PT1599233E

PT1599233E - Esterilização de partículas de fármaco de glucocorticóide para libertação pulmonar

Info

Publication number: PT1599233E
Application number: PT04716254T
Authority: PT
Inventors: Marco Gentile; Concetta Dragani Maria; Marco Dell Uomo
Original assignee: Dompe Spa
Priority date: 2003-03-04
Filing date: 2004-03-02
Publication date: 2007-07-26
Also published as: SI1599233T1; BRPI0408022B1; RU2005130637A; BRPI0408022A; DE602004006089T2; DE602004006089D1; US20060140816A1; MXPA05009348A; WO2004078102A3; DK1599233T3; ATE360443T1; ES2285436T3; RU2336905C2; WO2004078102A2; EP1454636A1; EP1599233A2; JP2007527364A; JP4712689B2; EP1599233B1; PL1599233T3

Description

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Breve Descrição da Invenção

Em particular, a invenção refere-se a esterilização a vapor de beclometasona, especialmente na forma de dipropionato de beclometasona, para a libertação por inalação.

Antecedentes da Invenção 0 processo para esterilizar formas em pó de substância de fármaco insolúvel em água a ser suspensa num veículo aquoso estéril conveniente para a administração pulmonar, tal como corticosteróides de não electrólito, glucocorticóides e os semelhantes, é ainda um processo critico. Os problemas principais estão relacionados com as altas temperaturas do processo de esterilização e com a instabilidade térmica consequente da substância de fármaco que frequentemente leva à degradação com a modificação do perfil das impurezas e das caracteristicas físico-químicas do fármaco.

Para as substâncias de fármaco sólidas convenientes para a libertação por inalação a serem suspensas em formulações aquosas, a distribuição do tamanho de partícula, bem como a sua preservação durante o prazo de validade do produto acabado, são parâmetros especialmente cruciais. 0 tamanho de partícula influencia, de facto, a distribuição do fármaco no pulmão e, como uma consequência, a actividade e a eficácia do próprio fármaco. É geralmente aceite que o diâmetro médio das partículas numa formulação para a libertação por inalação deve ser menor do que 10 mícrones, de um modo preferido de cerca de 5 mícrones ou menos.

Os corticosteróides de não electrólito sólidos, os esteróides bem como os fármacos não esteróides para a utilização em suspensões aquosas são normalmente esterilizados de maneiras diferentes, por exemplo pela exposição a gases, ou por cristalização asséptica, esterilização a quente do fármaco, ou por irradiação p e γ. O tratamento de esterilização pode causar modificações físicas e químicas adversas da substância de fármaco e todos os parâmetros têm de ser verificados e investigados na fase preliminar do desenvolvimento do processo.

No caso de substâncias de fármaco destinadas para a utilização por inalação, além do controlo da estabilidade física e química do fármaco esterilizado, é depois crucial prevenir qualquer modificação inaceitável no tamanho de partícula devido a recristalização possível do farmaco, a qual é consequente a muitos métodos de esterilização conhecidos.

Um processo para a esterilização a vapor de corticosteróides de não electrólitos sólidos é descrito por 0'Meill no documento US 3 962 430. 0 processo é executado numa solução de cloreto de sódio saturada á temperatura de esterilização. O cloreto de sódio é relatado como sendo necessário para prevenir a recristalização das partículas sólidas e qualquer modificação possível no tamanho do cristal ou na forma do corticosteróide depois do re-arrefecimento. 0 documento WO descreve um processo para a preparação de suspensões de partículas de fármaco para a libertação por inalação e inclui a esterilização com a irradiação de gama, afirmando que as suspensões de dipropionato de beclometasona submetidas ao processo a vapor húmido, em condições semelhantes as relatadas no documento US 3 962 430 (121 f'C durante 15 minutos), sofrem uma redução notável, no conteúdo do ingrediente activo com um aumento significativo em produtos de degradação (cerca de 10-11 %). A esterilização a vapor das suspensões aquosas de glucocorticóides também é relatada por Karlsson (WO 99/25359) para levar a modificações inaceitáveis no tamanho de partícula. Karlsson faz referência ao método a vapor húmido descrita por 0'Neill no documento US 3 962 430 afirmando que tal método não é conveniente para as suspensões de partículas finas de glucocorticosteróides que são destinados para a inalação porque a água, e o aquecimento e o arrefecimento implicados, produzem modificações desfavoráveis no tamanho das partículas.

Para eliminar o problema das modificações no tamanho de partícula, Karlsson usa a esterilização de calor seco a qual é, de qualquer maneira, conhecida como sendo muitas vezes imprópria para compostos de fármacc sólidos uma vez que causa modificações físicas e químicas adversas tais corno descoloração e degradação dos sólidos mesmo a temperaturas abaixo de 120 "C.

Descrição dos Desenhos

Figura 1: distribuição do tamanho de partícula da substância de íòatauuoà do Lote 4 de BDP esterilizado (S), não esterilizado (NS) e esterilizado em presença de 0, 420 g/mL de NaCl (S NaCl (B) ) e de 0,570 g/mL ae NaCl (S NaCl (C)).

Figura 2: distribuição do tamanho de partícula da substância de farmaco do lote 5 de BDP esterilizado (S), não esterilizado (NS) e esterilizado na presença de 0,420 g/mL de NaCl (S NaCl (B)) e de 0,570 g/mL de NaCl (S NaCl (C)).

Figura 3: distribuição do tamanho de partícula de formulação PG038/115 (lote 4 de BDP esterilizado) e PG038/119 (lote 4 de BDP não esterilizado) depois de 50 dias de armazenamento a 40 *€, 75 % de humidade relativa.

Figura 4: distribuição do tamanho de partícula da formulação PG038/116 (S) (lote 5 de BDP esterilizado) e da formulação PG038/120 (NS) (lote 5 de BDP não esterilizado) depois de 50 dias de armazenamento a 40 :VC, 75 % de humidade relativa.

Descricão Detalhada da Invenção

Verificámos inesperadamente, dado os ensinamentos da técnica anterior, um processo simples e económico para a esterilização de beclometasona e dos seus sais, usando uma suspensão aquosa da substância e evitando os processos complexos e mais caros da técnica anterior. O processo da presente invenção é especialmente conveniente para o diproprionato de beclometasona (BDP) (Prontinal© - Dompé) e para a utilização do referido processo em fábricas industriais permitindo um processo de fabricação mais facii e menos caro. A esterilização do ingrediente activo pode ser executada directamente no vaso de preparação (homogeneízador a turbo que trabalha como uma autoclave); deste modo a preparação do tanque e a transferência do tanque para a máquina que de enchimento podem ser executadas sem qualquer contacto com o ambiente (condição asséptica). Como uma consequência, a qualificação e os controlos da área preparativa, o vestuário e a formação do pessoal bem como os procedimentos de limpeza, resultam como sendo menos pesados em termos de custos e de tempo. É assim um objectivo da presente invenção o de fornecer um processo para a esterilização a vapor de beclometasona, que compreende aquecer uma mistura de água e beclometasona micronisada a uma temperatura que varia entre 100 e 130 °C durante um período de tempo suficiente para esterilizar a mistura com um mínimo de S. A. L. (Nível de Garantia de Esterilidade - Farmacopeia Europeia 4, 2003, 5.1. Textos Gerais em esterilidade, página 405) de iífr,· sendo a mistura uma só mistura de beclometasona e água. A proporção de beclometasona micronisada : água (p : p) pode variar entre 2,5 : 100 e 100 : 2. Quando a proporção é de 100 : 2 a mistura é destinada a ser um pó de beclometasona hidratado micronisado.

De um modo preferido a beclometasona está na forma de diproprionato de beclometasona. A proporção de beclometasona micronisada : água está de um modo preferido entre 3 : 100 (cerca de 30 mg/mL) a 10 : 100 (cerca de 100 mg/mL).

As misturas de beclometasona e água em proporções diferentes foram preparadas e as misturas foram esterilizadas a Tdpo.r a uma temperatura ds cerca de 120 "C durante um período ae tempo de 15 a 30 minutos.

De um modo preferido a a vapor foi executada a i21 "C durante 20 minutos. A pureza de BDP esterilizado de acordo com a presente invenção foi comparada com a pureza do BDP de partida, não esterilizado. A distribuição no tamanho de partícula e a estabilidade à água do BDP esterilizado também foi determinada para verificar os efeitos do tratamento a vapor no crescimento do cristal.

Em paralelo, a esterilização a vapor de BDP na presença de cloreto de sódio saturado, de acordo com o documento US 3 962 430, também foi executada. A quantidade de cloreto de sódio esteve na variação entre 1,1 mg a 1,5 mg por 2,6 mg de água, de acordo com os ensinamentos do documento US 3 962 430. Os testes comparativos foram depois executados com misturas de NaCl: BDP: água na proporção de 42: 4: 100 e 57: 4: 100, correspondente a uma suspensão aquosa que contém cerca de 40 mg de BDP e 420 mg ou 570 mg de cloreto de sódio a um volume final de 1 mL. A esterilização a vapor comparativa na presença de cloreto de sódio saturado foi executada a mesma temperatura e durante o mesmo tempo que as experiências de esterilização a vapor executadas de acordo com a presente invenção.

Os estudos de estabilidade também foram executados com formulações convenientes para inalações preparadas usando as suspensões de EBP esterilizado a vapor da presente invenção em comparação com as formulações que contêm BPD não esterilizado.

As analises para o tamanho de partícula e a pureza de HPLC foram executadas em amostras depois de 50 dias de armazenamento a 40 "C, 75 % de humidade relativa.

Os resultados mostram que o perfil de impurezas das suspensões de glucoccrticóide esterilizado da presente invenção não é significativamente diferente do perfil do glucocorticóide não esterilizado.

Também a distribuição do tamanho de partícula das suspensões esterilizadas não é diferente da distribuição do tamanho de partícula do glucocorticóide não esterilizado e não é diferente do tamanho do glucocorticóide esterilizado numa solução saturada de cloreto de sódio. O cloreto de sódio não afecta o tamanho do cristal das suspensões de dipropionato de beclometasona aquoso, ao contrário do que foi afirmado na técnica por 0'Neill (documento US 3 962 430).

Alem do mais, nenhumas diferenças significativas foram encontradas no crescimento do cristal e na distribuição do tamanho entre as formulações preparadãs com o glucocorticóide esterilizado a vapor e com o glucocorticóide não esterilizado, depois do armazenamento em condições aceleradas, durante 50 dias a 40 °C, 75 I de humidade relativa.

Processamento de Dados

Os dados experimentais, obtidos durante a determinação analítica foram processados por meio da função estatística do programa Analvsette 22 versão 1.76.

Pureza por HPLC da substância de fármaco e do produto de fármaco

Os limites de aceitação de impurezas são definidos na monografia das substâncias de fármaco e no produto de fármaco.

As impurezas com o conteúdo maior do que 0,05 % com referência ao conteúdo de BDP da amostra analisada são informadas. A pureza por HPLC de 4 mg/mL e 40 mg/mL de suspensão de BDP esterilizado aquoso foram verificados em comparação com a substância de fármaco de BDP não esterilizado.

As impurezas da substância de fármaco de síntese não são informadas.

Na tabela 1 os dados analíticos de três lotes diferentes de substâncias de fármaco de BDP (1, 2 e 3) esterilizado a vapor a uma concentração de 4 mg/mL e de 40 mg/mL em comparação com o respectivo BDP não esterilizado são informados.

Tabela 1

Amostra de BDP fLote de RDP ! ; Pureza per HPLC (% de CC·:si «ksíío i . ...... Não esterilizado ....................................... Λ .1 i. i·:* : t -ίνΐ! -i. Λ λ λ % XO :.................................... !1 | ; : :íú; S -:,¾¾ λ,· ......,............. ....... ! ! . : νύξ;: '. -:-¾¾10:¾¾ ' ;tiKí:c::pCí:r;;:íds:--: ·>·:·· s i-A « δ,ίύ í 1 *?:'ú. * ú-s % : i .. ·..'· v·· v ; .·· *.·. , , ,, , • ! Kí;Í; V, M j . >·· >:·· . , ,, •í v ;i í-í; v ! ..... .................:· çvmí.M ;;i« , ΰ -M T 5 ! L-iiúLú ·/: 1:--:-i:-;ú | • f í (Li";:::· ; i n···;;/:>·: i n/pp.': ·; V X· li ! : 5 ncv.:· S ; :i g<g ::g ti .·/ . ·;- .« x· Ϊ: 1 1 i s v... >· ·: ·.·· .·.·· ··· : :i d ; ç,ãS .·ύ •X ;í P ; : j | DLú ·' *1 P Π·7"'Ρ ;rr· *.?:·:: d* < "Γ'ρ· •V -j- !·-· 1 i ; Ϊ êieui iulxii Ρ:ΡΡ>/::·Γ<·:·::. \ | d.:/:·: Rd/' .1,¾. 11 j ! s-s í:.L :·.· :i: v./vixi. I l I ÍLíR V. ,v V...· / ti * 1 "! j: ; Íg;? li ··'' .< ·' ···' M l 1 ϋ?·ΐ Md- •V I, i: ;i :· Lriâ * ·:· * • ·:· jI i i

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4 mg/mL de amostras esterilizadas de BDP mostram duas impurezas desconhecidas diferentes (Rrt 0,60 e Rrt 1,06) não encontradas na respectiva substância de fármaco inicial. O conteúdo destas impurezas é respectivamente de cerca de 0,3 % e 0,8 %.Nas amostras 40 mg/mL do conteúdo destas impurezas desconhecidas está abaixo de 0,05 % (de acordo com a linha de direcção internacional CPMP/ICH/2737/99 "Nota para a orientação nos testes de impurezas: as novas impurezas das substâncias de fármaco" o percentuai mínimo relatado para a impureza a ser identificada e qualificada é de 0,1 %) . O conteúdo das outras impurezas conhecidas não é significativamente modificado pelo processo de esterilização a vapor. Esta evidencia é confirmada pelos dados relatados na tabela 2 em que o perfil de pureza de 4 0 mg/mL de suspensão ei* BDP esterilizado, lotes 4 e 5 (conjunto experimental diferente), ò comparável com a pureza das substâncias de fármaco de BDP ae partida.

Tabela 2

A pureza por HPLC de formulações foi determinada na formulação relatada a seguir: - PG038/115 que contém BDP esterilizado do lote 4 - PG03 8/119 que contém BDP esterilizado do lote 4 - PG038/116 que contém BDP esterilizado do lote 5 - PG038/120, que contém BDP esterilizado do lote 5 A anáiise foi executada depois da preparação (tempo zero TO) e depois ae 50 dias de armazenamento em condições de 40 °C, 75 % de humidade relativa. Como informado na tabela 3 e 4 a pureza de formulações que contêm o BDP esterilizado não é significativa diferente da pureza de formulações que contêm o respectivo BDP não esterilizado. O conteúdo de impureza, determinado a TO não é significativamente diferente do conteúdo determinado depois de 50 dias de armazenamento na condição de 40 "L, 75 % de humidade relativa.

Tabela 3

Tabela 4

Formulações Pureza por HPLC (0 de conteúdo) Limites PG038/116 (BDP PG038/120 (BDP não esterilizado 5) esterilizado 5) T0 50 dias T0 50 dias beclometasona :>C . c X·' "··' < >: 'd· ...... 17-psopioaato de beclometasona ...... · ··' ΐ -·; 'Λ Íá Γ.χ·:ί 21-propionato de beclometasona .d i,p i. — Rrt 0,37 ’Sy 6tt t ty áí Rrt 0,62 :· ^ h ϊ Ϊ ‘X· *:y x·:·. ti ,· 1 Rrt 1,06 d âpá i :’· ·: 'ti,(i '

Teste de estabilidade à água de substância de fármaco O teste de estabilidade I água foi executado em 40 mg/mL de suspensão de BDP esterilizado e os dados foram comparados com o BDP não esterilizado. Os lotes de EDP analisados foram o lote 4 e o

Nenhumas diferenças substanciais na forma de cristal e tamanho foi encontrada entre as amostras esterilizadas e não esterilizadas.

Distribuição do tamanho de partícula da substância de farmaco 0 tamanho de partícula, o eixo x, ê expresso como diâmetro equivalenie de volume (dv) . De acordo com esta definição cada partícula irregular é assumida como sendo uma esfera. Tal esfera é assim definida esfera equivalente. Tal esfera e a partícula irregular tèm o mesmo volume, por isso, o volume da esfera é definido como esfera equivalente de volume, e o diâmetro de tal esfera equivalente de volume é definido como diâmetro equivalente de volume. Uma escala de log é relatada. 0 número de partículas dentro de cada classe de tamanhos foi relatada no eixo y. A distribuição do tamanho de partícula foi determinada em 40 mg/mL de suspensão de BDP aquoso esterilizado. Dois lotes diferentes de substâncias de fármaco foram investigados: o lote 4 e o lote 5. Além do mais a distribuição do tamanho de partícula dos mesmos lotes esterilizados na presença de duas concentrações diferentes de NaCl (0,420 g/mL e 0,570 g/rnL, mencionados como NaCl (B) e NaCl (C) respectivamente) foram executados. A distribuição do tamanho de partícula de amostras que contêm o lote 3 de 3DF e o lote 5 de BDP é respectivamente relatada na figura 1 e na figura 2. As análises de BDP esterilizado foram executadas na. amostra descrita no Exemplo 2.

Para cada hisithib-àifçâo de tamanho de partícula, a percentagem áo partículas abaixo de 5 e 10 pm e s ΟΓί,Ι) (diâmetro médio ic volume equivalente) foi determinada. O valor de j é um índice do diâmetro médio das partículas que considera o volume equivalente e a massa da partícula. Os resultados íè&í:· informados respectivamente na tabela 5 para o lote 4 e na tabela 6 para o lote 5.

Tabela 5

Lote 4 de BDP não esterilizado | esterilizado + | esterilizado + I | NaCl

NaCl (0, _1_ J_ í partícula « 10 pm ; 99/48 % I 98,91 % | 1 111 ........11 n 111 h 111111 98,77 % 98,99 8

Tabela 6

Lote 5 de BDP í>i* esterilizado esterilizado * esterilizado + NaCl (0,42 g/mL) NaCl (0,57 g/mL) il-b 3; 2/ 73 pm 3,38 μιη 3,75 pm 3, 37 pm : V > ν' : v: α .-:- -:1- ,> /.· o 81,33 & 76/60 1 80,63 % partícula < 10 pm 99/98 a 98,19 % 97,47 % 98/67 %

Como mostrado nas figuras 1 e 2 e confirmado pelo valor que se refere a D[4.3] (tabelas 5 e 6) o processo de esterilização promoveu um crescimento pequeno do cristal de BDP. 0 valor de D[4,3] de BDP esterilizado foi de cerca de 0,6 rnícrones maior do que o não esterilizado. A quantidade de partícula com um diâmetro médio menor do que 5 rnícrones (note bem que c tamanho de partícula abaixo de 5 rnícrones é considerado como sendo a fracção respirável) foi respectivamente de cerca de 80 % para o BDP esterilizado e de 90 % para o BDL não esterilizado. A quantidade de partículas com um diâmetro médio menor do que 10 rnícrones foi sempre maior do que 98 %. Ac contrário de que e informado por 0'Neill (documento US 3 962 430) um crescimento do tamanho de cristal a 300-400 mícrones, subsequente ao processo de esterilização, não foi observado. A presença de NaCl nas duas concentrações (pré-misturadas na suspensão de ECP a ser esterilizado) não afectou substancialmente o tamanho de partícula. O perfil do tamanho de partícula de amostras esterilizadas que contêm BDP NaCl ou BDP sozinho não foi significativamente diferente. Só a curva de EDP esterilizado t 0,42 mg/rnL de NaCl (fig. 1) foi ligeiramente deslocada em direcção a direita (tamanho de cristal aumentado) em comparação com a curva do BDP esterilizado.

Distribuição do tamanho de partícula de produto de fármaco A distribuição do tamanho de partícula de cada formulação foi determinada para comparação. As formulações comparadas tiveram a mesma composição quali-quantitativa de excipientes (ver a tabela 9), mas contiveram o BDP esterilizado ou o BDP não esterilizado como informado na tabela 7.

Tabela 7 ; Lote da Formulação 1 Lote de BDP Características do Lote í: i i i sodo ;-.·.···.·:·;· ·:··. -y : ·:· -v .-··. v Lb::; iòLcsdi::· Sír •y

As análises foram executadas na amostra depois de 50 dias de armazenamento a 40 °C, 75 % de humidade relativa. A figura 3 mostra a distribuição do tamanho dê partícula das formulações KCO:|/lls :i>:; e PG038/119 (NS), Ά figura 4 mostra a distribuição do tamanho de partícula das formulações ll-i .11/1 :i t (S) e 111111/(NS) . O valor de D[4,3] e a percentagem da partícula com um dv mais baixo do que 5 e 10 pm de cada uma das amostras analisadas são informados na tabela 8.

Tabela PG038/119 PG038/115 ·£&!’>.-Λ ->^ 1 ΐ'-:νΠ rSvSá/í :! 1 (BDP 4 não (BDP 4 (BDP 5 não (BDP 5 /1:: 5 ÇS díidrj. l""1 11: 11 \ ! :1,--:1 o?:: z 1, 1;- SSi .........[, ll-l * [ Itlí % \ ¢1.,41 * #,11¾ í 11 Jl _L· jl -ili ϊ

Os perfis da curva de formulações que contêm o BDP esterilizado e o respectivo BDP não esterilizado não são significativamente diferentes. O D [4.3] e a quantidade de partículas com um diâmetro menor do que 5 μιη, de todas as formulações, não foram afectados pela característica do BDP usado. O valor de D[4.3] da formulação que contém o BDP esterilizado foi o mesmo da formulação que contem o BDP não esterilizado. A percentagem da partícula com um diâmetro menor ao que 5 mícrones foi comparável em ambas as formulações.

Os resultados semelhantes furam obtidos com formulações que contêm o BDP esterilizado a vapor: as misturas de água em todas as proporções investigadas (variação de 2,5:100 - 100:2), por exemplo as misturas que contêm 400 mg de EBP e 1 mL de água ou as misturas que contêm 4 g de BDP e 1 mL de água ou âté as misturas que contêm 40 g de BDP e 1 mL de água. .os :,x 00-:: .;cvn ms-ò: rav esterilizadas da substância de fármaco, mas o diâmetro das partículas permanece sempre abaixo de 20-30 micrones e nenhuma partícula é observada com um tamanho de cerca de 300-400 micrones, ao contrário do que e afirmado no documento US 3 962 430. Uma solução saturada do cloreto de sódio, usada em vez da água sozinha, não afecta o tamanho de cristal, para que a distribuição do tamanho de partícula do BDP esterilizado não seja significativamente diferente da distribuição do tamanho de partícula do BDP esterilizado na presença do cloreto de sódio. A distribuição do tamanho de partícula de formulações que contêm o BDP esterilizado e o BDP não esterilizado respectivamente, e comparável depois de 50 dias em amostras armazenadas em condição realçada, e nenhumas diferenças significativas foram encontradas entre as formulações diferentes.

Também foi verificado que as suspensões aquosas micronizadas de glucocorticóides podem ser eficientemente esterilizadas a vapor nas condições acima mencionadas sem qualquer modificação da pureza da substância de fármaco. Este resultado foi também inesperado depois dos ensinamentos do documento WO 00/25746, que informa que as suspensões de SDP submetidas a um processo de esterilização a vapor sofrem uma degradação notável que monta a cerca de 8-9 % do ingrediente activo. A esterilização a vapor de glucocorticóides de acordo com a presente invenção é, por isso, o processo ma is económico e mais simples a ser usado em fábricas industriais para a preparação de formulações farmacêuticas de glucocorticóides, em particular de BDP, para a libertação por inalação. O processo para a esterilização de giaaoitivré ieMdo, e de dipropionato de beclometascna em particular, desenvolvido com a presente invenção oferece, por isso, vantagens económicas consideráveis no desenvolvimento de um processo asséptico industrial para a fabricação de um glucocorticóide estéril numa formulação conveniente para a libertação pulmonar. A presente invenção será ilustrada por meio dos exemplos seguintes que não são interpretados para serem examinados como limitativos do âmbito da invenção.

Materiais e Métodos

Fornecedor Farmabios IVI IVI IVI Chimica Fluka Fluka

Materiais

Dipropionato de beclometasona Laurato de Sorbitano Polissorbato 20 Álcool de Cetostearilo

Bi-hidrato de fosfatos de mono-hidrogénio de sódio Fosfato de Di-hidrogénio de potássio

Equipamento:

De Lama mod. VS/E IKA RW 20 DZM IKA Ultra Turrax T 50 Fritsch Analysette A22

Autoclave:

Agitador:

Homogeneizador:

Analisador do tamanho de partícula:

Eototilitaçlo & v<iê m MM

i-huio concentrações diferentes, 4 mg/mL e 40 mg/mL foram usadas. A esterilização a vapor foi executada em autoclave a i21 °C, 20'.

Três lctes diferentes de BCP foram usados a partir daqui referidos como lote I, lote 2 e lote 3. A pureza por HPLC de DBP esterilizado foi avaliada em comparação com o BDP não esterilizado. Cada lote foi preparado como se segue: BDP (4 mg) foi suspenso em 1 mL de água purificada BDP (40 mg) foi suspenso em 1 mL de água purificada. EXEMPLO 2

Distribuição do tamanho de partícula e teste de estabilidade a água de BDP esterilizado A distribuição áQ tamanho de partícula e o teste de estabilidade à água foram executados em BDP esterilizado e, para comparação com o BDP não esterilizado. O BDP foi esterilizado como 40 mg/mL de suspensão aquosa.

Em adição 40 mg/mL de suspensões aquosas de BDP que contêm 420 mg/mL e 570 mg/mL de NaCl foram esterilizados. Em ambos os casos a esterilização a vapor foi executada a 121 "'C 20'.

Dois Lotes diferentes de BDF foram usados (o lote 4 e o Lote 5), de cada preparação.

Lote 4 de ECP e .) ; ~ 5 de BGL: 120 mg de BDP foram suspensos em 3 mL de água purificada.

Lote 4 de BDP x NaCl (B) e lote 5 de BDP + NaCl (B) : 120 mg de BDP e 1,26 g de NaCl foram suspensos em 3 mL de água purificada

Lote 4 de BDP + NaCl (C) e lote 5 de BDP * NaCl (C): 120 mg de BDP e 1,71 g de NaCl fcram suspensos em 3 mL de água purificada

As curvas de distribuição do tamanho de partícula foram obtidas usando um medidor de partícula de raio laser "Fritsch Analysette EXEMPLO 3

Formulação para estudo de estabilidade

As formulações que contêm o BDP esterilizado foram preparadas usando as amostras de BDP descritas no Exemplo 2. O número de lote da formulação e a característica do BDP são informados na tabela 7. A distribuição do tamanho de partícula foi determinada depois de 50 dias de armazenamento. A pureza por HPLC foi avaliada imediatamente depois da preparação e depois de 50 dias de armazenamento a 40 "C, 75 % de humidade relativa. A •'••/ίφ..-«icto quali-quantitatíva da é informada na tabela

Tabela 9 9.

dé sõrbitanò 23 orbatc 20 100 mg ;3í-hidrato de fosfatos de de módiio :ií:i vm Fosfato de di-hidrogénio de potássio 354 -a Cloreto de sódio 420 mg purificada Até :!.;ç mL A seguir esta um método exemplar para a preparação da formulação de BDP da Tabela 9, que foi executado em 3 fases distintas:

Fase 1 0 Laurato de sorbitano (0,180 g) e o polisorbato 20 (0,900 g) foram adicionados a 400 mL de água purificada. Depois 9 mL da suspensão de BDP aquosa esterilizada, correspondente a uma quantidade total de 360 mg de BDP, foram adicionados.

Fase 2 O bi-hidrato de fosfato de mono-hidrogénio de sódio (6,516 g), o fosfato de di-hidrogénio de potássio (3,186 g) e o cloreto de sódio (3,78 g) foram dissolvidos em 200 mL de água purificada.

Fase 3 - Formulação final

As preparações da fase 1 e 2 foram misturadas e diluídas a 900 mL com a água purificada

Cada formulação final foi empacotada numa garrafa de vidro acastanhada de 200 mL.

As formulações foram submetidas a estudos de estabilidade na condição acelerada de 40 75 % de humidade relativa.

Outras formulações fcram preparadas para confirmar a aplicabilidade do processo da presente invenção. A composição quali-quantitativa de outras formulações que foram testadas é informada na Tabela 10 e na Tabela 11.

Tabela 10

Ingrediente Quantidade EDL 40 mg Laurato de sorbitano 20 mg Polisorbato 20 100 ng Cloreto de sódio 900 mg Água purificada Até 100 mL

Tabela 11

Ingrediente Quantidade BDP 10 mg 1¾¾¾¾¾¾ de sorbitano 2 0 mg Polisorbato 20 100 mg de cetostearil.o 1^0 '····'··' Bi-hidrato de fosfatas de mono-hidrogéni© d© ©Mil 714 fflf

Lisboa, 13 de Julho de 2007

Claims

1. Prôcsuí-fi;;:) para a esterilização a vapor de beclometasona que compreende o aquecimento de uma mistura de beclometasona micronizada e água a una temperatura que varia entre 100 e 130 °C durante um período de tempo suficiente para esterilizar a mistura com um mínimo de Nível de Segurança a estabilidade (S.A.L.) de ÍCT% sendo a mistura uma mistura de beclometasona e água sozinha.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a beclometasona está na forma de dipropionato de beclometasona.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que a proporção de beclometasona: água e seleccionada em uma variação entre 3: 100 a 10: 100.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a esterilização é executada a uma temperatura de 121 °C durante 20 minutos. Lisboa, 13 de Julho de 2007