JP2007527364A - 肺送達用ベクロメタゾン薬粒子の滅菌 - Google Patents
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Abstract
非水溶性固体医薬物質の滅菌方法が記載される。本方法は、経肺投与に好適な薬物物質の滅菌を提供する。特に、本方法は、粒子サイズ分布及び薬物の不純物プロファイルの改変を避けるようにして吸入送達用滅菌グルココルチコイド製剤を製造するための工業プラントに用いられる。本方法は、微粉末化グルココルチコイドと純水のみの混合物を、好ましくは約１２０℃の温度で２０分間加熱することにより実施する。本方法は、肺送達用製剤中のジプロピオン酸ベクロメタゾンの蒸気滅菌に特に有効であり経済的である。
Description
発明の簡単な説明
本発明は、経肺投与に好適な水性懸濁液中の非水溶性固体医薬物質の滅菌方法に関する。特に、本発明は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンのような吸入送達用グルココルチコイドの蒸気滅菌に関する。
本発明は、経肺投与に好適な水性懸濁液中の非水溶性固体医薬物質の滅菌方法に関する。特に、本発明は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンのような吸入送達用グルココルチコイドの蒸気滅菌に関する。
発明の背景
非電解質コルチコステロイド、グルココルチコイド等のように経肺投与に好適な滅菌水性ビヒクルに懸濁される粉末状の非水溶性薬物物質を滅菌するためのプロセスは、依然として重大なプロセスである。主な問題は滅菌プロセスにおける高温及びその結果として生ずる薬物物質の熱不安定性に関係し、それは薬物の不純物プロファイル及び物理化学特性の改変を伴う分解をもたらすことが多い。
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水性製剤中に懸濁される吸入送達に好適な固体薬物物質に関し、粒子サイズ分布、及び製品の品質保持期限中の保存は特に重要なパラメータである。
実際、粒子サイズは肺における薬物分布に影響し、結果として薬物自体の活性及び有効性に影響する。一般に、吸入送達用製剤中の粒子の平均直径は、１０μ未満、好ましくは約５μ以下でなければならないと受け入れられている。
水性懸濁液に用いられる固体非電解質コルチコステロイド、ステロイド、及び非ステロイド薬は、通常異なる方法で、例えばガスへの曝露によって、又は無菌結晶化、薬物加熱滅菌によって、又はβ及びγ照射によって滅菌される。
滅菌処理は、薬物物質の有害な物理的及び化学的変化を引き起こし、プロセス進行の予備段階で全てのパラメータをチェックし、吟味する必要がある。
吸入用途を意図する薬物物質の場合、滅菌薬物の物理的及び化学的安定性を制御することに加えて、多くの公知の滅菌法の結果起こり得る薬物の再結晶による粒子サイズの容認できない変化を妨げることが非常に重要である。
固体非電解質コルチコステロイドの蒸気滅菌法がＯ’ＮｅｉｌｌによってＵＳ３，９６２，４３０号に記載されている。この方法は飽和塩化ナトリウム溶液中、滅菌温度で行われる。塩化ナトリウムは、再冷却時の固体粒子の再結晶、及びコルチコステロイドの結晶のサイズ又は形状の起こり得る変化を妨げるのに必要であると報告されている。
ＷＯ００／２５７４６号は吸入送達用薬物粒子懸濁液の調製法について記載しており、この方法はγ照射を用いた滅菌を含み、ＵＳ３，９６２，４３０号（１２１℃、１５分間）に報告されたのと同様の条件で湿潤蒸気法に供したジプロピオン酸ベクロメタゾン懸濁液は、活性成分含量が顕著に減少し、分解産物が著しく増加する（約１０〜１１％）と述べている。
グルココルチコイドの水性懸濁液の蒸気滅菌は、Ｋａｒｌｓｓｏｎ（ＷＯ９９／２５３５９号）により、粒子サイズの容認できない変化をもたらすとも報告されている。ＫａｒｌｓｓｏｎはＯ’ＮｅｉｌｌによってＵＳ３，９６２，４３０号に記載された湿潤蒸気法を参照しており、こうした方法は、関与する水、並びに加熱及び冷却が粒子サイズに望ましくない変化をもたらすため、吸入を意図するグルココルチコステロイド微粒子の懸濁液には好適でないと述べている。
粒子サイズの変化にかかる問題を排除するために、Ｋａｒｌｓｓｏｎは、１２０℃以下の温度であっても固体の脱色及び分解のような有害な物理的及び化学的変化を引き起こすために固体薬物化合物にはとにかく好適でないことが多いと知られている乾熱滅菌法を使用している。
発明の詳細な説明
発明者らは、驚くべきことに、先行技術の教示を鑑み、物質の水性懸濁液を用い、複雑でより高価な先行技術の方法は避けて、固体医薬物質、特にグルココルチコイド、例えばデキサメタゾン、モノメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン及びそれらの塩を滅菌するための簡便で経済的な方法を見い出した。本発明の方法はジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）（Ｐｒｏｎｔｉｎａｌ（登録商標）−Ｄｏｍｐe）に特に好適であり、工業プラントに前記方法を用いることで容易でより安価な製造法を可能にする。活性成分の滅菌を製造容器内で直接行うことができる（ターボホモジナイザーがオートクレーブとして働く）；この方法では、外界と接触することなく（無菌条件）バルク製造及びバルクの充填器への移送を実施することができる。結果として、製造区域の適格性及び制御、人材の育成及び訓練、並びに清浄方法の費用及び時間の面での負担がより少なくなる。
発明者らは、驚くべきことに、先行技術の教示を鑑み、物質の水性懸濁液を用い、複雑でより高価な先行技術の方法は避けて、固体医薬物質、特にグルココルチコイド、例えばデキサメタゾン、モノメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン及びそれらの塩を滅菌するための簡便で経済的な方法を見い出した。本発明の方法はジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）（Ｐｒｏｎｔｉｎａｌ（登録商標）−Ｄｏｍｐe）に特に好適であり、工業プラントに前記方法を用いることで容易でより安価な製造法を可能にする。活性成分の滅菌を製造容器内で直接行うことができる（ターボホモジナイザーがオートクレーブとして働く）；この方法では、外界と接触することなく（無菌条件）バルク製造及びバルクの充填器への移送を実施することができる。結果として、製造区域の適格性及び制御、人材の育成及び訓練、並びに清浄方法の費用及び時間の面での負担がより少なくなる。
したがって、本発明の目的は、ベクロメタゾンの蒸気滅菌方法を提供することであり、この方法は水と微粉末化ベクロメタゾンとの混合物を、１００〜１３０℃の温度で、１０−６の最小Ｓ．Ａ．Ｌ．（滅菌保証レベル−欧州薬局方４、２００３年、５．１ 滅菌に関する一般テキスト、第４０５頁）で混合物を滅菌するのに十分な時間加熱することを含み、混合物はベクロメタゾンと水のみの混合物である。微粉末化ベクロメタゾン：水（ｗ：ｗ）の比は２．５：１００〜１００：２の範囲であり得る。比が１００：２である場合、混合物は微粉末化含水ベクロメタゾン粉末であることが意図されている)。
ベクロメタゾンはジプロピオン酸ベクロメタゾンの形態であることが好ましい。
微粉末化ベクロメタゾン：水の比は３：１００（約３０ｍｇ／ｍＬ）〜１０：１００（約１００ｍｇ／ｍＬ）であることが好ましい。
さまざまな比でベクロメタゾンと水との混合物を調製し、混合物を約１２０℃の温度で１５〜３０分間蒸気滅菌した。
１２１℃で２０分間蒸気滅菌することが好ましかった。
本発明にしたがい滅菌したＢＤＰの純度を、出発未滅菌ＢＤＰの純度と比較した。
結晶成長に対する蒸気処理効果を検証するために、滅菌ＢＤＰの粒子サイズ分布と水安定性についても測定した。
並行して、ＵＳ３，９６２，４３０号にしたがい、飽和塩化ナトリウムの存在下でもＢＤＰの蒸気滅菌を行った。
塩化ナトリウムの量は、ＵＳ３，９６２，４３０号の教示にしたがい、水２．６ｍｇあたり１．１ｍｇ〜１．５ｍｇにした。次にＮａＣｌ：ＢＤＰ：水の比が４２：４：１００及び５７：４：１００の混合物を用いて比較試験を行った。これは、最終容量１ｍＬ中に約４０ｍｇのＢＤＰ及び４２０ｍｇ又は５７０ｍｇの塩化ナトリウムを含有する水性懸濁液に相当する。
飽和塩化ナトリウムの存在下で、本発明にしたがい実施した蒸気滅菌実験と同一温度で同一時間、比較蒸気滅菌を行った。
本発明の蒸気滅菌ＢＤＰ懸濁液を用いて調製した、吸入に好適な製剤を用いて、未滅菌ＢＰＤ含有製剤と比較して安定性試験も行った。
４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．で５０日間保存後のサンプルについて粒子サイズとＨＰＬＣ純度を分析した。
結果は、本発明の滅菌グルココルチコイド懸濁液の不純物プロファイルは、未滅菌グルココルチコイドのプロファイルと有意な差がないことを示している。
また、滅菌懸濁液の粒子サイズ分布は、未滅菌グルココルチコイドの粒子サイズ分布と異ならず、塩化ナトリウム飽和溶液中で滅菌したグルココルチコイドのサイズと異ならない。Ｏ’Ｎｅｉｌｌ（ＵＳ３，９６２，４３０号）による先行技術文献に記載されたことに反して、塩化ナトリウムは水性ジプロピオン酸ベクロメタゾン懸濁液の結晶サイズに影響しない。
加えて、蒸気滅菌グルココルチコイドを用いて調製した製剤と未滅菌グルココルチコイドを用いて調製した製剤との間で、促進条件下、４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．で５０日間保存後の結晶成長及びサイズ分布に有意な差は見られなかった。
データ処理
分析測定で得られた実験データをＡｎａｌｙｓｅｔｔｅ２２プログラム、バージョン１．７０の統計機能により処理した。
分析測定で得られた実験データをＡｎａｌｙｓｅｔｔｅ２２プログラム、バージョン１．７０の統計機能により処理した。
薬物物質及び薬物産物のＨＰＬＣ純度
薬物物質及び薬物産物のモノグラフに不純物の許容限界が定義されている。
薬物物質及び薬物産物のモノグラフに不純物の許容限界が定義されている。
分析サンプルのＢＤＰ含量に関して０．０５％を越える含量の不純物が報告されている。
滅菌４ｍｇ／ｍＬ及び４０ｍｇ／ｍＬの水性ＢＤＰ懸濁液のＨＰＬＣ純度を未滅菌ＢＤＰ薬物物質と比較してチェックした。
合成薬物物質不純物は報告されていない。
４ｍｇ／ｍＬ及び４０ｍｇ／ｍＬの濃度で蒸気滅菌したＢＤＰ薬物物質の３つの異なるバッチ（１、２及び３）の分析データを、それぞれの未滅菌ＢＤＰと比較して表１に報告する。
滅菌４ｍｇ／ｍＬ ＢＤＰサンプルは、それぞれの出発薬物物質には見られない２つの異なる未知の不純物（Ｒｒｔ０．６０及びＲｒｔ１．０６）を示す。これら不純物の含量はそれぞれ約０．３％及び０．８％である。４０ｍｇ／ｍＬサンプルでは、これら未知の不純物の含量は０．０５％以下である（国際的指針ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７３７／９９「不純物試験に関する指針についての注意書：不純物 新規薬物物質」によれば、報告している同定され定性されるべき不純物の閾値は０．１％である）。他の公知の不純物の含量は、蒸気滅菌法で目立った改変はない。この証拠は表２に報告したデータによって確認され、滅菌４０ｍｇ／ｍＬ ＢＤＰ懸濁液、バッチ４及び５（異なる実験セット）の純度プロファイルがＢＤＰ出発薬物物質の純度に匹敵している。
以下に報告する製剤について製剤のＨＰＬＣ純度を測定した：
− 滅菌ＢＤＰバッチ４を含有するＰＧ０３８／１１５
− 未滅菌ＢＤＰバッチ４を含有するＰＧ０３８／１１９
− 滅菌ＢＤＰバッチ５を含有するＰＧ０３８／１１６
− 未滅菌ＢＤＰバッチ５を含有するＰＧ０３８／１２０。
− 滅菌ＢＤＰバッチ４を含有するＰＧ０３８／１１５
− 未滅菌ＢＤＰバッチ４を含有するＰＧ０３８／１１９
− 滅菌ＢＤＰバッチ５を含有するＰＧ０３８／１１６
− 未滅菌ＢＤＰバッチ５を含有するＰＧ０３８／１２０。
調整後（時間０、Ｔ０）、及び４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．の条件で５０日間保存後に分析した。
表３及び表４に報告するように、滅菌ＢＤＰ含有製剤の純度は、それぞれの未滅菌ＢＤＰ含有製剤の純度と有意な異はない。Ｔ０で測定された不純物含量は、４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．の条件で５０日間保存後に測定された含量と有意な差はない。
薬物物質の水安定性試験
滅菌４０ｍｇ／ｍＬ ＢＤＰ懸濁液について水安定性試験を行い、データを未滅菌ＢＤＰと比較した。分析したＢＤＰバッチはバッチ４とバッチ５である。
滅菌４０ｍｇ／ｍＬ ＢＤＰ懸濁液について水安定性試験を行い、データを未滅菌ＢＤＰと比較した。分析したＢＤＰバッチはバッチ４とバッチ５である。
滅菌サンプルと未滅菌サンプルのあいだで、結晶の形状とサイズに実質的な変化は見られなかった。
薬物物質の粒子サイズ分布
粒子サイズ（Ｘ軸）は、体積相当直径（volume equivalent diameter）（ｄＶ）として表す。この定義によれば、それぞれの不規則な粒子は球体であると仮定される。したがってそのような球体は相当球体（equivalent sphere）と定義される。そのような球体と不規則な粒子は体積が同一である。したがって、球体の体積は体積相当球体（volume equivalent sphere）として定義され、そのような体積相当球体の直径は体積相当直径として定義される。ｌｏｇスケールで報告する。各サイズクラス内の粒子数をＹ軸に報告した。
粒子サイズ（Ｘ軸）は、体積相当直径（volume equivalent diameter）（ｄＶ）として表す。この定義によれば、それぞれの不規則な粒子は球体であると仮定される。したがってそのような球体は相当球体（equivalent sphere）と定義される。そのような球体と不規則な粒子は体積が同一である。したがって、球体の体積は体積相当球体（volume equivalent sphere）として定義され、そのような体積相当球体の直径は体積相当直径として定義される。ｌｏｇスケールで報告する。各サイズクラス内の粒子数をＹ軸に報告した。
滅菌４０ｍｇ／ｍＬの水性ＢＤＰ懸濁液について粒子サイズ分布を測定した。薬物物質の２つの異なるバッチ：バッチ４及びバッチ５について調査した。加えて、２つの異なる濃度のＮａＣｌ存在下（０．４２０ｇ／ｍＬ及び０．５７０ｇ／ｍＬ、それぞれＮａＣｌ（Ｂ）及びＮａＣｌ（Ｃ）と称する）で滅菌した同一バッチの粒子サイズ分布について調査した。ＢＤＰバッチ４及びＢＤＰバッチ５を含有するサンプルの粒子サイズ分布をそれぞれ図１及び図２に報告する。実施例２に記載のサンプルについて滅菌ＢＤＰの分析を行った。
各粒子サイズ分布に関し、５及び１０μｍ以下の粒子の割合、並びにＤ［４，３］（相当体積平均直径）を測定した。Ｄ［４，３］値は、粒子の相当体積及び質量を考慮した粒子平均直径の指標である。結果は、バッチ４について表５に、バッチ５について表６にそれぞれ報告する。
図１及び図２に示すように、そしてＤ［４．３］に関する値（表５及び６）によって確認されるように、この滅菌法はＢＤＰの結晶成長をわずかに促進させた。滅菌ＢＤＰのＤ［４，３］値は約０．６μであり、未滅菌より大きかった。平均直径５μ未満の粒子の量（注：５μ以下の粒子サイズは吸入に適する画分であると考えられる）は、それぞれ滅菌ＢＤＰがおよそ８０％、未滅菌ＢＤＰが９０％であった。平均直径１０μ未満の粒子の量は常に９８％を越えていた。Ｏ’Ｎｅｉｌｌ（ＵＳ３，９６２，４３０号）によって報告されたことに反して、滅菌プロセスに続く３００〜４００μまでの結晶サイズの成長は見られなかった。２種類の濃度でのＮａＣｌの存在（滅菌されるＢＤＰ懸濁液に予め混合）は粒子サイズに実質的に影響しなかった。ＢＤＰ＋ＮａＣｌを含有する滅菌サンプル又はＢＤＰ単独を含有する滅菌サンプルの粒子サイズプロファイルには有意な差がなかった。滅菌ＢＤＰ＋０．４２ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌの曲線のみ（図１）が、滅菌ＢＤＰの曲線と比較してわずかに右にシフトしていた（結晶サイズの増加）。
薬物産物の粒子サイズ分布
比較のため、各製剤の粒子サイズ分布を測定した。比較製剤は、賦形剤の質的及び量的組成は同一であるが（表９を参照されたい）、表７に報告するように、滅菌ＢＤＰ又は未滅菌ＢＤＰを含有した。
比較のため、各製剤の粒子サイズ分布を測定した。比較製剤は、賦形剤の質的及び量的組成は同一であるが（表９を参照されたい）、表７に報告するように、滅菌ＢＤＰ又は未滅菌ＢＤＰを含有した。
４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．で５０日間保存後のサンプルについて分析した。図３は製剤ＰＧ０３８／１１５（Ｓ）及びＰＧ０３８／１１９（ＮＳ）の粒子サイズ分布を示す。図４は製剤ＰＧ０３８／１１６（Ｓ）及びＰＧ０３８／１２０（ＮＳ）の粒子サイズ分布を示す。
各分析サンプルにおいて５及び１０μｍ未満のｄＶを有する粒子のＤ［４，３］値及び割合を表８に報告する。
滅菌ＢＤＰ含有製剤及びそれぞれの未滅菌ＢＤＰ含有製剤の曲線プロファイルには有意な差がなかった。全ての製剤のＤ［４．３］及び直径５μｍ未満の粒子の量は用いたＢＤＰの特性に影響されなかった。滅菌ＢＤＰ含有製剤のＤ［４．３］値は未滅菌ＢＤＰ含有製剤と同様であった。直径５μ未満の粒子の割合は両製剤で同程度であった。
蒸気滅菌ＢＤＰ：水の混合物含有製剤は、調査した全ての比において（２．５：１００〜１００：２の範囲）、例えば４００ｍｇのＢＤＰと１ｍｌの水を含有する混合物、又は４ｇのＢＤＰと１ｍｌの水を含有する混合物、又は４０ｇのＢＤＰと１ｍｌの水を含有する混合物でさえも同様の結果が得られた。
薬物物質の滅菌サンプル中にわずかな結晶成長が観察されるが、ＵＳ３，９６２，４３０号に記載されたことに反して、粒子径は常に２０〜３０μ以下のままであり、サイズが３００〜４００μ付近の粒子は観察されない。水のみの代わりに用いられる塩化ナトリウム飽和溶液は結晶サイズに影響しないため、滅菌ＢＤＰの粒子サイズ分布は、塩化ナトリウム存在下で滅菌したＢＤＰの粒子サイズ分布と有意な差がない。
滅菌ＢＤＰ含有製剤及び未滅菌ＢＤＰ含有製剤のそれぞれの粒子サイズ分布は、ストレス条件で５０日間保存後のサンプルに匹敵し、異なる製剤間で有意な差はなかった。
グルココルチコイドの微粉末化水性懸濁液を、上記条件下で、薬物物質の純度を改変することなく効率的に蒸気滅菌できることもわかった。蒸気滅菌法に供したＢＤＰ懸濁液は活性成分の約８〜９％の量が顕著に分解されることを報告するＷＯ００／２５７４６号の教示の後では、この結果も予想外であった。
したがって、本発明のグルココルチコイドの蒸気滅菌は、吸入送達用グルココルチコイド、特にＢＤＰの医薬製剤を調製するための工業プラントに用いられる最も簡便で経済的な方法である。
したがって、本発明によって開発されたグルココルチコイド、特にジプロピオン酸ベクロメタゾンの滅菌方法は、肺送達に好適な製剤を製造する滅菌グルココルチコイドのための工業的無菌プロセスの開発に注目に値する経済的利点を与える。
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
材料及び方法
材料
材料
装置
水性ＢＤＰ懸濁液の蒸気滅菌
２つの異なる濃度４ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／ｍＬを用いた。蒸気滅菌をオートクレーブ中、１２１℃で２０分間行った。以後バッチ１、バッチ２及びバッチ３と称する３つの異なるＢＤＰバッチを用いた。
２つの異なる濃度４ｍｇ／ｍＬと４０ｍｇ／ｍＬを用いた。蒸気滅菌をオートクレーブ中、１２１℃で２０分間行った。以後バッチ１、バッチ２及びバッチ３と称する３つの異なるＢＤＰバッチを用いた。
滅菌ＢＤＰのＨＰＬＣ純度を未滅菌ＢＤＰと比較して評価した。
各バッチは以下のように調製した：
ＢＤＰ（４ｍｇ）を１ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰ（４０ｍｇ）１ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰ（４ｍｇ）を１ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰ（４０ｍｇ）１ｍＬの純水に懸濁した。
滅菌ＢＤＰの粒子サイズ分布及び水安定性
滅菌ＢＤＰについて、及び比較のため未滅菌ＢＤＰについて粒子サイズ分布及び水安定性試験を行った。ＢＤＰを水性４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液として滅菌した。加えて、４２０ｍｇ／ｍＬ及び５７０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌを含有する４０ｍｇ／ｍＬの水性ＢＤＰ懸濁液を滅菌した。いずれの場合も、蒸気滅菌は１２１℃で２０分間行った。
滅菌ＢＤＰについて、及び比較のため未滅菌ＢＤＰについて粒子サイズ分布及び水安定性試験を行った。ＢＤＰを水性４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液として滅菌した。加えて、４２０ｍｇ／ｍＬ及び５７０ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌを含有する４０ｍｇ／ｍＬの水性ＢＤＰ懸濁液を滅菌した。いずれの場合も、蒸気滅菌は１２１℃で２０分間行った。
それぞれの調製には２つの異なるＢＤＰバッチ（バッチ４及びバッチ５）を用いた。
ＢＤＰバッチ４及びＢＤＰバッチ５： １２０ｍｇのＢＤＰを３ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰバッ４＋ＮａＣｌ（Ｂ）及びＢＤＰバッチ５＋ＮａＣｌ（Ｂ）： １２０ｍｇのＢＤＰと１．２６ｇのＮａＣｌを３ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰバッチ４＋ＮａＣｌ（Ｃ）及びＢＤＰバッチ５＋ＮａＣｌ（Ｃ）： １２０ｍｇのＢＤＰと１．７１ｇのＮａＣｌを３ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰバッチ４及びＢＤＰバッチ５： １２０ｍｇのＢＤＰを３ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰバッ４＋ＮａＣｌ（Ｂ）及びＢＤＰバッチ５＋ＮａＣｌ（Ｂ）： １２０ｍｇのＢＤＰと１．２６ｇのＮａＣｌを３ｍＬの純水に懸濁した。
ＢＤＰバッチ４＋ＮａＣｌ（Ｃ）及びＢＤＰバッチ５＋ＮａＣｌ（Ｃ）： １２０ｍｇのＢＤＰと１．７１ｇのＮａＣｌを３ｍＬの純水に懸濁した。
レーザー粒子寸法測定器「Ｆｒｉｔｓｃｈ Ａｎａｌｙｓｅｔｔｅ ２２」を用いて粒子サイズ分布曲線を得た。
製剤安定性試験
実施例２に記載のＢＤＰサンプルを用いて滅菌ＢＤＰ含有製剤を調製した。
実施例２に記載のＢＤＰサンプルを用いて滅菌ＢＤＰ含有製剤を調製した。
製剤バッチ番号及びＢＤＰの特性を表７に報告する。
５０日間保存後、粒子サイズ分布を測定した。
調製直後、及び４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．で５０日間保存後、ＨＰＬＣ純度を評価した。
製剤の質的及び量的組成を表９に報告する。
以下は表９のＢＤＰ製剤の例示的調製方法であり、３つの異なる段階によって行った：
第１段階
ラウリン酸ソルビタン（０．１８０ｇ）及びポリソルベート２０（０．９００ｇ）を４００ｍＬの純水に加えた。次に９ｍＬの滅菌水性ＢＤＰ懸濁液を加えた。これは全量３６０ｍｇのＢＤＰに相当する。
第２段階
リン酸水素ナトリウム・二水和物（６．５１６ｇ）、リン酸二水素カリウム（３．１８６ｇ）及び塩化ナトリウム（３．７８ｇ）を２００ｍＬの純水に溶解した。
第３段階−最終製剤
第１段階及び第２段階の調製物を混合して純水で９００ｍＬまで希釈した。各最終製剤を２００ｍＬの褐色ガラスビンに包装した。製剤を、４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．の促進条件下で安定性試験に供した。
第１段階
ラウリン酸ソルビタン（０．１８０ｇ）及びポリソルベート２０（０．９００ｇ）を４００ｍＬの純水に加えた。次に９ｍＬの滅菌水性ＢＤＰ懸濁液を加えた。これは全量３６０ｍｇのＢＤＰに相当する。
第２段階
リン酸水素ナトリウム・二水和物（６．５１６ｇ）、リン酸二水素カリウム（３．１８６ｇ）及び塩化ナトリウム（３．７８ｇ）を２００ｍＬの純水に溶解した。
第３段階−最終製剤
第１段階及び第２段階の調製物を混合して純水で９００ｍＬまで希釈した。各最終製剤を２００ｍＬの褐色ガラスビンに包装した。製剤を、４０℃、７５％Ｒ．Ｈ．の促進条件下で安定性試験に供した。
本発明の方法の適用性を確認するために他の製剤を調製した。
試験した他の製剤の質的及び量的組成を表１０及び表１１に報告する。
Claims (4)
- 微粉末化ベクロメタゾンと水との混合物を、１００〜１３０℃の温度で、１０−６の最小Ｓ．Ａ．Ｌ．で混合物を滅菌するのに十分な時間加熱することを含み、前記混合物はベクロメタゾンと水のみの混合物である、ベクロメタゾンの蒸気滅菌方法。
- ベクロメタゾンがジプロピオン酸ベクロメタゾンの形態である、請求項１に記載の方法。
- ベクロメタゾン：水の比が３：１００〜１０：１００の範囲で選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- 滅菌が１２１℃で２０分間行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
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