen af anionisk polymer. Den resulterende pH-værdi er 3,0 til 8,5, hvilket kan justeres om nødvendigt med HC1 og NaOH.

2) Hældbare væsker

Den kationiske ionbytterkomponent dispergeres i 10 til 50 rumfangs % af det samle-15 de vand i formuleringen og derefter dispergeres og/eller opløses det aktive basestof under omrøring. Den polyanioniske polymer, i form af en vandig dispersion, tilsættes, indtil den ønskede pH-værdi hos produktet er opnået. Produktets pH-værdi kan indstilles til den ønskede værdi ved varierende forhold mellem aktivt basestof/poly-mer/harpiks. Om ønsket kan produktets endelige pH-værdi indstilles ved tilsætning 20 af enten NaOH eller HC1. De foretrukne pH-områder for ophthalmiske præparater er fra 3,0 til 8,5. Slutproduktet er en dispersion, der kan kræve blanding under høj energi for at bryde enhver agglomeration til opnåelse af ensartethed. Andre formuleringsbestanddele tilsættes derefter under omrøring. Det resulterende produkt har en viskositet, der ligger fra 1,0 til 20.000 cps i afhængighed af koncentrationen af 25 anionisk polymer.

te · DK 173315 B1 8 3) Vandfrie salte

Det aktive basestof, ionbytterharpiksen og den polyanioniske polymer kombineres i vand og efter blanding lyofiliseres til et pulver. Fyldstoffer, såsom mannitol og andre materialer kan tilsættes for at lette fryse/tørre-behandlingen i overensstemmel-5 se med for fagfolk velkendte metoder. De på denne måde fremstillede vandfrie salte kan derefter formuleres eller restitueres til vandige geler og væsker eller de kan formuleres og formes som okularindlæg. Det Iyofiliserede pulver kan også kombineres med et ikke-vandigt vehikel til dannelse af en ophthalmisk salve.

Sådanne udførelsesformer for opfindelsen i form af vandfrie salte kan også fremstil-10 les ved at ekstrahere den oprindelige vandige dispersion med et organisk opløsnings middel , såsom ethanol, chloroform, benzen eller lignende og afdampe det organiske opløsningsmiddel til fremstilling af det ønskede saltkompleks. Det resulterende produkt er i det væsentlige ækvivalent med det ovenfor beskrevne Iyofiliserede produkt.

15 Anvendelighed

De ophthalmiske præparater ifølge opfindelsen indgives til øjnene som geler, hældbare væsker (øjendråber) og i form af salver og okularindlæg, hvor sidstnævnte klassifikationer formuleres ud fra vandfrie salte. Alle sådanne præparater formuleres til at kontrollere frigivelsen af det aktive basestof ved administration til øjet og for derved at give en 20 effekt med forsinket frigivelse. Typisk behøves en sådan administration en eller to gange om dagen. Den nøjagtige doseringsplan overlades til klinikerens rutine.

Følgende eksempler illustrerer men begrænser ikke de sammensætningsmæssige, metodemæssige og behandlingsmæssige aspekter af den foreliggende opfindelse.

DK 173315 B1 9

Fremstilling af fri base af betaxolol ud fra betaxolol-hvdrochlorid

Betaxolol-hydrochlorid er beskrevet i US patentskrift nr. 4.252.984 og er tilgængelig i handlen.

5 Betaxolol-hydrochlorid (0,88 mol) opløses i vand og opløsningen afkøles i et isbad. Til denne opløsning sættes en opløsning af natriumhydroxid (0,97 mol) i vand portionsvis for at gøre blandingen basisk mens den omrøres kraftigt. På dette tidspunkt er blandingens pH-værdi ca. 9,6. Det resulterende faste hvide stof opsamles ved filtrering og vaskes med et stort rumfang vand.

10 Efter presning/tørring i filtertragten gensuspenderes det semitørre faste stof i et stort rumfang vand og omrøres i 1-2 timer. Det hvide fast stof opsamles ved filtrering og vaskes med et stort rumfang vand for at give den saltfrie betaxolol som fri base, som tørres under vakuum.

Eksempel 2 15 Produktsammensætning A (vægt%l B (vægt%) £jfvægt%)

Betaxolol 0,50 0,25 1,0 CARBOPOL-934 P (Carbomer) 0,25 0,15 0,35

Natrium-poly(styren/divmyl- 20 benzen)-sulfonat 0,25 0,125 0,50

Benzalkoniumchlorid 0,01 0,01 0,01

Mannitol 5,0 5,0 5,0

Vand q.s. 100% DK 173315 B1 10

Fremgangsmåde

Findelt Amberlite IRP-69 harpiks, et natrium-poIy-(styren/divinylbenzen)-sulfonat og betaxololet blandes i 50% af det samlede rumfang af vandbestanddelen til dannelse af en ensartet dispersion. Carbopol-934P tilsættes langsomt som en vandig dispersion.

5 Blandingen homogeniseres ved høj hastighed. De øvrige bestanddele tilsættes som vandige opløsninger. Slutrumfanget tilvejebringes ved tilsætning af vand. De resulterende produkter. A, B og C, er hvide ensartede suspensioner.

Eksempel 3

Produktsammensætning 10 A (vægt%VB (vægt%) C (vægt%)

Betaxolol-base 0,50 0,25 1,0

Poly(styren/divinyl)- benzen)-sulfonsyre 0,25 0,125 0,5

Carbopol-934P 0,20 0,1 0,35 15 Benzalkoniumchlorid 0,01 0,01 0,01

Mannitol 5,0 5,0 5,0

Vand q.s. 100%

Fremgangsmåde

Opløsningerne A, B og C fra eksempel 3 fremstilles ved at følge fremgangsmåden i 20 eksempel 2. De resulterende produkter er hvide eller smudsighvide ensartede suspensioner med pH mellem 5,5 og 6,5.

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 2 og 3 opnås der i det væsentlige ækvivalente resultater, når betaxolol-bestanddelen erstattes med en ækvivalent mængde af timolol eller med en hvilken som helst af de respektive tidligere identificerede β-blokkere og andre eksempler på aktivt basestof.

11 DK 173315 B1

Den foreliggende opfindelse er beskrevet her med henvisning til visse foretrukne udførelsesformer. Da imidlertid nærliggende varianter heraf vil være tydelige for fagfolk, 5 skal opfindelsen ikke betragtes som begrænset dertil.

Claims (12)

1. Ophthalmisk farmaceutisk præparat med forsinket frigivelse til regulering og sænkning af det intraokulære tryk, kendetegnet ved, at det omfatter et aktivt basestof, 5 som er effektivt til at nedsætte det intraokulære tryk, en anionisk mucomimetisk polymer og en kationbytterharpiks.

2. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at præparatet er en vandig dispersion.

3. Ophthalmisk farmaceutisk præparat med forsinket frigivelse til regulering og sænk-10 ning af det intraokulære tryk ifølge krav 1 omfattende en vandig dispersion af det aktive basestof, en anionisk mucomimetisk polymer og en findelt kationbytterharpiks.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det aktive basestof er betaxolol.

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det 15 aktive basestof er timolol.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3,kendetegnet ved, at det aktive basestof er valgt blandt pilocarpin, epinephrin, proepinephrin, norepinephrin, pronorepinephrin, clonidin, p-aminoclonidin, p-acetoamidoclonidin eller en B-blokker valgt blandt betaxolol, timolol, acebutolol, alprenolol, atenolol, bevantolol, bucomolol, 20 bupranolol, butidrin, bunitolol, bunolol, butocrolol, butamin, carazolol, carteolol, exaprolol, indenolol, iprocrolol, labetolol, mepindolol, metipranolol, metaprolol, mo-prolol, nadolol, nifenalol, oxprenolol, pamatolol, paragolol, penbutolol, pindolol, practolol, procinolol, pronethalol, propranolol, sotalol, tazolol, tiprenolol, tolamolol, DK 173315 B1 toliprolol, befunolol, esmalol, hepunolol, celiprolol, azotinolol, diacetalol, acebutolol, salbutanol og isoxaprolol.

7. Præparat ifølge krav 1 i form af et ophthalmisk farmaceutisk præparat med forsinket frigivelse i form af en vandig gel, en hældbar vandig dispersion eller et vandfrit salt til 5 kontrol og sænkning af det intraokulære tryk, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en β-blokker med formlen R,-0-CH2-CH(0H)-CH2-NR2R3 hvor R1 er en substitueret eller usubstitueret cyklisk eller alifatisk rest og R2 og R3 er valgt uafhængigt af hinanden blandt hydrogen og substitueret eller usubstitueret alkyl, 10 en mængde af en anionisk mucomimetisk polymer med funktionelle carboxylsyregrup-per, som omfatter 2 til 7 carbonatomer pr. funktionel gruppe og har en molekylvægt fra 50.000 til 6 millioner således at præparatet i form af en vandig gel eller hældbar vandig dispersion har en viskositet på fra 1 til 20.000 cps, og en partikelformet kationbytterharpiks i en koncentration fra 0,05 til 10,0 vægt%, hvilket 15 præparat har en pH-værdi mellem ca. 3,0 og 8,5.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den partikelformede kationbytterharpiks er i form af et findelt pulver, hvilket pulver består af sfæriske partikler.

9. Præparat ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at kationbytterharpiksen er natrium-poIy-(styren/divinyIbenzen)-sulfonsyre og at fl-blokkeren er betaxolol.

10. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 7-9, kendetegnet ved, at β- blokkeren er til stede i en koncentration på ca. 0,25 vægt%, den anioniske mucomimeti- DK 173315 B1 ske polymer er til stede i en koncentration på ca. 0,20 vægt % og kationbytterharpiksen er til stede i en koncentration på ca. 0,25 vægt%.

11. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor kationbytterharpiksen består af partikler, der i størrelse ligger fra 1,0 til 25 μπι.

12. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse ved fremstilling af et lægemiddel til regulering og sænkning af det intraokkulære tryk. ; f i I