ES2285436T3 - Esterilizacion de particulas medicamentosas de beclometasona para administracion pulmonar. - Google Patents

Esterilizacion de particulas medicamentosas de beclometasona para administracion pulmonar. Download PDF

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Abstract

Proceso que es para la esterilización con vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una mezcla de beclometasona micronizada y agua a una temperatura que está situada entre 100 y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo suficiente para esterilizar la mezcla con un mínimo Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (S.A.L.) de 10-6, siendo la mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente.

Description

Esterilización de partículas medicamentosas de beclometasona para administración pulmonar.
Breve descripción de la invención
La invención se refiere a la esterilización con vapor de beclometasona, especialmente en forma de beclometasona dipropionato, para administración por inhalación.
Antecedentes de la invención
El proceso para esterilizar las formas en polvo de sustancias medicamentosas hidroinsolubles que deben ser puestas en suspensión en vehículo acuoso estéril adecuado para la administración pulmonar, tal como corticosteroides no electrolíticos, glucocorticoides y sustancias similares, sigue siendo un proceso crítico. Los problemas principales son los relativos a las altas temperaturas del proceso de esterilización y a la consiguiente inestabilidad térmica de la sustancia medicamentosa, que frecuentemente conduce a una degradación con modificación del perfil de impurezas y de las características fisicoquímicas del fármaco.
Para que las sustancias medicamentosas sólidas adecuadas para administración por inhalación sean puestas en suspensión en formulaciones acuosas, son parámetros particularmente cruciales la distribución del tamaño de partículas, así como su preservación durante la duración de conservación del producto acabado.
El tamaño de partículas influencia de hecho la distribución del fármaco en el pulmón, y en consecuencia, la actividad y la eficacia del propio fármaco. Está aceptado en general que el diámetro medio de las partículas en una formulación para administración por inhalación tiene que ser de menos de 10 micras, y preferiblemente de poco más o menos 5 micras o menos.
Los corticosteroides no electrolíticos, los esteroides y los fármacos no esteroides sólidos destinados a ser usados en suspensiones acuosas son habitualmente esterilizados de distintas maneras, como por ejemplo mediante exposición a gases o mediante cristalización aséptica, esterilización térmica de fármacos o irradiación \beta y \gamma.
El tratamiento de esterilización puede ocasionar adversos cambios físicos y químicos de la sustancia medicamentosa, y todos los parámetros tienen que ser comprobados e investigados en la fase preliminar de desarrollo del proceso.
En el caso de las sustancias medicamentosas destinadas a ser usadas por inhalación, además del control de la estabilidad física y química del fármaco que se esteriliza, es entonces crucial impedir toda inaceptable variación del tamaño de partículas debido a la posible recristalización del fármaco, que es una consecuencia de muchos métodos de esterilización conocidos.
Está descrito por O'Neill en el documento US 3.962.430 un proceso para la esterilización con vapor de corticosteroides no electrolíticos sólidos. El proceso es ejecutado en una solución saturada de cloruro sódico a la temperatura de esterilización. Se indica que el cloruro sódico es necesario para impedir la recristalización de las partículas sólidas y toda posible variación del tamaño o de la forma de los cristales del corticosteroide al ser el mismo enfriado de nuevo.
El documento WO 00/25746 describe un proceso para la preparación de suspensiones de partículas de fármaco para administración por inhalación e incluye la esterilización con irradiación gamma, indicando que las suspensiones de beclometasona dipropionato que son sometidas al proceso de esterilización con vapor húmedo bajo condiciones similares a las que se describen en el documento US 3.962.430 (a 121ºC por espacio de 15 minutos) experimentan una notable disminución del contenido del ingrediente activo con un significativo incremento de los productos de degradación (de aproximadamente un 10-11%).
También Karlsson (WO 99/25359) describe que la esterilización con vapor de las suspensiones acuosas de glucocorticoides conduce a inaceptables variaciones del tamaño de partículas. Karlsson hace referencia al método de esterilización con vapor húmedo descrito por O'Neill en el documento US 3.962.430 indicando que tal método no es adecuado para las suspensiones de finas partículas de glucocorticosteroides que están destinadas a la inhalación porque el agua y el calentamiento y el enfriamiento que intervienen producen desfavorables cambios del tamaño de las partículas.
A fin de eliminar el problema de los cambios del tamaño de partículas, Karlsson usa la esterilización por calor seco, de la cual de todos modos se sabe que a menudo es inadecuada para los compuestos medicamentosos sólidos porque ocasiona adversos cambios físicos y químicos tales como la decoloración y degradación de los sólidos incluso a temperaturas de menos de 120ºC.
Descripción de los dibujos
Figura 1: Distribución del tamaño de partículas de la sustancia medicamentosa BDP (BDP = beclometasona dipropionato) de la partida 4 esterilizada (S), no esterilizada (NS) y esterilizada en presencia de NaCl 0,420 g/ml (S NaCl(B)) y de NaCl 0,570 g/ml (S NaCl(C)).
Figura 2: Distribución del tamaño de partículas de la sustancia medicamentosa BDP de la partida 5 esterilizada (S), no esterilizada (NS) y esterilizada en presencia de NaCl 0,420 g/ml (S NaCl(B)) y de NaCl 0,570 g/ml (S NaCl(C)).
Figura 3: Distribución del tamaño de partículas de la formulación PG038/115 (BDP de la partida 4 esterilizada) y PG038/119 (BDP de la partida 4 no esterilizada) tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. (H.R: = humedad relativa) del 75%.
Figura 4: Distribución del tamaño de partículas de la formulación PG038/116 (S) (BDP de la partida 5 esterilizada) y de la formulación PG038/120 (NS) (BDP de la partida 5 no esterilizada) tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. del 75%.
Descripción detallada de la invención
Dadas las enseñanzas del estado de la técnica, hemos descubierto inesperadamente un sencillo y económico proceso para la esterilización de la beclometasona y sus sales usando una suspensión acuosa de la sustancia y evitando los complejos y más costosos procesos del estado de la técnica. El proceso de la presente invención es particularmente adecuado para la beclometasona dipropionato (BPD) (Prontinal® - Dompé), y el uso de dicho proceso en instalaciones industriales permite contar con un más fácil y menos costoso proceso de fabricación. La esterilización del ingrediente activo puede ser llevada a cabo directamente en el recipiente de preparación (un turbohomogeneizador que trabaja como una autoclave), y de esta manera la preparación de la carga y la transferencia de la carga a la máquina envasadora pueden ser realizadas sin contacto alguno con el medio ambiente (en condiciones asépticas). En consecuencia, resultan ser menos onerosos en cuanto a los costes y a los tiempos la cualificación y los controles de la zona preparativa, la formación y el equipamiento del personal con la necesaria vestimenta de trabajo y los procedimientos de
limpieza.
Es por consiguiente un objeto de la presente invención el de aportar un proceso que es para la esterilización con vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una mezcla de agua y beclometasona micronizada a una temperatura de entre 100º y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo suficiente para esterilizar la mezcla con un mínimo S.A.L. (Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad - Farmacopea Europea 4, 2003, 5.1. Textos Generales sobre la esterilidad, pág. 405) de 10^{-6}, siendo la mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente. La proporción de beclometasona micronizada:agua (en peso) puede ser de entre 2,5:100 y 100:2. Cuando la proporción es de 100:2, la mezcla está destinada a ser un polvo de beclometasona hidratada micronizada.
Preferiblemente, la beclometasona está en forma de beclometasona dipropionato.
La proporción de beclometasona micronizada:agua es preferiblemente de entre 3:100 (aproximadamente 30 mg/ml) a 10:100 (aproximadamente 100 mg/ml).
Fueron preparas mezclas de beclometasona y agua en distintas proporciones, y las mezclas fueron esterilizadas con vapor a una temperatura de aproximadamente 120ºC por espacio de un periodo de tiempo de 15 a 30 minutos.
Preferiblemente, la esterilización con vapor fue efectuada a 121ºC por espacio de 20 minutos.
La pureza de la BDP esterilizada según la presente invención fue comparada con la pureza de la BDP de partida no esterilizada.
Fueron también determinadas la distribución del tamaño de partículas y la estabilidad al agua de la BDP esterilizada a fin de verificar los efectos del tratamiento con vapor en el crecimiento cristalino.
Paralelamente a ello se realizó también esterilización de BDP con vapor en presencia de cloruro sódico saturado, según el documento US 3.962.430.
La cantidad de cloruro sódico estaba situada dentro de la gama de valores que se encuentra entre 1,1 mg y 1,5 mg por cada 2,6 mg de agua, según las descripciones del documento US 3.962.430. Los ensayos comparativos fueron entonces efectuados con mezclas de NaCl:BDP:agua en la proporción de 42:4:100 y 57:4:100, que corresponden a una suspensión acuosa que contiene aproximadamente 40 mg de BDP y 420 mg o 570 mg de cloruro sódico en un volumen final de 1 ml.
La esterilización con vapor comparativa en presencia de cloruro sódico saturado fue realizada a la misma temperatura y por espacio del mismo periodo de tiempo como en los experimentos de esterilización con vapor que se efectuaron según la presente invención.
Fueron también llevados a cabo estudios de estabilidad con formulaciones adecuadas para inhalación y preparadas usando las suspensiones de BDP esterilizadas con vapor de la presente invención en comparación con formulaciones que contenían BDP no esterilizada.
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Se efectuaron análisis del tamaño de partículas y de la pureza según determinación efectuada por HPLC (HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento) en muestras tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
Los resultados demuestran que el perfil de impurezas de las suspensiones de glucocorticoide esterilizado de la presente invención no es significativamente distinto del perfil del glucocorticoide no esterilizado.
Asimismo, la distribución del tamaño de partículas de las suspensiones esterilizadas no es distinta de la distribución del tamaño de partículas del glucocorticoide no esterilizado y no es distinta del tamaño del glucocorticoide esterilizado en una solución saturada de cloruro sódico. El cloruro sódico no afecta al tamaño de los cristales de las suspensiones acuosas de beclometasona dipropionato, contrariamente a lo que O'Neill indica en el estado de la técnica (US 3.962.430).
Adicionalmente, no se encontraron diferencias significantes en cuanto al crecimiento cristalino y a la distribución del tamaño de los cristales entre las formulaciones preparadas con glucocorticoide esterilizado con vapor y con glucocorticoide no esterilizado, tras almacenamiento en condiciones aceleradas por espacio de 50 días a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
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Procesamiento de los datos
Los datos experimentales obtenidos durante la determinación analítica fueron procesados por medio de la función estadística del programa Analysette 22, versión 1.70.
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Pureza de la sustancia medicamentosa y del producto medicamentoso según determinación efectuada por HPLC
Los límites de aceptación de impurezas están definidos en la monografía de las sustancias medicamentosas y del producto medicamentoso.
Se describen impurezas con un contenido de más de un 0,05% con respecto al contenido de BDP de la muestra analizada.
Fue comprobada la pureza según HPLC de la suspensión acuosa esterilizada de BDP de 4 mg/ml y 40 mg/ml en comparación con la sustancia medicamentosa BDP no esterilizada.
No se describen impurezas de la sustancia medicamentosa de síntesis.
Se indican en la tabla 1 los datos analíticos de tres distintas partidas de sustancias medicamentosas de BDP (1, 2 y 3) esterilizadas con vapor a una concentración de 4 mg/ml y de 40 mg/ml en comparación con la respectiva BDP no esterilizada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
Las muestras de BDP de 4 mg/ml esterilizadas presentan dos distintas impurezas desconocidas (Rrt 0,60 y Rrt 1,06) (Rrt = tiempo de retención relativo) que no se encuentran en la respectiva sustanciosa medicamentosa de partida. El contenido de estas impurezas es respectivamente de poco más o menos un 0,3% y un 0,8%. En las muestras de 40 mg/ml el contenido de estas impurezas desconocidas es de menos de un 0,05% (de acuerdo con la directriz internacional CPMP/ICH/2737/99 "Note for guidance on impurities testing: impurities new drug substances", el umbral de impureza de referencia a identificar y cualificar es del 0,1%). El contenido de las otras impurezas conocidas no se ve significativamente modificado por el proceso de esterilización con vapor. Esta evidencia queda confirmada por los datos que se indican en la tab. 2, donde el perfil de pureza de la suspensión de BDP de 40 mg/ml esterilizada de las partidas 4 y 5 (distinto conjunto experimental) es equiparable a la pureza de las sustancias medicamentosas de partida de BDP.
TABLA 2
2
La pureza de las formulaciones según determinación efectuada por HPLC fue determinada en las formulaciones que se indican a continuación:
- PG038/115 que contenía BDP esterilizada de la partida 4
- PG038/119 que contenía BDP no esterilizada de la partida 4
- PG038/116 que contenía BDP esterilizada de la partida 5
- PG038/120 que contenía BDP no esterilizada de la partida 5
Los análisis fueron llevados a cabo tras la preparación (punto cero T0 en el tiempo) y tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%. Como se indica en las tablas 3 y 4, la pureza de las formulaciones que contienen BDP esterilizada no es significativamente distinta de la pureza de las formulaciones que contienen la respectiva BDP no esterilizada. El contenido de impurezas determinado en el punto T0 en el tiempo no es significativamente distinto del contenido determinado tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
TABLA 3
3
TABLA 4
4 
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Ensayo de la estabilidad al agua de la sustancia medicamentosa
Fue efectuado el ensayo de la estabilidad al agua en la suspensión de BDP de 40 mg/ml esterilizada, y los datos fueron comparados con los de la BDP no esterilizada. Las partidas de BDP que se analizaron fueron la partida 4 y la partida 5.
No se encontraron entre las muestras esterilizada y no esterilizada considerables diferencias en cuanto a la forma y al tamaño de los cristales.
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Distribución del tamaño de partículas de la sustancia medicamentosa
El tamaño de partículas, en el eje x, se expresa como diámetro de volumen equivalente (d_{v}). Según esta definición, se supone que es una esfera cada partícula irregular. Tal esfera queda así definida como esfera equivalente. Tal esfera y la partícula irregular tienen el mismo volumen, y por consiguiente el volumen de la esfera está definido como esfera de volumen equivalente, y el diámetro de tal esfera de volumen equivalente está definido como diámetro de volumen equivalente. Se indica una escala logarítmica.
Se indicó en el eje y el número de partículas dentro de cada una de las clases de tamaño.
La distribución del tamaño de partículas fue determinada en suspensión acuosa de BDP de 40 mg/ml esterilizada. Se investigaron dos distintas partidas de sustancias medicamentosas, que fueron concretamente la partida 4 y la partida 5. Adicionalmente se determinó la distribución del tamaño de partículas de las mismas partidas esterilizadas en presencia de dos distintas concentraciones de NaCl (de 0,420 g/ml y de 0,570 g/ml, llamadas respectivamente NaCl (B) y NaCl (C)). Se indican respectivamente en la Figura 1 y en la Figura 2 las distribuciones del tamaño de partículas de muestras que contienen BDP de la partida 4 y BDP de la partida 5. Los análisis de la BDP esterilizada fueron llevados a cabo con la muestra que se describe en el Ejemplo 2.
Para cada distribución del tamaño de partículas fueron determinados el porcentaje de partículas de menos de 5 y de 10 \mum y el D[4,3] (diámetro medio de volumen equivalente). El valor D[4,3] es un índice del diámetro medio de partículas considerando el volumen equivalente y la masa de la partícula. Los resultados están indicados respectivamente en la tabla 5 para la partida 4 y en la tabla 6 para la partida 5.
TABLA 5
5 
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TABLA 6
6
Como se muestra en las Figuras 1 y 2 y como queda confirmado por el valor referido a D[4,3] (tablas 5 y 6), el proceso de esterilización suscitó un ligero crecimiento cristalino de la BDP. El valor D[4,3] de la BDP esterilizada era aproximadamente 0,6 micras mayor que el de la no esterilizada. La cantidad de partículas con un diámetro medio de menos de 5 micras (obsérvese que se considera que el tamaño de partículas de menos de 5 micras es la fracción respirable) era respectivamente de poco más o menos un 80% para la BDP esterilizada y de un 90% para la BDP no esterilizada. La cantidad de partículas con un diámetro medio de menos de 10 micras era siempre de más de un 98%. Contrariamente a lo que describe O'Neill (US 3962430), después del proceso de esterilización no se observó un crecimiento del tamaño de los cristales hasta 300/400 micras. La presencia de NaCl a las dos concentraciones (premezclado en la suspensión de BDP a esterilizar) no afectó considerablemente al tamaño de partículas. No eran significantemente distintos los perfiles de los tamaños de partículas de las muestras esterilizadas que contenían
BDP + NaCl o BDP en solitario. Solamente la curva de la BDP esterilizada + 0,42 mg/ml de NaCl (Fig. 1) quedaba ligeramente desplazada hacia la derecha (incremento del tamaño de cristales) en comparación con la curva de la BDP esterilizada.
Distribución del tamaño de partículas del producto medicamentoso
Fue determinada para comparación la distribución del tamaño de partículas de cada formulación. Las formulaciones que se compararon tenían la misma composición cuali-cuantitativa de excipientes (véase la tab. 9), pero contenían BDP esterilizada o BDP no esterilizada como se indica en la tab. 7.
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TABLA 7
7
Los análisis fueron llevados a cabo en la muestra tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%. La Figura 3 muestra la distribución del tamaño de partículas de las formulaciones PG038/115(S) y PG038/119(NS). La Figura 4 muestra la distribución del tamaño de partículas de las formulaciones PG038/116(S) y PG038/120(NS).
Se indican en la tabla 8 el valor D[4,3] y el porcentaje de partículas con un d_{v} de menos de 5 y 10 \mum de cada muestra analizada.
TABLA 8
8
No son significantemente distintos los perfiles de las curvas de las formulaciones que contienen BDP esterilizada y la respectiva BDP no esterilizada. El valor D[4,3] y la cantidad de partículas con un diámetro de menos de 5 \mum, de todas las formulaciones, no se vieron afectados por la característica de la BDP usada. El valor D[4,3] de la formulación que contenía la BDP esterilizada era el mismo como el de la formulación que contenía la BDP no esterilizada. El porcentaje de partículas con un diámetro de menos de 5 micras era equiparable en ambas formulaciones.
Han sido obtenidos resultados similares con formulaciones que contenían mezclas de agua y BDP esterilizadas con vapor en todas las proporciones investigadas (gama de proporciones de 2,5:100 - 100:2), como por ejemplo mezclas que contenían 400 mg de BDP y 1 ml de agua o mezclas que contenían 4 g de BDP y 1 ml de agua, o incluso mezclas que contenían 40 g de BDP y 1 ml de agua.
Se observa un ligero crecimiento cristalino en las muestras esterilizadas de sustancia medicamentosa, pero el diámetro de partículas se mantiene siempre a un nivel de menos de 20-30 micras y no se observan partículas de un tamaño de aproximadamente 300-400 micras, contrariamente a lo que se indica en el documento US 3.962.430. Una solución saturada de cloruro sódico usada en lugar de agua solamente no afecta al tamaño de los cristales, con lo cual la distribución del tamaño de partículas de la BDP esterilizada no es significantemente distinta de la distribución del tamaño de partículas de la BDP esterilizada en presencia de cloruro sódico.
La distribución del tamaño de partículas de las formulaciones que contienen BDP esterilizada y BDP no esterilizada, respectivamente, es equiparable tras haber transcurrido 50 días en las muestras almacenadas en condiciones agresivas, y no se hallaron diferencias significantes entre las distintas formulaciones.
Se ha descubierto también que las suspensiones acuosas micronizadas de glucocorticoides pueden ser eficazmente esterilizadas con vapor en las condiciones anteriormente indicadas sin modificación alguna de la pureza de la sustancia medicamentosa. Este resultado fue también inesperado tras las descripciones del documento WO 00/25746, que indica que las suspensiones de BDP sometidas a un proceso de esterilización con vapor experimentan una notable degradación que asciende hasta aproximadamente un 8-9% del ingrediente activo.
La esterilización con vapor de glucocorticoides según la presente invención es, por consiguiente, el proceso más sencillo y más económico que puede usarse en instalaciones industriales para la preparación de formulaciones farmacéuticas de glucocorticoides, y en particular de BDP, para administración por inhalación.
El proceso para la esterilización de glucocorticoides, y en particular de beclometasona dipropionato, desarrollado con la presente invención ofrece por consiguiente considerables ventajas económicas en el desarrollo de un proceso aséptico industrial para la fabricación de glucocorticoides estériles en una formulación adecuada para administración pulmonar.
Se ilustra a continuación la presente invención por medio de los ejemplos siguientes, que no deberán ser considerados como ejemplos que limiten el alcance de la invención.
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Materiales y Métodos
Materiales Proveedor
Beclometasona dipropionato Farmabios
Sorbitano laurato IVI
Polisorbato 20 IVI
Alcohol cetoestearílico IVI Chimica
Bihidrato de fosfato monohidrógeno de sodio Fluka
Fosfato dihidrógeno de potasio Fluka
Equipo
Autoclave: De Lama mod. VS/E
Agitador: IKA RW 20 DZM
Homogeneizador: IKA Ultra Turrax T 50
Analizador del tamaño de partículas: Fritsch Analysette A22
Ejemplo 1 Esterilización con vapor de suspensiones acuosas de BDP
Se usaron dos distintas concentraciones, de 4 mg/ml y 40 mg/ml. La esterilización con vapor fue llevada a cabo en autoclave a 121ºC por espacio de 20'. Se usaron tres distintas partidas de BDP, a las que se denomina de aquí en adelante partida 1, partida 2 y partida 3.
La pureza de la BDP esterilizada según determinación efectuada por HPLC fue evaluada en comparación con la de la BDP no esterilizada. Cada partida fue preparada de la manera siguiente:
BDP (4 mg) fue puesta en suspensión en 1 ml de agua purificada
BDP (40 mg) fue puesta en suspensión en 1 ml de agua purificada.
Ejemplo 2 Ensayos de determinación de la distribución del tamaño de partículas y de la estabilidad al agua de la BDP esterilizada
Fueron efectuados ensayos de determinación de la distribución del tamaño de partículas y de la estabilidad al agua con BDP esterilizada, y afectos comparativos con BDP no esterilizada. La BDP fue esterilizada en forma de suspensión acuosa de 40 mg/ml.
Además de las suspensiones acuosas de BDP de 40 mg/ml fueron esterilizadas suspensiones que contenían 420 mg/ml y 570 mg/ml de NaCl. En ambos casos la esterilización con vapor fue efectuada a 121ºC por espacio de 20'.
Se usaron dos distintas partidas de BDP (la partida 4 y la partida 5) de cada preparación.
Partida 4 de BDP y partida 5 de BDP: 120 mg de BDP fueron puestos en suspensión en 3 ml de agua purificada.
Partida 4 de BDP + NaCl(B) y partida 5 de BDP + NaCl(B): 120 mg de BDP y 1,26 g de NaCl fueron puestos en suspensión en 3 ml de agua purificada.
Partida 4 de BDP + NaCl(C) y partida 5 de BDP + NaCl(C): 120 mg de BDP y 1,71 g de NaCl fueron puestos en suspensión en 3 ml de agua purificada.
Las curvas de distribución del tamaño de partículas fueron obtenidas usando un analizador del tamaño de partículas por láser "Fritsch Analysette 22".
Ejemplo 3 Formulación para el estudio de la estabilidad
Se prepararon formulaciones que contenían BDP esterilizada usando las muestras de BDP que se describen en el Ejemplo 2.
Se indican en la tab. 7 los números de partida de las formulaciones y la característica de la BDP.
La distribución del tamaño de partículas fue determinada tras 50 días de almacenamiento.
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La pureza según determinación efectuada por HPLC fue evaluada inmediatamente después de la preparación y tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
Se indica en la tab. 9 la composición cuali-cuantitativa de la formulación.
TABLA 9
9
Se describe a continuación un ejemplo de un método para la preparación de la formulación de BDP de la Tabla 9, que fue realizada en 3 fases distintas:
Fase 1
Fueron añadidos a 400 ml de agua purificada sorbitano laurato (0,180 g) y polisorbato 20 (0,900 g). Luego fueron añadidos 9 ml de suspensión acuosa esterilizada de BDP, lo cual correspondía a una cantidad total de 360 mg de BDP.
Fase 2
Fueron disueltos en 200 ml de agua purificada bihidrato de fosfato monohidrógeno de sodio (6,516 g), fosfato dihidrógeno de potasio (3,186 g) y cloruro sódico (3,78 g).
Fase 3
Formulación final
La preparaciones de las fases 1 y 2 fueron mezcladas y diluidas hasta 900 ml con agua purificada.
Cada formulación final fue envasada en una botella de vidrio pardusco de 200 ml.
Las formulaciones fueron sometidas a estudios de estabilidad bajo condiciones de envejecimiento acelerado a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
Se prepararon otras formulaciones para confirmar la aplicabilidad del proceso de la presente invención.
Se indican en la Tab. 10 y en la Tab. 11 las composiciones cuali-cuantitativas de las otras formulaciones que han sido sometidas a ensayo.
TABLA 10
10
TABLA 11
11

Claims (4)

1. Proceso que es para la esterilización con vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una mezcla de beclometasona micronizada y agua a una temperatura que está situada entre 100 y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo suficiente para esterilizar la mezcla con un mínimo Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (S.A.L.) de 10^{-6}, siendo la mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que la beclometasona está en forma de beclometasona dipropionato.
3. Proceso según las reivindicaciones 1 y 2, en el que la proporción de beclometasona:agua es seleccionada de entre las de una gama de proporciones que está situada entre 3:100 y 10:100.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la esterilización es realizada a una temperatura de 121ºC por espacio de 20 minutos.
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