BRPI0408022B1 - Processo para esterilização a vapor de beclometasona - Google Patents

Processo para esterilização a vapor de beclometasona Download PDF

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Marco Gentile
Maria Concetta Dragani
Marco Dell' Uomo
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Dompé Farmaceutici S.P.A
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Abstract

"esterilização de partículas de droga beclometasona para liberação pulmonar". a presente invenção refere-se a um processo para esterilização de substâncias medicinais sólidas insolúveis em água. o processo providencia a esterilizado de substâncias de droga, adequadas para administração pulmonar. em particular, o processo é usado em instalações industriais para produção de formulações de glicocorticóides estéreis para liberação por inalação, de modo a evitar quaisquer modificações na distribuição do tamanho de partícula e no perfil de impurezas da droga. o processo é realizado por aquecimento de uma mistura de, apenas glicocorticóide micronizado e água purificada, preferivelmente a uma temperatura de cerca de 120<198>c por 20 minutos. o processo é particularmente eficiente e econômico para esterilização a vapor de dipropionato de beclometasona em formulações para liberação pulmonar.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA ESTERILIZAÇÃO A VAPOR DE BECLOMETASONA (51) lnt.CI.: A61L 2/07; A61K 31/56; A61K 31/57; A61K 31/573; C07J 5/00; C07J 7/00; C07J 51/00; C07J 75/00 (30) Prioridade Unionista: 04/03/2003 EP 03 004726.0 (73) Titular(es): DOMPÉ FARMACEUTICI S.P.A (72) Inventor(es): MARCO GENTILE; MARIA CONCETTA DRAGANI; MARCO DELL' UOMO
1/18
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA ESTERILIZAÇÃO A VAPOR DE BECLOMETASONA.
Descrição Sucinta da Invenção [001] A presente invenção se refere a um processo para esterilização de substâncias medicinais sólidas insolúveis em água, em suspensões aquosas, adequadas para administração pulmonar. Em particular, a invenção se refere a esterilização a vapor de glicocorticóides, tais como dipropionato de beclometasona, para liberação por inalação. Antecedentes da Invenção [002] O processo para esterilizar formas pulverizadas de substância de droga insolúvel em água para suspensão em um veículo aquoso estéril, adequado para administração pulmonar, tal como corticosteróides não-eletrolíticos, glicocorticóides e similares ainda é um processo crítico. O problema principal está relacionado com altas temperaturas do processo de esterilização e à conseqüente instabilidade térmica da substância de droga que, freqüentemente conduz à degradação com modificação do perfil de impurezas e das características físico-químicas da droga.
[003] Para substâncias de droga sólidas para liberação por inalação suspensa em formulações aquosas, a distribuição do tamanho de partícula, bem como sua conservação durante a meia-vida do produto acabado, são parâmetros particularmente cruciais.
[004] O tamanho de partícula, influencia, de fato, a distribuição da droga ao pulmão, e, como conseqüêncía, a atividade e eficácia da própria droga. É geralmente aceito o fato do diâmetro médio das partículas em uma formulação para ligação por inalação ser menor do que 10 micra, preferivelmente cerca de 5 micra ou menor.
[005] Corticosteróides, esteróides sólidos não-eletrólitos, bem como drogas não esteroidais para uso em suspensões aquosas são
2/18 normalmente esterilizados de modos diferentes, por exemplo, por exposição a gases, ou por cristalização asséptica, esterilização a quente da droga, ou por irradiação α ou γ.
[006] O tratamento de esterilização pode ocasionar alterações físicas e químicas adversas da substância de droga e todos os parâmetros tem de ser verificados e investigados na fase preliminar do desenvolvimento do processo.
[007] No caso das substâncias de droga destinadas ao uso por inalação, além do controle da estabilidade física e química da droga esterilizada, é a seguir crucial prevenir qualquer aliteração inaceitável no tamanho de partícula devido a possível recristalização da droga, o que é conseqüente a muitos métodos de esterilização conhecidos [008] Um processo para esterilização a vapor dos corticosteróides não-eletrólitos sólidos está descrito por O’Neill na U.S. 3.962.430. O processo é realizado em uma solução de cloreto de sódio saturada na temperatura de esterilização. O cloreto de sódio é visto como necessário para evitar a recristalização das partículas sólidas e qualquer possível alteração no tamanho de cristal ou forma do corticosteróide com o re-esfriamento.
[009] WO 00/25746 descreve um processo para preparação das suspensões das partículas de droga para liberação por inalação e inclui esterilização com irradiação gama, e declara que, as suspensões de dipropionato de beclometasona submetidas a processo de vapor úmido, sob condições similares aquelas relatadas em US 3.962.430 (121°C, por 15 minutos) passam por uma redução acentuada no teor do ingrediente ativo com um aumento significativo nos produtos de degradação (cerca de 10-11%).
[0010] A esterilização a vapor das suspensões aquosas dos glicocorticóides também é relatada por Karlsson na (WO 99/25359 levando a alterações inaceitáveis no tamanho de partícula. Karlsson faz refe3/18 rência ao método a vapor úmido descrito por O'Neil na US 3.962.430 e declara que, tal método não é adequado para suspensões de partículas finas de glicocorticosteróides, que são destinadas a inalação, porque a água, e o aquecimento e resfriamento envolvidos, produzem alterações desfavoráveis no tamanho das partículas.
[0011] De modo a eliminar o problema de alterações no tamanho de partícula, Karlsson utiliza esterilização a quente, seca, que é, de qualquer modo, conhecida como frequentemente inadequada para compostos de droga sólida, visto ocasionar alterações físicas e químicas adversas, tais como descoloração e degradação dos sólidos mesmo a temperaturas abaixo de 120°C.
Descrição dos Desenhos [0012] Figura 1: Distribuição do tamanho de partícula a substância de droga BDP lote 4 esterilizada (S), não-esteriliza d a (NS) e esterilizada na presença de NaCI 0,420 g/ml (S NaCI(B)) e de NaCI 0,570 g/ml_ (S NaCI(C)).
[0013] Figura 2: Distribuição do tamanho de partícula da substância de droga BDP lote 5: esterilizada (S), não-esterilizada (NS) e esterilizada na presença de NaCI 0,420 g/mL (S NaCI(B)) e de NaCI 0,570 g/mL (S NaCI(C)).
[0014] Figura 3. Distribuição do tamanho de partícula da formulação PG038/115 (BDP lote 4 esterilizada) e PG038/119 (BDP lote 4 não-esteriiizada ) após 50 dias de armazenagem a 40°C 75%de umidade relativa (R.H).
[0015] Figura 4: Distribuição do tamanho de partícula da formulação G038/116(S) (BDP lote 5 esterilizada) e formulação PG038/120 (NS) BDP lote 5 não-esterilizada) após 50 dias de armazenagem a 40°C 75% de umidade relativa (R.H).
Descrição Detalhada da Invenção
4/18 [0016] Descobriu-se inesperadamente, dados os ensinamentos da técnica precedente, um processo simples e econômico para esterilização de substâncias medicinais sólidas, em particular de glicocorticóides, tais como dexametasona, monometasona, fluticasona, beclometasona e seus sais, usando uma suspensão aquosa da substância e evitando-se os processos complexos e mais caros da técnica anterior. O processo da presente invenção é particularmente adequado para dipropionato de beclometasona (BDP) (Prontinal® - Dompé) e o uso de tal processo nas instalações industriais permite um processo de fabricação mais fácil e barato. A esterilização do ingrediente ativo pode ser realizada diretamente no recipiente de preparação (turbohomogeneizador operando como uma autoclave), deste modo a preparação em bruto e a transferência do volume bruto para a máquina de enchimento pode ser realizada sem qualquer contato com o meio ambiente (condições assépticas). Como conseqüência, a qualidade e controle da área de preparação, dos técnicos, operadores e trainees, bem como dos procedimentos de assepsia resultam menos pesados em termos de custo e tempo.
[0017] É assim um objetivo da presente invenção providenciar um processo para esterilização a vapor de beclometasona, compreendendo aquecimento de uma mistura de água e beclometasona micronizada a uma temperatura variando entre 100° e 130°C por um tempo suficiente para esterilizar a mistura com um S.A.L mínimo (Sterility Assurance Levei = European Pharmacopoeia 4, 2003, 5.1 General Texts on sterility pág. 405) de 106, sendo a mistura uma mistura de beclometasona e água apenas. A beclometasona:água micronizada (relação peso/peso pode variar entre 2,5:100 e 100:2. Quando, a relação é 100:2, a mistura destina-se a ser um pó de beclometasona hidratado micronizado.
5/18 [0018] De preferência a beclometasona está na forma de dipropionato de beclometasona.
[0019] A relação beclometasona:água micronizada fica preferivelmente entre 3:100 (cerca de 30 mg/ml) a 10:100 (cerca de 100 mg/mL).
[0020] Misturas de beclometasona e água a diferentes proporções foram preparadas e as misturas foram esterilizadas a vapor a uma temperatura de cerca de 120°C por um tempo que varia desde 15 a 30 minutos.
[0021] Preferivelmente, a esterilização a vapor foi realizada a 121°C por 20 minutos.
[0022] A pureza de BDP esterilizado de acordo com a presente invenção foi comparada com a pureza de BDP de partida, nãoesterilizado.
[0023] A distribuição no tamanho de partícula e a estabilidade da água do BDP esterilizado também foi determinada de modo a verificar os efeitos do tratamento a vapor no crescimento do cristal.
[0024] Paralelamente, a esterilização a vapor de BDP na presença de cloreto de sódio saturado, de acordo com a US 3.962.430 também foi realizada.
[0025] A proporção de cloreto de sódio ficou na faixa de 1,1 mg a 1,5 mg por 2,6 mg de água, de acordo com os ensinamentos de US 3.962.430. Os testes comparativos foram a seguir realizados com misturas de NaCLBDP: água na relação 42:4:100 e 57:4:100, correspondendo a uma suspensão aquosa contendo cerca de 40 mg de BDP e 420 mg de 570 mg de cloreto de sódio em um volume final de 1 ml. [0026] A esterilização a vapor comparativa na presença de cloreto de sódio saturado foi realizada na mesma temperatura e pelo mesmo tempo dos experimentos de esterilização a vapor realizados de acordo com a presente invenção.
6/18 [0027] Testes de estabilidade também foram realizados com formulações adequadas para inalações preparadas usando as suspensões de BDP esterilizada a vapor da presente invenção em comparação oom formulações contendo BDP não-esterilizado.
[0028] Análises para tamanho de partícula e pureza por HPLC foram realizadas em amostras após 50 dias de armazenamento a 40°C, com 75% de umidade relativa (R.H.) [0029] Os resultados demonstram, que o perfil de impurezas das suspensões de glicocorticóide esterilizadas da presente invenção não são significativamente diferentes do perfil do glicocorticóide nãoesterilizado.
[0030] Ainda a distribuição do tamanho de partícula das suspensões esterilizadas não é diferente da distribuição do tamanho de partícula do glicocorticóide não-esterilizado e não é diferente do tamanho do glicocorticóide esterilizado em uma solução saturada de cloreto de sódio. O cloreto de sódio não afeta o tamanho do cristal das suspensões de d i propionato de beclometasona aquosa, contrário ao estabelecido na técnica por O’Neill (US. 3.962.430).
[0031] Além disso, nenhuma diferença significativa foi encontrada no crescimento do cristal e distribuição de tamanho entre formulações preparadas com glicocorticóide esterilizado a vapor e glicocorticóide não-esterilizado, após armazenagem sob condições aceleradas, por 50 dias a 40°C com 75% de umidade relativa.
Processamento de dados [0032] Os dados experimentais, obtidos durante determinação analítica foram processados por meio da função estatística do programa Analysette 22 versão 1.70.
Pureza por HPLC da substância de droga e produto de droga [0033] Os limites de aceitação de impurezas são definidos na monografia das substâncias de droga e produto de droga.
7/18 [0034] São relatadas impurezas com teor maio do que 0,05% com referência ao teor de BDP da amostra analisada.
[0035] As impurezas da substância de droga de síntese não são relatadas.
[0036] Na Tabela 1, são relatados os dados analíticos de três diferentes lotes de substâncias de droga BDP (1, 2 e 3), esterilizadas a vapor a comcentração de 4 mg/ml e 40 mg/ml em comparação com o respectivo BDP não-esterilizado.
Amostra BDP
Lote BDP Pureza por HPLC (teor %) Limites Não* esterilizado Esterilizado 4mg/ml Esterilizado 40 mg/ml
1 propionato de 17- 11.0% — ... —
beclometasona <1,0% 0,34 0,32 0,36
propionato de 21- beclometaso- <0,1% ... 0,26 ...
na <0,1% ... ... ...
Rrt 0,60 <0,1% ... ... ...
Rrt 0,75 Rrt 0,86 Rrt 1,06 <0,1% 0,80
2 propionato de 17- <1,0% 0,13 0,09 0,13
beclometasona <1,0% — 0,06 0,08
propionato de 21- beclometaso- <1,0% ... 0,21 ...
na <0,1% ... ... ...
RrT 0,60 <0,1% ... ... ...
Rrt 0,75 Rrt 0,86 Rrt 1,06 <0,1% 0,47
3 propionato de 17- <1,0% ... ... ...
beclometasona <1,0% 0,10 0,06 0,12
propionato de 21- beclometaso- <0,1% ... 0,21 —
na <0,1% ... ... 0,07
RrT 0,60 <0,1% ... ... 0,06
Rrt 0,75 Rrt 0,86 Rrt 1,06 <0,1% 0,57
8/18 [0037] Amostras BDP esterilizadas 4mg/ml mostram duas diferentes impurezas desconhecidas (Rrt 0,60 e Rrt 1,06) não encontradas na respectiva substância de droga de partida. O teor dessas impurezas é respectivamente cerca de 0,3% e 0,8%. Nas amostras de 40 mg/ml, o teor dessas impurezas desconhecidas fica abaixo de 0,05% (de acordo com a linha de referência internacional CPMP/ICH/2737/99 Observar que para orientação no teste de impurezas; substâncias de impurezas da nova droga o limite de relato para impureza a ser identificada e qualificada é 0,1%). O teor das outras impurezas conhecidas não é significativamente modificado pelo processo de esterilização a vapor. Esta evidência é confirmada pelos dados relatados na tabela 2 onde o perfil de pureza da suspensão BDP esterilizada de 40 mg/ml, lotes 4 e 5 (conjunto experimental diferente) é comparável com a pureza das substâncias de droga de partida de BDP.
Tabela 2
Pureza HPLC (teor % ) limites 40mg/ml BDP (lote 4} 40mg/ml BDP (lote 5)
não-este- rilizado Esteri- lizado não-este- rilizado esterili- zado
beclometasona <1,0% .... .... .... ....
propionato de 17- < 1,0% .... .... .... ....
beclometasona < 1,0% 0,13 0,12 .... ....
propionato de 21- <0,1% --- .... — ....
beclometasona <0,1% .... .... .... ....
Rrt 0.37 Rrt 0,62 Rrt 1,66 <0,1%
[0038] A pureza HPLC das formulações foi determinada na formulação descrita abaixo:
- PG038/115 contendo BDP lote 4 esterilizado
- PG038/119 contendo BDP lote 4 não-esterilizado
- PG038/116 contendo BDP lote 5 esterilizado
- PG038/120 contendo BDP lote 5 não-esterilizado
9/18 [0039] As análises foram realizada após a preparação (tempo zero TO) e após 50 dias de armazenagem em condições de 40°C e 75% de umidade relativa.
[0040] Como descrito na Tabela 3 e 4 a pureza das formulações contendo BDP esterilizado não é significantemente diferente da pureza das formulações contendo o respectivo BDP não-esterilízado, O teor de impureza determinado a T0 não é significantemente diferente do teor determinado após 50 dias de armazenagem em condições de 40°C e 75% de umidade relativa.
Tabela 3
Formulações
PG 038/115 PG038/119
Pureza HPLC (% teor) limites (BDP 4 esterilizado) (BDP 4 não-esterilizado)
TO 50 dias TO 50 dias
beclometasona < 1,0% .... 0.08 .... 0,08
propionato de 17-beclometasona < 1,0% .... 0,10 .... 0,09
propionato de 21-beclometasona < 1,0% 0,12 0,09 0,12 0,09
Rrt 0,37 < 0,5% — 0,07 — 0,09
Rrt 0,62 < 0,5% — 0.15 — 0,12
Rrt 1,.06 < 0,5% — — — —
Tabela 4
Formulações
PG 038/115 PG038/119
Pureza HPLC (% teor) imites (BDP 5 esterilizado) (BDP 5 não-esterilizado)
TO 50 dias TO 50 dias
beclometasona < 1,0% .... 0,07 .... ...
propionato de 17-beclometasona < 1,0% — 0,10 — 0,12
propionato de 21-beclometasona < 1,0% — ... — —
Rrt 0,37 < 0,5% — ... — 0,09
Rrt 0,62 < 0,5% — 0,19 — 0,13
Rrt 1,.06 < 0,5% — 0,06 — 0,09
Estabilidade em água da substância de droga
10/18 [0041] O teste de estabilidade em água foi realizado em suspensão BDP esterilizada 40 mg/ml e os dados foram comparados com os dados de BDP não-esterilizado. Os lotes BDP analisados foram lote 4 e lote 5. Nenhuma diferencia substancial no formato e tamanho do cristal foi encontrado entre as amostras esterilizadas e as nãoesterilizadas.
Distribuição do tamanho de partícula da substância de droga [0042] O tamanho de partícula, eixo-x, é expresso como diâmetro equivalente de volume (dv). De acordo com esta definição cada partícula irregular é presumida como uma esfera. Tal esfera ê assim definida esfera equivalente. Tal esfera e partícula irregular têm o mesmo volume, portanto, o volume da esfera é definido como esfera equivalente em volume e o diâmetro de tal esfera equivalente em volume é definido como diâmetro equivalente em volume. Uma escala de log é descrita.
[0043] O número de partículas dentro de cada classe por tamanho foi descrito no eixo do y.
[0044] A distribuição do tamanho de partícula foi determinada em suspensão aquosa de BDP esterilizado a 40 mg/ml. Dois diferentes lotes das substâncias de droga foram investigados: lote 4 e lote 5. Além disso, foi realizada a distribuição do tamanho de partícula dos mesmos lotes esterilizados, na presença de duas diferentes concentrações de NaCI (0,420 g/ml e 0,570 g/ml, referido como NaCI (B) e NaCI (C) respectivamente). A distribuição do tamanho de partícula das amostras contendo BDP lote 4 e BDP lote 5, estão relatadas, respectivamente na figura 1 e figura 2. As analises de BDP esterilizado foram realizada na amostra descrita no Exempio 2.
[0045] Para cada distribuição de tamanho de partícula, a percentagem de articulas abaixo de 5 e 10 pm e o D[4,3] (diâmetro médio de volume equivalente ) foram determinados. O valor D[4,3]é um índice
11/18 do diâmetro médio de partícula considerando o volume equivalente e massa da partícula. Os resultados são relatados, respectivamente na tabela 5 para o lote 4 e tabela 6 para o lote 5.
Tabela 5
BDP lote 4
não-este- rilizado Esteri- lizado esterilizado + NaCl (0,42 g/mL) esterilizado + NaCl (0.57 g/mL)
D[4.3] 2,80 μιτι 3,27 μιτι 3,79 μιτι 2,9 pm
tamanho de partícu- la < 5 μπι 90,66 % 81,54% 74,91% 87,09%
< 10 pm 99,48 % 98,91% 98,77% 98,99%
Tabela 6
BDP lote 5
não-este- rilizado Esteri- lizado esterilizado + NaCl (0,42 g/mL) esterilizado + NaCl (0,57 g/mL)
D[4.3] 2,73 μητ 3,38 μη 3,75 μη 3,37 um
tamanho de partícu- la < 5 μιτι 92,05% 81,33% 76,60% 80,63%
< 10 μΓΠ 99,98% 98,19% 97,47% 98,67%
[0046] Como se demonstra nas figuras 1 e 2 e confirmado pelo valor referindo-se a D[4.3] (tabelas 5 e 6) o processo de esterilização promoveu um ligeiro crescimento de cristal do BDP. O valor D[4,3] do BDP esterilizado foi de cerca de 0,6 mícron maior do que o nãoesterilizado, A quantidade de partícula com um diâmetro médio menor do que 5 micra (nota: tamanho de partícula abaixo de 5 micra é considerado como a fração respirável) foi respectivamente cerca de 80% para BDP esterilizado e 90% para BDP não-esterilizado. A quantidade de partículas com um diâmetro médio menor do que 10 micra foi sempre maior do que 98%. Contrário ao relatado por 0'Neill em (US 3962430) um crescimento do tamanho do cristal em 300-400 micra, subseqüente ao processo de esterilização, não foi observado. A pre12/18 sença de NaCI nas duas concentrações (pré-misturado na suspensão de BDP para esterilização) não afetou substancialmente o tamanho de partícula. O perfil do tamanho de partícula das amostras esterilizadas contendo BDP + NaCI ou BDP apenas não foram significantemente diferentes. Apenas a curva de BDP esterilizado +0,42 mg/ml de NaCI (figura 1) foi ligeiramente desviada para a direita (aumento no tamanho do cristal) em comparação com a curva do BDP esterilizado. Distribuição do tamanho de partícula do produto de droga [0047] A distribuição do tamanho de partícula ode cada formulação foi determinada para comparação. As formulações comparadas tinham a mesma composição qualitativa e quantitativa de exci pi entes (ver tabela 9), porém continham BDP esterilizado ou BDP não-esterilízado, como descrito na tabela 7.
Tabela 7
Formulação do lote Lote de BDP Caracteristicas do lote
PG038/115 4 Esterilizado
PG038/116 5 Esterilizado
PG038/119 4 Não-esterilizado
PG038/120 5 Não-esterilizado
[0048] As análises foram realizadas na amostra após 50 dias de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa, A figura 3 mostra distribuição de tamanho de partícula das formulações PG038/115{S) e PG038/119(NS) A figura 4 mostra distribuição de tamanho de partícula das formulações PG038/116(S) e PG038/038/120(NS), [0049] O valor D[4.3] e a percentagem da partícula com um dv menor do que 5 e 10 pm de cada amostra analisada estão descritos na tabela 8.
13/18
Tabela 8
PG038/119 (BDP 4 não- esterilizado) PG038/115 (BDP 4 esterilizado) PG038/12Õ (BDP 5 não- esterilizado) PG038/116 (BDP 5 esterilizado)
D [4.3] 3,24 μπι 3,21 pm 3,41 μη 3,53 pm
Tamanho de < 5 pm 83,76% 81,79% 81,65% 78,48%
partícula < 10 pm 99,13% 98,62% 98,64% 97,85%
[0050] Os perfis de curva das formulações contendo BDP esterilizado e o respectivo BDP não-esterilizado não são significativamente diferentes. O D[4.3] e a proporção de partículas com um diâmetro menor do que 5 pm, de todas as formulações não foram afetados pela característica do BDP utilizado. O valor D[4.3] da formulação contendo BDP esterilizado foi igual ao da formulação contendo BDP nãoesterilizado. A percentagem de partícula com um diâmetro menor do que 5 micra foi comparável em ambas as formulações, [0051] Resultados semelhantes foram obtidos com formulações contendo BDP esterilizado a vapor: misturas em água em todas as proporções investigadas (faixa 2,5:100 - 100:2), por exemplo, misturas contendo 400 mg de BDP e 1 ml de água ou misturas contendo 4 g de BDP e 1 ml de água ou até mesmo misturas contendo 40 g de BDP e 1 ml de água.
[0052] Um ligeiro crescimento do cristal foi observado nas amostras esterilizadas da substância de droga, porém o diâmetro das partículas permaneceu sempre abaixo de 20-30 micra e nenhuma partícula foi observada com um tamanho em torno de 300-400 micra, contrário ao que foi descrito na US 3.962.430. Uma solução saturada de cloreto de sódio, usada no lugar de água apenas, não afetou o tamanho do cristal, de modo que a distribuição do tamanho de partícula do BDP esterilizado não é significantemente diferente da distribuição do tamanho de partícula do BDP esterilizado na presença de cloreto de sódio.
14/18 [0053] A distribuição do tamanho de partícula das formulações contendo BDP esterilizado e BDP não-esterilizado, respectivamente, é comparável após 50 dias nas amostras armazenadas em condições de estresse, e nenhuma diferença significativa foi encontrada entre as diferentes formulações.
[0054] Descobriu-se também que, as suspensões aquosas micronizadas de glicocorticóides podem ser eficientemente esterilizadas sob as condições acima sem qualquer modificação da pureza da substância de droga. Este resultado também foi inesperado após os ensinamento de WO 00/25746, que relata o fato da suspensões de BDP submetidas a um processo de esterilização a vapor passarem por uma degradação acentuada perfazendo cerca de 8-9% do ingrediente ativo. [0055] A esterilização a vapor dos glicocorticóides de acordo com a presente invenção é, portanto, o processo mais simples e mais econômico para uso nas instalações industriais na preparação de formulações farmacêuticas de glicocorticóides, particularmente, de BDP, para liberação por inalação.
[0056] O processo para esterilização de glicocorticóide, e dipropionato de beclometasona, em partícula, desenvolvido com a presente invenção oferece, conseqüentemente, vantagens de economia consideráveis, no desenvolvimento do processo asséptico industrial, par uma produção de glicocorticóide estéril em uma formulação adequada para liberação pulmonar.
[0057] A presente invenção será ilustrada por meio dos exemplos a seguir que não devem ser construídos como limitante do escopo da invenção.
Materiais e Métodos
Materiais
Dipropionato de beclometasona Laurato de sorbitan
Fornecedor
Farmabios
IVI
15/18
Polisorbato 20
Álcool cetoestearílico
Monohidrogeno fosfato de sódio dihidratado Dihidrogeno Fosfato de potássio Equipamento
Autoclave:
Agitador:
Analisador do tamanho de partícula EXEMPLO 1
IVI
IVI Chimica
Fluka
Fluka
De Lama modelo VS/E IKA RX 20 DZM Fritsch Analysette A22
Esterilização a vapor de suspensão aquosa de BDP [0058] Duas diferentes concentrações, 4 mg/ml e 40 mg/ml foram usadas. A esterilização a vapor foi realizada em uma autoclave a 121°C e 20’. Três diferentes lotes de BDP foram usados a seguir aqui referidos como lote 1, lote 2 e lote 3.
[0059] A pureza por HPIC do DBP esterilizada foi avaliada em comparação com o BDP não-esterilizado.
[0060] Cada lote foi preparado como segue:
BDP (4 mg) foi suspenso em 1 ml de água purificada BDP (40 mg) foi suspenso em 1 ml de água purificada
EXEMPLO 2
Distribuição do tamanho de partícula e teste da estabilidade em água do BDP esterilizado [0061] A distribuição do tamanho de partícula e teste de estabilidade em água foram realizados em BDP esterilizado, e, por comparação com o BDP não-esterilizado. O BDP foi esterilizado como suspensão aquosa a 40 mg/ml [0062] Além disso, suspensões aquosas de BDP a 40 mg/ml contendo 420 mg/ml e 570 mg/ml de NaCL foram esterilizadas. Em ambos os casos a esterilização a vapor foi realizada a 121°C e 20’.
[0063] Dois diferentes lotes de BDP foram usados (lote 4 e lote 5), de cada preparação.
16/18
Lote BDP 4 e lote BDP 5: 120 mg de BDP foram suspensos em 3 ml de água purificada.
BDP lote 4 + NaCL(B) e BDP lote 5 + NaCI(B): 120 mg de BDP e 1,26 g de NaCL foram suspensos em 3 ml de água purificada.
BDP lote 4 + NaCI(C) e BDP lote 5 + NaCI(C): 120 mg de BDP e 1,71 g de NaCI foram suspensos em 3 ml de água purificada.
As curvas de distribuição do tamanho de partícula foram obtidas usando um dimensionador de partícula a laser Fritsch Analysette 22. EXEMPLO 3
Formulação para teste de estabilidade [0064] As formulações contendo BDP esterilizado foram preparadas usando as amostras de BDP descritas no Exemplo 2.
[0065] O número do lote da formulação e as características do BDP são relatados na Tabela 7.
[0066] A distribuição do tamanho de partícula foi determinada após 50 dias de armazenagem.
[0067] A pureza por HPLC foi avaliada imediatamente após a preparação e após 50 dias de armazenagem, a 40°C e 75% de umidade relativa.
[0068] A composição qualitativa e quantitativa da formulação está descrita na Tabela 9.
Tabela 9
Ingrediente Quantidade
BDP 40 mg
Laurato de sorbitan 20 mg
Polisorbato 20 100 mg
Monohidrogeno fosfato de sódio dihidratado 724 mg
Dihidrogeno fosfato de potássio 354 mg
Cloreto de sódio 420 mg
Água purificada Até 100 ml
17/18 [0069] A seguir tem-se um método exemplar para preparação da formulação de BDP da Tabela 9 que foi feito em 3 fases distintas:
Fase 1
Laurato de sorbitan (0,180 g) e polisorbato 20 (0,900 g) foram adicionados para 40 ml de água purificada. A seguir adicionou-se 9 ml de suspensão aquosa esterilizada de BDP, correspondendo a uma quantidade total de 360 mg de BDP,
Fase 2 [0070] Monohidrogeno fosfato de sódio dihidratado (6,516 g), dihidrogeno fosfato de potássio (3,186 g) e cloreto de sódio (3,78 g) foram dissolvidos em 200 ml de água purificada.
Fase3-Formulação fi nal [0071] As preparações d fase 1 e 2 foram misturadas e diluídas até 900 ml com água purificada. Cada formulação finai foi embalada em recipientes de vidro âmbar de 200 ml, [0072] As formulações foram submetidas a testes de estabilidade sob condição acelerada a 40°C e 75% de umidade relativa.
[0073] Outras formulações foram preparadas para confirmar a aplicabilidade do processo da presente invenção.
[0074] A composição qualitativa e quantitativa de outras formulações que foram submetidas a teste está dada na Tabela 10 e Tabela
11.
Tabela 10
Ingrediente Quantidade
BDP 40 mg
Laurato de sorbitan 20 mg
Polisorbato 20 100 mg
Cloreto de sódio 900 mg
Água purificada Até 100 mi
18/18
Tabela 11
ingrediente Quantidade
BDp 40 mg
La u rato de sorbitan 20 mg
Polisorbato 20 100 mg
Álcool cetoestearílico 130 mg
Mo no h (droge no fosfato de sódio dihidratado 724 mg
Dihidrogeno fosfato de potássio 354 mg
Cloreto de sódio 420 mg
Água purificada Até 100 ml
1/1

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para esterilização a vapor de beclometasona, caracterizado pelo fato de que compreende aquecer uma mistura de beclometasona micronizada e água a uma temperatura de 100°C a 130°C para esterilizar a mistura com um Nível de Garantia de Esterilidade (S.A.L. - Sterility Assurance Levei) mínimo de 106, sendo que a mistura é uma mistura apenas de beclometasona e água.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que beclometasona está na forma de dipropionato de beclometasona.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a relação beclometasona:água é selecionada em uma faixa de 3:100 a 10:100.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a esterilização é feita a uma temperatura de 121°C por 20 minutos.
    1/2
    Fig, 2
    2/2
BRPI0408022-0A 2003-03-04 2004-03-02 Processo para esterilização a vapor de beclometasona BRPI0408022B1 (pt)

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