KR20140109433A - 강력한 hcv 억제제의 안정화된 약제학적 제형 - Google Patents

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마리아 페르난다 빌라그라
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Abstract

특정한 C형 간염 바이러스(HCV) 억제제의 약제학적 제형을 특정한 유전독성 분해 산물의 형성에 대해 안정화시키기 위한 다양한 방법들이 기재되어 있다. 이러한 방법들에는 온도 제어, 수분 제어, 부형제 제어, 캡슐 쉘 제어, 염기성화 및 재구성 접근법이 포함된다.

Description

강력한 HCV 억제제의 안정화된 약제학적 제형{STABILIZED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF A POTENT HCV INHIBITOR}
본 출원은, 특정한 C형 간염 바이러스(HCV) 억제제의 약제학적 제형을 특정한 유전독성 분해 산물의 형성에 대해 안정화시키기 위한 다양한 방법들에 관한 것이다.
화학명: 1-{[4-[8-브로모-2-(2-이소프로필카바모일-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-1-(R)-(2-사이클로펜틸옥시카보닐 아미노-3,3-(S)-디메틸-부티릴)-피롤리딘-(S)-2-카보닐]-아미노}-2-(S)-비닐-사이클로프로판-(R)-카복실산을 갖는 하기 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제로서 공지되어 있으며 HCV 감염의 치료에 유용하다.
화학식 1
Figure pct00001
화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 미국 특허 제7,514,557호 및 미국 특허 제7,585,845호에 기재된 비환식 펩티드 계열의 HCV 억제제의 범위 내에 속한다. 화학식 1의 화합물은 구체적으로는 미국 특허 제7,585,845호에서 화합물 번호 1055로서, 그리고 미국 특허 제7,514,557호에서 화합물 번호 1008로서 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적 제형들은 상기 인용된 문헌들에서 발견되는 일반적 공정들에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌들의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태들에는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 결정성 형태들, 특히 미국 특허 출원 공보 제2010/0093792호에 기재된 바와 같은 결정성 나트륨염 형태가 포함되며, 상기 문헌이 또한 본원에 참조로 인용된다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염 형태(본원에서 "화합물(1) NA"라 지칭함)는 최근에 HCV 감염 치료를 위한 임상 시도 중에 있다.
화합물(1) NA를 제형화하기 위해 개발된 약제학적 제형 중 한 가지 타입은, 유도 밀봉된 HDPE 병에 패킹된 액체-충전식 연질-겔 캡슐 형태의 자가-유화성 약물 전달(SEDD: Self-Emulsifying Drug Delivery) 제형이다. 이러한 타입의 제형의 예들은 미국 특허 출원 공보 제2011/0160149호에서 찾을 수 있다. 이러한 제형의 저장시, 모 약물 분자로부터, 하기 반응식 I에 나타낸 아미드 가수분해 반응을 통해, 본원에서 "화합물 X"라 지칭되는 잠재적으로 유전독성인 분해 산물이 형성되는 것으로 밝혀졌다. 개발된 또 다른 타입의 약제학적 제형은 소아과 용도로 기획된 경구 용액 제형이며, 상기 제형도 저장 동안에 화합물 X 분해 산물을 형성하는 경향이 있는 것으로 확인되었다. 이러한 타입의 제형의 예들은 WO 제2010/059667호에서 찾을 수 있다. 아미드 가수분해는 공지된 분해 메커니즘이지만, 이러한 특정한 분해 산물이 이들 제형 중에 형성될 것이라는 것과, 또한 이러한 특정한 분해 산물이 에임즈 양성 화합물(Ames positive compound) 및 유전독성이라는 것은 감지되거나 예상되지 못했다. 실제로, 화합물 X는 표준 인-실리코 예측 소프트웨어 분석(standard in-silico prediction software analysis)에 기초하여 유전독성인 것으로 예측되지 않았다. 이러한 예상치 못한 발견이 본 발명의 하나의 측면을 구성한다.
반응식 I:
Figure pct00002
또한, 화합물 X는 이러한 분자 내의 2개의 키랄 중심에서의 입체화학을 나타내는 하기 화학 구조식에 의해 나타낼 수 있다:
Figure pct00003
화합물 X의 높은 잠재적 독성으로 인해, 상기 생성물의 저장 수명 기간에 걸친 이러한 불순도의 증가는 규제적 관점으로부터 허용불가능한 것으로 간주되었으며, 따라서 이러한 문제를 해결하고자 하는 긴박한 요구가 존재하였다. 예를 들면, 유전독성 불순물 제한 사항에 대한 유럽 의약품 기구(EMEA: European Medicines Agency) 가이드라인(2006년 6월 28일)은, 생애 노출 기간을 기준으로 하여 대부분의 시판 약제들에 대해 유전독성 불순물 1.5㎍/일의 최대 섭취량이 허용가능 위험(100,000분의 1의 암 위험 증가)과 관련되어 있음을 명시하였다. 단기간의 치료 섭생법의 경우에는, 더 짧은 치료 기간 동안의 1일 섭취에 대한 허용가능 한계를 추정하기 위한 하버 규칙(Harber's rule)(독성학에서의 기본 개념)(참조: Felter et al, Critical Reviews in Toxicology, 2011)의 적용에 기초하여, 상기 관련된 암 위험 수준의 변화 없이, 더 높은 수준의 유전독성 불순물들이 허용될 수 있다. 예를 들면, EMEA의 CHMP 안전성 실무 위원회(Safety Working Party)는, 2008년 6월 26일자로 발행된 이의 후속 지침 문서에서, 임상 시도 동안에 유전독성 불순물들의 1일 섭취에 대한 허용가능 한계(백만분의 1의 암 위험 증가 + 2의 추가 용량 속도 보정 인자)는, 6개월 내지 12개월, 3개월 내지 6개월, 1개월 내지 3개월 및 1개월 미만의 노출 기간 동안, 각각 5, 10, 20 및 60㎍/일인 것으로 명시하였다. 화합물(1) NA를 사용하는 치료 섭생법은 12주(약 3개월) 또는 24주(약 6개월)와 같이 짧을 수 있기 때문에, 화합물 X에 대한 최대 허용가능 섭취량은, 백만분의 1의 암 위험 증가 및 2의 용량 속도 보정 인자를 적용했을 때, 20㎍/일(3개월 섭생법) 또는 10㎍/일(6개월 섭생법)과 같이 높을 수 있다. 승인된 시판 제품의 이익을 고려하여, 화합물 X에 대한 최대 허용가능 섭취량은, 100,000분의 1의 암 위험 증가 수준을 적용했을 때, 400㎍/일(3개월 섭생법) 또는 200㎍/일(6개월 섭생법)의 산출된 허용가능 한계와 같이 높을 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 목표는, 이러한 분해 산물의 최대 섭취량이 상기 규제 한계들 미만으로 유지되는 것을 보장하기 위한 기술들을 개발하는 것이었다.
화합물 X가 에임즈 양성 분해 산물인 것으로 밝혀지기 전, 화합물(1) NA 약물 제품들의 안정성은 표준 제품 패키징(유도 씰(induction seal)을 갖는 HDPE 병) 및 실온 저장에 의해 제어되었다. 이러한 조건들은 원하는 시판 제품의 저장 수명을 허용하기에 충분한 것으로 간주되었다. 위에서 언급한 바와 같이, 잠재적으로 유전독성인 불순물들을 제어하기 위한 최근의 규제 요건들은 이러한 불순물들을 표준 불순물들보다 훨씬 더 낮은 수준으로 한정한다. 화합물 X가 에임즈 양성 및 유전독성이라는 사실의 발견은, 환자 안전성을 위한 상기 약물 제품 내의 화합물 X의 최저 가능 수준을 보장하고 규제 기관들의 요건들을 만족시키기 위한 추가의 제어 수단들의 개발을 요구하였다.
본 출원은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 약제학적 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 수준을 제어하기 위한 다양한 방법들, 및 이에 의해 수득되는 안정화된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반적인 양태에서, 본 발명은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 수준을 제어하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
(a) 상기 조성물을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖도록 건조시키고, 상기 조성물을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 유지시키기에 충분한 조건하에서 저장함;
(b) 상기 조성물을 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장함;
(c) 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 달성함; 또는
(d) 상기 액체 약제학적 조성물이 부형제 물질로서 물을 함유하는 경우에는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 비수성계 부형제들만을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물과, 부형제로서 물을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 제조한 다음, 환자가 사용하기 직전에 상기 제1 제형 예비-혼합물과 상기 제2 제형 예비-혼합물을 혼합하여 최종 제형을 제조함.
추가의 양태들은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 양은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 약 400㎍ 수준 미만, 또는 약 200㎍ 수준 미만, 또는 약 60㎍ 수준 미만, 또는 약 20㎍ 수준 미만이다. 또한, 더욱 구체적인 양태에서, 상기 조성물은 다음의 성질들 중 하나 이상을 갖는다:
(a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량;
(b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도; 또는
(c) 약 7 초과의 내부 겉보기 pH.
추가의 양태들은, 상기 방법 및 조성물에 있어서, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 상기 조성물 중의 생성된 분해 산물의 총량이 약 1.5㎍ 수준 미만인, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
도 1은, 화합물(1) NA 120㎎ 캡슐들의 뱃치에 대한 상이한 온도 조건하에서의 24개월의 기간에 걸친 화합물 X의 형성 및 안정성을 나타낸 것이다.
도 2는, 상이한 수준의 충전 함수량을 갖는 화합물(1) NA 120㎎ 캡슐들에 대한 실온에서의 24개월의 기간에 걸친 화합물 X의 형성 및 안정성을 나타낸 것이다.
도 3은, 화합물(1) NA 120㎎ 캡슐들의 저장 온도 및 충전 함수량이 화합물 X의 형성 및 안정성에 미치는 조합된 효과를 12개월의 기간에 걸쳐 나타낸 것이다.
도 4a는, 제품 패키징 내에 건조제가 혼입된 블리스터 패키징 시스템(blister packaging system), 및 물 투과에 대한 영향을 나타내는 도면이다.
도 4b는, 예시적인 중합체 블리스터 패키징 시스템 내의 캡슐 및 이러한 시스템에서의 물 투과를 더욱 상세히 나타내는 도면이다.
도 5는, 파우치 내의 상대 습도와 중합체 블리스터 캐비티 내의 상대 습도의 시간 경과에 따른 변화와, 컨디셔닝된 건조제 및 중합체 블리스터 내에 동봉된 캡슐들을 함유하는 알루미늄 파우치를 포함하는 패키징 시스템에 대한 캡슐 충전 제형 내의 수분 함량의 변화를 나타낸 것이다.
도 6은, 상이한 수준의 충전 함수량을 갖는 화합물(1) NA 120㎎ 캡슐들에 대한 냉장 조건(4 내지 5℃)하에서의 24개월의 기간에 걸친 화합물 X의 안정성을 나타낸 것이다.
도 7은, 본 발명의 3가지의 상이한 분해 산물 제어 방법들을 사용하기 위해 기획된, 화합물(1) NA의 3개의 상이한 경구 용액 제형들을 나타낸 것이다.
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 본원의 기재내용과 문맥에 비추어 당업자에 의해 이들에게 부여되는 의미를 갖는다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 아래에 명시된 의미를 갖는다:
용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 5% 이내, 더욱 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 예를 들면, "약 3.7%"는 3.5 내지 3.9%, 바람직하게는 3.66 내지 3.74%를 의미한다. 용어 "약"이 값의 범위와 관련되는 경우, 예를 들면, "약 X% 내지 Y%"에서, 용어 "약"은 언급된 범위의 하한값(X)과 상한값(Y) 둘 다를 조정하도록 의도된다. 예를 들면, "약 20% 내지 40%"는 "약 20% 내지 약 40%"와 동등하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/위험 비율에 부합하며, 일반적으로는 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성이며, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 화학식 1의 화합물의 염을 의미한다.
상기 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은, 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾을 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄-설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등과 같은 유기 산에 의해 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은, 암모니아, 또는 암모늄의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 무기 염기에 의해 형성된, 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민염, 4급 아민 화합물, 천연 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
화합물 X 분해 산물의 형성
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은, 화합물(1) NA를 함유하는 액체 제형의 저장시 특정한 분해 산물인 화합물 X가 형성된다는 것과, 이러한 특정한 분해 산물이 에임즈 양성 및 유전독성이라는 것의 발견에 기반을 두었다. 이는 본 발명 이전에는 공지되지 않았다. 이러한 발견의 직접적인 결과로서, 규제 요건들을 만족시키기 위해 약물 제품 중의 화합물 X 형성의 수준을 제어하기 위한 추가의 제어 방법들이 필요하다는 것이 명백해졌다.
다수의 화학 반응들의 속도는 온도 및 수분과 함께 증가하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 이유로, 몇몇 시판 SEDD 캡슐 제형들, 예를 들면, 티프라나비르(tipranavir) 연질 겔 캡슐들은, 증가된 안정성 및/또는 저장 수명을 제공하기 위해, 냉장 저장되거나, 유도 밀봉된 패키징을 사용하여 수분으로부터 보호된다. 화합물(1) NA SEDD 약물 제품의 경우, 화합물 X가 형성되고 상기 화합물이 유전독성임이 밝혀진 이후로, 이러한 분해 산물의 형성에 대한 동역학이 연구되었으며, 이는 온도 함수인 것으로 밝혀졌다. 형성 메커니즘에 대한 조사들은, 화합물 X는 산 촉매된 아미드 가수분해(상기 반응식 I 참조)를 통해 형성되며, 따라서 수분 수준의 증가가 또한 화합물 X의 형성을 추동할 것으로 예측된다는 것을 시사한다. 이는, 다양한 수준의 충전 제형 함수량을 갖도록 제조된 화합물(1) NA 캡슐들의 연구들에서 확인되고 있다. 최근까지 수행된 모든 제품의 안정성 및 실험 연구들은, 화합물 X의 수준은 더 높은 온도에서 증가하고 수분 침투시 유의하게 더 높다는 것을 입증하였다. 따라서, 온도 및 수분 제어 방법들은 본 발명의 측면들을 구성한다. 밝혀진 추가의 제어 방법들이 아래에서 상세히 논의된다.
화합물 X 분해 산물의 제어 방법
화합물 X 분해 산물의 문제를 다루기 위해 개발된 다양한 제어 방법들에는 다음의 방법들이 포함되며, 이들은 각각 아래에서 더욱 상세히 논의된다:
1. 온도 제어
2. 수분 제어
3. 부형제 제어
4. 캡슐 쉘 제어
5. 염기성화
6. 재구성 접근법
1. 온도 제어
화합물(1) NA로부터 화합물 X를 생성하는 초기의 가수분해 형성 반응은 온도에 의존하는 것으로 나타났다. 따라서, 가수분해 반응의 속도를 직접 완화시킴으로써 액체 제형 중의 화합물 X의 형성 속도를 감소시키기 위해 냉장을 사용할 수 있다. 이러한 액체 제형의 냉장에 적합한 바람직한 온도 범위는 약 2 내지 8℃이며, 이는 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다. 냉장 조건하에, 상기 제형에서 화합물 X의 형성 속도는 (아래에서 상세히 논의된 바와 같이, 지방산계 부형제들과의 반응 또는 기타 분해 메커니즘들을 통해) 화합물 X의 분해 속도와 균형을 이루게 되며, 이는 상기 약물 제품 중의 화합물 X의 낮고도 제어된 수준을 보장한다. 그러나, 화합물 X와 희생적 방식으로 반응하는 제형 부형제들을 갖지 않는 제형들조차도 여전히 냉장의 결과로서 감소된 화합물 X 수준의 이익을 얻을 수 있다.
온도 제어에 관해서는, 제품의 저장 수명 전반에 걸쳐, 그리고 적어도 상기 제품이 환자의 손에 입수되기 전까지는 상기 제품을 위한 냉장 공급망(refrigerated supply chain)이 권장된다. 상기 제품은, 상기 제품이 적정 온도에서 유지됨을 보장하기 위해 온도 조건을 모니터링하면서, 냉장 창고 시설(refrigerated warehouse facility)에서 저장되어야 한다. 상기 제품은 운송되는 동안에 냉장 조건하에서 운송되어야 한다. 최상의 실행으로서, 온도 조건이 선적 동안에 공지된 안전 제품 온도 수송 범위를 초과하여 벗어나지 않도록 보장하기 위해, 온도 모니터링 장치들(예를 들면, TempTale®, 제조원: 센시테크 인크.(Sensitech Inc.))이 선적물과 함께 포함되어야 한다. 따라서, 본 발명의 하나의 추가 양태는, 액체 약제학적 조성물의 패키징된 용량 단위들이, 저장 또는 선적 동안에 환경 온도를 측정하고 기록하기 위한 온도 모니터링 장치와 함께 저장되는, 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다. 온도 모니터링 장치는 통상적으로는 더 큰 선적 수량, 예를 들면, 팰릿(pallet)의 상기 패키징된 용량 단위들에 부착되거나 그렇지 않으면 이에 포함된다. 산업에서 통상적인 모든 이러한 가능한 온도 모니터링 장치들 및 상기 장치들의 약제학적 약물 제품에 대한 부착물들은 본 발명에 포함된다.
온도 제어는 분해 산물의 형성을 제어하기 위해 독립적으로 사용될 수 있거나, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 기타 제어 방법들 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
예를 들면, 냉장, 수분 제어(제조 동안의 제어 건조 및 내습성 패키징), 및 희생적인 지방산계 부형제들의 존재(부형제 제어)의 조합은 화합물 X의 매우 효과적인 제어를 제공한다. 이러한 조건하에, 화합물 X 수준은 약물 제품 캡슐들 중에서 대략 0.5 내지 1ppm의 "정상 상태" 수준을 유지하는 것으로 나타나며, 이는 규제 기관들의 요건들을 충분히 만족시키는 것이다. 화합물 X의 수준이 정상 상태에 있기 때문에, 상기 제품의 저장 수명은 환자의 안전성을 보장하면서 실온에서 가능한 수치를 훨씬 초과하여 연장될 수 있다. 최근까지, 몇몇 대표적인 뱃치들에 대해 상기 제품에 대한 2년간의 안정성(저장 수명)이 입증되었다. 이러한 안정성 연구 과정들에서의 화합물 X의 결과들은 증가의 경향을 나타내지 않으며, 이는, 제품 저장 수명에서의 상당한 추가 연장이 가능하다는 것을 시사한다. 120㎎ 캡슐들의 뱃치에 대한 상이한 환경 조건들하에서의 24개월에 걸친 화합물 X의 형성 및 안정성을 나타낸 도 1(여기서, "냉장" = 4 내지 5℃)을 참조하기 바란다. 냉장 환경의 온도는 4 내지 5℃로 설정되었다. 상기 결과들은, 비-냉장 환경에 비해 냉장 조건하에서의 효과적인 분해 산물 제어를 명백하게 입증한다. 실제로, 상기 결과들은, 냉장 저장 조건하에서 분해 산물 수준이 감소하며 이와 같이 더 낮은 수준으로 유지된다는 것을 입증한다.
본 발명에 의한 저장 수명 전반에 걸친 화합물(1) NA 캡슐 중의 화합물 X의 낮은 정상 상태 수준의 달성은, 환자가 상기 제품을 사용하는 동안에 한정된 시간 동안 상기 제품의 실온 사용 및 저장에 대한 더 큰 기회를 환자에게 허용한다. 환자의 제품 취급에 있어서의 이러한 더 큰 융통성의 수용은 환자 사용의 더 큰 용이성 및 잠재적으로 더 큰 환자 복용 순응도를 제공한다. 따라서 이는 환자가 상기 제품을 냉장고에 저장하는 것을 요구하는 경우에 비해 중요한 이점을 제공한다. 모의 환자 사용 조건하에서의 예비 연구들은, 화합물 X가 25℃/70% RH 또는 30℃/75% RH에서 60일 동안 저장된 후에도 상업적 규제 한계를 초과하지 않았음을 나타냈다. 하기 표 1을 참조하기 바란다:
표 1. 모의 환자 사용 동안의 화합물(1) NA 캡슐(120㎎) 중의 화합물 X:
Figure pct00004
온도 제어 방법들의 실행은 상기 제품의 다른 품질 측면들에 부정적인 영향을 주지 않는다. 상기 제형 중의 약물 용해도는 온도가 저하될 때 증가하기 때문에, 이러한 제품은 영향 평가 없이 냉장하에 저장될 수 있다.
또한, 상기 캡슐들은 경도와 같은 이들의 물리적 성질들을 유지하며, 개선된 전반적 제품 열화 프로파일을 나타낸다.
2. 수분 제어
화합물 X는 가수분해를 통해 형성되며, 따라서 용액/충전 제형 중에 존재하는 물의 농도는 화합물 X의 형성 속도에 직접적인 영향을 미친다. 화합물(1) NA로부터의 화합물 X의 가수분해적 형성 속도는 상기 반응을 추동하기 위한 물의 존재에 의존하기 때문에, 초고도 건조 제형들이 화합물 X의 형성을 최소화시킬 수 있다. 이는, 예를 들면, 환자가 사용할 때 혼합하도록 기획된 2개의 용액들: 건조 용매(예를 들면, PEG400 및 프로필렌 글리콜)에 용해된 화합물(1) NA 및 물을 함유하는 부형제 비히클로 이루어진 화합물(1) NA 경구 용액 약물 제품 제형의 개발에 의해 입증되었다. 이는, 상기 제형 중의 물의 영향을 최소화시키기 위한 또 다른 기법인, 아래에 기재된 이른바 "재구성 접근(Reconstitution Approach)" 방법이다.
상이한 수준의 함수량을 갖도록 제조된 화합물(1) NA 캡슐들의 조사는, 매우 낮은 수준의 함수량에서는, 실온 저장 시에도 화합물 X의 성장이 효과적으로 제어될 수 있음을 입증하였다. 충전 제형 중에 상이한 수준의 함수량을 갖는 120㎎ 캡슐들에 대한 실온 저장 시의 24개월에 걸친 화합물 X의 형성 및 안정성을 나타낸 도 2를 참조하기 바란다. 또한 이러한 데이터를 온도를 고려하여 평가할 때, 상기 결과들은, 최저 함수량을 갖는 캡슐들의 경우, 화합물 X의 성장은 비교적 낮은 온도 의존성을 나타내고(도 3 참조), 따라서 실온 저장 시에도 규제 한계 미만으로 유지될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 낮은 함수량의 제형들은 화합물 X의 형성에 대해 적절하게 안정할 것이며 냉장 또는 기타 온도 제어를 요구하지 않을 것이다.
불행하게도, 이러한 낮은 함수량에서, 최근의 연질 젤라틴 캡슐 쉘 물질은 취약성이 매우 높고, 병 안에 패키징되어 선적될 때 균열을 방지하기에 충분한 강건성(robustness)이 결여된다. 병 안에 패키징되어 분배되도록 상업적으로 허용가능한 물리적 강건성을 갖는 화합물(1) NA 캡슐들을 제조하기 위해, 낮은 함수량의 제형들로 충전된 경우에도 충분히 탄성이고 강건한 또 다른 캡슐 제형들을 개발하는 것이 가능할 수 있다.
바람직한 양태에서, SEDD 캡슐들은 제조 동안에 약 3.0% 미만의 함수량으로 건조된 후, 이러한 함수량 수준을 유지시키기에 적합한 조건하에서 저장된다. 이러한 함수량에서, 냉장은, 상기 캡슐 쉘이 제품 패키징 및 분배를 위해 강건해지도록 충분한 탄성을 갖는 것을 보장하면서도, 상기 제형에서의 화합물 X의 형성을 효과적으로 제어한다. 추가의 양태들은, 상기 캡슐들을 약 2.5% 미만의 함수량, 또는 약 2.0% 미만의 함수량으로 건조시킨 후, 상기 캡슐들을 이러한 함수량 수준을 유지시키기에 적합한 조건하에서 저장함을 포함한다. 사용될 수 있는 건조 방법들에는 당업계에 공지된 통상의 건조 방법들 중 어느 것이 포함되며, 이에는 흡착 건조 또는 응축열 건조가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 캡슐들의 경우, 통상적인 건조 방법은 20 내지 25℃/10 내지 15% RH에서의 드라잉 터널(drying tunnel) 건조이다.
또한, 수분 침투에 대해 높은 저항성을 갖는 약물 제품 패키징을 사용하여, 냉장 저장 동안에 화합물(1) NA 캡슐들의 함수량을 본질적으로 일정하게 유지시키는 것도 바람직하다. 이는, 화합물 X의 형성 속도를 본질적으로 일정하게 지속시키고 화합물 X의 분해 속도와 균형을 이루도록 하며, 이에 의해 이러한 불순물의 낮은 정상 상태 수준을 유지시킨다. 이러한 패키징의 일례는, 저장 동안에 캡슐들을 추가로 건조시키기 위한 건조제 물질이 혼입된 블리스터 시스템이다. 건조제와 함께 알루미늄 호일에 동봉된 투수성 중합체 블리스터의 사용은 수분 제어 및 블리스터-패킹된 제품내 보호를 위한 경제적인 해법을 제공한다. 도 4a는, 제품 패키징 내에 건조제가 혼입된 이러한 블리스터 시스템 및 물 투과에 대한 영향을 도시하고, 도 4b는, 예시적인 중합체 블리스터 패키징 시스템 내의 캡슐 및 이러한 시스템에서의 물 투과를 더욱 상세히 나타낸다. 일례로, 건조제를 갖는 중합체 블리스터 시스템의 사용은 상기 캡슐 충전 제형 중의 함수량을 대략 1.5%까지 신속하게 감소시키고, 저장 동안 이러한 낮은 함수량의 유지를 허용하였다. 파우치 내의 상대 습도와 캡슐 블리스터 캐비티 내의 상대 습도의 시간 경과에 따른 변화와, 동일한 저장 기간에 걸친 캡슐 충전 제형 내의 수분 함량의 변화를 나타낸 도 5를 참조하기 바란다. 상기 예에서, 사용된 패키징은, 컨디셔닝된 건조제, 및 낮은 수분 장벽의 열성형 가능한 중합체 필름(예를 들면, 폴리비닐 클로라이드 필름) 블리스터 시스템 내에 패킹된 화합물(1) NA 캡슐들을 함유하는 알루미늄 파우치를 포함하였다.
따라서, 하나의 일반적인 양태에서, 상기 조성물은, 임의로 건조제 물질을 포함하는, 내습성 패키징 내에 저장된다. 위에서 언급한 알루미늄 호일 내에 동봉된 중합체 블리스터 이외에도, 감소된 함수량 수준을 유지하기 위한 목적으로, 임의로 통상의 건조제 물질들과 함께, 기타 시판의 내습성 패키징 물질들이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 패키징 물질들의 추가의 예에는 열성형 가능한 폴리클로라이드 트리플루오로 에틸렌(PCTFE) 중합체 필름들, 및 예를 들면, ACLAR® 300 블리스터 및 HPDE 병을 포함하는, 0.1g/㎡ d 미만의 수증기 투과 속도를 나타내는 또 다른 물질들이 포함된다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 상기 수분 제어 방법과 온도 제어 방법을 조합하여 분해 산물 제어를 달성한다. SEDD 캡슐들의 경우, 상기 제품은 제조 동안에 약 3.0% 미만의 함수량으로 건조되어야 하고, 제조되고 나면, 경제적으로 실현가능한 한 제조 후 조기에, (위에 설명된 바와 같은) 벌크 캡슐들을 위해 냉장 저장을 수행하는 것과 이들을 내습성 패키징에 포장하는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써 상기 약물 제품 중의 화합물 X의 최저의 가능한 수준이 보장된다.
3%를 훨씬 초과하는 함수량을 갖는 제형들의 경우, 수분 보호 패키징에서 냉장을 사용함으로써 화합물 X의 수준을 규제 기관들로부터의 한계 미만으로 유지할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상이한 수준의 충전 함수량을 갖는 화합물(1) NA 120㎎ 캡슐들에 대한 냉장 조건(4 내지 5℃)하에서의 24개월에 걸친 화합물 X의 안정성을 나타낸 도 6을 참조하기 바라며, 이는, 더 높은 함수량 수준에서도 냉장 조건하의 효과적인 제어를 명백하게 입증한다.
3. 부형제 제어
화합물 X는 불안정하여 제형 내에서 추가로 분해되며, 아래에 나타낸 바와 같이 캡멀(capmul) 및 크레모포어(cremophor)와 같은 지방산계 부형제 물질들과 반응하여 유전독성이 아닌 산물들을 생성한다는 것이 추가로 밝혀졌다.
Figure pct00005
이러한 후속 분해 반응들은 화합물 X의 제거를 야기하여 화합물 X의 형성 속도와의 균형을 잡아 준다. 냉장 온도 및 제어된 수분 조건하에서는, 화합물 X의 형성 속도와 제거 속도가 균형을 이루어 약물 제품 캡슐들 중 대략 0.5 내지 1ppm의 화합물 X의 정상 상태 수준을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 지방산 부형제들과의 이러한 이차적 반응들은 또한 온도와 직접적으로 상관되어 있는 것으로 연구되고 있다. 이는 화합물 X의 수준을 허용가능한 안전성 임계값보다 훨씬 아래로 유지시킴으로써 환자가 사용하는 동안에 실온 저장의 이점을 제공한다.
지방산이 화합물 X의 분해에 기여하는 능력을 고려하여, 상기 제형 중의 지방산계 부형제 물질의 사용은 본 발명의 추가의 바람직한 양태 및 화합물 X 분해 산물의 수준을 제어하기 위한 추가의 방법을 구성한다. 사용될 수 있는 지방산의 특정 예들에는 카프르산, 카프릴산 및 리시놀레산이 포함되지만, 기타 지방산들도 적합할 수 있다.
또한 화합물 X와 지방산계 부형제 물질들이 반응하여 위에 기재된 바와 같은 추가의 분해 산물들을 형성하는 것에 대한 실험적 증거가 스파이킹(spiking) 실험을 통해 수득되고 있다.
4. 캡슐 쉘 제어
연질 젤라틴 캡슐 내에 함유된 액체 제형들, 예를 들면, SEDD의 경우, 상기 젤라틴 캡슐 쉘 물질 내에 함유된 시트르산 부형제의 수준은 저장시 상기 충전 제형 내의 화합물 X의 형성 수준에 영향을 미친다는 것이 추가로 밝혀졌다. 이러한 영향은 젤라틴 캡슐 쉘 물질의 존재하에 저장된 액체 충전 제형에서의 화합물 X의 형성을 비교하는 스파이킹 실험을 통해 입증되었으며, 이는 상기 제형을 시트르산으로 스파이킹한 경우와 시트르산 스파이킹을 하지 않은 경우를 비교한 것이었다. 하기 표의 결과들을 참조하기 바란다(사용된 캡슐 충전 제형은 미국 특허 출원 공보 제2011/0160149호의 실시예 1에 기개된 것에 상응한다):
Figure pct00006
위에서 나타난 바와 같이, 시트르산의 부재하에서는 상기 제형을 1개월간 저장시 안정성이 존재하는 반면에, 단 1%의 시트르산이 존재하는 경우에는 동일한 저장 기간에 걸쳐 화합물 X의 수준이 1ppm 미만으로부터 3ppm까지 증가하였다.
따라서, 시트르산이 화합물 X의 형성에 기여하는 특정 메커니즘은 아직 충분히 밝혀지진 않았지만, 이러한 분해 산물의 형성을 최소화시키기 위해 시트르산을 실질적으로 갖지 않는 캡슐 쉘을 사용하는 것이 바람직한 양태이다. 이러한 맥락에서, 용어 "실질적으로 갖지 않는"이란, 상기 캡슐 쉘 물질 중에 약 1% 미만의 시트르산이 존재하는 것을 의미한다.
5. 염기성화
화합물 X의 형성은 산 촉매된 가수분해 반응을 통해 발생한다는 것이 기전 연구들을 통해 입증되어 왔다. 화합물 X의 형성은 염기성 조건하에서는 관찰되지 않는다. 따라서, 제형의 pH 조절은 액체 약물 제품 제형들 중의 화합물 X의 형성을 감소시키거나 제거하기 위한 잠재적 수단이다. 상기 개념은 염기성화제로서 트리스(Tris)를 포함하는 경구 액체 제형들에서 입증되어 왔다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 수준을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 달성함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 8 초과의 내부 겉보기 pH를 달성한다.
사용될 수 있는 염기성화제들에는, 예를 들면, 트리스(트로메타민), 메글루민, 카보네이트 완충액 및 아르기닌이 포함된다. 염기성화제들은 물에 또는 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 같은 보조-용매들 중 몇몇에 용해되어 상기 제형에 첨가될 수 있다.
용어 "겉보기 pH"는 표준 pH 전극/미터를 사용하여 비수성 용액의 pH를 측정할 때 수득되는 pH 측정값에 관한 것이며, 이는 당업계에 잘 숙지되어 있다. 예를 들면, USP Chapter <791>pH를 참조하기 바란다. pH 미터를 수성 완충액을 사용하여 표준화한 다음, 이것을 사용하여 비수성 용액 또는 현탁액의 "pH"를 측정하는 경우, 산 또는 염기의 이온화 상수, 매질의 유전 상수, 액체-접점 전위(상기 전위는 대략 1 pH 단위의 오차를 발생시킬 수 있음), 및 유리 전극의 수소-이온 반응이 모두 변한다. 이러한 이유들로, 특성상 단지 부분적으로만 수성인 용액들로 수득된 값들은 단지 겉보기 pH 값들로서 간주될 수 있다. 따라서, 본원에서 용어 "겉보기 pH"는 비수성 용액 또는 단지 부분적으로만 수성인 용액의 pH 값을 언급할 때 사용된다. 이러한 타입의 제형의 예는 WO 제2010/059667호에 기재된 소아과 용도로 기획된 경구 용액 제형일 것이다. 따라서, 특정 양태에서, 상기 염기성화제는 경구 투여용으로 기획된 물-함유 용액에 첨가되어 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 달성한다. 이러한 기술을 사용함으로써, 상기 경구 용액 중의 분해 산물의 수준이 제어된다.
이러한 효과를 입증하기 위해, 하기 표는 2개의 경구 용액 제형들에 대한 다양한 저장 조건하에서의 저장 안정성 결과들(화합물 X의 수준)을 제공하며, 상기 제형들 중 하나는 염기성화제가 첨가되지 않은 제형(F248)이고, 다른 하나는 염기성화제가 첨가된 제형(F383; 트리스를 함유함)이다. 상기 결과들은, 염기성화제가 첨가된 경우, 12개월 동안 저장시 감소된 수준의 분해 산물이 형성됨을 입증한다.
Figure pct00007
상기 2개의 시험 경구 용액 제형들에 대한 조성은 다음과 같다:
제형 248:
Figure pct00008
제형 383:
Figure pct00009

6. 재구성 접근법
상기 화합물(1) NA의 액체 약제학적 제형이 부형제 또는 보조-용매로서 물을 함유하는 경우, 분해 산물의 형성을 제어하기 위해 성공적으로 사용되는 하나의 추가의 방법은 재구성 접근법이다. 화합물(1) NA로부터의 화합물 X의 가수분해적 형성 속도는 상기 반응을 추동하기 위한 물의 존재에 의존하기 때문에, 초고도 건조 제형들이 화합물 X의 형성을 최소화시킬 수 있다. 이는, 예를 들면, 환자가 사용할 때 혼합하도록 기획된 2개의 용액들: 건조 용매(예를 들면, PEG400 및 프로필렌 글리콜)에 용해된 화합물(1) NA 및 물을 함유하는 부형제 비히클로 이루어진 화합물(1) NA 경구 용액 약물 제품 제형의 개발, 이른바 "재구성 접근법"에 의해 입증되어 왔다. 저장 기간 동안에 화합물(1) NA와 유의량의 물과의 결합을 제한하거나 제거함으로써, 저장 동안의 화합물 X의 형성 속도가 크게 감소한다.
이러한 방법에서는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 비수성계 부형제들만을 포함하는 제1 비수성 농축 제형("제1 제형 예비-혼합물")과, 부형제로서 물을 포함하는 제2 수성 제형 예비-혼합물("제2 제형 예비-혼합물")을 제조한다. 그런 다음, 환자가 사용하기 전에 상기 제1 제형 예비-혼합물과 상기 제2 제형 예비-혼합물을 혼합하여 최종 제형을 제조한다.
하나의 일반적 양태에서, 상기 액체 약제학적 조성물이 부형제 물질로서 물을 함유하는 경우, 분해 산물 X의 수준은, 먼저 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 비수성계 부형제들만을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물과, 부형제로서 물을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 제조한 다음, 환자가 사용하기 전에 상기 제1 제형 예비-혼합물과 상기 제2 제형 예비-혼합물을 혼합하여 최종 제형을 제조함으로써 제어된다.
이러한 효과를 입증하기 위해, 하기 표는 2개의 경구 용액 제형들에 대한 다양한 저장 조건하에서의 저장 안정성 결과들(화합물 X의 수준)을 제공하며, 상기 제형들 중 하나는 화합물 X의 제어 방법을 적용하지 않은 제형(F248)이고, 다른 하나는, 화합물(1) NA가 비수성계 시스템에 용해되어 있는, 재구성되는 농축물(F412)(상기한 "제1 제형 예비-혼합물")이다. 상기 결과들은, 제어 방법을 적용하지 않은 즉석사용 가능 제형에 비해 분해 산물의 형성 수준이 크게 감소한다는 것을 입증한다.
Figure pct00010
F248 용액에 대한 제형은 상기한 바와 같고, 농축물 용액 F412에 대한 제형은 다음과 같다:
제형 412:
Figure pct00011

본 발명의 추가의 양태들
1. 추가의 방법 양태들
본 발명의 추가의 양태들에는, 해당하는 특정 조성물에 적합한 상기 제어 방법들 중 하나 이상의 임의의 조합을 포함하는 제어 방법들이 포함된다.
예를 들면, 하나의 바람직한 양태에서, 상기 액체 약제학적 조성물이 캡슐 내에 함유된 경우, 다음의 방법들 중 하나 또는 둘 다를 상기 캡슐에 적용하여 분해 산물 X의 수준을 제어한다: (a) 상기 캡슐을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖도록 건조시키고, 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 유지시키기에 충분한 조건하에 저장하고/하거나; (b) 상기 캡슐을 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장한다. 하위-양태들에서, 상기 함수량은 약 2.5% 미만, 또는 약 2.0% 미만이고, 이러한 함수량 수준을 유지시키기에 충분한 조건하에 저장된다. 추가의 바람직한 하위-양태들에서, 상기 조성물은 지방산 부형제를 함유하고/하거나, 상기 캡슐 쉘 물질은 시트르산을 실질적으로 갖지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 액체 약제학적 조성물이 경구 투여용으로 기획된 물-함유 용액인 경우, 다음의 방법들 중 하나를 적용한다:
(1) 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 7 초과, 바람직하게는 약 8 초과의 내부 겉보기 pH를 달성하거나;
(2) 먼저, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 비수성계 부형제들만을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물과, 부형제로서 물을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 제조한 다음, 환자가 사용하기 전에 상기 제1 제형 예비-혼합물과 상기 제2 제형 예비-혼합물을 혼합하여 최종 제형을 제조한다.
2. 추가의 약제학적 조성물 양태들
추가의 양태들은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 양은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 약 400㎍ 수준 미만, 또는 약 200㎍ 수준 미만, 또는 약 60㎍ 수준 미만, 또는 약 20㎍ 수준 미만이다. 더욱 구체적인 양태에서, 상기 조성물 중의 분해 산물인 화합물 X의 양은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 약 10㎍ 수준 미만, 또는 약 1.5㎍ 수준 미만이다.
본 발명의 추가의 양태들은, 상기한 제어 방법들을 사용하여 제조되거나 처리될 수 있는, 즉 낮은 함수량, 낮은 온도, 부형제 제어 및/또는 상승된 pH를 갖는, 상기한 액체 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태들에는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 화합물 X를 명시된 낮은 수준으로 갖는, 상기한 바와 같은 액체 약제학적 조성물들이 포함되며, 여기서, 상기 조성물은 다음의 성질들 중 하나 이상을 갖는다:
(a) 약 3.0% w/w 미만, 또는 약 2.5% w/w 미만, 또는 약 2.0% w/w 미만의 함수량, 임의로 내습성 패키징 내에 저장되고, 임의로 건조제 물질을 추가로 포함함;
(b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도;
(c) 약 7 초과 또는 약 8 초과의 내부 겉보기 pH;
(d) 지방산 부형제를 포함함;
(e) 캡슐 쉘 내에 함유되고, 상기 캡슐 쉘 물질은 시트르산을 실질적으로 갖지 않음.
추가의 더욱 특정한 양태들에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 화합물 X를 명시된 낮은 수준으로 갖는, 상기한 바와 같은 액체 약제학적 조성물은 다음의 성질들 중 하나 이상을 유지시키기에 충분한 조건하에서 6개월 이상 또는 1년 이상 또는 2년 이상 또는 3년 이상의 기간 동안 저장된다:
(a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량;
(b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도;
(c) 약 7 초과의 내부 겉보기 pH.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 (a) 약 3.0% w/w 미만, 또는 약 2.5% w/w 미만, 또는 약 2.0% w/w 미만의 함수량을 갖고, 임의로 건조제 물질을 추가로 포함하는, 내습성 패키징 내에 저장되고/되거나; (b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도를 갖는다. 특정한 하위-양태에서, 이러한 조성물은 캡슐 내에 함유된다. 이의 또 다른 특정한 하위-양태들에서, 상기 조성물은 지방산 부형제를 추가로 포함하고/하거나 상기 캡슐 쉘 물질은 시트르산을 실질적으로 갖지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 7 초과 또는 약 8 초과의 내부 겉보기 pH를 갖는다. 특정한 하위-양태에서, 상기 액체 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 기획된 물-함유 용액이다.
본원에 기재된 분해 산물 제어 방법들은 화학식 1의 화합물의 각종 타입들의 액체 제형들에 사용될 수 있으며, 상기 제형들에는 US 공보 제2011/0160149호에 기재된 지질계 SEDD 제형들 및 WO 제2010/059667호에 기재된 경구 용액 제형들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가의 양태들은, 위에서 언급한 약제학적 조성물들 중 어느 것을 함유하는 패키징된 용량형들에 관한 것이다. 이러한 양태들에는, 예를 들면, 패키징 내에 함유된 하나 이상의 구별된 용량 단위들의 형태인 액체 약제학적 조성물이 포함되며, 상기 패키징은, 상기 조성물이 2 내지 8℃ 범위의 온도에서 저장되어야 한다는 것을 나타내는 서면 사용 지침서를 추가로 포함한다. 이의 바람직한 하위-양태에서, 상기 패키징된 용량 단위들은 저장 또는 선적 동안에 환경 온도를 측정하고 기록하기 위한 온도 모니터링 장치와 함께 저장된다.
3. SEDD 제형 양태들
상기 SEDD 지질계 제형들, 예를 들면, US 공보 제2011/0160149호에 기재된 바와 같은 제형들의 양태는:
화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질들 및 친수성 계면활성제들과 함께 포함하는 약제학적 조성물들을 포함한다. 상기 조성물들은 임의로 하나 이상의 추가의 성분들, 예를 들면, 아래에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같은, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매, 고화제, 산화방지제 등을 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물들은 액체 또는 반고체이며, 바람직하게는 경구 투여용 캡슐 내에 캡슐화된다.
상기 조성물은 다음의 특성들 중 하나 이상에 의해 특성확인될 수 있다:
(1) 임의의 아민 화합물을 실질적으로 갖지 않거나, 임의의 아민 화합물을 함유하지 않음;
(2) 임의의 알코올 화합물을 실질적으로 갖지 않거나, 임의의 알코올 화합물을 함유하지 않음;
(3) 임의의 트리글리세라이드 화합물을 실질적으로 갖지 않거나, 임의의 트리글리세라이드를 함유하지 않음;
(4) 임의의 장쇄 지방산 글리세라이드를 실질적으로 갖지 않거나, 임의의 이러한 글리세라이드를 함유하지 않음;
(5) 임의의 추가의 계면활성제 화합물을 실질적으로 갖지 않거나, 임의의 추가의 계면활성제 화합물을 함유하지 않음;
상기 조성물의 특정 양태는:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 5 내지 30중량%;
(b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 30 내지 60중량%;
(c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20 내지 50중량%;
(d) 임의로 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하
를 포함하는(또는 상기 성분들로 필수적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물의 추가의 특정 양태는:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 10 내지 20중량%;
(b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 40 내지 50중량%;
(c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25 내지 35중량%;
(d) 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5 내지 15중량%
를 포함하는(또는 상기 성분들로 필수적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물의 추가의 특정 양태는:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 5 내지 30중량%;
(b) 지방산, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 수불용성 비타민, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 30 내지 60중량%;
(c) 폴리에톡실화된 식물성유, 폴리에톡실화된 토코페롤, 폴리에톡실화된 소르비톨 지방산 에스테르, 담즙산염, 레시틴, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20 내지 50중량%;
(d) 임의로 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드, 물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하를 포함하는(또는 상기 성분들로 필수적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물의 추가의 특정 양태는:
(a) 나트륨염으로서의 화학식 1의 화합물 약 10 내지 20중량%;
(b) 카프릴산 및 카프르산 지방산의 모노글리세라이드; 카프릴산 및 카프르산 지방산의 디글리세라이드, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 40 내지 50중량%;
(c) 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 및 폴리옥실 35 피마자유 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25 내지 35중량%;
(d) 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 물, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5 내지 10중량%를 포함하는(또는 상기 성분들로 필수적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
4. 경구 용액 제형 양태들
상기 SEDD 지질계 제형들, 예를 들면, WO 제2010/059667호에 기재된 바와 같은 제형들의 양태는:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(b) 적어도 하나의 계면활성제; 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 액체 조성물을 포함하며, 여기서, 상기 조성물은 지질을 실질적으로 갖지 않는다.
상기 조성물의 추가의 양태들은:
(a) 약물 물질에 대한 계면활성제의 중량비가 1.4 이상인 조성물들;
(b) 약물 물질에 대한 계면활성제의 중량비가 2.7 이상인 조성물들; 및
(c) 약물 물질에 대한 계면활성제의 중량비가 4.3 이상인 조성물들을 포함할 수 있다.
상기 양태들 (a) 내지 (c)에 있어서의 추가의 바람직한 양태들은:
(d) 상기 양태 (b)에 있어서, 상기 조성물들이 약물 물질을 4.6% 이하의 양으로 함유하고, 상기 약물 물질에 대한 계면활성제의 중량비가 2.7 이상인 조성물들; 및
(e) 상기 양태 (c)에 있어서, 상기 조성물들이 약물 물질을 6.3% 이하의 양으로 함유하고, 상기 약물 물질에 대한 계면활성제의 중량비가 4.3 이상인 조성물들을 포함한다.
하나의 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 내지 40중량%;
(b) 계면활성제 2 내지 50중량%; 및
(c) 용매 또는 용매들의 혼합물 10 내지 90중량%를 포함하고;
여기서, 상기 조성물은 지질을 실질적으로 갖지 않거나, 더욱 바람직하게는 지질을 전혀 함유하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 2 내지 10중량%;
(b) 계면활성제 10 내지 30중량%; 및
(c) 용매 또는 용매들의 혼합물 60 내지 90중량%를 포함하고;
여기서, 상기 조성물은 지질을 실질적으로 갖지 않거나, 더욱 바람직하게는 지질을 전혀 함유하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 2 내지 10중량%;
(b) 비타민 E TPGS 10 내지 30중량%; 및
(c) 물, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물 60 내지 90중량%를 포함하고;
여기서, 상기 조성물은 지질을 실질적으로 갖지 않거나, 더욱 바람직하게는 지질을 전혀 함유하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 2 내지 10중량%;
(b) 비타민 E TPGS 10 내지 30중량%; 및
(c) 물 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물 60 내지 90중량%를 포함하고;
여기서, 상기 조성물은 지질을 실질적으로 갖지 않거나, 더욱 바람직하게는 지질을 전혀 함유하지 않는다.
추가의 양태들에는, 상기 4가지의 양태들 중 어느 것에 있어서, 상기 조성물은 (1) 프로필렌 글리콜을 실질적으로 갖지 않거나 프로필렌 글리콜을 함유하지 않고/않거나, (2) 아민을 실질적으로 갖지 않거나 아민을 함유하지 않는다.
4. 키트 양태들
또한 본 발명은, 상기한 재구성 접근법과 관련하여 사용되는 2개의 제형 예비-혼합물들을 포함하는 키트를 포함한다. 상기 제형 예비-혼합물들은 패키징되어 함께 판매되며, 환자는 상기 2개의 예비-혼합물들을 사용 전에 함께 혼합함으로써 최종 제형으로 재구성한다. 따라서, 일반적인 양태에서, 상기 키트는:
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 비수성계 부형제들을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물; 및
(b) 부형제로서의 물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제들을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 포함한다.
상기 재구성 방법을 사용하여 제조될 수 있는 최종 제형들의 예들에는, 위에서 설명된 경구 용액 제형들 및 WO 제2010/059667호에 기재된 제형들이 포함된다.
도 7은, 본원에 기재된 바와 같은 3가지의 상이한 분해 제어 방법들을 사용하기 위해 기획된 상이한 경구 용액 제형들의 3가지 예들을 나타낸 것으로: 여기서, "냉장 저장에 의한 제어" = 온도 제어 방법; "pH에 의한 제어" = 염기성화 제어 방법; "재구성에 의한 제어" = 재구성 제어 방법이다.
5. 분해 산물 수준의 양태들
본원에 기재된 다양한 기술들은 상기 조성물 중의 화합물 X의 수준을 제어하기 위해 개별적으로 사용될 수 있거나, 상기 기술들 중 하나 이상이 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 분해 산물 X의 수준은, 상기 조성물이 상기 활성 성분의 완전한 1일 용량을 함유할 때, 약 400㎍ 수준 미만, 또는 약 200㎍ 수준 미만, 또는 약 60㎍ 수준 미만, 또는 약 20㎍ 수준 미만으로 제어되고, 또 다른 양태에서는 약 10㎍ 수준 미만으로 제어된다. 따라서, 본 발명의 특정 양태들은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 상기 조성물 중의 분해 산물 X의 생성량이 약 400㎍ 수준 미만, 또는 약 200㎍ 수준 미만, 또는 약 60㎍ 수준 미만, 또는 약 20㎍ 수준 미만, 또는 약 10㎍ 수준 미만인, 본원에 기재된 방법들 중 하나 이상의 사용에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 유전독성 불순물 제한 사항에 대한 유럽 의약품 기구(EMEA: European Medicines Agency) 가이드라인(2006년 6월 28일)은, 대부분의 약제들에 대해 유전독성 불순물 1.5㎍/일의 최대 섭취량이 허용가능 위험과 관련되어 있음을 명시하였다. 따라서, 본 발명의 하나의 추가의 바람직한 양태는, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 상기 조성물 중의 분해 산물 X의 생성량이 약 1.5㎍ 수준 미만인, 본원에 기재된 방법들 중 하나 이상의 사용에 관한 것이다.
예를 들면, 완전한 1일 용량이 화학식 1의 화합물 240㎎일 때, 상기 섭취량(1.5㎍/일)은 6ppm(백만분의 일)의 수준으로 산출된다. 따라서, 추가의 양태는, 상기 조성물 중의 분해 산물 X의 생성량이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 240㎎에 대해 각각 약 6ppm 수준 미만인 양태이다. 이러한 용량에서의 바람직한 하위 양태들은 3ppm 또는 2ppm 또는 1ppm의 상한치를 포함한다.
추가예로서, 완전한 1일 용량이 화학식 1의 화합물 120㎎일 때, 상기 섭취량(1.5㎍/일)은 12ppm(백만분의 일)의 수준으로 산출된다. 따라서, 추가의 양태는, 상기 조성물 중의 분해 산물 X의 생성량이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 120㎎에 대해 각각 약 12ppm 수준 미만인 양태이다. 이러한 용량에서의 바람직한 하위 양태들은 8ppm 또는 4ppm 또는 2ppm의 상한치를 포함한다.

Claims (25)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물로서, 상기 조성물 중의 분해 산물인 화학식 X의 화합물의 양은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 약 400㎍ 수준 미만인, 액체 약제학적 조성물.
    화학식 1
    Figure pct00012

    화학식 X
    Figure pct00013
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 다음의 성질들 중 하나 이상을 갖는, 액체 약제학적 조성물:
    (a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량;
    (b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도;
    (c) 약 7 초과의 내부 겉보기 pH.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 다음의 성질들 중 하나 이상을 유지시키기에 충분한 조건하에서 적어도 6개월의 기간 동안 저장된, 액체 약제학적 조성물:
    (a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량;
    (b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도;
    (c) 약 7 초과의 내부 겉보기 pH.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은, 임의로 건조제 물질을 추가로 포함하는 내습성 패키징(packaging) 내에 저장되는, 액체 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2 내지 8℃의 내부 온도를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 약제학적 조성물은 캡슐 내에 함유되고, 다음의 성질들 중 하나 또는 둘 다를 갖는, 액체 약제학적 조성물: (a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량; 및 (b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 캡슐의 쉘(shell) 물질은 시트르산을 실질적으로 갖지 않는, 액체 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 지방산 부형제를 함유하는, 액체 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 갖는, 액체 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 기획된 물-함유 용액이고, 상기 조성물은 임의로 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장되는, 액체 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 패키징 내에 함유된 하나 이상의 구별된 용량 단위들의 형태이고, 상기 패키징은, 상기 조성물이 2 내지 8℃ 범위의 온도에서 저장되어야 한다는 것을 나타내는 서면 사용 지침서를 추가로 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 패키징된 상기 용량 단위들은 저장 또는 선적 동안에 환경 온도를 측정하고 기록하기 위한 온도 모니터링 장치와 함께 저장되는, 액체 약제학적 조성물.
  14. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액체 약제학적 조성물 중의 분해 산물인 화학식 X의 화합물의 수준을 제어하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 다음 중 하나 이상을 포함하는, 방법:
    화학식 1
    Figure pct00014

    화학식 X
    Figure pct00015

    (a) 상기 조성물을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖도록 건조시키고, 상기 조성물을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 유지시키기에 충분한 조건하에서 저장함;
    (b) 상기 조성물을 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장함;
    (c) 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 달성함; 또는
    (d) 상기 액체 약제학적 조성물이 부형제 물질로서 물을 함유하는 경우에는, 먼저 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 비수성계 부형제들만을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물과, 부형제로서 물을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 제조한 다음, 환자가 사용하기 직전에 상기 제1 제형 예비-혼합물과 상기 제2 제형 예비-혼합물을 혼합하여 최종 조성물을 제조함.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중의 분해 산물인 화학식 X의 화합물의 생성량은, 상기 조성물이 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 완전한 1일 용량을 단일 또는 다중 용량 단위들에 함유하는 경우, 약 400㎍ 수준 미만인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물, 또는 (d)의 경우, 상기 제1 제형 예비-혼합물은, 다음의 성질들 중 하나 이상을 유지시키기에 충분한 조건하에서 적어도 6개월의 기간 동안 저장되는, 방법:
    (a) 약 3.0% w/w 미만의 함수량;
    (b) 약 2 내지 8℃의 내부 온도;
    (c) 약 7 초과의 내부 겉보기 pH.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖도록 건조되고, 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 유지시키기에 충분한 조건하에서 저장되는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은, 임의로 건조제 물질을 추가로 포함하는 내습성 패키징 내에 저장되는, 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장되는, 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체 약제학적 조성물은 캡슐 내에 함유되고, 상기 캡슐에 다음의 방법들 중 하나 또는 둘 다를 적용하는, 방법:
    (a) 상기 캡슐을 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 갖도록 건조시키고, 약 3.0% w/w 미만의 함수량을 유지시키기에 충분한 조건하에서 저장하고/하거나; (b) 상기 캡슐을 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장한다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 캡슐의 쉘 물질은 시트르산을 실질적으로 갖지 않는, 방법.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 지방산 부형제를 함유하는, 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 조성물에 염기성화제를 첨가하여 약 7 초과의 내부 겉보기 pH를 달성함을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 기획된 물-함유 용액이고, 상기 조성물은 임의로 약 2 내지 8℃의 온도에서 저장되는, 방법.
  25. (a) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 비수성계 부형제들을 포함하는 제1 제형 예비-혼합물; 및
    (b) 부형제로서의 물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 부형제들을 포함하는 제2 제형 예비-혼합물을 포함하는, 키트.
    화학식 1
    Figure pct00016
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