JP3002258B2 - 緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）治療のための、プロスタグランジンとクロニジン誘導体の組合わせ - Google Patents
緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）治療のための、プロスタグランジンとクロニジン誘導体の組合わせInfo
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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Description
【発明の詳細な説明】 背景技術 技術分野 本発明は、一般的に、眼科（ophthalmology）の分野
に関する。特に、本発明は、少なくとも一つのクロニジ
ン誘導体（例えば、パラアミノクロニジン）と少なくと
も一つのプロスタグランジンとの組合わせを用いた、緑
内障および眼球高血圧（ocular hypertension）の治療
に関する。
に関する。特に、本発明は、少なくとも一つのクロニジ
ン誘導体（例えば、パラアミノクロニジン）と少なくと
も一つのプロスタグランジンとの組合わせを用いた、緑
内障および眼球高血圧（ocular hypertension）の治療
に関する。
関連技術 緑内障の混本的原因については理解されていないけれ
ども、その症状はしばしば眼内圧力（intraocular pres
sure）増加を含むものであり、これらは、水性眼房水
（aqueous humor）の過剰生産により、または水性眼房
水の不適切な流出により引き起こされ得るものである。
ども、その症状はしばしば眼内圧力（intraocular pres
sure）増加を含むものであり、これらは、水性眼房水
（aqueous humor）の過剰生産により、または水性眼房
水の不適切な流出により引き起こされ得るものである。
治療しないで放置するか、または不適切に治療される
場合、緑内障は失明または視野の重大な損失をもたらす
可能性がある。それゆえ、緑内障に伴う眼内圧力増加を
制御する療法の絶え間ない要請がある。
場合、緑内障は失明または視野の重大な損失をもたらす
可能性がある。それゆえ、緑内障に伴う眼内圧力増加を
制御する療法の絶え間ない要請がある。
現在、緑内障の治療に用いられているいくつかの医薬
品がある。それには、縮瞳薬（miotics）（例えば、ピ
ロカルピン（pilocarpine）、カルバコール（carbacho
l）、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（acety
lcholinesterase inhibitor）；交換神経興奮剤（sympa
thomimetics）（例えば、エピネフリン（epinephrin
e）、およびジピバリルエピネフリン（dipivalylepinep
hrine）；アルファー２作用薬（alpha−2 agonists）
（例えば、パラ−アミノクロニジン（para−amino clom
idine）；ベーターブロッカー薬（beta−blcokers）
（例えば、ベタキシノロール（betaxolol）、レヴォブ
ノロール（levobunolol）およびチモルオール（timolo
l）；およびカーボニックアンヒドラーゼ阻害剤（carbo
nic anhydrase inhibotor）（例えば、アセタゾールア
ミド（acetazoleamide）、メタゾールアミド（methazol
amide）、およびエトキシゾールアミド（ethoxzolamid
e）が含まれる。縮瞳薬および交感神経興奮剤は、柱状
網細工（trabecular meshwork）を通じて水性眼房水の
流出を増加させることにより眼内圧力（intraocular pr
essure、IOP）を低下させると信じられており、一方ベ
ーターブロッカー薬、アルファー２作用薬、およびカー
ボニックアンヒドラーゼ阻害剤は水性眼房水の生成を減
少させることによりIOPを低下させると信じられてい
る。
品がある。それには、縮瞳薬（miotics）（例えば、ピ
ロカルピン（pilocarpine）、カルバコール（carbacho
l）、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（acety
lcholinesterase inhibitor）；交換神経興奮剤（sympa
thomimetics）（例えば、エピネフリン（epinephrin
e）、およびジピバリルエピネフリン（dipivalylepinep
hrine）；アルファー２作用薬（alpha−2 agonists）
（例えば、パラ−アミノクロニジン（para−amino clom
idine）；ベーターブロッカー薬（beta−blcokers）
（例えば、ベタキシノロール（betaxolol）、レヴォブ
ノロール（levobunolol）およびチモルオール（timolo
l）；およびカーボニックアンヒドラーゼ阻害剤（carbo
nic anhydrase inhibotor）（例えば、アセタゾールア
ミド（acetazoleamide）、メタゾールアミド（methazol
amide）、およびエトキシゾールアミド（ethoxzolamid
e）が含まれる。縮瞳薬および交感神経興奮剤は、柱状
網細工（trabecular meshwork）を通じて水性眼房水の
流出を増加させることにより眼内圧力（intraocular pr
essure、IOP）を低下させると信じられており、一方ベ
ーターブロッカー薬、アルファー２作用薬、およびカー
ボニックアンヒドラーゼ阻害剤は水性眼房水の生成を減
少させることによりIOPを低下させると信じられてい
る。
さらに、抗緑内障治療としてはまだ承認されてはいな
いけれども、プロスタグランジン（prostaglandins）お
よびプロスタグランジン類似体（prostaglandins analo
gues）（以後「プロスタグランジン（prostaglandin
s）」と総称する。）は、種々の動物モデル（animal mo
del）およびいくつかの臨床研究において、眼内圧力（I
OP）を、現在使用されているほとんどの治療薬よりも相
当程度大きく減少させることが示されている。この例と
しては、US4,097,489（Bundy）,US4,599,353（Bito）,U
S4,994,274（Chan et al.）およびEP289349（Ueno et a
l.）を参照すること。縮瞳薬の場合とは対照的に、ぶど
う鞏膜系（uveo−scleral route）を経て水性眼房水の
流出を増加させることによりIOPを低下させると信じら
れている。さらに、プロスタグランジンは目に他の効
果、眼組織の血管保持（vascular support）強化するよ
うな効果を有することもありうる。しかしながら現時点
ではこれについてのメカニズムについては理解されてい
ない。
いけれども、プロスタグランジン（prostaglandins）お
よびプロスタグランジン類似体（prostaglandins analo
gues）（以後「プロスタグランジン（prostaglandin
s）」と総称する。）は、種々の動物モデル（animal mo
del）およびいくつかの臨床研究において、眼内圧力（I
OP）を、現在使用されているほとんどの治療薬よりも相
当程度大きく減少させることが示されている。この例と
しては、US4,097,489（Bundy）,US4,599,353（Bito）,U
S4,994,274（Chan et al.）およびEP289349（Ueno et a
l.）を参照すること。縮瞳薬の場合とは対照的に、ぶど
う鞏膜系（uveo−scleral route）を経て水性眼房水の
流出を増加させることによりIOPを低下させると信じら
れている。さらに、プロスタグランジンは目に他の効
果、眼組織の血管保持（vascular support）強化するよ
うな効果を有することもありうる。しかしながら現時点
ではこれについてのメカニズムについては理解されてい
ない。
六種類すべての治療薬は深刻な副作用をもっている。
ピロカルピンのような縮瞳薬は視野をぼやけさせそして
他の視覚への副作用を起こし得る、このことは患者の承
諾（patient compliance）を得にくくし、または治療の
停止をもたらすことになり得る。カーボニックアンヒド
ラーゼ阻害剤はまた、患者の承諾に影響しそして／また
は治療の撤退を必要とする深刻な副作用をもたらす。少
なくとも一つのベーターブロッカーであるチモルオール
（timolol）は、肺組織（plumonary tissue）にあるベ
ーター２レセプターへのその影響に起因され得る深刻な
肺にたいする副作用（plumonary side effect）をます
ますともなうようになってきている。そしてプロスタグ
ランジンはしばしば結膜（conjunctiva）の充血（hyper
mia）および浮腫（edema）を生じさせ、その結果目が赤
くなり、そして知覚過敏（hyperesthesia）をもたら
す、これも患者の承諾に影響を与える。これらの副作用
に加えて、二またはそれ以上の上で引用したクラス（cl
asses）から選択された薬物を含む二またはそれ以上の
医薬組成物（pharmaceutical compositions）の使用を
含む治療計画（therapy regimen）は、その医薬組成物
を、患っている目に別々に間隔をあけて、日に数回患者
に投与することを要求する。そのような複雑な投与計画
についての患者の承諾にとってはまったく好ましいこと
ではなく、特に年長の患者にとってはそうである。
ピロカルピンのような縮瞳薬は視野をぼやけさせそして
他の視覚への副作用を起こし得る、このことは患者の承
諾（patient compliance）を得にくくし、または治療の
停止をもたらすことになり得る。カーボニックアンヒド
ラーゼ阻害剤はまた、患者の承諾に影響しそして／また
は治療の撤退を必要とする深刻な副作用をもたらす。少
なくとも一つのベーターブロッカーであるチモルオール
（timolol）は、肺組織（plumonary tissue）にあるベ
ーター２レセプターへのその影響に起因され得る深刻な
肺にたいする副作用（plumonary side effect）をます
ますともなうようになってきている。そしてプロスタグ
ランジンはしばしば結膜（conjunctiva）の充血（hyper
mia）および浮腫（edema）を生じさせ、その結果目が赤
くなり、そして知覚過敏（hyperesthesia）をもたら
す、これも患者の承諾に影響を与える。これらの副作用
に加えて、二またはそれ以上の上で引用したクラス（cl
asses）から選択された薬物を含む二またはそれ以上の
医薬組成物（pharmaceutical compositions）の使用を
含む治療計画（therapy regimen）は、その医薬組成物
を、患っている目に別々に間隔をあけて、日に数回患者
に投与することを要求する。そのような複雑な投与計画
についての患者の承諾にとってはまったく好ましいこと
ではなく、特に年長の患者にとってはそうである。
前述の状況において、患者の承諾を増加させながら、
上で引用した副作用を避け、または減少させる、新しい
強力な抗緑内障医薬組成物の必要性が存在することは明
らかである。本発明はそのような組成物についてのもの
である。
上で引用した副作用を避け、または減少させる、新しい
強力な抗緑内障医薬組成物の必要性が存在することは明
らかである。本発明はそのような組成物についてのもの
である。
発明の詳細な説明 本発明は緑内障および眼高血圧症を治療するために少
なくとも一つのクロニジン誘導体と、少なくとも一つの
プロスタグランジンの組合わせを用いる。
なくとも一つのクロニジン誘導体と、少なくとも一つの
プロスタグランジンの組合わせを用いる。
クロニジンは知られた低血圧作用のある化合物であ
り、例えばUS3,202,660（Zeile et al.）に記載されて
いる；この化合物の構造、製造および物理的性質に関連
するこの特許の内容は、レフェレンスとしてここに取り
込まれている。また、あるクロニジン誘導体は局所的に
目に投与する場合、眼内圧力を下げるのに効果的である
ことも知られている；この発見はUS4,461,904（York,J
r）に記載されており、すべての内容がここにレフェレ
ンスとして取り込まれている。この特許において述べら
れているクロニジン誘導体は、２−（トリ置換フェニル
イミノ）−イミダゾリン（２−tri−substituted pheny
limino）−imidazoline）化合物であり、これはまた２
−（トリ置換アニリノ）−1,3−ジアザシクロペンテン
−（２）（tri−substituted anilino）−1,3−diazacy
clopentene−（２））化合物として知られている。これ
らのクロニジン誘導体の構造、製造および物理的性質に
関するさらに詳細についてこの特許にたいしての参考と
される。関連ある開発はUS45,517,199（York,Jr）,US4,
587,257（DeSantis et al.）およびUS4,515,800（Caver
o et al.）に記載されている；これらはすべてここにレ
フェレンスとして、それらが包括的におよび特異的に、
対象物であるクロニジン様化合物を開示している範囲に
おいて取り込まれる。
り、例えばUS3,202,660（Zeile et al.）に記載されて
いる；この化合物の構造、製造および物理的性質に関連
するこの特許の内容は、レフェレンスとしてここに取り
込まれている。また、あるクロニジン誘導体は局所的に
目に投与する場合、眼内圧力を下げるのに効果的である
ことも知られている；この発見はUS4,461,904（York,J
r）に記載されており、すべての内容がここにレフェレ
ンスとして取り込まれている。この特許において述べら
れているクロニジン誘導体は、２−（トリ置換フェニル
イミノ）−イミダゾリン（２−tri−substituted pheny
limino）−imidazoline）化合物であり、これはまた２
−（トリ置換アニリノ）−1,3−ジアザシクロペンテン
−（２）（tri−substituted anilino）−1,3−diazacy
clopentene−（２））化合物として知られている。これ
らのクロニジン誘導体の構造、製造および物理的性質に
関するさらに詳細についてこの特許にたいしての参考と
される。関連ある開発はUS45,517,199（York,Jr）,US4,
587,257（DeSantis et al.）およびUS4,515,800（Caver
o et al.）に記載されている；これらはすべてここにレ
フェレンスとして、それらが包括的におよび特異的に、
対象物であるクロニジン様化合物を開示している範囲に
おいて取り込まれる。
クロニジンおよびクロニジン様化合物の性質について
包括的な議論はTimmermans等による出版物、「Strucutr
e Activitiy Relationships in Clionidine−Like Imid
azolines and Related Compounds」（Gustav Fischer V
erlag,NEw York;1980,1−97ページ）に記載されてい
る。この出版物の全内容がここにレフェレンスとして取
り込まれている。Timmermans等は、これらの３つの部分
の１つまたは２つを修飾し、しかし３つの部分のうち１
つはそのままにすることにより製造された多くの化合物
を開示している。本明細書の目的のために、すべてのそ
のような化合物は「クロニジン誘導体（clonidine deri
vatives）」として定義される。
包括的な議論はTimmermans等による出版物、「Strucutr
e Activitiy Relationships in Clionidine−Like Imid
azolines and Related Compounds」（Gustav Fischer V
erlag,NEw York;1980,1−97ページ）に記載されてい
る。この出版物の全内容がここにレフェレンスとして取
り込まれている。Timmermans等は、これらの３つの部分
の１つまたは２つを修飾し、しかし３つの部分のうち１
つはそのままにすることにより製造された多くの化合物
を開示している。本明細書の目的のために、すべてのそ
のような化合物は「クロニジン誘導体（clonidine deri
vatives）」として定義される。
クロニジン誘導体の好ましい置換基は次の式のもので
ある： ここで、 R1およびR2のひとつはＨであって、R1とR2は、H,OH,N
HR′、およびＯ−CO−CH2−Ｒ′から選ばれ、またＲ′
はH,およびC1−C4アルキルから選ばれ、そしてＸとＹは
Br,Cl,CH3およびCH2CH3から選ばれる。
ある： ここで、 R1およびR2のひとつはＨであって、R1とR2は、H,OH,N
HR′、およびＯ−CO−CH2−Ｒ′から選ばれ、またＲ′
はH,およびC1−C4アルキルから選ばれ、そしてＸとＹは
Br,Cl,CH3およびCH2CH3から選ばれる。
この群からの化合物の特別の例は以下の表１に示され
ている。
ている。
化学式（１）の特に好ましいクロニジン誘導体の置換
基は、R1およびR2の１つがＨであって、R1およびR2がＨ
およびNH2から選ばれるものであり、ＸおよびＹがCl、C
H3、CH2CH3から選ばれるものである。この群から選ばれ
る特別の化合物としては以下の表２にまとめられてい
る。
基は、R1およびR2の１つがＨであって、R1およびR2がＨ
およびNH2から選ばれるものであり、ＸおよびＹがCl、C
H3、CH2CH3から選ばれるものである。この群から選ばれ
る特別の化合物としては以下の表２にまとめられてい
る。
この特別の例のうち、化合物13パラアミノクロニジン
（para−aminoclonidine）（アプラクロニジン（apracl
onidine）としても知られている）は特に本発明におい
て好適に使用されるものであると見いだされている。
（para−aminoclonidine）（アプラクロニジン（apracl
onidine）としても知られている）は特に本発明におい
て好適に使用されるものであると見いだされている。
本発明において有用なクロニジン誘導体の２番目の好
ましい群は化学式： で表されるものである。
ましい群は化学式： で表されるものである。
ここで、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはアルキル
であって、ＸおよびＹは、Br,Cl,CH3、CH2CH3から選ば
れるものである。この型の化合物は、例えばUS3,468,88
7（Stahle et al.）、およびJ.Med.Chem.,19:1049−54
（1976）に記載されている。これらの化合物の構造、製
造および物理的性質に関連するこの特許および文献の内
容はここにレフェレンスとして取り込まれる。
であって、ＸおよびＹは、Br,Cl,CH3、CH2CH3から選ば
れるものである。この型の化合物は、例えばUS3,468,88
7（Stahle et al.）、およびJ.Med.Chem.,19:1049−54
（1976）に記載されている。これらの化合物の構造、製
造および物理的性質に関連するこの特許および文献の内
容はここにレフェレンスとして取り込まれる。
この群からの特別な例が表３に示されている。
上で同定した２−（アリールイミノ）イミダゾリジン
に加えて、アルファ−２作用薬の他の群またはクラスで
あって本発明で使用され得るものには、２−（アリール
イミノ）オキサゾリジン（２−（arylimino）oxazolidi
nes）;2−（アリールメチレン）イミダゾリジン（２−
（arylmethylene）imidazolidines）;2−（アリールイ
ミノ）ピロリジン（２−（arylimino）pyrrolidine
s）；アリールアルキルアミノグアニジン（arylalkylam
inoguanidines）であってアリール−イミダゾキナゾリ
ン（aryl−imidazoquinazolines）およびフェニール−
アセチグアニジン（phenyl−acetyguanidines）のよう
なもの；および２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペ
ンテン（２−（phenylimino）diazocyclopentenes）を
含む。すべてのこれらの薬物群はクロニジン誘導体また
は「クロニジン様（clonidine−lie）」薬物として参照
され得る。
に加えて、アルファ−２作用薬の他の群またはクラスで
あって本発明で使用され得るものには、２−（アリール
イミノ）オキサゾリジン（２−（arylimino）oxazolidi
nes）;2−（アリールメチレン）イミダゾリジン（２−
（arylmethylene）imidazolidines）;2−（アリールイ
ミノ）ピロリジン（２−（arylimino）pyrrolidine
s）；アリールアルキルアミノグアニジン（arylalkylam
inoguanidines）であってアリール−イミダゾキナゾリ
ン（aryl−imidazoquinazolines）およびフェニール−
アセチグアニジン（phenyl−acetyguanidines）のよう
なもの；および２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペ
ンテン（２−（phenylimino）diazocyclopentenes）を
含む。すべてのこれらの薬物群はクロニジン誘導体また
は「クロニジン様（clonidine−lie）」薬物として参照
され得る。
用語「プロスタグランジン」および「PG」は一般的に
は、プロスタン酸（III）の類似体（analogues）および
誘導体である化合物のクラスを表すために用いられる。
は、プロスタン酸（III）の類似体（analogues）および
誘導体である化合物のクラスを表すために用いられる。
PGはさらに分けることが可能である、例えば、それら
の５−員環構造に従って、文字による帰属を用いて、 となる。
の５−員環構造に従って、文字による帰属を用いて、 となる。
PGは、側鎖にある不飽和結合の数に基づいてさらに分
けることが可能であり、 となる。
けることが可能であり、 となる。
プロスタグランジンおよび他のアイコサノイド（eico
sanoids）の視覚にたいする効果の歴史的な総説はBito,
L.およびJ.Stjernschantz等のThe Ocular Effect of Pr
ostaglandins and Other Eicosanoid、Alan R.Liss,In
c.,New York:1989,1−13に記載されている。
sanoids）の視覚にたいする効果の歴史的な総説はBito,
L.およびJ.Stjernschantz等のThe Ocular Effect of Pr
ostaglandins and Other Eicosanoid、Alan R.Liss,In
c.,New York:1989,1−13に記載されている。
本発明において使用可能なプロスタグランジンは、す
べての薬学的に許容される（pharmaceutically accepta
ble）プロスタグランジン、その誘導体、およびその類
似体と、さらに薬学的に許容されるエステルおよび塩
（以後、プロスタグランジン等（prostaglandins）また
はPG'sと参照する）を含むものであり、それらは、局所
的に目に投与される場合眼内圧力を減少させ得る。その
ようなプロスタグランジン等には天然化合物である:PGE
1,PGE2,PGE3、PGF１α、PGF２α、PGF３α、PGD2および
PGI2（プロスタサイクリン（prostacyclin））が、これ
らの類似体および誘導体、より大きいか小さいかの程度
で同じような生物活性を有するもの同様に含まれる。天
然プロスタグランジン等の類似体はしかしながら次のも
のには制限されない：アルキル置換（例えば、15−メチ
ルまたは16、16−ジメチル）であって、生物代謝（biol
ogicla metabolism）を減少させるかまたは作用の選択
性（selectivity of action）を変更することにより強
化されるかまたは持続された有効性をもたらすもの；飽
和（例えば、13、14−ジヒドロ）または不飽和（例え
ば、２、３−ジデヒドロ（2,3−didehydro）、13、14−
ジデヒドロ）であって、生物代謝を減少させることによ
るまたは作用の選択性の変更により維持された有効性を
もたらすもの；削除または置き換え（例えば、11−デオ
キシ（11−deoxy）、９−デオキソ−メチレン（９−deo
xo−９−methylene）であって、化学安定性および／ま
たは作用の選択性を強化するもの；およびオメガ鎖（om
ega−chain）の修飾（例えば18、19、20−トリノル−17
−フェニル（18,19,20−trinor−17−phenyl）,17、1
8、19、20−テトラノル−16−フェノキシ（17,18,19,20
−tetranor−16−phenoxy）であって、作用の選択性を
強化するまたは生物代謝を減少させるものである。これ
らのプロスタグランジン等の誘導体すべての薬学的に許
容される塩およびエステルを含むものとし、それらはプ
ロスタグランジン等の１−カルボキシル基またはいずれ
かの水酸基に対応するアルコールまたは有機酸試薬の適
切な使用により結合され得る。用語の「類似体」および
「誘導体」には、プロスタグランジン自体同様の機能的
および物理的応答を示す化合物を含めることを理解され
るべきである。
べての薬学的に許容される（pharmaceutically accepta
ble）プロスタグランジン、その誘導体、およびその類
似体と、さらに薬学的に許容されるエステルおよび塩
（以後、プロスタグランジン等（prostaglandins）また
はPG'sと参照する）を含むものであり、それらは、局所
的に目に投与される場合眼内圧力を減少させ得る。その
ようなプロスタグランジン等には天然化合物である:PGE
1,PGE2,PGE3、PGF１α、PGF２α、PGF３α、PGD2および
PGI2（プロスタサイクリン（prostacyclin））が、これ
らの類似体および誘導体、より大きいか小さいかの程度
で同じような生物活性を有するもの同様に含まれる。天
然プロスタグランジン等の類似体はしかしながら次のも
のには制限されない：アルキル置換（例えば、15−メチ
ルまたは16、16−ジメチル）であって、生物代謝（biol
ogicla metabolism）を減少させるかまたは作用の選択
性（selectivity of action）を変更することにより強
化されるかまたは持続された有効性をもたらすもの；飽
和（例えば、13、14−ジヒドロ）または不飽和（例え
ば、２、３−ジデヒドロ（2,3−didehydro）、13、14−
ジデヒドロ）であって、生物代謝を減少させることによ
るまたは作用の選択性の変更により維持された有効性を
もたらすもの；削除または置き換え（例えば、11−デオ
キシ（11−deoxy）、９−デオキソ−メチレン（９−deo
xo−９−methylene）であって、化学安定性および／ま
たは作用の選択性を強化するもの；およびオメガ鎖（om
ega−chain）の修飾（例えば18、19、20−トリノル−17
−フェニル（18,19,20−trinor−17−phenyl）,17、1
8、19、20−テトラノル−16−フェノキシ（17,18,19,20
−tetranor−16−phenoxy）であって、作用の選択性を
強化するまたは生物代謝を減少させるものである。これ
らのプロスタグランジン等の誘導体すべての薬学的に許
容される塩およびエステルを含むものとし、それらはプ
ロスタグランジン等の１−カルボキシル基またはいずれ
かの水酸基に対応するアルコールまたは有機酸試薬の適
切な使用により結合され得る。用語の「類似体」および
「誘導体」には、プロスタグランジン自体同様の機能的
および物理的応答を示す化合物を含めることを理解され
るべきである。
次の刊行物は本発明に好適に使用されるプロスタグラ
ンジン等の例を開示している:Crabbe,P.（編集），“Pr
ostaglandin Research,"Academic Press,New York:197
7;Advances in Prostaglandin,Thromboxane,and Leukot
riene Researoh,14:263−307（1985）；同上,14:309−4
25（1985）;US3,884,969（Schaub et al）:US3,873,607
（bernady et al）;GBI 444 971（Floyd,Jr.et al）;US
4,110,368（Floyd,Jr et al）;US4,291,175（Wissner e
t al）;US4,321,405（Weiss）;US4,343,949（Bernady e
t al）;US4,614,825（Snitman et al）;US4,029,681（S
mith）;US4,097,489（Bundy）;US4,288,616（Sih）;US
3,755,426（Strike et al）;US4,576,962（Matthews）;
US4,599,353（Bito）;EP364 417（Stjernschantz et a
l）;DE39 23 797（Klar et al）;WO85/02841（Skuballa
et al）;EP299 914（Buchmann et al）;EP399 839（Wo
odward et al）;US4,994,274（Chan et al）;WO91/1442
8（Woodward et al）;US5,093,329（Woodward et al）;
EP289 349（Ueno et al）；およびEP366 279（Ueno et
al）．これらすべての刊行物は、プロスタグランジンの
構造、合成および活性についてのそれらの開示および示
唆に関しては、レフェレンスとしてここに取り込まれて
いる。上で参照した刊行物により開示されたまたは示唆
されたプロスタグランジン等は典型例であることは理解
されるべきであり、本発明は上で参照された刊行物によ
る開示または示唆に限定されるものではない。
ンジン等の例を開示している:Crabbe,P.（編集），“Pr
ostaglandin Research,"Academic Press,New York:197
7;Advances in Prostaglandin,Thromboxane,and Leukot
riene Researoh,14:263−307（1985）；同上,14:309−4
25（1985）;US3,884,969（Schaub et al）:US3,873,607
（bernady et al）;GBI 444 971（Floyd,Jr.et al）;US
4,110,368（Floyd,Jr et al）;US4,291,175（Wissner e
t al）;US4,321,405（Weiss）;US4,343,949（Bernady e
t al）;US4,614,825（Snitman et al）;US4,029,681（S
mith）;US4,097,489（Bundy）;US4,288,616（Sih）;US
3,755,426（Strike et al）;US4,576,962（Matthews）;
US4,599,353（Bito）;EP364 417（Stjernschantz et a
l）;DE39 23 797（Klar et al）;WO85/02841（Skuballa
et al）;EP299 914（Buchmann et al）;EP399 839（Wo
odward et al）;US4,994,274（Chan et al）;WO91/1442
8（Woodward et al）;US5,093,329（Woodward et al）;
EP289 349（Ueno et al）；およびEP366 279（Ueno et
al）．これらすべての刊行物は、プロスタグランジンの
構造、合成および活性についてのそれらの開示および示
唆に関しては、レフェレンスとしてここに取り込まれて
いる。上で参照した刊行物により開示されたまたは示唆
されたプロスタグランジン等は典型例であることは理解
されるべきであり、本発明は上で参照された刊行物によ
る開示または示唆に限定されるものではない。
本発明で好適に使用され得るプロスタグランジン等の
特別の例としては、PGF２α,PGE2、PGE1、プロスタサイ
クリン（prostacyclin）、15（Ｓ）−メチル−PG
F２α、16、16−ジメチル−PGF２α、15（Ｓ）−メチル
−PGE2、16、16−ジメチル−PGE2、17、18、19、20−テ
トラノル−16−フェノキシ−PGE2、17、18、19、20−テ
トラノル−16−フェノキシ−PGF２α、18、19、20−ト
リノル−17−フェニル−PGE2、18、19、20−トリノル−
17−フェニル−PGF２α、トリモプロスチル（trimopros
til）、RS−84−135、リオプロスチル（rioprostil）、
Ｓ−1033（15−デスヒドロキシPGF２α、ナトリウム
塩）、Ｓ−747260、ノクロプロスト（nocloprost）、CS
−412、YPG−209、Ｋ−10134、クロプロステノール（cl
oprostenol）、フルプロステノール（fluprostenol）、
ルプロスチオール（luprostiol）、エチプロストロン
（etiproston）、チアプロスト（tiaprost）、SQ2798
6、ZK138519、13、14−ジヒドロZK138519、ZK118182、1
3、14−ジヒドロZK118182、ZK110841、13、14−ジヒド
ロZK110841、PhXA41（ラタノプロスト）、RO−221327、
HR−446、HR−601、ONO−1206、UFO−21、11−デオキシ
−PGE2、11−デオキシ−PGF２α、11−デオキシ−16、1
6−ジメチルPGE2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−P
EG2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−PGF２α、ミソ
プロストール（misoprostol）、エニソプロスト（eniso
prost）、MDL−646、CL−115、574、CL−115、347、TR
−4161、TR−4752、TR−4367、CP−27987、スルプロス
トン（sulprostone）、ゲメプロスト（gemeprost）、ア
ルフアプロストール（alphaprostol）、デルプロステナ
ート（delprostenate）、プロスタレン（prostalen
e）、フエンプロスタレン（fenprostalene）、CL−11
6、069、ONO−995、RO−229648であり、薬学上許容され
るエステルおよび塩も同様である。最も好ましいプロス
タグランジン等は:PGF２α−１−イソプロピルエステ
ル、PGF２α−１−エチルエステル、RO−229648、SQ279
86、ZK138519、13,14−ジヒドロZK138519、ZK110841、1
3,14−ジヒドロZK110841、PhXA41、および18,19,20−ト
リノル−17−フェニル−PGF２α−１−メチルエステル
である。すべての上述の化合物は既知である。
特別の例としては、PGF２α,PGE2、PGE1、プロスタサイ
クリン（prostacyclin）、15（Ｓ）−メチル−PG
F２α、16、16−ジメチル−PGF２α、15（Ｓ）−メチル
−PGE2、16、16−ジメチル−PGE2、17、18、19、20−テ
トラノル−16−フェノキシ−PGE2、17、18、19、20−テ
トラノル−16−フェノキシ−PGF２α、18、19、20−ト
リノル−17−フェニル−PGE2、18、19、20−トリノル−
17−フェニル−PGF２α、トリモプロスチル（trimopros
til）、RS−84−135、リオプロスチル（rioprostil）、
Ｓ−1033（15−デスヒドロキシPGF２α、ナトリウム
塩）、Ｓ−747260、ノクロプロスト（nocloprost）、CS
−412、YPG−209、Ｋ−10134、クロプロステノール（cl
oprostenol）、フルプロステノール（fluprostenol）、
ルプロスチオール（luprostiol）、エチプロストロン
（etiproston）、チアプロスト（tiaprost）、SQ2798
6、ZK138519、13、14−ジヒドロZK138519、ZK118182、1
3、14−ジヒドロZK118182、ZK110841、13、14−ジヒド
ロZK110841、PhXA41（ラタノプロスト）、RO−221327、
HR−446、HR−601、ONO−1206、UFO−21、11−デオキシ
−PGE2、11−デオキシ−PGF２α、11−デオキシ−16、1
6−ジメチルPGE2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−P
EG2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−PGF２α、ミソ
プロストール（misoprostol）、エニソプロスト（eniso
prost）、MDL−646、CL−115、574、CL−115、347、TR
−4161、TR−4752、TR−4367、CP−27987、スルプロス
トン（sulprostone）、ゲメプロスト（gemeprost）、ア
ルフアプロストール（alphaprostol）、デルプロステナ
ート（delprostenate）、プロスタレン（prostalen
e）、フエンプロスタレン（fenprostalene）、CL−11
6、069、ONO−995、RO−229648であり、薬学上許容され
るエステルおよび塩も同様である。最も好ましいプロス
タグランジン等は:PGF２α−１−イソプロピルエステ
ル、PGF２α−１−エチルエステル、RO−229648、SQ279
86、ZK138519、13,14−ジヒドロZK138519、ZK110841、1
3,14−ジヒドロZK110841、PhXA41、および18,19,20−ト
リノル−17−フェニル−PGF２α−１−メチルエステル
である。すべての上述の化合物は既知である。
一般的にいって、本発明の化合物は、１つまたはそれ
以上のクロニジン誘導体を重量％（wt％）で約0.02と2.
0の間の量と、１つまたはそれ以上のプロスタグランジ
ン等を約0.00001と約0.2wt％の間の量とを含むものであ
る。１つまたはそれ以上のクロニジン誘導休を重量％
（wt％）で約0.05と1.0wt％の間の量を使用することは
より好ましく、特に好ましいのは、約0.1と約0.25wt％
の間の量とを含むものである。１つまたはそれ以上のプ
ロスタグランジン等を約0.0001と約0.01wt％の間の量を
使用することは好ましい。クロニジン誘導体とプロスタ
グランジンの重量による比は一般的には、約1:1から約1
0、000:1の間であり、より好ましくは約5:1から約1000:
1の間である。異なるプロスタグランジンの有効性は105
程度も大きく異なるものであるから、クロニジン誘導体
とプロスタグランジンの重量による比は使用するプロス
タグランジンの有効性に大きく依存すると考えられる。
以上のクロニジン誘導体を重量％（wt％）で約0.02と2.
0の間の量と、１つまたはそれ以上のプロスタグランジ
ン等を約0.00001と約0.2wt％の間の量とを含むものであ
る。１つまたはそれ以上のクロニジン誘導休を重量％
（wt％）で約0.05と1.0wt％の間の量を使用することは
より好ましく、特に好ましいのは、約0.1と約0.25wt％
の間の量とを含むものである。１つまたはそれ以上のプ
ロスタグランジン等を約0.0001と約0.01wt％の間の量を
使用することは好ましい。クロニジン誘導体とプロスタ
グランジンの重量による比は一般的には、約1:1から約1
0、000:1の間であり、より好ましくは約5:1から約1000:
1の間である。異なるプロスタグランジンの有効性は105
程度も大きく異なるものであるから、クロニジン誘導体
とプロスタグランジンの重量による比は使用するプロス
タグランジンの有効性に大きく依存すると考えられる。
上で説明した主な活性内容物に加えて、本発明の抗緑
内障成分はさらに抗微生物保存剤（antimicrobial pres
ervatives）、張度調節剤（tonicity agents）のような
種々の製剤成分を含んでもよい。適合する抗微生物保存
剤の例としては、塩化ベンズアルコニウム（benzalkoni
um chloride）、チメロサル（thimerosal）、クロロブ
タノール、メチルパラベン（methyl paraben）、プロピ
ルパラベン（propyl paraben）、フェニルエチルアルコ
ール、エデト酸ニナトリウム塩（edetate disodium）、
ソルビン酸、ポリクアド（PolyquadR）、ダイメド（Dym
edR）および他の試薬であって当業者においては等しく
よく知られているものである。そのような保存剤は、用
いる場合には、約0.001と約1.0wt％の間の量が使用され
得る。製剤の張度または浸透圧を調節するのに使用され
得る好ましい試薬には、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、マンニトール（mannitol）、デキストロース（dext
rose）、グリセリン、およびプロピレンリコールが含ま
れる。使用する場合、そのような試薬は、約0.1と約10.
0wt％の間の量が使用され得る。本発明の成分はさらに
持続的放出および／または快適性を与えるための成分を
ふくむことも可能である。そのような成分は、高分子陰
イオン性のムコ様ポリマー（mucomimetic polymer）、
ゲル状ポリサッカライド（gelling polysaccharides）
および細分化（finely−divided）薬物運搬物質（drug
carrier substrates）を含む。これらの成分は、US4911
920（Jani et al）およびUS5212162（Missel et al）に
詳しく議論されている。この２つの特許の全部の内容は
ここに取り込まれている。
内障成分はさらに抗微生物保存剤（antimicrobial pres
ervatives）、張度調節剤（tonicity agents）のような
種々の製剤成分を含んでもよい。適合する抗微生物保存
剤の例としては、塩化ベンズアルコニウム（benzalkoni
um chloride）、チメロサル（thimerosal）、クロロブ
タノール、メチルパラベン（methyl paraben）、プロピ
ルパラベン（propyl paraben）、フェニルエチルアルコ
ール、エデト酸ニナトリウム塩（edetate disodium）、
ソルビン酸、ポリクアド（PolyquadR）、ダイメド（Dym
edR）および他の試薬であって当業者においては等しく
よく知られているものである。そのような保存剤は、用
いる場合には、約0.001と約1.0wt％の間の量が使用され
得る。製剤の張度または浸透圧を調節するのに使用され
得る好ましい試薬には、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、マンニトール（mannitol）、デキストロース（dext
rose）、グリセリン、およびプロピレンリコールが含ま
れる。使用する場合、そのような試薬は、約0.1と約10.
0wt％の間の量が使用され得る。本発明の成分はさらに
持続的放出および／または快適性を与えるための成分を
ふくむことも可能である。そのような成分は、高分子陰
イオン性のムコ様ポリマー（mucomimetic polymer）、
ゲル状ポリサッカライド（gelling polysaccharides）
および細分化（finely−divided）薬物運搬物質（drug
carrier substrates）を含む。これらの成分は、US4911
920（Jani et al）およびUS5212162（Missel et al）に
詳しく議論されている。この２つの特許の全部の内容は
ここに取り込まれている。
本発明で好適に使用され得る高分子、陰イオン性ムコ
様ポリマーは、約50000と６百万ダルトンの間の分子量
を持つものである。このポリマーはカルボン酸官能基
と、官能基あたり２と７の間の炭素原子を好ましくは含
むものとして特徴とされる。眼科用ポリマー分散剤を調
製の間形成するゲルは約1000と300000センチポワズ（cp
s）の間の粘度を有する。好ましいポリマーとしては、
カルボキシビニルポリマーであり、好ましくはカルボマ
ー（Carbomer）と呼ばれているもので、例えば、カルボ
ポール（CarbopolR）（B.F.Goodrich Co、クリーブラン
ド、オハイオ）である。特に好ましいのは、カルボポー
ル934と940である。そのようなポリマーは組成物の望ま
れる粘度に依存して、典型的には、約0.05と約8.0wt％
の間の量で使用され得る。流れ得る液体組成物は一般的
にはこのポリマーを約0.05と約2.0wt％の間の量を含
む。
様ポリマーは、約50000と６百万ダルトンの間の分子量
を持つものである。このポリマーはカルボン酸官能基
と、官能基あたり２と７の間の炭素原子を好ましくは含
むものとして特徴とされる。眼科用ポリマー分散剤を調
製の間形成するゲルは約1000と300000センチポワズ（cp
s）の間の粘度を有する。好ましいポリマーとしては、
カルボキシビニルポリマーであり、好ましくはカルボマ
ー（Carbomer）と呼ばれているもので、例えば、カルボ
ポール（CarbopolR）（B.F.Goodrich Co、クリーブラン
ド、オハイオ）である。特に好ましいのは、カルボポー
ル934と940である。そのようなポリマーは組成物の望ま
れる粘度に依存して、典型的には、約0.05と約8.0wt％
の間の量で使用され得る。流れ得る液体組成物は一般的
にはこのポリマーを約0.05と約2.0wt％の間の量を含
む。
ここで用いられているように、「細分化薬物運搬物
質」（または「DCS」）は、細かくされた、固体、コロ
イド粒子、または可溶性ポリマーそして／またはポリ電
解質（polyelectrorides）であって、薬物分子を選択的
に吸収するか、または結合することが可能なものであ
る。DCSの例としては、しかしながら以下のものに限定
されるものではない：細かくされたシリカであって、煙
状（fumed）シリカ、シリケートおよびベントナイトの
ようなもの；イオン交換樹脂であって、陰イオン性、陽
イオン性または非イオン性の性質を有するもの；そして
可溶性ポリマーであって、アルギン酸、ペクチン、可溶
性カラジーナン（soluble carrageenans）、カルボポー
ル、そしてポリスチレンスルフォン酸である。一般的
に、DCS成分は、約0.05から約10.0wt％の範囲のレベル
で使用される。例えば粒子状DCSでは、平均粒子サイズ
直径は１から20ミクロンの範囲である。DCSの量とその
特性（例えば、クロスリンク度、粒子サイズ）は、選ば
れた薬物の望ましい時間−放出プロフィール（time rel
ease profile）を作りだすために変えられ得る。
質」（または「DCS」）は、細かくされた、固体、コロ
イド粒子、または可溶性ポリマーそして／またはポリ電
解質（polyelectrorides）であって、薬物分子を選択的
に吸収するか、または結合することが可能なものであ
る。DCSの例としては、しかしながら以下のものに限定
されるものではない：細かくされたシリカであって、煙
状（fumed）シリカ、シリケートおよびベントナイトの
ようなもの；イオン交換樹脂であって、陰イオン性、陽
イオン性または非イオン性の性質を有するもの；そして
可溶性ポリマーであって、アルギン酸、ペクチン、可溶
性カラジーナン（soluble carrageenans）、カルボポー
ル、そしてポリスチレンスルフォン酸である。一般的
に、DCS成分は、約0.05から約10.0wt％の範囲のレベル
で使用される。例えば粒子状DCSでは、平均粒子サイズ
直径は１から20ミクロンの範囲である。DCSの量とその
特性（例えば、クロスリンク度、粒子サイズ）は、選ば
れた薬物の望ましい時間−放出プロフィール（time rel
ease profile）を作りだすために変えられ得る。
好ましいDCSはイオン交換樹脂である。クロマトグラ
フィーで使用されるいくつかの樹脂は本発明の組成物に
おいては、薬物を結合するための理想的なDCSを形成す
る。そのような樹脂は、いつでも利用可能であり、例え
ばロームハース（Philadelphia,Pensiylvania）のアン
バーライトＲという名前のもの、およびダウケミカル社
（Midland,Ohio）のダウエニックスＲという名前のもの
である。樹脂の市販のものの平均粒子サイズは約40から
150ミクロンである。樹脂の粒子サイズは重要であるの
で、既知の手段に従ってそのような市販品の粒子サイズ
をボールミルにより，もっとも便利には約1.0から25ミ
クロンへ減少させ得る。得られた球面状の粒子の少なく
とも95％は20ミクロン以下の直径を有しなければならな
い。イオン交換樹脂は典型的には、約0.05と約10.0wt％
の間の量で存在し得るし、また平均の粒子サイズは約１
と約20ミクロンの間の直径を取り得る。
フィーで使用されるいくつかの樹脂は本発明の組成物に
おいては、薬物を結合するための理想的なDCSを形成す
る。そのような樹脂は、いつでも利用可能であり、例え
ばロームハース（Philadelphia,Pensiylvania）のアン
バーライトＲという名前のもの、およびダウケミカル社
（Midland,Ohio）のダウエニックスＲという名前のもの
である。樹脂の市販のものの平均粒子サイズは約40から
150ミクロンである。樹脂の粒子サイズは重要であるの
で、既知の手段に従ってそのような市販品の粒子サイズ
をボールミルにより，もっとも便利には約1.0から25ミ
クロンへ減少させ得る。得られた球面状の粒子の少なく
とも95％は20ミクロン以下の直径を有しなければならな
い。イオン交換樹脂は典型的には、約0.05と約10.0wt％
の間の量で存在し得るし、また平均の粒子サイズは約１
と約20ミクロンの間の直径を取り得る。
当業者により認識されるように、組成物は、局所的に
眼に与えるために適した種々の投与の形で製剤可能であ
り、溶液剤、分散剤、ゲル剤および浸食性固体の眼科用
挿入物（erodible solid ocular inserts）である。こ
の混合物は好ましくは、水溶性であり、pHが3.5から8.0
であり、重量モル浸透圧濃度が280から320ミリオスモル
/Kg（mOsm/kg）である。
眼に与えるために適した種々の投与の形で製剤可能であ
り、溶液剤、分散剤、ゲル剤および浸食性固体の眼科用
挿入物（erodible solid ocular inserts）である。こ
の混合物は好ましくは、水溶性であり、pHが3.5から8.0
であり、重量モル浸透圧濃度が280から320ミリオスモル
/Kg（mOsm/kg）である。
本発明の組成物はまた、非水溶性製剤も含む、例えば
実質的に非水溶性液（non−aqueous liquid）剤、実質
的に非水溶性半固体（non−aqueeous semi−solid）混
合剤および固体混合剤（solid composition）または器
具（devices）である。最初のクラスは、実質的に非水
溶性液剤であり、化学式（Ｉ）のクロニジン誘導体と少
なくとも１つのプロスタグランジン（「薬物組合わせ
（drug combination）」）の組合わせからなり、それら
が１つまたはそれ以上の次にものに溶解するかまたは分
散されたものである：例えば液状ペトロラタム（petrol
atum）、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油、ゴマ油およびピ
ーナツ油のような植物または鉱物油；ガプリン酸／カプ
リリン酸トリグリセリドであって普通食品および化粧品
に使用されるもの；液状ラノリンおよびラノリン誘導
体；そしてパーフルオロ炭化水素である。２つめのクラ
スは、半固体混合剤であり、１つの薬物組合わせが１つ
またはそれ以上の次のものに溶解するかまたは分散され
たものである：種々のタイプ例えば白色、黄色、赤色等
のペトロラタム；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化
水素塩基を有するゲル化鉱物油、例えばプラスチベース
（PlastibaseR）；ペトロラタムおよびエチレンカーボ
ネイト混合物；ポリオキシル40ステアレイト（polyoxyl
stearate）とポリエチレングコールのような界面活性
剤とポリグリコールと、ペトロラタムとの組合わせであ
る。
実質的に非水溶性液（non−aqueous liquid）剤、実質
的に非水溶性半固体（non−aqueeous semi−solid）混
合剤および固体混合剤（solid composition）または器
具（devices）である。最初のクラスは、実質的に非水
溶性液剤であり、化学式（Ｉ）のクロニジン誘導体と少
なくとも１つのプロスタグランジン（「薬物組合わせ
（drug combination）」）の組合わせからなり、それら
が１つまたはそれ以上の次にものに溶解するかまたは分
散されたものである：例えば液状ペトロラタム（petrol
atum）、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油、ゴマ油およびピ
ーナツ油のような植物または鉱物油；ガプリン酸／カプ
リリン酸トリグリセリドであって普通食品および化粧品
に使用されるもの；液状ラノリンおよびラノリン誘導
体；そしてパーフルオロ炭化水素である。２つめのクラ
スは、半固体混合剤であり、１つの薬物組合わせが１つ
またはそれ以上の次のものに溶解するかまたは分散され
たものである：種々のタイプ例えば白色、黄色、赤色等
のペトロラタム；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化
水素塩基を有するゲル化鉱物油、例えばプラスチベース
（PlastibaseR）；ペトロラタムおよびエチレンカーボ
ネイト混合物；ポリオキシル40ステアレイト（polyoxyl
stearate）とポリエチレングコールのような界面活性
剤とポリグリコールと、ペトロラタムとの組合わせであ
る。
３つめのクラスは非浸食性器具であって、目の結膜嚢
（conjunctival sac）に挿入され後に取り除かれる固体
混合物または器具を含むものであって、アルザ型（Alza
−type）拡散または浸透圧で制御されるポリマー膜のよ
うなものである；および結膜嚢から取り除く必要のない
生物浸食性ポリマー（bioerodible polymers）であっ
て、本質的に無水であるが水に可溶なポリマーおよび樹
脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸等）のような
ものである。特に好ましいのは、US4,540,408（Lloyd）
およびUS4,730,013（Bomdi et al）に記載され詳細に述
べられている生物浸食性の挿入物であり、本発明の薬物
の組合せ物が、本質的にポリビニルアルコールからなる
非水溶性マトリックス中に吸収されるものである。これ
らの２つの特許の全内容はここにレフェレンスとして取
り込まれる。
（conjunctival sac）に挿入され後に取り除かれる固体
混合物または器具を含むものであって、アルザ型（Alza
−type）拡散または浸透圧で制御されるポリマー膜のよ
うなものである；および結膜嚢から取り除く必要のない
生物浸食性ポリマー（bioerodible polymers）であっ
て、本質的に無水であるが水に可溶なポリマーおよび樹
脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸等）のような
ものである。特に好ましいのは、US4,540,408（Lloyd）
およびUS4,730,013（Bomdi et al）に記載され詳細に述
べられている生物浸食性の挿入物であり、本発明の薬物
の組合せ物が、本質的にポリビニルアルコールからなる
非水溶性マトリックス中に吸収されるものである。これ
らの２つの特許の全内容はここにレフェレンスとして取
り込まれる。
本発明はまた、緑内障および他の眼科の病気および異
常を治療する方法に向けられる。この方法は、本発明に
よる組成物の治療に効果的な量を患っている（affecte
d）患者の目に居所的に与えることからなる。投与の周
期および量は、臨床医により種々の臨床因子に基づいて
決定され得る。この方法は、典型的には、１または２滴
（約30マイクロリッター）の液組成物を局所的に与える
か、または等量の固体または半固体の投与型を患ってい
る目に１日に１度または２度与えることからなる。
常を治療する方法に向けられる。この方法は、本発明に
よる組成物の治療に効果的な量を患っている（affecte
d）患者の目に居所的に与えることからなる。投与の周
期および量は、臨床医により種々の臨床因子に基づいて
決定され得る。この方法は、典型的には、１または２滴
（約30マイクロリッター）の液組成物を局所的に与える
か、または等量の固体または半固体の投与型を患ってい
る目に１日に１度または２度与えることからなる。
本発明はある好ましい実施例についてはレフェレンス
により述べられている；しかしながら、本発明は、その
精神または本質的性質を変えることなく他の特別な態様
またはその変形で実施され得ることは理解されるべきで
ある。上で述べられた実施例はそれゆえあらゆる考慮に
おいて説明的なものであって制限的なものではなく、本
発明の範囲は、上述の説明よりはむしろ付加されている
請求の範囲により示されるものである。
により述べられている；しかしながら、本発明は、その
精神または本質的性質を変えることなく他の特別な態様
またはその変形で実施され得ることは理解されるべきで
ある。上で述べられた実施例はそれゆえあらゆる考慮に
おいて説明的なものであって制限的なものではなく、本
発明の範囲は、上述の説明よりはむしろ付加されている
請求の範囲により示されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サリー， ヴァーニー， エル. アメリカ合衆国， テキサス州 76028, バールソン， ダイヤモンド レーン ロード 304 (56)参考文献 特開 昭59−1418（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−96529（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−58929（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−20219（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−253912（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−313728（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−116417（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505605（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−504156（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/557 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (27)
- 【請求項１】顕著な炎症性の反応（inflammatory respo
nse）を伴わない、緑内障の治療の局所眼科用組成物（t
opical ophthalmic composition）であって、 薬学的に効果的（pharmaceutically effective）な量の
プロスタグランジンと薬学的に効果的な量のクロニジン
誘導体との組合わせを有する組成物。 - 【請求項２】請求の範囲１に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体が、 ａ）化学式 （ここで:R1とR2の一つは水素であって、R1とR2はH,OH,
NHR′、およびＯ−CO−CH2−Ｒ′から選ばれ、Ｒ′はH,
C1−C4アルキルから選ばれ；および、ＸおよびＹはBr,C
l,CH3,およびCH2CH3から選ばれる。） である化合物と、 ｂ）化学式 （ここで：少なくともＸおよびＹの一つはアルキルであ
って、ＸおよびＹはBr,Cl,CH3,およびCH2CH3から選ばれ
る。） である化合物とからなる群から選ばれる組成物。 - 【請求項３】請求の範囲１に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.02と2.0重
量％の間であり、かつ、該プロスタグランジンの最終的
な成分濃度が0.00001と0.2重量％の間である組成物。 - 【請求項４】請求の範囲３に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.05と1.0重
量％の間である組成物。 - 【請求項５】請求の範囲４に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.1と0.25重
量％の間である組成物。 - 【請求項６】請求の範囲３に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンの最終的な成分濃度が0.0001と0.
01重量％の間である組成物。 - 【請求項７】請求の範囲１に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンが、 PGF２α,PGE2、PGE1、プロスタサイクリン、15（Ｓ）−
メチル−PGF２α、16、16−ジメチル−PGF２α、15
（Ｓ）−メチル−PGE2、16、16−ジメチル−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGF２α、1
8、19、20−トリノル−17−フェニル−PGE2、18、19、2
0−トリノル−17−フェニル−PGF２α、トリモプロスチ
ル（trimoprostil）、RS−84−135、リオプロスチル、
Ｓ−1033（15−デスヒドロキシPGF２α、ナトリウム
塩）、Ｓ−747260、ノクロプロスト、CS−412、YPG−20
9、Ｋ−10134、クロプロステノール、フルプロステノー
ル、ルプロスチオール、エチプロストロン、チアプロス
ト、SQ27986、ZK138519、13、14−ジヒドロZK138519、Z
K118182、13、14−ジヒドロZK118182、ZK110841、13、1
4−ジヒドロZK110841、PhXA41（ラタノプロスト）、RO
−221327、HR−446、HR−601、ONO−1206、UFO−21、11
−デオキシ−PGE2、11−デオキシ−PGF２α、11−デオ
キシ−16、16−ジメチルPGE2、11−デオキシ−15（Ｓ）
−メチル−PEG2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−PG
F２α、ミソプロストール、エニソプロスト、MDL−64
6、CL−115、574、CL−115、347、TR−4161、TR−475
2、TR−4367、CP−27987、スルプロストン、ゲメプロス
ト、アルフアプロストール、デルプロステナート、プロ
スタレン、フェンプロスタレン、CL−116、069、ONO−9
95、RO−229648であり、およびそれらの薬学上許容され
るエステルおよび塩からなる群から選ばれる組成物。 - 【請求項８】請求の範囲７に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンが、 PGF２α−１−イソプロピルエステル、PGF２α−１−エ
チルエステル、RO−229648、SQ27986、ZK138519、13,14
−ジヒドロZK138519、ZK110841、13,14−ジヒドロZK110
841、PhXA41、および18,19,20−トリノル−17−フェニ
ル−PGF２α−１−メチルエステルからなる群から選ば
れる組成物。 - 【請求項９】請求の範囲１−８のいずれかに記載の組成
物であって、 さらに陰イオン性、ムコ様ポリマーおよび細分化薬物運
搬物質を含む組成物。 - 【請求項１０】請求の範囲１−８のいずれかに記載の組
成物であって、 さらにゲル状ポリサッカライドおよび細分化薬物運搬物
質を含む組成物。 - 【請求項１１】薬学的に効果的（pharmaceutically eff
ective）な量のプロスタグランジンと薬学的に効果的な
量のクロニジン誘導体との組合わせを有する緑内障の治
療のための局所眼科用組成物（topical ophthalmic com
position）であって、該クロニジン誘導体が、２−（ア
リールメチレン）イミダゾリジンおよび２−（アリール
イミノ）イミダゾリジンからなる群から選ばれる局所眼
科用組成物。 - 【請求項１２】請求の範囲11に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.02と2.0重
量％の間であり、かつ、該プロスタグランジンの最終的
な成分濃度が0.00001と0.2重量％の間である組成物。 - 【請求項１３】請求の範囲12に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.05と1.0重
量％の間である組成物。 - 【請求項１４】請求の範囲13に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.1と0.25重
量％の間である組成物。 - 【請求項１５】請求の範囲12に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンの最終的な成分濃度が0.0001と0.
01重量％の間である組成物。 - 【請求項１６】請求の範囲11に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンが、 PGF２α,PGE2、PGE1、プロスタサイクリン、15（Ｓ）−
メチル−PGF２α、16、16−ジメチル−PGF２α、15
（Ｓ）−メチル−PGE2、16、16−ジメチル−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGF２α、1
8、19、20−トリノル−17−フェニル−PGE2、18、19、2
0−トリノル−17−フェニル−PGF２α、トリモプロスチ
ル、RS−84−135、リオプロスチル、Ｓ−1033、Ｓ−747
260、ノクロプロスト、CS−412、YPG−209、Ｋ−1013
4、クロプロステノール、フルプロステノール、ルプロ
スチオール、エチプロストロン、チアプロスト、SQ2798
6、ZK138519、ZK118182、PhXA41、RO−221327、HR−44
6、HR−601、ONO−1206、11−デオキシ−PGE2、11−デ
オキシ−PGF２α、11−デオキシ−16、16−ジメチルPGE
2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−PEG2、11−デオ
キシ−15（Ｓ）−メチル−PGF２α、ミソプロストー
ル、エニソプロスト、MDL−646、CL−115、574、CL−11
5、347、TR−4161、TR−4752、TR−4367、CP−27987、
スルプロストン、ゲメプロスト、アルフアプロストー
ル、デルプロステナート、プロスタレン、フェンプロス
タレン、CL−116、069、ONO−995、RO−229648であり、
およびそれらの薬学上許容されるエステルおよび塩から
なる群から選ばれる組成物。 - 【請求項１７】請求の範囲16に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンが、 PGF２α−１−イソプロピルエステル、PGF２α−１−エ
チルエステル、RO−229648、SQ27986、ZK138519、PhXA4
1、および18,19,20−トリノル−17−フェニル−PGF２α
−１−メチルエステルからなる群から選ばれる組成物。 - 【請求項１８】請求の範囲16に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体が、アプラクロニジンである組成
物。 - 【請求項１９】請求の範囲18に記載の組成物であって、 該プロスタグランジンが、 クロプロステノール、フルプロステノール、PhXA41、SQ
27986、ZK118182であり、およびそれらの薬学上許容さ
れるエスエルおよび塩からなる群から選ばれる組成物。 - 【請求項２０】請求の範囲19に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.05と1.0重
量％の間であり、かつ、該プロスタグランジンの最終的
な成分濃度が0.0001と0.01重量％の間である組成物。 - 【請求項２１】請求の範囲11に記載の組成物であって、 さらに陰イオン性、ムコ様ポリマーおよび細分化薬物運
搬物質を含む組成物。 - 【請求項２２】請求の範囲21に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.02と2.0重
量％の間であり、該プロスタグランジンの最終的な成分
濃度が0.00001と0.2重量％の間であり、該陰イオン性、
ムコ様ポリマーの最終的な成分濃度が0.05と8.0重量％
の間であり、かつ、該細分化薬物運搬物質の最終的な成
分濃度が0.05と10.0重量％の間である組成物。 - 【請求項２３】請求の範囲21に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体が、アプラクロニジンである組成
物。 - 【請求項２４】請求の範囲11に記載の組成物であって、 さらにゲル状ポリサッカライドおよび細分化薬物運搬物
質を含む組成物。 - 【請求項２５】請求の範囲24に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が0.02と2.0重
量％の間であり、該プロスタグランジンの最終的な成分
濃度が0.00001と0.2重量％の間であり、かつ、該細分化
薬物運搬物質の最終的な成分濃度が0.05と10.0重量％の
間である組成物。 - 【請求項２６】請求の範囲25に記載の組成物であって、 該クロニジン誘導体が、アプラクロニジンである組成
物。 - 【請求項２７】請求の範囲26に記載の組成物であって、
該プロスタグランジンが、 PGF２α,PGE2、PGE1、プロスタサイクリン、15（Ｓ）−
メチル−PGF２α、16、16−ジメチル−PGF２α、15
（Ｓ）−メチル−PGE2、16、16−ジメチル−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGE2、17、
18、19、20−テトラノル−16−フェノキシ−PGF２α、1
8、19、20−トリノル−17−フェニル−PGE2、18、19、2
0−トリノル−17−フェニル−PGF２α、トリモプロスチ
ル、RS−84−135、リオプロスチル、Ｓ−1033、Ｓ−747
260、ノクロプロスト、CS−412、YPG−209、Ｋ−1013
4、クロプロステノール、フルプロステノール、ルプロ
スチオール、エチプロストロン、チアプロスト、SQ2798
6、ZK138519、ZK118182、PhXA41、RO−221327、HR−44
6、HR−601、ONO−1206、11−デオキシ−PGE2、11−デ
オキシ−PGF２α、11−デオキシ−16、16−ジメチルPGE
2、11−デオキシ−15（Ｓ）−メチル−PEG2、11−デオ
キシ−15（Ｓ）−メチル−PGF２α、ミソプロストー
ル、エニソプロスト、MDL−646、CL−115、574、CL−11
5、347、TR−4161、TR−4752、TR−4367、CP−27987、
スルプロストン、ゲメプロスト、アルフアプロストー
ル、デルプロステナート、プロスタレン、フェンプロス
タレン、CL−116、069、ONO−995、RO−229648であり、
およびそれらの薬学上許容されるエステルおよび塩から
なる群から選ばれる組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96006592A | 1992-10-13 | 1992-10-13 | |
| US960,065 | 1992-10-13 | ||
| US07/960,065 | 1992-10-13 | ||
| PCT/US1993/009742 WO1994008585A1 (en) | 1992-10-13 | 1993-10-12 | Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08502485A JPH08502485A (ja) | 1996-03-19 |
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|---|---|---|---|
| JP6510215A Expired - Fee Related JP3002258B2 (ja) | 1992-10-13 | 1993-10-12 | 緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）治療のための、プロスタグランジンとクロニジン誘導体の組合わせ |
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