KR101596524B1 - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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김청유.
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Abstract

본 발명은 항바이러스 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 그러한화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법과 그러한 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 HCV 억제 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 조성물 및 그러한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법과 그러한 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

항바이러스 화합물 {ANTIVIRAL COMPOUND}
본 발명은 일반적으로 HCV 억제 활성을 가진 화합물에 관한 것이다.
C형 간염은 간 질환으로 특정지어지는 간의 만성 바이러스 질환으로서 인식되어 있다. 비록 간을 표적으로 하는 약물들이 널리 사용되고 있고 어느 정도 효험도 있지만, 독성과 부작용으로 인해 그 유용성이 제한되고 있다. HCV의 억제제는 HCV의 진단 분석 분야뿐만 아니라 HCV에 의한 감염의 확립과 진행을 저지시키는데도 유용하다.
새로운 HCV 치료제가 요구되고 있다.
발명의 개요
일 구체예에서 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물, 이것의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure 112010006556805-pct00001
식 중,
Y1은 O, S 또는 NR3이고,
Y2는 O, S 또는 NR3이며,
Z는 O, S 또는 NR3이고,
Z1은 다음 구조로부터 선택되며,
Figure 112010006556805-pct00002
;
각 Ra는 R1, H, 트리플루오로메톡시, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, 또는 (C1-10)알킬인데, 여기서 상기 (C1-10)알킬의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRg에 의하여 치환되고, 이 (C1-10)알킬은 필요에 따라 1개 이상의 히드록시, 할로, 시아노, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)알콕시, 카르복시, (C1-10)알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시크릴으로 치환되고, 이 헤테로시크릴은 1개 이상의 A3에 의해 임의로 치환되며, 또는 Ra와 Rb는 이들이 결합되는 원자들과 함께 1개 이상의 O, S, 또는 NRg를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로 환을 형성하고,
각 Rb는 R1, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)알킬, 또는 XR3이며,
각 Rc는 R1, H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)2NRsRt, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, ORr, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, 아릴, 또는 헤테로아릴인데, 이 (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 필요에 따라 할로, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, (C1-10)알콕시카보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr 중에서 선택되는 1개 이상의 기에 의하여 치환되고,
Rd와 Re는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이며,
각 Rf는 H, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이고,
각 Rg는 H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이며,
각 Rh는 H, A3, C(=O)NRsRt, 또는 S(=O)2NRsRt이고,
각 Rm는 H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 또는 필요에 따라 1개 이상의 F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되는 페닐이며,
각 L는 독립적으로 CH 또는 N이고,
E 또는 D중 하나는 O, S, 또는 NRf이고 다른 E 또는 D는 CRh 또는 N이며,
Z2a는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 할로알킬, (C1-10)알킬, -S(=O)2-(C1-10)알킬, 또는 시클로알킬이고, 여기서 Z2a의 어떠한 탄소 원자는 필요에 따라 O, S 또는 NRg 중에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는데, 여기서 임의의 시클로알킬은 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, F, Cl, Br, 또는 I로 치환되거나, 또는 Z2a는 필요에 따라 Q1과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
Z2b는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐이며,
Q1은 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 또는 (C2-10)알키닐인데, 이 Q1은 필요에 따라 R1 또는 Rc로 치환되거나, 또는 Q1와 Z2a는 이들이 결합되는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 임의로 1개 이상의 옥소 (=O), R1, 또는 A3에 의해 치환될 수 있고,
각 X는 독립적으로 결합, O, S, 또는 NR3이며,
Y는 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클인데, 상기 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 카르복시, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr에 의하여 치환되고,
각 R1는 독립적으로 -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), 또는 P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)이며,
각 A2는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)할로알킬, (C3-10)시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
각 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR3이며,
각 Rn와 Rp는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 상기 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rn와 Rp는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 환을 형성하는데, 상기 환은 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시로 치환되고, 상기 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로에 의하여 치환되며,
각 Rr은 독립적으로 H, (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐이고,
각 Rs와 Rt는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(=O)2A2, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 상기 (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시에 의하여 치환되거나, 또는 Rs와 Rt는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 환을 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 환의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)에 의하여 치환되며,
각 A3는 독립적으로 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노이록시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr로부터 선택되고, 및
R3은 H 또는 (C1-10)알킬이다.
본 발명은 또한 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물, 그리고 적어도 1종의 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
본 발명은 또한 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물의 유효 치료량을 함유하는 제약 조성물을 각 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, C형 간염과 관련한 질환의 치료 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 HCV 활성과 관련된 증상을 앓고 있는 포유동물에게, HCV를 억제하는데 유효한 양으로 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, HCV 억제 방법도 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 치료 (좋기로는 HCV 억제 또는 HCV 활성과 관련된 증상의 치료), 및 HCV 억제에 유용한 의약을 제조하는데 또는 포유동물에 있어서 HCV 활성과 관련된 증상을 치료하는데 유용한 의약을 제조하는데 있어서의 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 HCV 활성과 관련된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 본 명세서에 개시된 신규한 중간체 및 합성 방법도 제공한다. 본 발명의 화합물들 중 몇 가지는 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 유용하다.
또 다른 측면에서 본 발명은 시료를 화학식Ⅰ의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물으로 처리하는 것을 포함하여 이루어지는, 시료 중의 HCV 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서 본 발명은 바이러스 내성 증가에 대한 개선된 활성, 개선된 경구 생체이용성, 증가된 효능 또는 생체내에서의 연장된 유효 반감기에 대하여 개선된 활성, 개선된 억제 또는 약동학적 특성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명의 어떤 화합물들은 부작용이 적고, 투여 스케쥴이 단순하거나 또는 경구 활성을 갖는다.
이하에 본 발명의 특정한 실시형태와, 첨부되는 구조식 및 화학식으로 나타내어진 실시형태에 관하여 상세히 설명하고자 한다. 본 발명은 실시형태와 관련하여 설명하겠지만, 이러한 실시형태로 본 발명을 한정시키고자 하는 것은 아니라는 점을 이해하게 될 것이다. 오히려, 본 발명은 본 발명의 별법, 변형물 및 등가물 등도 모두 포함시키고자 하며, 이들은 실시형태에 의하여 정해지는 바와 같은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물
공지 화합물은 본 발명의 화합물에 포함되지 않는다. 그러나 이전에 항바이러스 목적(예컨대 동물에서 항바이러스 효과를 나타내는 것 등)의 항바이러스 특성을 갖는 것으로 알려져 있지 않았던 화합물들을 이용하는 것은 본 발명의 범위에 속한다. 미국의 경우, 본 발명의 화합물들과 조성물들에서 35 USC§102에 의해 신규하지 않거나 35 USC §103에 의해 자명한 화합물것은 제외된다.
본 발명 명세서에 기재된 화합물이 2개 이상의 동일한 기, 예컨대 "R1", "L" 또는 "A3"로 치환된 경우, 이들 기들은 같거나 다를 수 있다. 즉, 각 기는 독립적으로 선택된다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. 예를 들어, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 사이클로프로필, 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3 및 사이클로프로필메틸
Figure 112013055203968-pct00003
을 들 수 있다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 자리, 즉 sp2 이중 결합의 탄소-탄소 원자가 있는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
알케닐의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 자리, 즉 sp 삼중 결합의 탄소-탄소 원자가 있는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 알키닐의 예로는 아세틸렌(-C≡H) 및 프로파르길(-CH2C≡H)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 모(母)알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 것으로부터 유래된 2개의 1가 라디칼 중심이 있는 탄소 원자의 포화의 분지쇄 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 말하는 것이다. 전형적인 알킬렌 라디칼로는 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"은 모 방향족 환계(環係)의 1개 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거한 것에서 유래되는 탄소 원자 6-20개의 1가의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기로는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐에서 유래된 라디칼 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로"는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 5-20 원자의 단환(單環;monocyclic) 또는 다환계를 포함하는데, 여기서 최소 하나의 환은 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대, O, S, N 등)을 포함하는 방향족 환이다. 일 실시예에서, 상기 헤테로아릴 용어는 탄소, 그리고 비페록사이드 산소(non-peroxide oxygen), 황, N(X) (여기서, X는 부재 또는 H, O, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질) 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 5 또는 6 고리 원자를 함유하는 단일환 방향족 환의 라디칼뿐 아니라 이들로부터 유래된 약 8 내지 10개의 환 원자의 오르토- 융합된 바이시클릭 헤테로사이클의 라디칼, 특히 벤즈 유도체 또는 프로필렌, 트리메틸렌, 또는 그것의 테트라메틸렌 디라디칼 융합으로 유도된 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클"로는 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; The Chemistry of Heterocyclic compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있는 헤테로사이클이 있으나, 이러한 것들은 예시적일 뿐이고 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 하나의 특정한 실시 상태에 있어서, "헤테로사이클"로는 1개 이상의 (예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의) 탄소 원자가 헤테로 원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 치환된 본 명세서에서 정의되어 있는 "카르보사이클"이 있다. 또한 "헤테로사이클"이라는 용어는 본 명세서에서 정의되어 있는 헤테로아릴 고리계를 포함한다. Q1과 Z2a는 이들이 결합되어 있는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하며, Q1과 Z2a가 이들이 결합되는 원자들과 함께 형성한 헤테로사이클은 일반적으로 최대 약 25개의 원자를 포함한다.
헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디히드록시피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 설퍼 옥시다이즈드 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신롤리닐, 프테리디닐, 4H-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 모르폴리디닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티오닐 및 비스-테트라히드로퓨라닐,
Figure 112013055203968-pct00004
을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
탄소 결합되는 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에 결합되나, 이들은 예시적일 뿐이고 이러한 예에 한정되는 것은 아니다. 더욱 더 일반적으로는 탄소 결합되는 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 있다.
질소 결합되는 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모폴린의 4번 위치 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 9번 위치에 결합되나, 이들은 예시적일 뿐이고 이러한 예에 한정되는 것은 아니다. 더욱 더 일반적으로는, 질소 결합되는 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 있다.
"카르보사이클"은 탄소 원자가 최대 약 25개인 포화, 불포화 또는 방향족환을 가리킨다. 일반적으로, 카르보사이클 중 모노사이클에는 약 3 내지 7개의 탄소 원자가 있고, 바이사이클에는 약 7 내지 12개 탄소 원자가 있으며, 폴리사이클에는 최대 약 25개의 탄소 원자가 있다. 모노사이클 카르보사이클은 일반적으로 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카르보사이클에는, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계 (system)로서 배열되는 7개 내지 12개 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로서 배열되는 9 내지 10 고리 원자가 있다. 카르보사이클이라는 용어는 포화 또는 불포화 카르보사이클인 "사이클로알킬"를 포괄한다. 모노사이클 카르보사이클로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"폴리카르보사이클"은 약 6 내지 25개의 탄소 원자와 2개 이상의 고리(예컨대, 2, 3, 4 또는 5개의 고리)를 갖는 포화되거나 포화되지 않은 다환 고리계를 말한다. 상기 고리는 융합 및/또는 가교되어 다환 고리계를 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 용어는 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 계 및 하기의 가교된 고리계를 포함한다.
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(즉, 각각 [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2] 및 [3.3.1] 다환 고리) 는 어떠한 합성적으로 실현 가능한 위치를 통하여 화학식(Ⅰ)의 화합물의 잔여부분에 연결될 수 있다. 다른 폴리카르보사이클과 같이, 이러한 대표적인 바이사이클로와 융합된 고리계는 임의로 1개 이상의 이중 결합을 고리계 내에 포함할 수 있다.
"폴리헤테로사이클"은 본 명세서에서 정의된 폴리카르보사이클을 의미하며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 헤테로원자 (예컨대, O, S, S(O), S(O)2, N+(O-)Rx, or NRx)으로 치환되는데, 여기서 각 Rx는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(O)2NRnRp, S(O)2Rx -, 또는 (C1-10)알콕시이고, 여기서 각 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일 및 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로로 치환된다.
"키랄"은 거울상 짝이 서로 겹치지 않는 특성을 갖는 분자를 의미하는 것이지만, "아키랄 (Achiral)"이라는 용어는 이의 거울상 짝이 서로 겹치는 분자를 말하는 것이다.
"입체 이성질체"는 원자나 기의 공간 배열은 상이하지만, 화학적 구성은 동일한 화합물을 말하는 것이다.
본 명세서에서 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 등에 대하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이크릴" 및 "치환된 카르보사이클릴"은 각각 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이크릴, 카르보사이클릴이 각 수소 원자 중 1개 이상이 수소가 아닌 치환체로 독립적으로 치환된 것을 말한다. 일반적인 치환기로는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR (여기서 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구 약물 모이어티이다)를 들 수 있으나 이에 국한되지 않는다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기도 마찬가지로 유사하게 치환될 수 있다. 다르게 언급하지 않으면, "치환된"이라는 용어가 2개 이상의 치환 가능한 모이어티를 가지는 아릴알킬 등과 같은 기와의 결합에 사용되는 경우에는, 상기 치환체는 아릴 모이어티, 알킬 모이어트, 또는 양쪽 모두에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 화학식Ⅰ의 화합물의 특정 모이어티에서 "선택적으로 치환된"(예컨대, 필요에따라 아릴기로 치환된)은 0, 1, 2 또는 그 이상의 치환체를 가지는 모이어티를 의미한다.
"----"는 단일 또는 이중 결합을 의미한다.
Figure 112010006556805-pct00006
는
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또는
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일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
"부분 입체 이성질체"는 키랄 중심이 2개 이상인 입체 이성질체로서, 해당 분자가 다른 하나와 거울상이 아닌 입체 이성질체를 말한다. 부분 입체 이성질체의 물성, 예컨대 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 반응성은 각각 상이하다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피 등의 고성능 분석법으로 분리될 수 있다.
"에난티오머"는 서로 겹치지 않는 거울상인 소정의 화합물의 두 개의 입체 이성질체를 말한다.
"치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 질병이나 질환과 관련되는 한, 그러한 질병이나 질환의 발생의 예방, 그러한 질병이나 질환의 억제, 그러한 질병이나 질환의 제거, 및/또는 그러한 질병이나 질환의 한가지 이상의 증상의 완화를 의미한다.
본 명세서에 사용된 입체 화학적 정의 및 용어들은 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] and [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 기재되어 있는 것을 따랐다. 다수의 유기 화합물은 이의 광학적 활성 형태로 존재하는데, 달리 말하면, 이들은 편광면을 회전시킬 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는 데 있어서, D 및 L 또는 R 및 S라는 기호는 키랄 중심에 관하여 분자를 명확히 배열하기 위해 사용된다. d 및 l 또는 (+) 및 (-)라는 기호는 화합물에 의한 편광의 회전 방향을 나타내는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 말한다. (+) 또는 d라는 기호로 나타낸 화합물은 우선성임을 말한다. 소정의 화합물 구조에 대하여, 이러한 입체 이성질체들은 이들이 서로에 대해 거울상이라는 성질을 제외하고는 동일하다. 특정 이성질체는 에난티오머라고 말하기도 하는데, 이러한 이성질체의 혼합물은 보통 에난티오머 화합물이라고 부른다. 50:50 에난티오머 화합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 부르며, 이들은 화학적 반응 또는 과정에서 입체적 선택성 또는 입체적 특이성을 가지지 않을 때 발생할 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세미체"라는 용어는 2개의 에난티오머종의 동몰 혼합물을 말하는 것으로, 이들은 광학적 활성이 없다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
전구 약물
본 명세서에 사용된 "전구 약물 (전구 약물)"이라는 용어는 생체에 투여하였을 때, 자발적 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사적 화학 반응의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 발생시키는 임의의 화합물을 의미한다. 그러므로, 전구 약물은 치료적으로 활성인 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠재적 형태이다.
"전구 약물 모이어티"라는 용어는 대사 도중 전신적으로, 세포내에서, 가수분해에 의하거나, 효소적 절단에 의해 또는 기타의 프로세스에 의해 활성 억제 화합물로부터 분리되어 나오는 불안정한 작용기를 가리킨다. 문헌 [(Bundgaard, Hans, "Design and Application of prodrucs" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191)] 참조. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물 화합물과 효소적 활성 메카니즘이 가능한 효소들로는 아미다제, 에스테라제, 미생물 효소, 포스포리파제, 콜린에스테라제, 및 포스파제를 들 수 있으나 이에 국한되지 않는다. 전구 약물 모이어티는 용해도, 흡수도 및 친지성을 증가시켜 약물 전달, 생물이용성 및 효능을 최적화시킬 수 있다. 전구 약물 모이어티는 활성 대사생성물 또는 약물 그 자체를 포함할 수 있다.
예시적인 전구 약물 모이어티에는 가수분해적으로 민감하거나 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=O)R9 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=O)OR9 (여기서 R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다)을 들 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르가 카르복실산에 대한 전구 약물 전략으로서 최초로 사용되었고 이어서 포스포네이트와 포스포네이트에 적용되었다. 문헌 [Farquhar et al. (1983) J. Pharm . Sci . 72: 324; and US Patent Nos. 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756] 참조. 이어서, 아실옥시알킬 에스테르를 이용하여 세포막을 통해 포스폰산을 전달하여 경구 생물이용성을 증가시켰다. 아실옥시알킬 에스테르의 유사한 변형체인 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트) 역시도 본 발명의 배합물의 화합물들에 있어서 전구 약물 모이어티로서 경구 생물이용성을 증가시킬 수 있다. 아실옥시메틸 에스테르의 일례로 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3을 들 수 있다. 아실옥시메틸 카보네이트 전구 약물 모이어티의 예로는 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3를 들 수 있다.
인기의 아릴 에스테르, 특히, 페닐 에스테르는 경구 생물이용성을 증강시키는 것으로 보고되었다. 문헌[(De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498)] 참조. 포스페이트에 대해 오르토인 카르복실릭 에스테르를 함유하는 페닐 에스테르 역시도 설명된 바 있다. 문헌 [(Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115)] 참조. 벤질 에스테르는 모(母) 포스폰산을 발생시키는 것으로 보고되었다. 몇몇 경우, 오르토- 또는 파라-위치의 치환기들은 가수분해를 가속화시킬 수 있다. 아실화 페놀 또는 알킬화 페놀을 갖는 벤질 유사체들은 예컨대 에스테라제, 옥시다제 등과 같은 효소의 작용을 통해 페놀계 화합물을 생산하고 이들은 다시 벤질의 C-O 결합을 절단하여 인산과 퀴논 메타이드 중간체를 생산한다. 이러한 부류의 전구 약물의 예가 문헌 [Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721]에 예시되어 있다. 또 다른 벤질계 전구 약물은 벤질 메틸렌에 결합되는 카르복실릭 에스테르-함유기를 함유하는 것으로 설명되었다. 문헌[(Glazier WO 91/19721)] 참조. 포스포네이트 약물을 세포내 전달하는데 있어서 티오-함유 전구 약물들이 유용한 것으로 보고되었다. 이들 프로에스테르류는 에틸티오기를 함유하고 여기서 상기 티올기는 아실기에 의해 에스테르화되거나 또는 다른 티올기와 조합되어 디설파이드를 형성한다. 디설파이드의 탈에스테르화 또는 환원에 의해 유리 티오 중간체가 생성되고 이는 다시 인산과 에피설파이드로 분해된다. 문헌 [(Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958)] 참조.
보호기
본 발명의 명세서에 있어서, 보호기는 전구 약물 모이어티와 화학적 보호기를 포함한다.
"보호기"라 함은 어떤 화합물의 모이어티로서, 작용기의 특성 또는 그 화합물 전체의 특성을 차단하거나 변경하는 화합물의 모이어티를 가리킨다. 화학적 보호기와 보호/탈보호 전략은 이 기술 분야에서 익히 알려져 있다. 예컨대, 문헌[ Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] 참조. 보호기는 예를 들면, 순서적으로 그리고 계획적으로, 화학적 결합을 차폐 및 절단하는 것과 같이 대개 특정 작용기의 반응성을 차폐하여 소망되는 화학 반응의 효율을 높이는데 사용된다. 어떤 화합물의 작용기를 보호하면 보호된 작용기의 반응성 외에도, 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성(소수성), 및 통상적인 분석 툴에 의해 측정가능한 다른 특성들도 변화된다. 화학적으로 보호된 중간체들은 그 자체로 생물학적으로 활성이거나 불활성이다.
보호된 화합물들은 또한 시험관내 및 생체내에서 변경된, 몇몇 경우 최적화된 특성 역시 나타내며, 예컨대 세포막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 소거에 대한 내성 등을 나타낸다. 이 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물을 전구 약물이라고 칭할 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모약물을 전구 약물로 전환시킴으로써 생체내에서 전구 약물로 전환될 경우 모약물을 방출시키는 기능이다. 활성 전구 약물은 모약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 생체내에서 전구 약물은 모약물보다 더 큰 효능을 갖는다. 보호기는 화학적 중간체의 경우 시험관내에서 제거되거나, 또는 전구 약물의 경우 생체내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 비록 일반적으로는 그 생성물이 제약상 무해한 경우라면 더 바람직하긴 하겠지만, 예컨대 알코올과 같은 결과적인 생성물이 탈보호 후 생리적으로 허용되어야 하는 것이 특히 중요하지는 않다.
보호기는 잘 알려져 있고 널리 사용되며, 예컨대 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법이나 경로에서, 필요에 따라 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위해 사용되기도 한다. 대부분의 경우 어떤 기를 보호할 것인가, 언제 보호할 것인가, 그리고 화학적 보호기 "PG"의 특성은 보호시키고자 하는 반응 (예컨대, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 기타 조건)의 화학과 의도하는 합성 방향에 따라 달라진다. 만일 화합물이 복수개의 PG로 치환된 경우라면 이들 PG기들은 서로 동일할 필요도 없고 일반적으로 동일하지도 않다. 대개, PG는 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노기와 같은 작용기를 보호하는데 사용되며 따라서 부반응을 방지하거나 그렇지 않으면 합성 효율을 증진시키는 역할을 한다. 탈보호된 유리기를 생산하기 위한 탈보호 순서는 의도된 합성 방향 및 조우하게 될 반응 조건에 따라 달라지며 당업자가 결정한 어떤 순서로도 진행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 각종 작용기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH기 (하이드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 기타의 작용기)에 대한 보호기에는 "에테르 형성기 또는 에스테르 형성기"가 있다. 에테르 형성기 또는 에스테르 형성기는 본 명세서에 기재되어 있는 합성 방식에서 화학적 보호기로서 작용한다. 그러나, 당업계의 숙련자들이 이해하는 바와 같이 일부 하이드록실기 및 티오 보호기는 에테르 형성기도 아니고 에스테르 형성기도 아니며, 아래에서도 설명하는 바와 같이 아미드가 여기에 포함된다.
다수의 하이드록실 보호기 및 아미드 형성기 및 해당하는 화학적 절단 반응이 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene")]에 기재되어 있다. 본 명세서에 참조로 포함된 문헌 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]도 참조하라. 특히, 다음의 기재 내용 [Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184]을 참조. 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산에 대한 보호기 및 기타의 산에 대한 보호기에 대해서는 기재되어 있는 바와 같은 그리니 (Greene)의 문헌 내용을 참조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 분리 및 정제된 형태이다. 일반적으로, "분리 및 정제된"이라는 용어는 그 화합물이 실질적으로 생물학적 물질 (예컨대, 혈액, 조직, 세포 등)을 갖지 않음을 의미한다. 본 발명의 특정한 일 구체예에서, 이 용어는 본 발명의 화합물이나 컨쥬게이트가 생물학적 물질을 적어도 약 90 중량% 함유하지 않음을 가리키는 것이다. 또 다른 특정 구체예에서, 이 용어는 본 발명의 화합물이나 컨쥬게이트가 물질을 적어도 약 98 중량% 함유하지 않음을 가리키는 것이다. 또 다른 특정 구체예에서, 이 용어는 본 발명의 화합물이나 컨쥬게이트가 물질을 적어도 약 99 중량% 함유하지 않음을 가리키는 것이다. 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 합성적으로 제조된 (예컨대, 생체외에서) 본 발명의 화합물 또는 컨쥬게이트를 제공한다.
세포 축적
일 구체예에서, 본 발명은 사람의 간세포에 축적될 수 있는 화합물을 제공한다. 생리학적으로, 간세포는 감염에 대항하는 메카니즘의 중요 구성원이다. 건강한 정상적인 공여자로부터 분리된 간세포는 세척 (예컨대 포스페이트-완충 식염수)된 다음 동결된 매질 중에서 보관될 수 있다. 간세포는 멀티웰플레이트에서 배양될 수 있다. 배양시 여러 시점에서, 분석을 위해 상등액을 제거하거나 또는 세포를 수확 및 분석할 수 있다 (Smith R. et al. (2003) Blood 102(7):2532-2540). 이 구체예의 화합물은 포스포네이트나 포스포네이트 전구 약물을 추가로 포함할 수 있다. 더욱 일반적으로, 포스포네이트 또는 포스포네이트 전구 약물은 전술한 바와 같은 R1 구조를 가질 수 있다.
입체이성질체
본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예컨대, 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 잇다. 본 발명의 화합물은 따라서 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 회전장애 이성질체를 비롯한 임의 또는 모든 종류의 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 모든 비대칭, 키랄 탄소에서 강화(enriched) 또는 분할(resolved)된 광학 이성질체를 포함한다. 바꾸어 설명하면, 묘사로부터 분명한 키랄 중심이 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 실질적으로 그의 에난티오머 쌍 또는 부분입체이성질체 쌍이 없이 분리 또는 합성된 개개의 광학 이성질체 뿐 아니라 라세미 혼합물과 부분 입체 이성질체 혼합물은 두가지 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다. 라세미 혼합물은 예컨대 산이나 염기와 같이 광학 활성적인 보조제와 함께 형성된 부분 입체 이성질체 염의 분리에 이어 이를 광학 활성인 물질로 다시 전환시키는 것과 같은 공지 기술에 의해 실질적으로 광학적으로 그들의 개별적인 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 대부분의 경우, 소망되는 광학 이성질체는 소망되는 출발 물질의 적절한 입체 이성질체와 함께 개시되는 입체 이성질체 특이적인 반응에 의해 합성된다.
본 발명의 화합물은 또한 특정한 경우 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 비록 오직 하나의 탈국소화된 공명 구조 (delocalized resonance structure)만이 묘사될 수 있지만, 이러한 모든 형태들 역시 본 발명의 범위에 속한다. 예컨대, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘 및 테트라졸계에서 엔-아민(ene-amine) 호변이성질체가 존재할 수 있으며, 가능한 모든 이들의 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 속한다.
염 및 수화물
본 발명의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염들의 예에는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨), 알칼리 토 금속 (예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서 X는 C1-C4 알킬)과 같은 적절한 염기로부터 유도되는 염들이 포함된다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리적으로 허용가능한 염에는 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산; 및 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산의 염이 포함된다. 히드록실기의 화합물의 생리적으로 허용가능한 염에는 Na+ 및 NX4 + (여기서 X는 독립적으로 H 또는 a C1-C4 알킬기 중에서 선택됨)와 같은 적절한 양이온과 배합된 상기 화합물의 음이온이 포함된다.
치료 용도를 위해 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 일반적으로 생리적으로 허용가능하다. 즉, 이들은 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유도된 염들이다. 그러나, 생리적으로 허용가능하지 않은 산이나 염기의 염들 역시 예컨대, 생리적으로 허용가능한 화합물을 제조 또는 정제하는데 사용될 수 있다. 생리적으로 허용가능한 산이나 염기로부터 유래되었는지 여부와 관계 없이 모든 염들은 본 발명의 범위에 속한다.
금속염은 일반적으로 수산화금속과 본 발명의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 방식으로 제조되는 금속염의 예로는 Li+, Na+, 및 K+를 함유하는 염을 들 수 있다. 적절한 금속 화합물을 첨가함으로써 용해도가 높은 염 용액으로부터 용해도가 이보다 낮은 금속 염이 침전될 수 있다.
또한, 예컨대 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산과 같은 특정한 무기산이나 유기산을 염기 중심, 일반적으로는 아민이나 산성기에 산 부가함으로써 염을 형성할 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 비이온화 형태 및 쯔비터이온 형태, 및 수화물에서와 같이 화학양론적 양의 물과 배합하여 함유할 수 있음을 이해하여야 한다.
또한 1개 이상의 아미노산과 모화합물과의 염도 본 발명의 범위에 속한다. 천연 또는 비천연 아미노산이 적합하며, 예컨대 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산과 같이 염기성 또는 산성기를 갖는 측쇄기를 갖는 아미노산, 또는, 글라이신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신과 같이 중성기를 갖는 측쇄기를 갖는 아미노산처럼, 천연 또는 비천연 아미노산, 특히, 단백질 구성원으로 밝혀진, 자연에서 얻어지는 아미노산이 적합하다.
HCV 의 억제 방법
본 발명의 또 다른 측면은 HCV를 함유하는 것으로 의심되는 시료를 본 발명의 화합물이나 조성물로 처리하는 단계를 포함하는, HCV의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 HCV에 대한 억제제로서, 이러한 억제제의 중간체로서 작용할 수 있고 또는 후술하는 바와 같은 다른 용도도 갖는다. 이러한 억제제는 일반적으로 간의 캐비티나 표면 상의 위치에 결합한다. 간에 결합하는 화합물들은 다양한 가역도를 갖는다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물들이 본 발명의 방법에 사용하기에 이상적인 후보들이다. 일단 표지되면, 이들 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물들은 HCV의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 HCV를 함유하는 것으로 의심되는 시료를, 표지에 결합되는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물로 처리하는 단계; 및 상기 표지의 활성에 미치는 시료의 효과를 관찰하는 단계를 포함하여 이루어지는 HCV를 함유하는 것으로 의심되는 시료에서 NS3를 검출하는 방법에 관한 것이다. 적절한 표지는 진단학 분야에 잘 알려져 있으며 여기에는 안정한 유리 라디칼, 플루오로포어, 방사능동위원소, 효소, 화학발광단 및 발색단이 있다. 본 발명의 화합물을 통상적인 방식으로, 히드록실 또는 아미노와 같은 작용기를 이용하여 표지시킨다. 일 구체예에서 본 발명은 1개 이상의 검출 가능한 표지를 포함하거나, 이에 결합되거나 또는 링크된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 본 발명에서 HCV를 함유하는 것으로 의심되는 시료에는 살아있는 생명체와 같은 천연 또는 인공 재료; 조직 또는 세포 배양체; 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 시료 등)와 같은 생물학적 시료; 실험실 시료; 식품, 물, 또는 공기 시료; 세포 추출물, 특히 소망되는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물; 등이 포함된다. 전형적으로는 이러한 시료는 HCV를 함유하는 것으로 추정되는 것이다. 시료는 물 및 유기 용매/물 혼합물을 비롯한 여하한 매질 중에 함유되어도 무방하다. 시료는 인간과 같은 살아있는 유기체, 및 세포 배양체와 가은 인공 물질일 수 있다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 화합물을 시료에 첨가하는 단계를 포함하거나 또는 조성물의 전구체를 시료에 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 전술한 바와 같은 여하한 투여 방법을 포함한다.
소망되는 경우, 상기 화합물을 적용한 후 HCV의 활성을 HCV의 활성을 검출하기 위한 직접 및 간접적인 방법을 포함한 여하한 방법에 의해 관찰할 수 있다. HCV 활성을 측정하기 위한 정량적, 정성적 및 반정량적 방법이 모두 포괄된다. 일반적으로 전술한 바와 같은 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성을 관찰하는 것과 같은 다른 방법도 적용가능하다.
많은 생물이 HCV를 함유한다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에 있어서 HCV 활성화와 관련된 증상의 치료나 예방에 유용하다.
그러나, HCV를 억제할 수 있는 화합물을 검출하는데 있어서, 효소 분석 결과가 항상 세포 배양 분석과 일치하지는 않는다는 것을 명심하여야 한다. 따라서, 세포에 기반한 분석이 일반적으로 주요 스크리닝 도구여야 한다.
HCV 억제 스크리닝
본 발명의 화합물을 효소 활성 평가를 위한 종래 기술에 의해 HCV에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝한다. 본 발명에 따라, 일반적으로 화합물들을 HCV의 억제 여부에 대해 시험관내에서 먼저 스크리닝한 다음, 억제 활성을 보이는 화합물들을 생체내에서 스크리닝한다. 시험관내 Ki(억제 상수)가 약 5 X 10-6 M 미만, 일반적으로 약 1 X 10-7 M 및 바람직하게는 약 5 X 10-8 M 미만인 것이 생체내에서 사용하는데 좋다. 유용한 시험관내 스크리닝법이 상세히 설명되어 있다.
의약 포뮬레이션
본 발명의 화합물은 필요에 따라 일반 실무 절차에 의하여 선택되는 통상의 약학적 캐리어 및 부형제와 함께 포뮬레이션된다. 정제는 부형제, 활제, 충전제, 결합제 등을 함유한다. 수용성 포뮬레이션은 멸균형으로 조제되고, 경구 투여 이외의 경로로 전달시키고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성이다. 이들 포뮬레이션은 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipient"(1986)]에 기재되어 있는 바와 같은 부형제를 임의로 함유한다. 부형제로는 아스코르브산과 기타 항산화제, EDTA 등의 킬레이트 시약, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스 등의 탄수화물, 스테아르산 등이 있다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 보통 약 7 내지 10이다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 이들 활성 성분들을 의약 포뮬레이션으로서 투여하는 것이 좋다. 동물 및 인간을 위한 본 발명의 포뮬레이션은 활성 성분 1종 이상, 예를 들어 본 발명의 화합물을, 허용 가능한 캐리어 1종 이상과 함께 함유하고, 임의로는 다른 치료제 성분도 함께 함유한다. 상기 캐리어는 포뮬레이션 중의 다른 성분과 함께 사용 가능하여야 하고, 수용자에게도 생리학적으로 무해하여야 한다는 점에서 "허용 가능한 것"이어야 한다.
상기 포뮬레이션에는 전술한 투여 경로에 적합한 것들이 포함된다. 상기 포뮬레이션은 편의상 단일 투여 제형으로서 존재할 수도 있고, 약학 분야에 알려져 있는 임의의 방법으로 조제하는 것도 가능하다. 기술 및 포뮬레이션에 대해서는 일반적으로 본 명세서에 참조로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)]에 기재되어 있다. 이러한 방법에서는 활성 성분을 1종 이상의 부가 성분을 이루는 캐리어와 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 포뮬레이션은 액체 캐리어 또는 미분(微粉)된 고체 캐리어 또는 이들 양자와 함께 활성 성분을 균일하게 잘 혼합한 다음에, 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의하여 조제된다.
본 발명의 경구 투여용 포뮬레이션은 각각 통상 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사섀 (cachet) 또는 정제 등의 분할 단위, 또는 분말제 또는 과립제, 또는 수용액 또는 비수용액 중의 용액제 또는 현탁액제 또는 수중유(水中油) 액상 에멀젼제 또는 유중수(油中水) 액상 에멀젼제로서 제공된다. 상기 활성 성분은 환약이나 연약 또는 고약으로서 임의 제공된다.
정제는 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의하여 제조된다. 압착시킨 정제는 분말이나 과립과 같이 자유 유동형의 활성 성분을 적당한 장치 내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면 활성제 또는 분산제와 임의 혼합하여 압착함으로써 제조된다. 성형된 정제는 전형적으로 가습시킨 분말상 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 장치에서 성형함으로써 제조된다. 정제는 피복되거나 분할선을 형성할 수 있고, 그 내부의 활성 성분의 서방성 또는 방출 조절성을 제공하도록 포뮬레이션될 수도 있다.
안구나 기타의 외부 조직, 예를 들면 구강 및 피부 등에 투여하기 위하여는, 상기 포뮬레이션들은 활성 성분을 예컨대, 0.075 내지 20% w/w (0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같이 0.1% w/w 씩의 증량으로 0.1% 내지 20% 범위의 활성 성분을 함유), 좋기로는 0.2 내지 15 % w/w, 가장 좋기로는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고나 크림으로서 임의 도포된다. 연고형으로 포뮬레이션시, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 별법으로서는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림으로 포뮬레이션된다.
희망하는 경우 상기 크림 기제의 수상은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함한다) 및 이들의 혼합물 등의 히드록시기가 2개 이상인 알콜을 포함하여도 좋다. 국소용 포뮬레이션은 피부 또는 기타 환부를 통한 활성 성분의 흡수나 침투를 증강시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 그러한 피부 침투 증강제의 예로서는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 에멀젼의 유상은 기지의 방법으로 기지의 성분으로부터 구성된다. 이 유상은 단순히 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent)로서 알려진 것)로만 구성되어도 좋지만, 적어도 최소한 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 양자로 이루어진 혼합물로 구성하는 것이 바람직하다. 좋기로는, 친수성 유화제를 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 함유시킨다. 오일과 지방의 양자를 함유시키는 것이 역시 좋다. 종합해서, 상기 유화제는 안정화제의 유무에 관계없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림형 포뮬레이션의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 모노스테아르산글리세릴 및 라우릴황산나트륨 등이 있다.
상기 포뮬레이션용으로 적합한 오일 또는 지방은 목적하는 미용 특성을 달성하는 것에 기초해서 선택된다. 따라서, 상기 크림은 튜브나 기타 용기로부터 새는 것을 방지하기 위한 적절한 점도를 가진 비지성이며 얼룩지지 않고 세척이 용이한 제품이어야 한다. 디-이소아디프산염, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 올레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 팔미트산 2-에틸헥실, 또는 크로다몰 시에이피 (Crodamol CAP)로 알려져 있는 분기상 에스테르의 혼합물 등의 직쇄 또는 분기쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있는데, 마지막 세 가지가 양호한 에스테르이다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 혼합 형태로 사용될 수 있다. 별법으로서, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타의 광유 등의 고융점 지질이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 의약 포뮬레이션은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약 상 허용 가능한 캐리어 또는 부형제를 포함하고, 기타의 치료제도 임의로 포함한다. 활성 성분을 함유하는 의약 포뮬레이션은 의도하는 투여 방식에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구로 사용하는 경우에는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제로 조제할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 의약 조성물의 조제에 적합한 이 기술 분야에 알려져 있는 임의의 방식에 따라 조제할 수 있으며, 이러한 조성물은 구미에 맞는 조제물을 제공하기 위하여, 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 비롯한 포뮬레이션 1종 이상을 함유할 수 있다. 정제의 조제에 적합한 비독성의 제약상 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제도 가능하다. 이들 부형제는 예를 들어 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 나트륨 크로스카르멜로스, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨 등의 불활성 희석제와, 옥수수 녹말, 알긴산 등의 과립제 및 붕해제와, 셀룰로스, 미소결정형 셀룰로스, 녹말, 젤라틴 또는 아카시아 등의 결합제와, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석 등의 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 붕해 및 흡수가 지연되어, 결과적으로 더욱 장기간 동안 지연된 활성을 나타내도록 하는 미소캡슐화법을 비롯한 기지의 기술을 사용하여 피복하여도 좋고, 피복하지 않아도 좋다. 예를 들면, 모노스테아르산 글리세릴 또는 디스테아르산 글리세릴 단독으로, 또는 왁스와 이들의 혼합물을 시간 지연 물질로 사용할 수 있다.
경구용 포뮬레이션은 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대 인산칼슘 또는 카올린 등과 혼합된다), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 조제에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검 등의 현탁제와, 천연 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 지방산과 산화알킬렌의 축합 생성물 (예컨대, 스테아르산폴리옥시에틸렌), 장쇄 지방산 알콜 과 산화에틸렌의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄) 등의 분산제 또는 습윤제가 있다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트 등의 1종 이상의 보존제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향료 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린 역시 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 아라키스유 (arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 등의 식물성유, 또는 액체 파라핀 등의 광유에 현탁시킴으로써 포뮬레이션될 수 있다. 경구용 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜 등의 농후제를 함유할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 감미제와 향료 역시 구미에 맞는 경구용 조제물을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산 등의 항산화제를 첨가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 조제하기에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 앞에서 이미 예시한 것들을 말한다. 추가의 부형제, 예를 들면 감미료, 향료 및 착색제도 역시 존재할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유상은 올리브유 또는 아라키스유 등의 식물성유일 수도 있고, 또는 액체 파라핀 등의 광유일 수도 있으며, 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적당한 유화제로는 아카시아 검 및 트라가칸트 검 등의 천연 검, 대두 레시틴 등의 천연 포스파티드, 모노올레산소르비탄 등의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노올레산소르비탄 등의 산화에틸렌과의 이들의 부분적 에스테르의 축합 생성물이 있다. 에멀젼은 감미료 및 향료도 역시 함유할 수 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스 등의 감미료와 포뮬레이션될 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 진통제, 보존제, 향료 또는 착색제도 역시 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액 형태 등의 멸균 주사제일 수 있다. 이 현탁액은 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사제는 1,3-부탄-디올 중의 용액 등의 비독성 비경구 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 동결 건조된 분말로서 조제될 수 있다. 허용 가능한 비히클 중에서 사용할 수 있는 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨액이다. 더욱이, 멸균시킨 고정 오일은 용매로서 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 자극성이 적은 고정 오일이 사용될 수 있다. 그 밖에, 올레산 등의 지방산도 마찬가지로 주사제에 사용될 수 있다.
캐리어 물질과 혼합되어 단일 투여 제형을 생성시키는 활성 성분의 양은 특정 투여 방식 및 치료받는 객체에 좌우되게 된다. 예를 들면, 인간 경구 투여용의 경시 방출형 포뮬레이션에는 활성 물질 약 1 내지 1000 mg과, 적당량의 캐리어 물질 (전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (w/w)로 다양하다)을 혼합할 수 있다. 의약 조성물은 용이하게 측정 가능한 투여량을 제공하도록 조제될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주사용 수용액에는, 약 30 ml/ 시간의 속도로 적당한 용량이 주사되도록 하기 위하여, 용액 1 ml 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍이 함유될 수 있다.
안구에 국소 투여하기에 적합한 포뮬레이션으로서는 점안제가 있는데, 여기서 활성 성분은 적절한 캐리어, 특히 상기 활성 성분용 수용성 용매에 용해 또는 현탁되어 있다. 상기 활성 성분은 좋기로는 0.5 내지 20% w/w로, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w 농도로 포뮬레이션 중에 존재한다.
구강 국소 투여용으로 적합한 포뮬레이션으로서는, 활성 성분이 통상 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 등의 가향(加香) 기제 중에 함유된 로젠지제나, 활성 성분이 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아 등의 불활성 기제 중에 함유된 향정(香錠) 및 활성 성분이 적절한 액체 캐리어 중에 함유된 구강 세정제가 있다.
직장 투여용 포뮬레이션은 적절한 기제가 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염으로 구성된 좌약으로서 제공된다.
폐 또는 비강 투여에 적합한 포뮬레이션의 입도는 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위 (예컨대 0.5 ㎛ , 1 ㎛ , 30 ㎛ , 35 ㎛ 등 씩으로 증분되는 0.1 내지 500 ㎛ 사이 범위의 입자 크기 포함)일 수 있는데, 이는 비강을 통하여 신속한 흡입 투여되거나, 또는 폐포에 닿도록 하기 위해 입을 통한 흡입으로서 투여된다. 적당한 포뮬레이션은 활성 성분으로 이루어진 수용액 또는 유성액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 포뮬레이션은 통상의 방법으로 조제하여 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 HCV 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명의 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여용 포뮬레이션은 상기 활성 성분 이외에 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 캐리어를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 젤제, 고약, 발포약 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용의 적절한 포뮬레이션으로서는, 항산화제, 완충 용액, 세균 발육 저지제와 상기 포뮬레이션을 환자의 혈액과 등장성으로 되게 하는 용질을 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 주사액과, 현탁제와 농후제를 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
이들 포뮬레이션은 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예컨대 밀봉된 앰플과 유리병 내에 제공되며 사용 직전에 멸균 액체 캐리어, 예컨대 주사용수의 첨가만을 요하는 동결 건조 (감압 동결 건조) 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 또는 현탁액은 전술한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다. 양호한 단위 투여용 포뮬레이션은 전술한 바와 같은 활성 성분의 1일 투여량 또는 단위 1일 분할 투여량, 또는 이의 적당한 분획을 함유하는 것들이다.
본 발명에 의하여 제공되는 성분 외에도, 본 발명의 포뮬레이션은 해당 포뮬레이션의 형식에 따라 이 기술 분야에서 통상적인 다른 포뮬레이션을 함유할 수 있다는 사실, 예를 들면 경구 투여용으로 적합한 것들은 가향제(加香劑)를 함유할 수 있다는 사실을 이해해야 한다.
본 발명은 1종 이상의 활성 성분, 예를 들면 본 발명의 화합물을 수의과용 캐리어와 함께 포함하는 수의과용 조성물을 추가로 제공한다.
수의과용 캐리어는 상기 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질인데, 이들은 수의과 분야에서 불활성이거나 허용 가능하고 활성 성분과 혼화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의과용 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여될 수 있고, 또는 다른 목적하는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 복용 빈도를 적게 하거나 본 발명의 화합물의 약동학적 프로파일이나 독성 프로파일을 향상시키기 위해 상기 활성 성분의 방출이 억제 및 조절되는 방출 조절형 조성물로 임의 포뮬레이션된다. 그러므로, 본 발명은 지연 또는 조절 방출 방식으로 제형된 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물 역시 제공한다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료할 증상의 특성, 독성, 화합물이 예방적으로 투여되는지 (저용량인지) 여부 또는 전달 방식 및 의약 포뮬레이션에 좌우될 것이며, 통상의 투여량 점증 방식을 사용하여 임상의가 결정할 것이다. 유효 투여량은 하루에 0.0001 내지 약 100 mg/체중 kg으로 예상할 수 있다. 보통은 하루에 0.01 내지 약 10 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 일반적으로는 하루에 약 0.01 내지 약 5 mg/체중 kg 범위이다. 더욱 더 일반적으로는 하루에 약 0.05 내지 약 0.5 mg/체중 kg 범위이다. 예를 들어, 체중이 약 70 kg인 성인 인간에 대해서는 1일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg 범위, 또는 5 mg 및 500 mg 범위일 수 있고, 1회 투여 또는 여러회 투여 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
본 발명의 화합물 (앞으로 활성 성분으로 언급하기로 한다) 1종 이상은 치료될 증상에 적합한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (볼 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피부내, 경막내 및 경막외 포함) 등이 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 본 발명의 화합물의 장점은 경구로 투여될 수 있고 경구적으로 생체이용가능하다는 점이다.
복합 치료
본 발명의 활성 성분은 다른 활성 성분과 복합되어 이용될 수도 있다. 이러한 복합은 치료하고자 하는 질환, 성분들 간의 상호 반응성 및 조합의 약리학적 특성에 기초하여 선택한다.
본 발명의 임의의 화합물을 환자에게 동시적 또는 순차적으로 투여하기 위한 단위 투여 형태로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 복합하는 것 역시 가능하다. 이러한 복합 치료는 동시적 또는 순차적 방식으로서 투여할 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우에, 복합물은 2회 이상 투여할 수 있다.
복합 치료는 "시너지" 및 "시너지 효과"를 제공할 수 있는데, 즉 활성 성분을 함께 사용하였을 때 얻는 효과가, 이러한 화합물들을 따로 사용하였을 때 얻는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다. 시너지 효과는 활성 성분들이 (1) 복합된 포뮬레이션 내로 포뮬레이션 및 투여되었거나 동시에 전달된 경우, (2) 별개의 포뮬레이션으로서 교대로 또는 병행 투여된 경우, (3) 기타 요법에 따라 투여하는 경우에 얻어질 수 있다. 교대로 전달되는 경우, 시너지 효과는 화합물들이 예를 들어, 별개의 정제, 필 또는 캡슐로 순차적으로 투여 또는 전달된 경우에, 또는 별개의 주사기로 따로 주사된 경우에 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는, 각 활성 성분의 유효 용량은 순차적으로, 즉 순서대로 투여되는 반면에, 복합 치료 중에는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
적절한 화학식 Ⅰ의 화합물과 결합될 수 있는 적절한 활성 치료제 또는 성분은, 인터페론, 예컨대 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼겐 (인퍼겐), 레비프 (rebif), 록테론 (locteron), AVI-005, PEG-인퍼겐, 페길화된 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론 (feron), 재조합 알파 인터페론 (reaferon), 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 + 액티뮨 (actimmune), DUROS를 함유하는 IFN-오메가, 및 알부페론, 리바비린 유도체, 예컨대 리베톨, 코페거스, 레보비린 VX-497 및 비라미딘 (타리바비린), NS5a 저해제, 예컨대, A-831와 A-689; NS5b 중합 효소 저해제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 및 XTL-2125; NS3 단백질 분해 효소 억제제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191 및 BILN-2065, 알파-글루코시다아제 1 저해제, 예컨대, MX-3253 (셀코시비르) 및 UT-231B, 간 보호제(hepatoprotectant), 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ 및 LB-84451, HCV 역전사효소 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체 및 페닐알라닌 유도체, 및 HCV 치료를 위한 다른 약제, 예컨대, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스탯), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파니드 (oglufanide), PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시어 (civacir), GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18 및 NIM811을 포함할 수 있다.
그러나 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원에서 개시하고 있는 제약 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염, 용매, 및/또는 에스테르를 1종 이상의 부가적 치료제, 제약상 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물과 결합하여 사용되는 치료제는 본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우 치료 효과를 갖는 제약이기만 하면 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 치료제는 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, NS5b 중합효소 저해제, 알파-글루코시다아제 1 저해제, 간 보호제, HCV의 역전사효소 억제제, 그리고 HCV 치료를 위한 다른 약제일 수 있다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 출원은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염, 용매 및/또는 에스테르를, 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인퍼겐, 레비프(rebif), 록테론, AVI-005, PEG-인퍼겐, 페길화된 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론, 재조합 알파 인터페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 + 액티뮨 (actimmune), DUROS를 갖는 IFN-오메가, 알부페론, 레베톨, 코페거스, 레보비린, VX-497, 비라미딘 (타리바비린), A-831, A-689, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 그리고 BILN-2065, MX-3253 (셀코시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ 및 LB-84451, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (비로스탯), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시어, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, 및NIM811, 및 제약상 허용 가능한 염 또는 부형제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부가 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 출원은 하기 성분을 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
a) 본 발명의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용 가능한 염, 용매 또는 에스테르를 포함하는 제1의 제약 조성물과,
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사 효소의 HIV 역전사효소 억제제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 저해제, 알파-글루코시다아제 1 저해제, 간 보호제, HCV의 역전사효소 억제제, HCV 치료용 다른 약제, 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부가 치료제를 포함하는 제2의 제약 조성물.
HCV와 HIV 등과 같은 다른 질환에 감염된 환자를 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물과 부가 활성 치료제의 조합물이 선택될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 HIV 치료에 유용한 1개 이상의 화합물, 예컨대 HIV 프로테아제 억제 화합물, 역전사 효소의 HIV 역전사효소 억제제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 역전사 효소의 HIV 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 저해제, NS5b 중합효소 저해제, 알파-글루코시다아제 1 저해제, 간 보호제, HCV의 역전사효소 억제제, 및 HCV 치료를 위한 다른 약제와 혼합될 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 1개 이상의 화합물은, 1) HIV 프로테아제 저해제, 예컨대, 암프레나비어 (amprenavir), 아타자나비어 (atazanavir), 포스암프레나비어, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비어, 브레카나비어, 다루나비어, TMC-126, TMC-114, 모제나비어 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사 효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 예컨대, 카프라비린 (capravirine), 엠비린 (emivirine), 델라비리딘 (delridine), 에파비렌즈 (efavirenz), 네비라핀 (nevirapine), (+) 카라놀리드 (calanolide) A, 이트라비린 (etravirine), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈 (efavirenz), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제 효소, 예컨대, 지도부딘 (zidovudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 디다노신 (didanosine), 스타부딘 (stavudine), 잘시타빈 (zalcitabine), 라미부딘 (lamivudine), 아바카비어 (abacavir), 앰독소비어 (amdoxovir), 엘부시타빈 (elvucitabine), 알로부딘 (alovudine), MIV-210, 라시비어 (racivir) (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파자이트 (phosphazide), 포지부딘 티독실 (fozivudine tidoxil), 포살부딘 티독실 (fosalvudine tidoxil), 아프리시티빈 (apricitibine) (AVX754), 앰독소비어, KP-1461, 아바카비어 + 라미부딘, 아바카비어 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사 효소의 HIV 뉴클레오타이드 억제제, 예컨대, 테노포비어 (tenofovir), 테노포비어 디소프록실 퓨마레이트 (tenofovir disoproxil fumarate) + 엠트라시타빈, 테노포비어 디소프록실 퓨마레이트 (tenofovir disoproxil fumarate) + 엠트라시타빈 + 에파비렌즈 (efavirenz), 및 아데포비어 (adefovir), 5) HIV 인테그라제 억제제, 예컨대, 커큐민 (curcumin), 커큐민의 유도체, 치커릭산 (chicoric acid), 치커릭산의 유도체, 3,5-디카페오일퀴산 (3,5-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디카페오일퀴산의 유도체, 아우린트리카르복실산 (aurintricarboxylic acid), 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페 인산 페네틸 에스테르 (caffeic acid phenethyl ester), 카페 인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티포스틴 (tyrphostin), 티포스틴의 유도체, 쿼서틴 (quercetin), 쿼서틴의 유도체, S-1360, 진테비어 (zintevir) (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비어), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예컨대, 엔푸버타이드 (enfuvirtide), 시푸버타이드 (sifuvirtide), FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, and REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예컨대, AMD-070, 8) 침입 억제제 (entry inhibitors), 예컨대, SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예컨대, BMS-488043와 BlockAide/CR, 10) G6PD와 NADH-oxidase 억제제, 예컨대, 임뮤니틴 (immunitin), 10) CCR5 억제제, 예컨대, 아플라비록 (aplaviroc), 비크리비록 (vicriviroc), INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, 및 마라비록 (maraviroc), 11) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파, 인퍼겐, 레비프 (rebif), 록테론, AVI-005, PEG-인퍼겐, 페길화된 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론 (feron), 재조합 알파 인터페론, 인터맥스 (intermix) 알파, r-IFN-베타, 인퍼겐 + 액티뮨, DUROS를 갖는 IFN-오메가, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예컨대, 리베톨 (rebetol), 코페거스, 레보비린, VX-497, 및 비라미딘 [타리바비린 (taribavirin)] 13) NS5a 저해제, 예컨대, A-831와 A-689, 14) NS5b 중합효소 저해제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, and XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 저해제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다아제 1 저해제, 예컨대, MX-3253 (셀코시비르)와 UT-231B, 17) 간 보호제, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, 및 LB-84451, 18) HCV의 비(非)뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 벤즈이아미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) HCV 치료용 다른 약제, 예컨대, 자닥신, 니타족사나이드 (알리니아), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맵, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시어, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약동학적 인헨서 (pharmacokinetic enhancers), 예컨대, BAS-100와 SPI452, 20) RNAse H 저해제, 예컨대, ODN-93와 ODN-112, 21) 다른 항-HIV 제제, 예컨대, VGV-1, PA-457 [베비리마트 (bevirimat)], 엠프리젠, HRG214, 사이톨린 (cytolin), 폴리문 (polymun), VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 [이플리무맙 (iplimumab)], PBS119, ALG889, 및 PA-1050040로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대사 생성물
본 발명의 범위에 속하는 것으로서, 본 명세서에 기재되어 있는 화합물의 생체내 대사 생성물이 있다. 이러한 생성물은 효소에 의한 반응 때문에 주로 발생하는 투여된 화합물의 산화 반응, 환원 반응, 가수 분해 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응으로부터 유래될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 대사 생성물을 생성시키기에 충분한 시간 동안 포유류와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 공정에 의하여 발생한 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 보통 본 발명의 화합물을 방사선 표지시키고 (예컨대, C14 또는 H3), 이 화합물을 검출 가능한 양으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 이상) 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람 등의 동물에게 비경구 투여하고, 대사 반응이 발생하는데 충분한 시간 방치한 다음 (보통 약 30초 내지 약 30 시간), 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 전환 생성물을 분리해 내는 것에 의하여 확인된다. 이러한 생성물은 이들이 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다 (나머지는 대사 생성물 중에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리한다). 대사 생성물의 구조는 통상의 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로 대사 생성물의 분석은 이 기술 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 통상의 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행한다. 전환 생성물은 이들이 생체내 다른 곳에서 발견되지 않는 한, 이들 자신이 스스로 HCV-억제 활성을 가지지 않는 경우라 하더라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여에 대하여 진단적으로 분석하는 데 유용하다.
대체 (surrogate) 위장관 분비 중에 있어서 화합물의 안정성을 결정하는 방법이 공지되어 있다. 37℃에서 1 시간 인큐베이션시킬 경우, 보호된 기의 약 50 몰 % 미만이 대체 장액 또는 위액에서 탈보호되는 경우에는 이 화합물들은 위장관에서 안정하다고 규정된다. 단지 화합물들이 위장관에서 안정하다는 이유만으로 이들이 생체내에서 가수분해될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 포스포네이트 전구 약물은 일반적으로 소화기에서 안정할 것이지만 소화강, 간 또는 다른 대사 장기, 일반적으로는 세포 내에서 모약물로 실질적으로 가수분해된다.
본 발명의 화합물의 예시적 제조 방법
본 발명은 본 발명 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 조성물은 응용가능한 유기 합성 기술을 이용하여 제조한다. 이러한 기술 중 많은 것들이 기술 분야에 공지되어 있다. 그러나, 많은 공지 기술이 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison 및 Shuyen Harrion, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrion 및 Shuyen Harrion, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus 및 Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; 및 Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., Advanced Organic Chemistry, Third Edition, (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 출판)]에 자세히 설명되어 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 적합한 다른 방법들은 국제특허출원 공개 WO 2006/020276에 설명되어 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 몇 가지 예시적인 방법들을 이하에 설명한다. 이 방법들은 이러한 제조 방법의 특징을 설명하기 위한 것으로 이들 특정 방법으로 본 발명의 제조 방법이 국한되는 것은 아니다.
일반적으로 온도, 반응 시간, 용매, 워크업 공정 등과 같은 반응 조건은 수행하고자 하는 특정 반응에 대한 기술에 공통적인 것이 될 것이다. 인용문헌 및 본 명세서에 인용된 문헌은 이러한 조건에 관한 상세한 설명을 제공한다. 일반적으로 온도는 -100℃ 내지 200℃ 범위이며, 용매는 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매이고, 반응 시간은 10초 내지 10일이다. 워크업은 일반적으로 미반응 시약의 반응 정지 (quenching)에 이어 물/유기층 시스템 간의 분배 (추출) 및 생성물을 함유하는 층을 분리하는 것으로 구성된다.
산화 및 환원 반응은 일반적으로 실온 (약 20℃)에서 수행되지만, 금속 수산화물의 환원은 대개 0℃ 내지 -100℃에서 환원되며, 용매는 대개 환원의 경우 비양성자성 용매이고, 산화의 경우에는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 반응 시간은 소망되는 전환을 달성하기 위해 조정된다.
축합 반응은 일반적으로 실온 부근의 온도에서 수행되는 반면, 비평형의 동력학적으로 제어된 축합 환원 온도 (0℃ 내지 -100℃) 역시 흔히 사용되는 온도이다. 용매는 양성자성 (평형 반응에 흔함) 또는 비양성자성 (동력학적으로 제어된 반응에서 흔함)일 수 있다.
반응 부생성물의 공비 제거 및 무수 반응 조건(예컨대 불활성 기체 환경)의 사용과 같은 표준 합성 기술은 기술 분야에 일반적으로 사용되는 기술이며 본 발명에서도 적당히 이들 기술을 사용한다.
화학 합성 조작과 관련하여 "처리하다", "처리", "처리하는" 등의 용어가 사용될 경우, 이들 용어는 접촉, 혼합, 반응, 반응하도록 하다, 접촉시키다, 및 1개 이상의 화학 물질을 1개 이상의 다른 화학적 물질로 전환시키는 등의 방식으로 처리한다는 것을 나타낼 때 사용되는 등의 의미로 사용된다. 이에 따라 "화합물 1을 화합물 2로 처리한다"라는 의미는 "화합물 1을 화합물 2와 반응하도록 한다", "화합물 1을 화합물 2와 접촉시킨다", "화합물 1을 화합물 2와 반응시킨다", 및 화합물 1을 화합물 2로 "처리하였다", "반응시켰다", "반응시키도록 하였다" 등을 적절히 나타내기 위하여 유기 합성 기술 분야에서 사용되는 다른 표현들과 동의로 사용된다. 예컨대, "처리한다"는 것은 유기 화학물질이 반응하도록 하는 적절하고도 통상적인 방식을 가리킨다. 달리 언급되지 않는 한, 일반적인 농도 (0.01M 내지 10M, 대개 0.1M 내지 1M), 온도 (-100℃ 내지 250℃, 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 더욱 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 더욱 일반적으로 0℃ 내지 100℃), 반응 용기 (일반적으로 유리, 플라스틱 금속제), 용매, 압력, 대기 (일반적으로, 산소 및 물에 민감하지 않은 경우에는 공기이고, 산소나 물에 민감한 경우에는 질소 또는 아르곤)가 의도된다. 유기 합성 분야의 유사한 공지 반응의 지식을 이용하여 주어진 방법에서 "처리"하는데 적합하나 조건과 기구를 선택한다. 특히, 유기 합성 분야의 숙련자라면 이 기술 분야의 전공 지식에 기초해서, 설명된 공정의 화학 반응을 성공적으로 수행할 수 있을 것으로 기대되는 조건과 장치를 합리적으로 선택할 것이다.
예시적인 각 반응 계획(이하 "예시적 반응 계획"이라 함)등의 변형에 의해 특정한 예시적 재료와 공정의 다양한 유사 사례가 도출될 수 있다. 적절한 유기 합성 방법을 설명하는 전술한 인용 문헌들은 이러한 변형법에도 응용가능하다.
각 예시적인 반응 계획에서 반응 생성물들을 서로 분리하고/분리하거나 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계에서 목적하는 생성물들을 기술 분야에 널리 사용되는 기술에 의해 목적하는 균질도가 얻어질 때까지 분리 및/또는 정제한다 (이하 분리한다고 함). 일반적으로 이러한 분리는 복수상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피 과정을 포함한다. 크로마토그래피는 예컨대 역상 및 정상상; 사이즈 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피법 및 장치; 소규모 분석법; 가상 이동층 (SMB: simulated moving bed) 및 분취적 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피를 비롯한 여러가지 방법을 포함할 수 있다.
또 다른 부류의 분류 방법은 소망되는 생성물, 미반응 출발물질, 반응 부생성물 등에 결합하거나 또는 이들을 분리할 수 있는 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약에는 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제가 포함된다. 또는, 이러한 시약은 염기성 물질인 경우 산일 수 있고, 산성 물질인 경우 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 예컨대 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련 물질의 성질에 따라 달라진다. 예컨대, 증류 및 승화의 경우 끓는점, 및 분자량, 크로마토그래피의 경우 극성 작용기의 존재 여부, 복수상 추출인 경우 산성 및 염기성 매질에서의 물질의 안정성 등. 당업자라면 소망되는 분리를 달성하는데 가장 적합한 기술을 적용할 수 있을 것이다.
단일 입체 이성질체, 예컨대, 실제로 그의 입체이성질가 없는 에난티오머는 광학 활성적인 분할 시약을 이용하여 부분 입체 이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할시킴으로써 얻을 수 있다. 문헌 [(Stereochemistry of Carbon compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)] 참조. 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도화 시약에 의한 부분 입체 이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수한 입체 이성질체로의 전환 및 (3) 키랄 조건 하에서 실질적으로 순수하거나 강화된(enriched) 입체 이성질체의 분리를 비롯한, 적절한 방법에 의해 분리 및 단리시킬 수 있다.
상기한 방법(1)에서는, 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 염기를 비대칭 화합물을 발생시키는 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 및 설폰산과 반응시킴으로써 부분 입체 이성질체염을 형성시킬 수 있다. 이러한 부분 입체 이성질체염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리가 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위하여, 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 설폰산을 부가하면 부분 입체 이성질체염이 형성될 수 있다.
별법으로, 방법(2)에 의하여, 분할하고자 하는 기질을 키랄 화합물의 하나의 에난티오머와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성시킨다. 문헌 [Eliel, E. 및 Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322)] 참조. 비대칭 화합물들을 멘틸 유도체와 같은 에난티오머적으로 순수한 키랄 유도 시약과 반응시킨 다음, 부분 입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 에난티오머적으로 강화된 유리 잔텐을 생산시킴으로써, 부분 입체 이성질체 화합물을 형성시킬 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 키랄 에스테르, 예컨대 염기의 존재 하에 라세미 혼합물의 (-) 멘틸 클로로포르메이트와 같은 멘틸 에스테르 또는 Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)를 만든 다음 2가지 회전장애 부분 입체 이성질체의 존재 여부를 NMR 스펙트럼으로 분석함으로써 수행할 수 있다. 회전장애 이성질체 화합물의 안정한 부분 입체 이성질체는 정상상 및 역상 크로마토그래피 및 이어서 회전장애 이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 수행함으로써 분리 및 단리시킬 수 있다. (Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에 의해서, 두 가지 에난티오머의 라세미 혼합물을 키랄 정상상을 이용하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다 (Chiral Liquid chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). 강화된 또는 정제된 에난티오머들은 광학 회전 및 원형 광이색성과 같이 비대칭 탄소 원자와 다른 키랄 분자들을 구별하는데 사용되는 방법에 의해 구별할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 본 명세서에서 동정된 특정 값과 구체예는 단순히 예시를 위한 것이다; 라디칼과 치환체에 대하여 정의된 범위 내의 다른 정의 값 또는 다른 값을 배제하는 것이 아니다.
본 발명의 특정한 일 구체예에서, Z1은 다음 구조식 중에서 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00009
및
Figure 112010006556805-pct00010
본 발명의 특정한 일 구체예에서, Rc는 다음 구조로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이다.
Figure 112010006556805-pct00011
헤테로아릴 고리는 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬, 할로, 또는 NRnRp로 치환되고, 여기서 각 Rn 및 Rp는 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이다.
본 발명의 특정한 일 구체예에서, Rc는 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00012
Figure 112010006556805-pct00013
Figure 112010006556805-pct00014
Figure 112010006556805-pct00015
본 발명의 특정한 일 구체예에서, Rc는 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00016
본 발명의 특정한 일 구체예에서, Rc는 에틸티오, 에톡시, 2-메톡시에틸, 시클로프로필아미노, 2-메톡시에톡시, 시클로프로필옥시, 1,3,4-트리아졸-2-일티오, 1,3,4-티아디아졸-2-일티오, 이미다졸-2-일티오, 1,3,4-트리아졸-2-일옥시, 1,3,4-티아디아졸-2-일옥시, 또는 이미다졸-2-일옥시 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에서 Rb는 H 또는 Cl이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Ra는 H, 메톡시, N-(2-시아노에틸)아미노, N-(3,3,3-트리플루오로에틸)아미노, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시, 모르폴리노카르보닐메톡시, 2-[N-(2,2,2-트리플루오로메틸)아미노]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 시아노메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(N,N-디에틸아미노)에톡시, 2-(3,3-디메틸모르폴리노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 또는 카르복시메톡시이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Ra는 H, 메톡시, N-(2-시아노에틸)아미노, N-(3,3,3-트리플루오로에틸)아미노, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시, 모르폴리노카르보닐메톡시, 2-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에톡시, 또는 2-모르폴리노에톡시이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Z1은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006557716-pct00018

Figure 112010006557716-pct00019
본 발명의 특정 구체예에서 Z는 O이고, Y1은 O이며, Z2a 또는 Z2b 중 어느 하나는 수소이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Q1은 비닐 또는 에틸이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Q1 및 Z2a는 이들이 결합되는 원자들과 함께 12원 내지 18원 헤테로사이클을 형성하고, 이 헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 옥소 (=O) 또는 A3로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서 Z2a는 tert-부틸이다.
본 발명의 특정 구체예에서 X는 1개의 결합, O, S, 또는 NR3이다. 양호한 실시 상태에 있어서, X는 O, S, 또는 NR3이다. 다른 양호한 실시 상태에 있어서, X는 O이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 폴리카르보사이클이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 폴리헤테로사이클이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 융합된 카보사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 융합된 헤테로사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 융합된 카보사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 융합된 헤테로사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 가교된 카보사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 가교된 헤테로사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 가교된 카보사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 가교된 헤테로사이클릭 고리계이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 다음 중에서 선택되는 가교된 고리계를 포함한다.
Figure 112010006556805-pct00020
여기서, 가교된 고리계 내의 1개 이상의 탄소원자는 필요에 따라 O, S, S(O), S(O)2, N+(O-)Rx, 또는 NRx으로 치환된다. 여기서 각 Rx는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(O)2NRnRp, S(O)2Rx, 또는 (C1-10)알콕시, 여기서 각 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, 및 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로로 치환된다; R-n 및 Rp는 본 명세서에 정의한 여하한 정의를 갖는다; 또한, 여기서 상기 고리계는 필요에 따라 1개 이상의 이중 결합을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 다음 구조로부터 선택되는 융합된 고리계를 포함한다.
Figure 112010006556805-pct00021
여기서, 융합된 고리계 내의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 O, S, S(O), S(O)2, N+(O-)Rx, 또는 NRx로 치환되는데, 여기서 각 RX는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(O)2NRnRp, S(O)2Rx, 또는 (C1-10)알콕시, 여기서 각 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, 및 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로에 의하여 치환되고, 여기서 고리계는 필요에 따라 1개 이상의 이중 결합을 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00022
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 중에서 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00023
Figure 112010006556805-pct00024
Figure 112010006556805-pct00025
Figure 112010006556805-pct00026
Figure 112010006556805-pct00027
Figure 112010006556805-pct00028
Figure 112010006557716-pct00030
Figure 112010006557716-pct00032
Figure 112010006557716-pct00034
Figure 112010006557716-pct00036
Figure 112010006557716-pct00038
Figure 112010006557716-pct00040
Figure 112010006556805-pct00041
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00042
Figure 112010006556805-pct00043
Figure 112010006556805-pct00044
Figure 112010006556805-pct00045
Figure 112010006556805-pct00046
Figure 112010006556805-pct00047
Figure 112010006556805-pct00048
Figure 112010006556805-pct00049
Figure 112010006556805-pct00050
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00051
Figure 112010006556805-pct00052
Figure 112010006556805-pct00053
Figure 112010006556805-pct00054
Figure 112010006556805-pct00055
Figure 112010006556805-pct00056
Figure 112010006556805-pct00057
Figure 112010006556805-pct00058
Figure 112010006556805-pct00059
Figure 112010006556805-pct00060
Figure 112010006556805-pct00061
Figure 112010006556805-pct00062
Figure 112010006556805-pct00063
Figure 112010006556805-pct00064
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00065
Figure 112010006556805-pct00066
Figure 112010006556805-pct00067
Figure 112010006556805-pct00068
Figure 112010006556805-pct00069
Figure 112010006556805-pct00070
Figure 112010006556805-pct00071
Figure 112010006556805-pct00072
Figure 112010006556805-pct00073
Figure 112010006556805-pct00074
Figure 112010006556805-pct00075
Figure 112010006556805-pct00076
Figure 112010006556805-pct00077
Figure 112010006556805-pct00078
Figure 112010006556805-pct00079
및
Figure 112010006556805-pct00080
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00081
Figure 112010006556805-pct00082
및
Figure 112010006556805-pct00083
본 발명의 특정 구체예에서 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00084
Figure 112010006556805-pct00085
Figure 112010006556805-pct00086
Figure 112010006556805-pct00087
Figure 112010006556805-pct00088
Figure 112010006556805-pct00089
및
Figure 112010006556805-pct00090
본 발명의 특정 구체예에서 각 Rn 및 Rp는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일 옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 이 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rn 및 Rp는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 고리를 형성한다.
본 발명의 특정 구체예에서 Ra는 H, 메톡시, N-(2-시아노에틸)아미노, N-(3,3,3-트리플루오로에틸)아미노, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-2-메틸프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시, N,N-디메틸아미노카르보닐메톡시, 모르폴리노카르보닐메톡시, 2-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 시아노메톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 2-(N,N-디메틸)에톡시, 2-(3,3-디메틸모르폴리노)에톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시이다.
본 발명의 특정 구체예에서 Z1은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00091
Figure 112010006556805-pct00092
Figure 112010006556805-pct00093
Figure 112010006556805-pct00094
Figure 112010006556805-pct00095
Figure 112010006556805-pct00096
Figure 112010006556805-pct00097
Figure 112010006556805-pct00098
Figure 112010006556805-pct00099
Figure 112010006556805-pct00100
Figure 112010006556805-pct00101
Figure 112010006556805-pct00102
Figure 112010006556805-pct00103
Figure 112010006556805-pct00104
Figure 112010006556805-pct00105
Figure 112010006556805-pct00106
Figure 112010006556805-pct00107
Figure 112010006556805-pct00108
Figure 112010006556805-pct00109
Figure 112010006556805-pct00110
Figure 112010006556805-pct00111

및
Figure 112010006556805-pct00112
본 발명의 특정 구체예에서 Z1은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00113
Figure 112010006556805-pct00114
Figure 112010006556805-pct00115
Figure 112010006556805-pct00116
Figure 112010006556805-pct00117
Figure 112010006556805-pct00118
본 발명의 특정 구체예에서 Z1는 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00119
Figure 112010006556805-pct00120
Figure 112010006556805-pct00121
Figure 112010006556805-pct00122
Figure 112010006556805-pct00123
본 발명의 특정 구체예에서 Y는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00124
일 구체예에서 본 발명은 다음 화학식 I, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure 112010006556805-pct00125
식 중,
Y1은 O, S, 또는 NR3이고,
Y2는 O, S, 또는 NR3이며,
Z는 O, S, 또는 NR3이고,
Z1은 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00126
각 Ra는 R1, H, 트리플루오로메톡시, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt 또는 (C1-10)알킬인데, 여기서 상기 (C1-10)알킬의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRg에 의하여 치환되고, 이 (C1-10)알킬은 필요에 따라 1개 이상의 히드록시, 할로, 시아노, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)알콕시, 카르복시, (C1-10)알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴으로 치환되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자들과 함께 1개 이상의 O, S, 또는 NRg을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
각 Rb는 R1, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)알킬, 또는 XR3이고,
각 Rc는 R1, H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)2NRsRt, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인데, 이 아릴 또는 헤테로아릴은 필요에 따라 각각 할로, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr에서 선택되는 1개 이상의 기에 의해 치환된다.
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이고,
각 Rf는 H, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이며,
각 Rg는 H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이고,
각 Rh는 H, A3, C(=O)NRsRt, 또는 S(=O)2NRsRt이며,
각 Rm는 필요에 따라 1개 이상의 F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)알콕시로 치환된 H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 또는 페닐이고,
각 L은 독립적으로 CH 또는 N이며,
E 또는 D 중 하나는 O, S, 또는 NRf이고 다른 E 또는 D는 CRh 또는 N이고,
Z2a는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 할로알킬, (C1-10)알킬, -S(=O)2-(C1-10)알킬, 또는 시클로알킬인데, 여기서 Z2a의 어떠한 탄소 원자는 필요에 따라 O, S 또는 NRg에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 여기서 임의의 시클로알킬은 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, F, Cl, Br, 또는 I으로 치환될 수 있고; 또는 Z2a는 필요에 따라 Q1과 함께 헤테로사이클을 형성한다.
Z2b는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐이고,
Q1은 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 또는 (C2-10)알키닐인데, 이 Q1은 필요에 따라 R1 또는 Rc로 치환되거나, 또는 Q1 및 Z2a는 이들이 결합된 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 옥소 (=O), R1, 또는 A3로 치환된다.
각 X는 독립적으로 1개의 결합, O, S, 또는 NR3이고,
Y는 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클인데, 이 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 카르복시, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp이며, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr으로 치환된다.
각 R1는 독립적으로 -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), 또는 P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)이고,
각 A2는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)할로알킬, (C3-10)시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며,
각 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR3이고,
각 Rn 및 Rp는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 이 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rn 및 Rp은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하는데, 이 고리는 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시로 치환되고, 이 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로로 치환된다.
각 Rr은 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐이다.
각 Rs 및 Rt는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(=O)2A2, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 이 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rs 및 Rt는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)에 의해 치환된다.
각 A3는 독립적으로 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr로부터 선택되고,
R3은 H 또는 (C1-10)알킬이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이것의 제약상 허용 가능한 염 또는 전구 약물을 제공한다.
Figure 112010006556805-pct00127
식 중,
Y1은 O, S, 또는 NR3이고,
Y2는 O, S, 또는 NR3이며,
Z는 O, S, 또는 NR3이고,
Z1는 다음 구조로부터 선택된다.
Figure 112010006556805-pct00128
;
각 Ra는 R1, H, 트리플루오로메톡시, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt 또는 (C1-10)알킬인데, 여기서 상기 (C1-10)알킬의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 O, S, S(=O), S(=O)2 또는 NRg으로 치환되고, 이 (C1-10)알킬은 필요에 따라 1개 이상의 히드록시, 할로, 시아노, NRnRp, C(=O)NRnRp, (C1-10)알콕시, 카르복시, (C1-10)알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴으로 치환되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 결합되는 원자들과 함께 1개 이상의 O, S, 또는 NRg을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
각 Rb는 R1, H, F, Cl, Br, I, CF3, (C1-10)알킬, 또는 XR3이다.
각 Rc는 R1, H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, C(=O)NRsRt, NRsRt, S(=O)-2NRsRt, (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, ORr, SRr, S(O)Rr, S(O)2Rr, 아릴, 또는 헤테로아릴인데, 이 (C1-10)알킬, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 필요에 따라 할로, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr 중에서 1개 이상의 기로 치환된다.
각 Rd 및 Re는 독립적으로 H 또는 (C1-10)알킬이다.
각 Rf는 H, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이다.
각 Rg는 H, NRsRt, C(=O)NRsRt, S(=O)2NRsRt, A2, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr이다.
각 Rh는 H, A3, C(=O)NRsRt, 또는 S(=O)2NRsRt이다.
각 Rm는 필요에 따라 1개 이상의 F, Cl, Br, I, (C1-10)알킬, 또는 (C1-10)알콕시로 치환된 H, 시아노, F, Cl, Br, I, -C(=O)NRdRe, (C1-10)알콕시, 시클로알킬, 또는 페닐이다.
각 L는 독립적으로 CH 또는 N이다.
E 또는 D 중 하나는 O, S, 또는 NRf이고, 다른 E 또는 D 는 CRh 또는 N이다.
Z2a는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 할로알킬, (C1-10)알킬, -S(=O)2-(C1-10)알킬, 또는 시클로알킬이고, 여기서 Z2a의 어떠한 탄소 원자는 필요에 따라 O, S 또는 NRg 중에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있고, 여기서 임의의 시클로알킬은 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, F, Cl, Br, 또는 I으로 치환되거나, 또는 Z2a는 필요에 따라 Q1과 헤테로사이클을 형성한다.
Z2b는 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐이다.
Q1은 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, 또는 (C2-10)알키닐인데, 이 Q1은 필요에 따라 R1 또는 Rc로 치환되거나, 또는 Q1 및 Z2a는 이들이 결합되는 원자들과 함께 헤테로사이클을 형성하는데, 이 헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 옥소 (=O), R1, 또는 A3로 치환될 수 있다.
각 X는 독립적으로 1개의 결합, O, S, 또는 NR3이고,
Y는 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클인데, 이 폴리카르보사이클 또는 폴리헤테로사이클은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 카르복시, 히드록시, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr으로 치환된다.
각 R1는 독립적으로 -P(Y3)(OA2)(OA2), -P(Y3)(OA2)(N(A2)2), -P(Y3)(A2)(OA2), -P(Y3)(A2)(N(A2)2), 또는 P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)이고,
각 A2는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)할로알킬, (C3-10)시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며,
각 Y3는 독립적으로 O, S, 또는 NR3이고,
각 Rn 및 Rp 는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 이 (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rn 및 Rp은 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하는데, 이 고리는 필요에 따라 1개 이상의 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시로 치환되고, 이 (C1-10)알킬 또는 (C1-10)알콕시는 필요에 따라 1개 이상의 할로로 치환된다.
각 Rr은 독립적으로 H, (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, 아릴, 헤테로아릴, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐이고,
각 Rs 및 Rt는 독립적으로 H, (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, S(=O)2A2, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐인데, 이 (C1-10)알킬, 시클로알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, 또는 (C1-10)알콕시카르보닐은 필요에 따라 1개 이상의 R1, 할로 히드록시, 카르복시, 시아노, 또는 (C1-10)알콕시로 치환되거나, 또는 Rs 및 Rt는 이들이 결합되는 질소와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노, 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고, 여기서 상기 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리의 1개 이상의 탄소 원자는 필요에 따라 S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)으로 치환된다.
각 A3는 독립적으로 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, (C1-10)알킬, (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, (C1-10)알카노일, (C1-10)알콕시, (C1-10)알카노일옥시, (C1-10)알콕시카르보닐, NRnRp, SRr, S(O)Rr, 또는 S(O)2Rr로부터 선택되고,
R3은 H 또는 (C1-10)알킬이다.
본 발명의 특정 구체예에서 상기 화합물은 이의 전구 약물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 제공한다.
반응계획 및 실시예
이들 예시적인 방법의 일반적인 측면을 실시예를 비롯하여 이하의 설명을 통해 상술한다. 다음 방법에 의한 각 생성물들은 사용에 앞서, 후속적인 공정을 통해 임의로 분리, 단리 및/또는 정제된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇가지 예시적인 방법이 예컨대 실시예란에 설명된다. 이러한 방법들은 이러한 제조 방법의 성격을 설명하기 위하여 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위에 속하는 적용가능한 방법들이 이들 예시된 방법으로 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 특정 화합물들은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 중간체로서 이용될 수 있다.
Section A: 중간체의 제조
1. 중간체 Ⅰ의 제조
Figure 112010006556805-pct00129
단계 1. 건조를 위하여, 0℃에서 아르곤이 제거된 3구 둥근 바닥 플라스크 (1000 mL)에 무수 디클로로메탄 (100 mL)과 Et2Zn (28 mL, 273 mmol)를 가하였다. (주의: 바늘로 아르곤을 공급할 수 없음. 적절한 유리 어댑터만 사용할 것. 또한, 제2의 버블러를 플라스크에 부착하여 압력이 과도하게 높아지는 것을 방지할 수 있다) 이어서 시클로펜텐-3-올 (10.0 mL, 119 mmol)을 플라스크에 적가하고 (다량의 에탄 기체가 생성되었음) 기체 발생이 중단될 때까지 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, 다이아이오도메탄 (22 mL, 242 mmol)을 30분 간격으로 적가하였다. 아르곤의 정방향 흐름 하에서 반응물을 실온으로 승온시키고, TLC 분석이 출발 알코올이 완전히 소멸되었음을 나타내는 시점까지 철야 교반하며 진행하였다. 그 후, 상기 반응액은 CH2Cl2로 희석하고, 2M HCl (흰색 침전물이 완전히 용해되어야 함)로 반응액을 급냉시켰다. 2상 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 유기층을 수집하였다. 잔사가 100 mL가 될 때까지 감압 하에서 용매를 제거하였다.
단계 2. 무수 디클로로메탄 (525 mL)을 플라스크에 첨가하고, 트리에틸아민 (34 mL, 245 mmol)을 적가하여 가하였다. 질소가 정방향 흐름인 지점에서 상기 반응액을 실온에서 계속 교반하면서 디숙신이미딜카보네이트 (40.7 g, 159 mmol)를 플라스크에 일정 비율로 가하였다. TLC 분석이 출발 물질이 완전히 소멸되었음을 나타낼 때까지 (2-3일), 교반하며 상기 반응을 진행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1M HCl (200 mL x 2)로 급냉시키고, H20 (200 mL x 2)로 세척하였다. 목적 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 한데 모은 유기층을 무수 MgSO4에 의해 건조시킨 다음 실리카 플러그 (silica plug)를 통과시켰다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 조질을 플래쉬 크로마토그래피 (flash chromatography) (Rf = 0.33, 1:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 중간체 I을 얻었다 (22 g, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5. 24 (t, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.48 (m, 1H), 0.40 (m, 1H).
2. 중간체 Ⅱ의 제조:
Figure 112010006556805-pct00130
THF (20 mL) 중의 cis-3-히드록시바이사이클로[3.1.0]헥산 ( 980 mg, 10 mmol), 4-니트로벤조산 (2.0 g, 12 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.0 g, 12 mmol) 용액에 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.58 mL, 12 mmol)를 0℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 이어서 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 에스테르 2.2g (0.96g,77%)을 얻었다. LC/MS = 775.4 (M++1).
이 에스테르를 THF (40 mL)에서 용해시키고, 수성 수산화 리튬 용액 (2 g/ 20 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 (30 mL)를 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, ~10 mL 부피로 농축시켰다. 디클로로메탄 (40 mL)을 가하고 황산나트륨으로 다시 건조시켰다. 산물 알콜의 결과 생성 용액을 ~20 mL의 부피까지 농축시키고 다음 반응에 직접 이용하였다.
중간체 I의 제조 공정과 유사한 공정에 따라, 중간체 II를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.80 (t, 1H), 3.82 (s, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.02 (m, 1H).
3. 트리펩타이드 중간체의 제조:
Figure 112010006556805-pct00131
단계 1. N-t-Boc-시스-4-히드록시-L-프롤린 메틸 에스테르 (100.0 g, 407.7 mmol)와 DABCO (1.5eq, 68.6g, 611.6 mmol)를 교반기와 투입 깔때기를 구비한 2 L 용량의 3목 둥근 바닥 플라스크 내의 무수 톨루엔(200 mL)에서 용해하였다. 상기 용액을 0℃, N2 하에서 냉각한 다음, 투입 깔때기로 300 mL의 톨루엔 중에 4-브로모-염화벤조일 (1.3eq, 135.6g, 530.0 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고 실온까지 철야 승온시켰다 (16 시간). 혼합물을 천천히 2L 1M Na2CO3 ( aq .)로 붓고 EtOAc (2L)로 생성물을 추출하였다. 유기층을 0.5 N HCl (2L), H2O (1L) 및 염수 (1L)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 황색 오일인 브로실레이트 생성물 195.45 g을 얻었다.
디클로로메탄 (300 mL) 중의 상기 브로실레이트 (407.7 mmol) 용액을 다이옥산 (500 mL, 5eq) 중의 4.0 M HCl에 천천히 가하고, 생성 용액을 실온에서 2 시간 교반시켰다. 에테르 (500mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과로 백색 침전물을 수집하였다. 고체를 에테르와 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 철야 건조하여 2단계 동안 153.0 g의 HCl 아민염, 381.8 mmol을 94% 수율로서 얻었다.
단계 2. DMF (200mL)와 DCM (200mL) 중의 Boc-tert-부틸-글리신 (97.0g, 420.0 mmol) 용액에 HATU (217.76g, 572.7 mmol)와 후니그 염기 (Hunig's base) (126 mL, 1145.4 mmol)를 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분간 교반시킨 후, DMF (200mL)와 디클로로메탄 (200mL) 중의 이전 HCl 염 (153.0 g, 381.8 mmol)과 후니그 염기 (126 mL, 1145.4 mmol)의 용액을 상기 산 혼합물에 일시에 가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 디클로로메탄을 제거하기 위하여 감압 하에서 상기 반응 혼합물을 농축시키고 형성된 백색 고체를 여과분리하였다. 잔여 DMF 용액을 에틸 아세테이트 (1L)로 희석하고, 3% LiCl (aq) (3x650mL), 포화 NH4Cl (2x500mL), 0.5N HCl (aq) (2x600mL), 염수 (500mL), 포화 NaHCO3 (3x500mL), 및 염수 (500mL)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 MgSO4로 건조 및 농축시켜서 조 트리펩타이드 (111g)를 얻었다.
단계 3. THF (300 mL), MeOH (75 mL) 중의 메틸 에스테르 (120 g, 207.8 mmol)의 용액에 H2O (150 mL) 중의 LiOH (26.18 g, 623.4 mmol) 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 3N HCl로 약 pH 5. 5로 산성화시키는 동안, 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 10분 동안 교반하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 고체는 추가의 물, 에테르 및 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 진공 하에서, 40℃에서 철야도록 건조하여 산 95.78g (82%)을 얻었다.
단계 4. DMF (200mL)와 디클로로메탄 (200mL) 중의 카르복실산 (81.4 g, 144.27 mmol)의 용액에 HATU (82.3g, 216.4 mmol)와 후니그 염기 (47. 5 mL, 432.8 mmol)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 20분간 실온에서 교반한 후, DMF (200mL)와 디클로로메탄 (200mL) 중의 아민 (158.7 mmol)과 후니그 염기 (47.5 mL, 1145.4 mmol) 용액을 상기 산성 혼합물에 일시에 가하였다. LCMS로 모니터링하면서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 디클로로메탄을 제거하기 위하여 감압 하에서 상기 혼합물을 농축시킨 후, 형성된 백색 고체를 여과 분리하였다. 잔여 DMF 용액을 에틸 아세테이트 (600mL)로 희석하고, 3% LiCl (aq) (2 × 550mL), 포화 NH4Cl (500mL), 1N HCl (aq) (500mL), 포화 NaHCO3 (500mL), 및 염수 (300mL)로 순차적으로 세척하였다. 생성된 유기 분획을 Na2SO4을 이용하여 건조 및 농축시켜 조 트리펩타이드 (111g)을 얻었다.
단계 5. 다이옥산 (300 mL) 중의 4N HCl 내에 조 트리펩타이드를 실온에서 용해시키고, 2 시간 교반하였다. 이어서, 진공 하에서 농축시키고 건조시키기 위해서 디클로로메탄 (2 × 200mL)으로 동시 증발시켰다. 잔사를 EtOAc (600mL)와 NaHCO3 포화 수용액 (1L)에서 용해시켰다. 강하게 교반하였다. 10분 후, 탄산 바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (중간체 I, 41.4 g, 173.1 mmol)를 1회분 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 추가 30분 동안 교반한 후, 상기 유기층을 수집하고 염수 (500mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이를 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 트리펩타이드 중간체 Ⅲ을 94.44 g을 92%의 수율로 얻었다.
4. 퀴놀린 중간체 Ⅳ의 제조:
Figure 112010006556805-pct00132
단계 1. 1-(2-아미노-3-클로로-4-히드록시-페닐)-에탄온 (70.7 g, 354 mmol)을 110℃에서 72 시간, 48% HBr 수용액 (500 mL) 내에서 교반하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시킨 후, 상기 고체를 정제하고 물로 세척하였다. 생성된 고체를 포화된 NaHCO3 용액 (~350 mL)으로 분쇄, 정제하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 고체인 어두운 갈색 조생성물 ~40 g (61%)을 얻었다. LC/MS = 186 (M++1).
단계 2. 1-(2-아미노-3-클로로-4-히드록시-페닐)-에탄온 (40 g, 215 mmol)을 DMF (360 ml) 중에 용해시켰다. 세슘 카보네이트 (140 g, 430 mmol)를 가하고, 브롬아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (54.5 g, 323 mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃에서 24 시간 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서, EtOAc (1 L)와 H2O (1 L)를 혼합물에 가하였다. 유기층을 EtOAc (1 x 400 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 수성 3% LiCl 용액 (2 x 1L), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물을 얻었다. (39 g, 67%).
단계 3. 피리딘 (150 ml) 중의 1-[2-아미노-3-클로로-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-에탄온 ( 13 g, 47.5 mmol)과 이소프로필아미노티아졸-4-카르복실산 하이드로브로마이드 (12.64 g, 47.5 mmol)의 혼합물에 옥시염화인 (9.47 g, 61.8 mmol)을 천천히 -40℃에서 가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완료되면, H2O (30 ml)를 혼합물에 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃에서, 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, sat. NaHCO3 수성 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2, 헥산 중에 용해시키고 상기 용액에 천천히 첨가하고, 황색 고체를 분쇄하기 시작하였다. 과도한 생성물이 모액 (mother liquid) (18 g, 85%) 중에 잔류하지 않도록 헥산을 더 가하였다.
단계 4. 2-이소프로필아미노-티아졸-4-카르복실산 [6-아세틸-2-클로로-3-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-아미드 (18 g, 40.7 mmol)를 톨루엔 (400 ml) 중에 현탁시켰다. H2 발생을 모니터링하면서, 격렬하게 교반한 혼합물에 NaH (2.4 g, 61 mmol)를 가하였다. 환류될 때까지 가열하는 동안, 혼합물은 투명한 용액이 되었다. 3 시간 환류 후, 반응을 종결하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. H2O (3 vol) 중의 AcOH (69.2 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 0℃에서 1 시간, 격렬히 교반한 후, 여과하여 고체를 수집하고, H2O로 씻어냈다. 일정한 중량의 중간체 Ⅳ (15 g, 86%)를 얻기 위하여 고진공하에 젖은 케이크(wet cake)를 건조하였다.
5. 퀴놀린 중간체 Ⅴ의 제조:
Figure 112010006556805-pct00133
250ml 용량의 둥근 바닥 플라스크 중의 고체 2-클로로-3-메톡시-페닐아민 (3.98 g, 25 mmol)과 말론산 (2.63 g, 25 mmol)의 혼합물에 옥시염화인 (2.5 ml, 27.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하였다. 격렬한 교반 도중에 천천히 거품이 형성되고 1.5 시간 내에 중단되었다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 옥시염화인 (30 ml)을 어두운 갈색 타르 유사 물질에 첨가하고, 115℃까지 가열하였다. 가열 중, 모든 물질이 용해되었다. 환류 3 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고 얼음물에 따라냈다. 3 N 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 백색 고체인 목적 생성물을 얻었다 (2 단계에 걸쳐 2.75 g, 46%). LC/MS = 261.9 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00134
피라졸 (3.1 g, 45.7 mmol)과 트리클로로 화합물 (1.2 g, 4.57 mmol)로 이루어진 혼합물을 밀폐된 마이크로파 튜브 내에서 가열하였다. 모든 고체를 80℃에서 용융시킨 후, 가정용 진공 청소기를 상기 튜브에 가하여 잔여 수분을 제거하고, 잔여 혼합물을 115℃에서 18 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트와 H2O를 가하여 모든 고체를 용해시켰다. 유기층을 0.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하고 여과하여 수집하고, 고진공하에 더 건조하여 연황색 고체인 피라졸을 얻었다 (1.28 g, 소량의 비스-첨가 부가물로 오염된 것). LC/MS = 294.0 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00135
전 단계로 얻은 생성물 (650 mg, 2.2 mmol)을 소듐 아세테이트 (2.2 g, 27 mmol)와 함께 아세트산 (7 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 130℃까지 3일 동안 밀폐된 마이크로파관 내에서 가열하였다. 실온으로 냉각되는 동안 혼합물은 고체화되었다. 혼합물을 용해시키기 위하여 에틸 아세테이트와 H2O를 가하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 유기층에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 이어서,ㅁ 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하였다. 중간체 V (HPLC에 의해 순수한)를 여과하여 수집하였다 (300 mg, 50%, 2단계에 걸쳐). LC/MS =276.0 (M++1).
Section B:
실시예 1: 화합물 1의 제조
Figure 112010006556805-pct00136
NMP (6 mL) 중의 메틸 에스테르 (0.62 g, 1.1 mmol), 히드록시퀴놀린 (0.34 g, 1.1 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.39 g, 1.2 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 3% 수성 LiCl (50 mL)로 분할하였다. 유기층을 3% 수성 LiCl (50 mL)로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 적갈색 고체로서 결합되는 생성물 (0.45 g, 64%)을 얻었다. THF (2 mL)와 MeOH (2 mL) 중의 상기 생성물의 용액을 물 중의 수산화 리튬 (0.29 mg /2 mL)으로 실온에서 3 시간 처리하고, 4 N HCl으로 중성화하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 추출물을 건조하기 위해 농축하여 산 생성물을 얻었다. LC/MS = 642.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00137
산 (440 mg, 0.69 mmol), (1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (147 mg, 0.82 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (0.48 mL, 2.8 mmol)의 용액에 HATU (390 mg, 1.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 교반 도중에 에틸 아세테이트 (50 mL)와 3% 수성 LiCl (50 mL)를 혼합물에 가하였다. 이어서, 유기층을 회수하고 3% 수성 LiCl (50 mL)로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 적갈색 고체로서 결합되는 생성물 (0.35 g, 66%)을 얻었다. LC/MS = 765.5 (M++1). 디클로로메탄 (3 mL) 중의 상기 생성물의 용액을 다이옥산 (8 mL) 중의 4N HCl으로 실온에서 2 시간 처리하고 건조를 위해 농축시켜서 아민을 얻었다.
Figure 112010006556805-pct00138
출발 물질이 완전히 소모될 때까지 (30분 간격, 총 ~25 mg /1 mL), 디클로로메탄 (20 mL)과 5% 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 중의 아민의 2상 용액 (38 mg, 0.054 mmol)에 디클로로메탄 중의 중간체 I의 용액을 4회분 가하였다. 디클로로메탄층을 회수하고 농축시켰다. 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하여 분취용 HPLC으로 잔사를 정제하였다. 이어서, 메틸 에스테르 생성물을 MeOH / 물 (20 mL / 2 mL) 내에서 용해하였다. 초과량의 수산화 리튬 (100 mg)을 가하고 실온에서 24 시간 교반하였다. 디클로로메탄 (40 mL)과 1 N HCl (20 mL)를 순차적으로 가하였다. 교반하면서, 수성 pH가 ~7이 될 때까지 포화된 수성 중탄산나트륨을 적가하였다. 디클로로메탄층을 농축시키고, 잔사는 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하여 분취용 HPLC으로 정제하여, 14 mg (33%)의 화합물 1을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s,1H), 8.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, 1H ), 5.77 (brs, 1H), 5.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.34 (d, 6H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.38 (m, 2H). LC/MS = 775.4 (M++1); LC/MS Rt = 2.45 분.
실시예 2: 화합물 2의 제조
Figure 112010006556805-pct00139
카보네이트 II를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 1의 제조와 유사한 공정에 따라 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s,1H), 8.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, 1H ), 5.77 (brs, 1H), 5.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.93 (dd, 1H), 1.4-1.4 (m, 4H), 1.34 (d, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.38 (q, 1H), -0.14 (m, 1H). LC/MS = 775.4 (M++1); LC/MS Rt = 2.33 분.
실시예 3: 화합물 3의 제조
Figure 112010006556805-pct00140
8-클로로-2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-올을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 트리펩타이드 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 3을 수득하였다. LC/MS = 809.5 (M++1); LC/MS Rt = 4.42분 (6분. run).
실시예 4: 화합물 4의 제조
Figure 112010006556805-pct00141
8-클로로-2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-올을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 트리펩타이드를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 2의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 4를 수득하였다. LC/MS = 809.5 (M++1); LC/MS Rt = 4.38분 (6분. run).
실시예 5: 화합물 5의 제조
Figure 112010006556805-pct00142
엑소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 3의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 5를 수득하였다. LC/MS = 823.3 (M++1); 분석 HPLC Rt = 5.40분 (7분. run).
실시예 6: 화합물 6의 제조
Figure 112010006556805-pct00143
엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-올을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 3의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 6을 수득하였다. LC/MS = 823.3 (M++1); 분석 HPLC Rt = 5.41분 (7분. run).
실시예 7: 화합물 7의 제조
Figure 112010006556805-pct00144
(1R,2S)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 트리펩타이드를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 3의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 7을 수득하였다.
트랜스-6,6-디플루오로-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올 (WO 266640558에 따라, 시스 및 트랜스 이소머의 실리카 겔 크로마토그래피 분리에 따라 수득)을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 카보네이트를 수득하였다. LC/MS = 847.5 (M++1); LC/MS Rt = 2.76분.
실시예 8: 화합물 8의 제조
Figure 112010006556805-pct00145
시스 -6,6-디플루오로-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-올을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1의 제조 공정과 유사한 공정으로 수득할 수 있는 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고, 화합물 7의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 8을 수득하였다. LC/MS = 847.5 (M++1); LC/MS Rt = 2.73분.
실시예 9: 화합물 9의 제조
Figure 112010006556805-pct00146
트리펩타이드 (391 mg, 0.55 mmol) 및 중간체 V (150 mg, 0.55 mmol)를 NMP (3 ml) 중에 용해하였다. 세슘 카보네이트 (352 mg, 1.08 mmol)를 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 70℃에서 4 시간 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 3% 수성 LiCl 를 잔사에 가하였다. 유기층을 3% 수성 LiCl (x1), 그리고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 THF (1.5 ml) 중에 용해하였다. 수성 LiOH (5.5 mmol, 1.5 ml)를 혼합물에 가하고, MeOH (2 ml)를 가하였다. 실온에서 1.5 시간 격렬히 교반한 후, 반응을 종결하였다. 4 N 수성 HCl를 가하여 pH를 5로 조정하였다. 에틸 아세테이트와 염수를 잔사에 가하고, 유기층을 진공 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하는 분취용 HPLC으로 정제하여, 화합물 9 (120 mg, 낮은 용해성으로 몇몇 생성물은 정제 중 얻지 못함)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s,1H), 8.56 (s,1H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.64-5.77 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.20 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.85-2.11 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 1H), 1.50-1.51 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.39 (q, 1H), 0.25-0.38 (m, 1H). LC/MS = 735.4 (M++1).
삭제
실시예 10: 화합물 10의 제조
Figure 112010006556805-pct00147
화합물 9의 제조 공정과 유사한 공정에 따라 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s,1H), 8.31 (brs,1H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.85-2.11 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.06-1.30 (m, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.90-1.05 (m, 4H), 0.39 (q, 1H), 0.25-0.38 (m, 1H). LC/MS = 737.4 (M++1).
실시예 11: 화합물 11의 제조
Figure 112010006556805-pct00148
화합물 9의 제조 공정과 유사한 공정에 따라 화합물 11을 수득하였다. LC/MS = 863.5 (M++1).
실시예 12: 화합물 12의 제조
Figure 112010006556805-pct00149
화합물 11 (25 mg)을 CH2Cl2 중의 50% TFA에 용해하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후 반응을 완료하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 CH3CN 및 H2O 중에 용해시키고, 냉동시키고 동결 건조기에 두어 연황색 고체 (20 mg)로서 화합물 12 를 얻었다. LC/MS = 763.5 (M++1).
실시예 13: 화합물 13의 제조
Figure 112010006556805-pct00150
메틸 에스테르 (0.95 g, 1.08 mmol)를 CH2Cl2 (10ml) 중에 용해시키고, 1,4-다이옥산 (30 ml) 중에 4 N HCl를 가하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응을 완료하였다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수성 용액 (80ml) 및 CH2Cl2 (80 ml)를 잔사에 가하였다. 전체 잔사가 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. CH2Cl2 (2 ml) 중에 상기 물질 250 mg (0.322 mmol)을 용해시키고, 아세트산 (56 ㎕, 0.967 mmol)과 아세톤 (72 ㎕, 0.967)을 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (나트륨 트리아세톡시보로수화물) (102 mg, 0.483 mmol)을 일시에 가하였다. 실온에서 10 시간 교반한 후, 포화된 중탄산나트륨 수성 용액 및 CH2Cl2을 혼합물에 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체 (180 mg)로서 생성물을 얻었다. 상기 고체를 THF (4 ml) 중에 용해시키고, H2O (4 ml) 중의 LiOH (184 mg, 44 mmol)를 MeOH (4 ml)에 뒤이어 가하였다. 반응을 2 시간 내에 완료하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. TFA를 가하여 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 용리액으로 사용하는 분취용 HPLC에 따라 정제하여, 밝은 황색 고체 (128 mg)로서 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s,1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01-4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 5H), 1.45-1.60 (3H), 1.47 (d, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.32-0.40 (m, 1H), 0.25-0.35 (m, 1H); LC/MS = 805.5 (M++1).
실시예 14: 화합물 14의 제조
Figure 112010006556805-pct00151
사이클릭 트리펩타이드 (5g, 10.4mmol) 및 p-톨루엔설포닐 하이드라자이드 (p-toluenesulfonyl hydrazide) (14.6 g, 78.2 mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (90 ml) 중에 용해시켰다. 소듐 아세테이트 (12.8 g, 156 mmol)를 H2O (10 ml)에 따라 가하였다. 이어서, 상기 현탁물을 95℃까지 가열하였다. 8 시간 교반한 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨을 혼합물에 가하였다. 유기층을 0.5N 수성 HCl, 염수로 세척하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 /헥산)로 정제하여 백색 고체 (4.2 g, 84%) 목적 생성물을 수득하였다. 이 고체 (4.2 g, 8.7 mmol)와 DABCO (3.2 g, 27.9 mmol)를 톨루엔 (12 ml) 내에서 용해시켰다. 톨루엔 (12 ml) 중의 4-염화 브로모벤젠설포닐 (4-bromobenzenesulfonyl chloride) (7.1 g 27.9 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 실온에서 철야 교반하며 상기 반응액을 두었다. 5% 수성 소듐 카보네이트와 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 20분 동안 격렬하게 교반하여 두었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (x1)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 5% 수성 소듐 카보네이트 (x2), 1 N 수성 HCl (x1), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 내에서 농축시켜서 황백색 고체로서 조물질을 얻었다. 상기 조물질은 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중의 4 N HCl를 가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응을 완료하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 추가로 고진공하에 철야 건조시켰다. 조 잔사 (crude residue) (~3.9 mmol) 2.5 g에 에틸 아세테이트 및 수성 포화된 중탄산나트륨을 가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 혼합물을 격렬히 교반하였다 (수성층의 pH를 >8로 유지하면서). 에틸 아세테이트 중의 P3 숙신이미딜 에스테르 (1.13 g, 4.7mmol)를 혼합물에 가하였다. 반응을 30분 내에 완료하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (x1)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 브로실레이트 (4단계에 걸쳐, 2.5 g, 88%)를 수득하였다. LC/MS = 724.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00152
나타낸 바와 같이 마크로사이클릭 트리펩타이드 및 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 9의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 14를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s,1H), 8.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.78 (d, J = 8.1, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.40-4.52 (m, 3H), 4.25 (d, 1H), 4.00-4.18 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.63-2.80 (m, 2H), 1.10-2.00 (m, 23H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.30-0.39 (m, 2H). LC/MS = 851.5 (M++1).
실시예 15: 화합물 15의 제조
Figure 112010006556805-pct00153
나타낸 바와 같이 마크로사이클릭 트리펩타이드 및 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 9의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 15를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s,1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.75-4.82 (m, 3H), 4.58-4.70 (m, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.92-4.06 (brs, 4H), 3.81 (t, 2H), 3.59 (brs, 4H), 2.60-2.80 (m, 2H), 1.10-2.00 (m, 23H), 1.38 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 0.32-0.42 (m, 2H). LC/MS = 921.5 (M++1).
실시예 16: 화합물 16의 제조
Figure 112010006556805-pct00154
화합물 9의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 16을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s,1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.80-7.96 (m, 4H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.65-5.78 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.06 (d, J = 10.5 Hz), 4.62 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.22-2.38 (m, 1H), 1.78-2.10 (m, 3H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.10-1.38 (3H), 1.47 (d, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.23-0.48 (m, 1H); LC/MS = 803.5 (M++1).
실시예 17: 화합물 17의 제조
Figure 112010006556805-pct00155
건조를 위하여, 질소가 제거된 둥근 바닥 플라스크 (250 mL)에 Boc-보호기 디펩티드 (Boc-protected dipeptide)를 가하였다. 이어서, 무수 CH2Cl2 (15 mL)를 플라스크에 가하고 완전히 균질해질 때까지 생성된 투명한 황색 혼합물을 교반하였다. 끝으로, HCl (다이옥산 중의 5 mL, 4N)를 플라스크에 적가하고, 출발 물질이 완전히 소멸될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다 (LC/MS에 나타낸 바와 같이 1.5 시간). 용매를 감압 하에서 제거하고, 상기 아민염을 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS = 473.0 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00156
아민염을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 (500 mL)에 아미노산 (951.63 mg, 3.67 mmol)과 CH2Cl2 (150 mL)를 가하였다. 이어서, DIPEA (2.56 mL, 14.68 mmol)를 가하고 상기 균질한 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 후, HATU (3.49 g, 9.18 mmol)를 플라스크에 가하고 반응 혼합물을 실온까지 승온하였다. 출발 물질이 완전히 소멸될 때까지 실온에서 반응을 계속하였다. 철야 교반 후, TLC 및 LC-MS 분석에 의해 반응이 종결된 것으로 나타났다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 상기 수득된 트리펩타이드는 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS = 714.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00157
트리펩타이드를 함유하는 둥근 바닥 플라스크 (100 mL)에 무수 CH2Cl2 (15 mL)를 가하였다. 혼합물을 몇 분간 교반하였다. HCl (다이옥산 중의 9.18 mL, 4N)를 적가하였다. LC-MS에 의해 출발 물질이 완전히 소멸된 것으로 나타날 때까지 실온에서 1.5 시간 교반하여 반응을 계속하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 상기 수득된 아민염은 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS = 614.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00158
아민염을 포함하는 둥근 바닥 플라스크 (250 mL)에 EtOAc (65 mL)을 가하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 (60 mL)를 가하고, 양쪽 상 모두 균질해질 때까지 상기 2상 용액을 1 시간 격렬히 교반하였다. 탄산 에스테르 (1.05 g, 4.40 mmol)와 EtOAc (15 mL) 용액을 분리 둥근 바닥 플라스크 (50mL)에 두고, 이 용액을 캐뉼라 (cannula)를 통하여 반응 플라스크에 가하였다. LC-MS가 출발 물질이 완전히 소멸하였음을 나타낼 때까지, 1 시간 실온에서 반응액을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 조물질을 플러쉬 크로마토그래피 (EtOAC/ 1:1 EtOAc/MeOH)를 사용하여 정제하였다. 1.0 g (4단계에 걸쳐 37 %)의 트리펩타이드를 수득하였다. LC/MS = 710.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00159
건조를 위하여, 아르곤이 제거된 계란형 플라스크 (pear shaped flask) (50 mL)에 퀴놀린 (500 mg, 1.32 mmol), 트리펩타이드 (1.00 g, 1.35 mmol) 및 무수 NMP (4 mL)를 가하였다. 용해를 증가시키도록 플라스크를 가볍게 예열하였다. 이어서, Cs2CO3 (531.24 mg, 1.63 mmol)를 플라스크에 가하고 65℃로 예열된 오일 배쓰에 넣었다. 2.5 시간 교반 후, LC-MS가 출발 물질이 목적 생성물로 50% 전환되었음을 나타냈다. 오일 배쓰의 온도를 80℃까지 증온하고, 2 시간 추가로 교반하여 반응을 계속하였다. 이어서, 플라스크를 실온으로 냉각하고, H2O (10 mL, 25 mmol) 중의 LiOH 용액을 가한 다음, MeOH/THF (40 mL)의 1:1 용액을 가하였다. 이어서, 출발 물질이 완전히 소멸될 때까지 플라스크를 45℃로 예열된 오일 배쓰에 넣어 교반 하였다. 3.5 시간 후, 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조물질을 EtOAc으로 희석하고 1M HCl로 중성화하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)으로 추출하고, 한데 모은 유기층을 2% LiCl (3 x 10 mL)와 염수 (3 x 10mL)로 세척하고, 이어서 MgSO4으로 건조시켰다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 상기 조물질을 분취용 HPLC (물 / 아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하여 정제하였다. 400 mg (2단계에 걸쳐 35 %)의 화합물 17을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.03 (m, 7H), 3.92 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.18 (m, 6H), 0.27 (m, 2H).
실시예 18: 화합물 18의 제조
Figure 112010006556805-pct00160
비스-페놀 (Bis-phenol) (2.0 g, 6.58 mmol)을 0℃에서 DMF (50 ml) 중에서 용해하고, NaH (589 mg, 14.73 mmol)를 일부 가하였다. 반응액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로피란 (1.05 mL, 6.95 mmol)을 혼합물에 가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하고, HPLC, LC/MS로 모니터링 하였다. 18 시간 후, 상기 반응액을 EtOAc 및 수성 3% LiCl 용액에서 희석하고, pH 6으로 산성화시켰다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc으로 다시 추출하였다. 유기층을 한데 모으고 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 내에서 농축시켜서, 목적 생성물을 수득하였다 (2.61 g, 92%). LC/MS = 430 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00161
단계 1 및 단계 2. 전술한 공정과 동일한 공정을 사용하였다. LC/MS = 890 (M++1).
단계 3. 산 (503.5 mg, 0.566 mmol)을 MeOH (1.80 mL) 중에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 농축된 HCl (1.8mL)을 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응을 완료하면서, 용매를 제거하기 위하여 혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 18을 수득하였다 (159.2 mg), LC/MS = 805 (M++1).
실시예 19: 화합물 19의 제조
Figure 112010006556805-pct00162
단계 1. DME (10 mL)/H2O (1 mL) 중의 산, p-TsNHNH2 및 NaOAc로 이루어진 혼합물을 2 시간 95℃로 가열하였다. 반응을 완료하면서, 실온으로 냉각하고, EtOAc (100mL) 및 1N HCl (pH 약 3까지)으로 희석하였다. 층을 분리한 후, 상기 수성층을 EtOAc로 역추출하였다. 유기층을 한데 모으고 농축시켰다. 조생성물은 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. LC/MS = 892 (M+ +1).
단계 2. 산을 MeOH (3 mL) 중에서 용해하고 0℃까지 냉각하였다. 농축된 HCl (3 mL)를 용액에 가하였다. 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응을 완료하면서, 용매를 제거하기 위하여 상기 혼합물을 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물 19 (187.7 mg)를 수득하였다. LC/MS = 807 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (b, 1H), 8.20 (d, 1H),7.9 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.90-5.80 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.80-4.40 (m,4H), 4.3 (m, 3H), 4.05 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.3 (m, 9H), 1.10-0.90 (m, 14H), 0.50 (m, 2H).
실시예 20: 화합물 20의 제조
Figure 112010006556805-pct00163
단계 1. 전술한 바와 동일한 공정을 사용하였다; 아닐린 (1.877g)에서 출발하여 생성물 2.56 g을 얻었다. LC/MS = 337 (M++1).
단계 2. 아미드 화합물 (1.50 g, 4.45 mmol)을 t-BuOH (12.5 ml) 중에 용해시켰다. t-BuOK (9.3mL, 4.45 mmol)을 격렬히 교반한 혼합물에 가하였다. 75℃에서 6 시간 후, 반응을 종결하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 4N HCl (5mL)로 산성화하였다. 슬러리를 NaH2PO4 (0.5N)으로 처리하고 여과하였다. 케이크(cake)를 물과 에테르로 세척하고, 건조하여 목적 생성물 (1.256g, 89%)을 수득하였다. LC/MS = 319 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00164
전술한 공정을 사용하여 화합물 20을 합성하였다. LC/MS = 779 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.13 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.53 (b, 1H), 5.31-5.09 (dd, 2H).4.68- 4.49 m, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.07 (b, 5H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 173-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36-1.14 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.97 (s, 2H), 0.33 (m, 2H).
실시예 21: 화합물 21의 제조
Figure 112010006556805-pct00165
전술한 공정을 사용하여 화합물 21을 합성하였다. LC/MS = 781 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.13 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.53 (b, 1H) 4.70- 4.40 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.07 (b, 5H), 3.67 (b, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 173-1.63 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36-1.14 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.97 (s, 2H), 0.33 (m, 2H).
실시예 22: 화합물 22의 제조
Figure 112010006556805-pct00166
비스-페놀 (600 mg, 1.79 mmol)을 0℃에서 DMF (18 ml) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (584mg, 1.79 mmol)을 혼합물에 가한 다음 브로모-아세토니트릴 (0.15 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 65℃까지 가열하고 HPLC 및 LC/MS으로 모니터링하였다. 4 시간 후, 상기 반응을 EtOAc 및 수성 3% LiCl 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고 상기 수성층을 EtOAc으로 다시 추출하였다. 유기층을 한데 모으고 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 진공 내에서 농축시켜 조생성물 (536 mg, 80%)을 수득하였다. LC/MS = 375 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00167
단계 1. 전술한 바와 동일한 공정을 사용하였다. 508 mg의 중간체 Ⅱ로 491 mg의 생성물을 얻었다. LC/MS = 851 (M++1).
단계 2. 메틸 에스테르 (491 mg, 0.578 mmol)와 NaI (1.738g)를 피리딘 내에서 혼합하고, 19 시간 115℃까지 가열하였다. 반응을 완료하면서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc으로 희석하고 0.5 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. EtOAc (3x)으로 추출하고, 상기 유기물을 한데 모으고 MgSO4으로 건조시켰다. 농축된 조생성물을 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 22 (71 mg, 14.7%)을 수득하였다. LC/MS = 837 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.69 (b, 1H), 5.38 (b, 2H), 4.73-4.50 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.20-3.98 (m, 3H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 0.98 (s, 2H), 0.34 (m, 2H).
실시예 23: 화합물 23의 제조
Figure 112010006556805-pct00168
단계 1. 비스-페놀 (7 g, 23.4 mmol)을 DMF (50 ml) 중에 용해하고, 세슘 카보네이트 (15.25 g, 46.8 mmol)를 혼합물에 가한 다음 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈 (4.13 mL, 35.1 mmol)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 65℃에서 격렬하게 교반하고 HPLC 및 LC/MS으로 모니터링하였다. 또 다른 0.5eq의 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈 및 1eq의 세슘 카보네이트를 가하였다. 18 시간 후, LC/MS는 더 이상 출발 물질이 남아있지 않음을 나타냈지만, 다량의 비스-알킬화 부생성물이 형성되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고 EtOAc으로 희석하였다. 혼합물을 수성 3% LiCl 용액, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 MeOH / EtOAc을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (1.72 g, 19%). LC/MS = 390 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00169
단계 2. 실온에서, NMP (18.5 ml) 중의 트리펩타이드 (1.46 g, 3.75 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.58 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 퀴놀린 (2.94 g, 4.12 mmol)을 일시에 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 3 시간 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 ml)을 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 수성 3% LiCl (1 x 100 ml), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색 고체로서 목적 생성물을 수득하였다 (2.07 g, 64%). LC/MS = 837 (M++18).
단계 3. 빙초산 (glacial acetic acid) (16 mL) 중의 아세탈 (1.24 g, 1.43 mmol) 용액에 H2O 중의 1.4 N HCl (6 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 완료시, 용매를 제거하기 위하여 상기 혼합물을 농축시키고, 잔여 아세트산을 제거하기 위하여 톨루엔 (x 2)을 공동 증기시켰다. 이어서, 잔사를 EtOAc (100 mL)와 포화 NaHCO3 (100mL) 내에서 용해하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 고진공하에 1 시간 추가로 건조시켜서 알데하이드 (1.16g)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 조 알데하이드를 CH2Cl2 (16 ml) 중에 용해하고, 모르폴린 (164 ㎕, 1.89 mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (462 mg, 2.18 mmol)을 0℃에서 혼합물에 가하였다. 이어서, 빙초산 (25 ㎕, 7.8 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응을 0℃에서 10분 이내에 종결시켰다. 반응을 급냉시키기 위하여 포화 수성 NaHCO3 용액을 가하였다. 추가로 20분 교반한 후, 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 상기 조생성물은 사용하기에 충분히 (LC/MS에 의해) 깨끗했다. LC/MS = 890 (M++1).
이 조생성물을 THF (60 ml) 중에 용해시키고, H2O (20 ml) 중의 LiOH (1200 mg, 28.6 mmol)를 MeOH (4 ml)에 뒤따라 가하였다. 실온에서 20 시간 혼합물을 교반하였다. 반응을 완료하면서, TFA를 0℃에서 가하고, pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 한데 모은 유기층 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 내에서 농축시켜서 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물은 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 23 (1.086 g, 73%)을 수득하였다. LC/MS = 876 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.94 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 5H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.59 (bs, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 4H), 3.93-3.92 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H), 0.65 (s, 9H), 0.57 (m, 2H).
실시예 24: 화합물 24의 제조
Figure 112010006556805-pct00170
단계 1. THF (6 mL) 중의 2-아미노-옥사졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (500 mg, 3.2 mmol)와 아세톤 (2.35 mL, 32 mmol)으로 이루어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 발열과 기포 생성을 조절하기 위하여, 보레인 (BH3 . Sme2) (THF 중의 10M, 0.64 mL, 6.4 mmol)을 주사기로 천천히 가하였다. 다음으로, AcOH (0.362 mL, 6.4 mmol)를 동일한 방법으로 가하였다 (또 다른 2eq의 보레인과 AcOH를 18 시간 후에 가하였다). 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 교반하고, LC/MS로 모니터링 하였다. 실온에서 3일 뒤, 반응은 여전히 몇몇의 남겨진 SM을 함유하였다. 진공 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 mL) 내에서 용해하고, 포화된 NH4Cl 용액, 0.1 M NH4OH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 상기 조생성물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 용출하여 목적 생성물을 수득하였다 (0.40 g, 64%). LC/MS = 199 (M++1).
삭제
단계 2. EtOH (42 mL) 및 물 (28 mL) 중의 상기에서 수득한 에스테르의 혼합물 (2.5, 10.86 mmol)에 NaOH (3.1 g, 77.4 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. TLC로 모니터링하였다. 혼합 후, 얼음 배쓰에서 냉각하고, 진한 HCl을 가하여 산성화시켜서 pH를 3으로 조정하였다. 이어서, 에탄올을 제거하기 위하여 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (3 x 200mL)으로 추출하였다. 유기층을 한데 모으고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 목적 생성물을 얻었다 (1.86 g, 87%). LC/MS = 171 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00171
단계 3. DCM (10 ml) 중의 산 (1.86 g, 10.94 mmol)에 CDI (1.774 g, 10.94 mmol)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 아닐린 (1.446 g, 8.75 mmol)을 가한 다음 CH3SO3H (2.13 mL, 32.82 mmol)을 가하였다. 상기 반응액을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응을 완료하면서, DCM (100mL)으로 희석하고, 1N HCl (2x100mL)으로 세척하였다. 이 유기층에 K2CO3 (3.02 g, 21.88 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 여과로 고체를 제거하고, 상기 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 용출하여 목적 생성물을 수득하였다 (863.4 mg, 22%). LC/MS = 382 (M++1).
단계 4. 상기에서 수득한 메틸 케톤 (863.4 mg, 2.45 mmol)을 톨루엔 (20 ml) 중에 현탁하였다. H2 발생을 모니터링하면서, 격렬히 교반한 혼합물에 NaH (147.3 mg, 3.68 mmol)를 가하였다. 반응액을 3 시간 환류 (110℃)하였다. 상기 혼합물은 맑은 용액이 아니었다. LC/MS는 출발 물질의 약 1/3이 여전히 잔류함을 나타내었다. 냉각 후, 용해를 돕기 위하여 약 80 mg의 NaH를 조심스럽게 가한 다음 20mL의 THF를 가하였다. 상기 혼합물을 또 다른 2 시간 가열하여, 반응은 거의 종결에 도달하였다. 실온으로 냉각 후, pH를 약 2-3로 조정하기 위하여 진한 HCl를 가하여 반응을 종결하였다. 상기 슬러리를 실온에서 1 시간 교반하였다. 10 mL의 CH3CN에 뒤이어 5 mL H2O를 첨가하고, 이어서 20 mL의 에테르를 가하였다. 혼합물을 1/2 시간 교반하고, 이어서 상기 고체를 여과하여 수집하고, 에테르와 헥산으로 세척하였다. 젖은 케이크 (wet cake)를 고진공하에 건조시켜서 일정한 중량을 갖도록 하였다 (390 mg의 HCl 염, 840mg, 100%). LC/MS = 334 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00172
단계 5. 전술한 공정과 동일한 공정을 사용하여, 분취용 HPLC으로 정제 후, 황색 고체로서 화합물 24 (30mg)를 수득하였다. LC/MS = 794 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H),8.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.31-5.09 (dd, 2H).4.73 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.11-3.99 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.34 (m, 2H).
실시예 25: 화합물 25의 제조
Figure 112010006556805-pct00173
전술한 공정과 동일한 공정을 사용하여, 분취용 HPLC 정제 후, 황색 고체로서 화합물 25를 수득하였다. LC/MS = 796 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.00-1.40 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.34 (m, 2H).
실시예 26: 화합물 26의 제조
Figure 112010006556805-pct00174
단계 1. 벤젠 (60 mL) 및 EtOH (125 mL) 중의 2-옥소-부티르산 (15 g, 147 mmol), p-TsOH (300mg)으로 이루어진 혼합물을 90℃ (환류)에서 5 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다 (물 배쓰 t < 20℃). 생성된 잔사를 EtOAc (200 mL) 중에서 용해하고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 내에서 농축시켜서 (20℃ 이하의 물 배쓰) 목적 생성물 (12.2 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.30 (q, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.11 (t, 3H).
단계 2. EtOAc (500 mL) 중의 CuBr2 (32g, 147.1 mmol)의 현탁물에 CHCl3 (200 mL) 중의 에스테르 (6.2g, 47.7 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 90℃ (환류)에서 16 시간 교반하였다. TLC (EtOAc:헥산 = 1:4, Rf = 0.5, Rf = 0.4)로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 실리카 겔의 충전층 (bed)을 통하여 여과하고, 200 mL의 1:1 EtOAc:헥산 용액으로 용출시켰다. 상기 여과액은 진공 내에서 농축시켜서 (물 배쓰 t < 20℃) 목적 생성물 (10.75 g, 108%)을 얻었다. 질량은 LC/MS으로 검출되지 않았다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.17 (q, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.81 (t, 3H), 1.38 (t, 3H).
단계 3. 12 mL의 EtOH 중의 브로마이드 (1.672g, 8mmol)와 이소프로필-티오우레아 (0.944g, 8 mmol)로 이루어진 혼합물을 50℃에서 마이크로파로 15분 데웠다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 용출하여 목적 생성물을 얻었다. LC/MS = 229.9 (M++1).
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단계 4. EtOH (12 mL)와 물 (8 mL) 중의 에스테르 (1.7g, 7.45 mmol) 혼합물에 NaOH (1.8g, 44.7 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 얼음 배쓰에서 냉각하고 진한 HCl으로 산성화하여 pH를 3으로 조정하였다. 이어서, 에탄올을 제거하기 위하여 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔류하는 슬러리를 CH2Cl2 (3 x 200mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 한데 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜서 목적 산 생성물 (1.2 g, 80%)을 얻었다.
Figure 112010006556805-pct00175
단계 5. DCM (10 ml) 중의 산 (1.2 g, 5.99 mmol)에 CDI (972 mg, 5.99 mmol)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 아닐린 (792 mg, 4.89 mmol)에 이어서 CH3SO3H (1.17 mL, 18 mmol)를 가하였다. 반응액을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응을 종결하면서, DCM (100mL)으로 희석하고 1N HCl (2x100mL)으로 세척하였다. 유기층에 K2CO3 (1.66g, 12 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 상기 여과액을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산으로 용출하여 목적 아미드 생성물 (1.46 g, 70%)을 얻었다. LC/MS = 382 (M++1).
단계 6. 상기 아미드 화합물 (1.46 g, 3.82 mmol)을 톨루엔 (30 ml) 중에 현탁시켰다. H2 발생을 모니터링하는 동안, NaH (0.23 g, 5.73 mmol)를 격렬히 교반된 혼합물에 가하였다. 환류를 위한 가열 동안, 상기 혼합물은 맑은 용액이 된다. 반응은 환류 3 시간 후에 종결시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, IPA (5mL)로 급냉시키고, 이어서 헵탄 (30mL)을 가하였다. 상기 슬러리는 실온에서 1 시간 교반하였다. 형성된 고체는 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하였다. 수집된 고체를 AcCN/H2O (2:1) 내에서 용해시키고, 이어서 3N HCl로 산성화하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 교반하고, 상기 고체를 다시 여과로 수집하였다. 일정한 중량 (390 mg의 HCl 염, 1.07 mmol, 28%)을 위하여 젖은 케이크를 고진공하에 건조하였다. LC/MS = 363 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00176
단계 7. NMP (10 ml) 중의 퀴놀린 (0.39 g, 1.07 mmol)과 브로실레이트 (692 mg, 0.974 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (696 mg, 2.14 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (60 ml)와 3% LiCl (60 ml)의 수성 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 메틸 에스테르 생성물 (0.59 g)을 얻었다. LC/MS = 835).
단계 8. THF (20 ml) 중에 상기 메틸 에스테르를 용해시키고, H2O (10 ml) 중의 LiOH (0.6 g)의 첨가에 뒤이어 MeOH (1 ml)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 완료에 따라, H2O 중의 40% TFA를 0℃에서 가하여 pH를 7로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 진공 내에서 농축시키고, 이어서 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 상기 화합물 26 (714 mg, 79%)을 얻었다. LC/MS = 823 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.00-5.74 (m, 2H), 5.31-5.09 (dd, 2H).4.69 (t, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.21-3.96 (m, 10H), 2.81 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.33 (m, 2H).
실시예 27: 화합물 27의 제조
Figure 112010006556805-pct00177
DME (10 mL)와 H2O (1 mL)의 혼합물 중의 화합물 26 (320 mg, 0.388 mmol), p-TsNHNH2 (542 mg, 2.91 mmol) 및 NaOAc (477 mg, 5,82 mmol)로 이루어진 혼합물을 95℃에서 2 시간 가열하였다. 반응 완료에 따라, 실온으로 냉각하고, EtOAc (100mL)으로 희석시키고 1N HCl으로 pH를 3으로 조정하였다. 유기층과 수성층의 분리 후, 상기 수성층을 EtOAc으로 역추출하였다. 상기 유기층을 한데 모으고 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC으로 정제하여 황색 고체로서 화합물 27 (252 mg, 79%)을 얻었다. LC/MS = 825 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.24 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.93 ( m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.59 (m, 1H),2.40 (dd, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.33 (m, 2H).
실시예 28: 화합물 28의 제조
Figure 112010006556805-pct00178
단계 1. NMP (200 ml) 중의 브로실레이트 중간체 III (15 g, 35 mmol)와 중간체 IV (27.5 g, 38.5 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (25.1 g, 77 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (600 ml)와 3% LiCl (600 ml)의 수성 용액을 혼합물에 가하였다. 상기 유기층을 수성 3% LiCl (1 x 600 ml), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 메틸 에스테르 (23.6 g, 75%)를 얻었다. LC/MS =　900.13(M++1).
단계 2. 메틸 에스테르 (23.6 g, 26 mmol)를 빙초산 (200 ml) 내에 용해시키고, H2O (75 ml) 중의 1.4 N HCl를 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 완료에 따라, 용매를 제거하기 위하여 상기 혼합물을 농축시키고, 잔여 아세트산을 제거하기 위하여 톨루엔 (x 2)으로 공동 증기시켰다. 이어서, CO2 발생을 모니터링하면서, 상기 잔사를 EtOAc (500 ml)와 sat. NaHCO3 수성 용액 (혼합물을 중성화하기에 충분하도록)에서 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 추가로 고진공하에 1 시간 건조시키고, 다음 단계에서 사용하였다. 조생성물을 CH2Cl2 (360 ml)에서 용해시키고, 모르폴린 (3.4 g, 39 mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (7.2 g, 34 mmol)를 0℃에서 혼합물에 가하였다. 이어서, 빙초산 (0.47 g, 7.8 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응을 0℃에서 10분 내에 완료시켰다. 포화 NaHCO3 수성 용액을 반응액을 급냉시키기 위하여 가하였다. 추가로 20분 동안 교반한 후, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 아민 생성물 (12 g, 50%)을 얻었다. LC/MS =　924.63(M++1).
단계 3. 아민 (12 g, 13 mmol)을 THF (200 ml) 중에 용해시키고, H2O (200 ml) 중의 LiOH (11g, 260 mmol)에 뒤이어 MeOH (200 ml)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 완료에 따라, H2O 중의 4 N HCl을 가하여 0℃에서 pH를 7로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2 x 400 ml)으로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 이어서 진공 내에서 농축시켜서 황색 고체로서 화합물 28 (11 g, 93%)을 얻었다. LC/MS =　911.52(M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.83-3.56 (m, 7H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.05 (m, 8H), 0.90 (m, 3H), 0.76 (m, 11H), 0.14-0.04 (m, 2H)
실시예 29: 화합물 29의 제조
Figure 112010006556805-pct00179
단계 1. N2가 제거된 플라스크에 비스페놀 (939mg, 2.79mmol), 모르폴린, 염화에틸 (545mg, 2.93mmol), Cs2CO3 (1.9g, 5.87mmol) 및 NaI (84mg, 0.56mmol)을 충전하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMF (20mL)을 가하고, 상기 불균일 혼합물을 예열된 65℃의 오일 배쓰에서 16 시간 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 분취액을 제거하고 여과하였다. 상기 분취액으로부터 목적 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의하여 추출하였다. TFA 염으로서 퀴놀린 생성물이 산출되었다. HCl 염으로의 전환은 MeOH:4N HCl/다이옥산 혼합물 내의 TFA 염을 용해하고 증발함으로 효과적이었다. 이 과정을 3번 수행하여 200 mg의 생성물을 14%의 수율로 얻었다. LC/MS = 449.32 (M++1)
Figure 112010006556805-pct00180
단계 2. N2가 제거된 플라스크를 퀴놀린 (200mg, 0.38mmol), 브로실레이트 (323mg, 0.456mmol), 및 Cs2CO3 (372mg, 0.76mmol)으로 충전하였다. 이어서, 이 혼합물에 NMP (5mL)를 첨가하고, 생성된 불균일 혼합물을 65℃로 예열된 오일 배쓰에서 4.5 시간 가열하였다. LC/MS에서 어떠한 반응도 측정되지 않았다. 부가 Cs2CO3 (124mg, 0.25mmol)를 가하였다. 2 시간 후, 퀴놀린이 잔류하는 동안, LC/MS에 의해 상기 브로실레이트가 완전히 소비되었음이 측정되었다. 부가 브로실레이트 (68mg, 0.095mmol)를 반응액에 첨가하고, 가열을 철야 진행하였다. LC/MS와 HPLC에 의해 반응의 종결을 측정하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2으로 희석시켰다. 5% LiCl(수용액)의 적은 부피를 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 (1x)으로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 MeOH으로 청정(clarify)시키고 농축시켰다. 잔사를 MeOH 내에서 재용해시키고 317mg의 메틸 에스테르 (72% 수율)를 역상 HPLC으로 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 922.59 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00181
단계 3. 메틸 에스테르 (306mg, 0.266mmol)를 THF (1.5mL) 및 MeOH (1mL)의 혼합물 내에서 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. LiOH . H2O (45mg, 1.06mmol)를 dH2O (0.5mL) 내에서 용해시키고, 이를 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 완전한 첨가를 하면서 얼음 배쓰를 제거하였다. 2 시간 후, 반응이 종결되지 않았다. 부가 LiOH . H2O (23mg, 0.54mmol)를 가하였다. 추가 1 시간 후, 반응이 여전히 종료되지 않아서 부가 LiOH . H2O (23mg, 0.54mmol)를 가하였다. 추가 3.5 시간 후, 반응이 완전히 종결되었음이 HPLC에 의해 나타났다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고 2N HCl로 중성화시켰다. 화합물 29를 역상 HPLC로 반응 혼합물로부터 직접 추출하였다. 223mg (74% 수율)의 29를 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 910.53 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.20-3.92 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (brds, 4H), 2.78 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.21 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.19 (m, 2H), 1.04 (s, 12H), 0.38 (m, 2H).
실시예 30: 화합물 30의 제조
Figure 112010006556805-pct00182
단계 1. 알콜 (3.42g, 0.015mmol)을 THF (55mL) 내에서 용해시켰다. 이 용액에 CBr4 (5.47g, 0.017mmol)를 가하였다. Ph3P (4.46g, 0.017mmol)를 THF (20mL) 내에서 용해시키고 투입 깔때기를 통해 천천히 반응액에 가하였다. 반응액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응이 완료되었음을 TLC으로 측정하였다. 반응액을 헥산으로 희석시키고, 형성된 백색 침전물을 여과로 제거하였다. 더 많은 고체가 여과액 내에서 석출되었다. 상기 혼합물을 분별 깔때기로 이송시키고, 상기 유기층을 포화 NaHCO3(수용액) (2x), dH2O (2x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4와 소량의 MgSO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 브로마이드 (2.59g, 59% 수율)를 상기 여과액으로부터 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추출하고, EtOAc/헥산의 혼합물로 용출시켰다. 상기 브로마이드를 시간에 따라 결정성 고체로 바뀌는 무색 오일로서 추출하였다. LC/MS = 293.02 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00183
단계 2. N2가 제거된 플라스크를 상기 브로마이드 (738mg, 2.5mmol), 비스페놀 (1g, 2.4mmol), Cs2CO3 (1.21g, 3.7mmol) 및 NaI (72mg, 0.48mmol)으로 충전하였다. 이 혼합물에 DMF (24mL)를 첨가하고, 상기 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰 내에서 가열하였다. 2 시간 후, 매우 소량의 브로마이드만 잔류하였다. 부가 브로마이드 (141mg, 0.48mmol)를 반응액에 가하고, 16 시간 가열을 계속하였다. 다음날, LC/MS에 의해서 반응이 종결되었음이 나타났다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 이 혼합물을 소량의 포화 염 NaHCO3(수용액)으로 염기화된 5% LiCl(수용액)(2x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 상기 유기층을 Na2SO4와 소량의 MgSO4으로 건조시켰다. 진공 여과로 건조제를 제거한 후, 상기 퀴놀린을 황색 고체로서 여과액으로부터 추출하였다 (800mg, 61%). LC/MS = 548.26 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00184
단계 3. N2가 제거된 플라스크를 퀴놀린 (800mg, 1.46mmol), 브로실레이트 (1.24g, 1.75mmol) 및 Cs2CO3 (570mg, 1.75mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 이 혼합물에 NMP (14.6mL)를 가하고, 상기 생성된 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰 내에서 가열시켰다. 반응 2 시간 후, 많은 공정이 진행되었다. 추가 9 시간 가열을 계속하고, 이어서 상기 반응액을 실온에서 7 시간 교반하였다. 상기 반응액을 EtOAc으로 희석시키고, 생성된 혼합물을 5% LiCl(수용액) (2x)와 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 상기 유기층을 Na2SO4와 소량의 MgSO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하였다. 여과액으로부터 약간 황색 고체로서 메틸 에스테르 (1.33g, 89%)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추출하였다. LC/MS = 1021.75 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00185
단계 4. 상기 메틸 에스테르 (1.33g, 1.3mmol)를 CH2Cl2 (10mL)에서 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 다이옥산 내의 4N HCl (3.25mL, 13mmol)를 적가하였다. 이어서, 콜드 배쓰 (cold bath)를 제거하였다. 2 시간 후, LC/MS로 반응이 종결되었음이 나타났다. 반응액을 추출하고, CH2Cl2내에서 재용해하고, 다시 농축시켰다. 상기 잔사를 CH2Cl2 내에서 다시 재용해시키고, 이어서 포화 NaHCO3(수용액) (1x)으로 추출시켰다. 상기 유기층을 Na2SO4 및 소량의 MgSO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축하여 약간 노란 거품으로서 아민 (1.23g, 100%)을 산출하였다. LC/MS = 921.53 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00186
단계 5. 상기 아민 (608mg, 0.66mmol)을 1,2-DCE (7mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 37% HCHO/H2O (49㎕, 0.66mmol)를 가하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaHB(OAc)3 (560mg, 2.64mmol)를 가하였다. 30분 후, 반응이 종결되었음이 LC/MS에 의해 나타났다. 반응액을 포화 NaHCO3(수용액)을 가하여 급냉시켰다. 이어서, 반응액을 EtOAc으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수용액) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 상기 유기층을 Na2SO4 및 소량의 MgSO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH 내에서 재용해시키고, 이 용액을 농축시켰다. 이 MeOH 소멸 및 농도를 2회 더 반복하여 분홍 황색 거품으로서 메틸 아민 (569mg, 92% 수율)을 산출하였다. LC/MS = 935.59 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00187
단계 6. 상기 메틸 에스테르 (615mg, 0.658mmol)를 MeOH (2.2mL) 및 THF (3.3mL)에서 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, dH2O (0.5mL) 중에 LiOH . H2O (138mg, 3.29mmol) 용액을 천천히 가하였다. 이어서, 차가운 배쓰를 제거하였다. 3.5 시간 후, 반응의 종결이 LC/MS 및 HPLC에서 나타났다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 1N HCl의 첨가로 급냉시켰다. 상기 급냉된 반응에서부터 화합물 30 (590mg, 78% 수율)을 역상 HPLC로, 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 921.48 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.86 (dt, J = 9.9, 16.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.32-3.18 (m, 8H), 2.93 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 6.6, 14.1 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 8.4, 9 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86-1.60 (m, 3H), 1.46 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20 (m, 2H), 1.03 (s, 12H), 0.34 (m, 2H).
실시예 31: 화합물 31의 제조
Figure 112010006556805-pct00188
화합물 30 (97mg, 0.084mmol)을 DME (2mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (200uL), pTolSO2NHNH2 (117mg, 0.63mmol) 및 NaOAc (103mg, 1.26mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰에서 2 시간 넣었다. 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 측정하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 소량의 MeOH를 가하여 반응 단일 상을 제조하였다. 이어서, 반응액을 여과하고, 여과액으로부터 화합물 31 (69mg, 71% 수율)을 역상 HPLC에 의하여 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 923.52 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.74-4.56 (m, 4H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 3.47 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 7.2, 14.1 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.23 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.02 (s, 14H), 0.37 (m, 2H).
실시예 32: 화합물 32의 제조
Figure 112010006556805-pct00189
단계 1. N2가 제거된 플라스크를 비스페놀 (998mg, 2.97mmol), 브로마이드 (293μL, 3.11mmol), Cs2CO3 (2.03g, 6.24mmol), 및 NaI (89mg, 0.59mmol)으로 충전하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMF (33mL)를 첨가하고, 상기 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰 내에서 7 시간 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc 내에서 회수하였다. 고체를 여과해내고 50 mL의 EtOAc로 세척하였다. 유기물을 한데 모으고, 5% LiCl 수성의 3 × 100 mL와 염수로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4으로 건조시키고, 고체를 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조물질을 10 mL의 메탄올로 회수하고 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. TFA 염으로서 퀴놀린이 산출되었다. HCl 염으로의 전환은 MeOH:4N HCl/다이옥산 혼합물 내의 퀴놀린의 TFA 염의 용해와 증발에 영향을 받는다. 24%의 수율로 305mg의 퀴놀린을 황색 고체로서 수득하기 위하여 이 공정을 3번 수행하였다. LC/MS = 394 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00190
단계 2. N2가 제거된 플라스크를 퀴놀린 (305mg, 0.78mmol), 브로실레이트 (554mg, 0.78mmol), 및 Cs2CO3 (760mg, 2.34mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 이 혼합물에 NMP (10mL)를 가하고, 생성된 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰 내에서 4.5 시간 가열하였다. 반응이 진행되지 않음이 LC/MS로 나타났다. 부가 Cs2CO3 (250mg, 0.78mmol)를 가하고, 반응액을 철야 가열하였다. LC/MS 및 HPLC로 반응이 종결하였음이 나타났다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 적은 부피의 5% LiCl(수용액)를 이것에 가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (1x)으로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 DCM 내에서 재용해하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 황색 고체로서 382mg의 메틸 에스테르 (57% 수율)를 추출하였다. LC/MS = 868 (M++1).
Figure 112013055203968-pct00191
단계 3. 메틸 에스테르 (380mg, 0.44mmol)를 THF (5mL) 및 MeOH (2.5mL)의 혼합물 내에서 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. LiOH . H2O (32mg, 1.32mmol)를 dH2O (2.5mL)에서 용해시키고, 이를 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 완전한 첨가에서 얼음 배쓰를 제거하였다. 2 시간 후, 반응이 종결되지 않았다. 부가 LiOH . H2O (32mg, 1.32mmol)를 가하였다. 별도의 1 시간 후, 반응이 여전히 종결되지 않아서, 부가 LiOH . H2O (32mg, 1.32mmol)를 가하였다. 별도의 3.5 시간 후, 상기 반응이 종결되었음이 HPLC로 나타났다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 2N HCl로 중성화시켰다. 화합물 32를 직접 역상 HPLC로 반응 혼합물로부터 추출하였다. 32의 235mg의 32 (63% 수율)를 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 853 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.1, 16.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.92-1.59 (m, 7H), 1.48 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.20 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.49-0.32 (m, 3H).
실시예 33: 화합물 33의 제조
Figure 112010006556805-pct00192
단계 1. N2가 제거된 플라스크에 퀴놀린 (810mg, 2.05mmol), 중간체 Ⅲ (1.46g, 2.05mmol) 및 Cs2CO3 (1.39g, 4.3mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 이 혼합물에 NMP (10mL)를 가하고, 생성된 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰에서 16 시간 가열하였다. 반응이 종결하였음을 LC/MS 및 HPLC에 의해 나타났다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 적은 부피의 5% LiCl(수용액)를 이것에 가하고, 층을 분리하였다. 상기 수성층을 EtOAc (1x)으로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 DCM 내에서 재용해하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 382mg의 메틸 에스테르 (63% 수율)를 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 869 (M++1)
Figure 112010006556805-pct00193
단계 2. 메틸 에스테르 (1.12g, 1.29mmol)를 THF (5mL)와 MeOH (2.5mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. LiOH (309mg, 12.9mmol)를 dH2O (4mL)에서 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 완전한 첨가에서 얼음 배쓰를 제거하였다. 4 시간 후, 70%의 반응이 완료되었다. 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 부가 LiOH . H2O (32mg, 1.32mmol)를 가하였다. 별도의 3.5 시간 후, 반응이 HPLC로 종결되었음이 나타났다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 2N HCl로 중성화시켰다. 화합물 33을 역상 HPLC으로, 직접 반응 혼합물로부터 추출하였다. 913 mg (83% 수율)의 33을 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 855 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 9H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.36-0.32 (m, 3H).
실시예 34: 화합물 34의 제조
Figure 112010006556805-pct00194
단계 1. N2가 제거된 플라스크를 비스페놀 (1.02g, 2.98mmol), 염화물 (471mg, 3.27mmol), Cs2CO3 (2.01g, 6.23mmol) 및 NaI (89mg, 0.59mmol)으로 충전하였다. 이어서, 이 혼합물에 DMF (24mL)를 가하고, 상기 불균일 혼합물을 65℃로 예열된 오일 배쓰에서 7 시간 가열하였다. 어떠한 반응도 진행되지 않음을 LC/MS로 확인하였다. 가열을 철야로 계속하였다. 다음 날 LC/MS에 의하여 20% 미만의 전환이 확인되었다. 부가 0.8 당량의 NaI를 가하고, 85℃까지 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 다시 철야 가열하였다. LC/MS가 완전히 전환되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물을 느슨한 봉지 C18로 여과하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조물질을 10 mL의 메탄올 내에서 수거하였다. 퀴놀린을 분취용 역상 HPLC으로 정제하였다. 이를 TFA 염으로서 퀴놀린을 산출하였다. HCl 염으로의 전환은 MeOH:4N HCl/다이옥산 혼합물 내의 퀴놀린 TFA 염의 용해와 증발에 영향을 받는다. 이 공정은 327mg의 퀴놀린 HCl 염으로 25% 수율로 산출할 때까지 3번 수행하였다. LC/MS=408(M++1).
Figure 112013055203968-pct00195
단계 2. N2가 제거된 플라스크를 퀴놀린 (180mg, 0.375mmol), 브로실레이트 (400mg, 0.563mmol) 및 Cs2CO3 (366mg, 1.13mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 이 혼합물에 NMP (5.6mL)를 첨가하고, 생성된 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰 내에서 4.5 시간 가열하였다. LC/MS로 나타난 바와 같이, 반응이 진행되지 않았다. 부가 Cs2CO3 (150mg, 0.45mmol)를 첨가하고, 상기 반응액을 철야 가열하였다. LC/MS 및 HPLC에서 반응이 종결되었음이 나타났다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 적은 부피의 5% LiCl(수용액)를 이에 가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (1x)으로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 DCM 내에서 재용해시키고, 237mg의 메틸 에스테르 (42% 수율)를 실리카 겔 크로마토그래피로 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 881 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00196
단계 3. 메틸 에스테르 (237mg, 0.269mmol)를 THF (1.5mL)와 MeOH (1mL)의 혼합물 내에서 용해시켰다. LiOH . H2O (30mg, 1.07mmol)를 dH2O (0.5mL) 내에서 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가 완료시, 얼음 배쓰를 제거하였다. 4 시간 후, 40%의 반응이 종결되었다. 상기 반응을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 2N HCl로 중성화시켰다. 화합물 34를 역상 HPLC로 직접 반응 혼합물로부터 추출시켰다. 218mg (94% 수율)의 34를 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 867 (M++1).
실시예 35: 화합물 35의 제조
Figure 112010006556805-pct00197
화합물 34 (145mg, 0.167mmol)를 DME (1.5mL) 내에서 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (150uL), pTolSO2NHNH2 (187mg, 1.0mmol) 및 NaOAc (150mg, 1.84mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰 내에 2 시간 넣었다. LC/MS에 의해 반응이 종결되는 것을 측정하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 소량의 MeOH를 가하여 반응 단일상을 제조하였다. 이어서, 반응액을 여과시키고, 35 (97mg, 63% 수율)를 여과로 역상 HPLC로 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 868 (M++1).
실시예 36: 화합물 36의 제조
Figure 112010006556805-pct00198
단계 1. (실시예 28과 유사한 방법으로 제조된) 알데하이드 (1.17g, 1.38mmol)를 DCM (15mL) 내에서 용해시켰다. 이 용액에 모르폴린 (239mgs, 2.07mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaHB(OAc)3 (380mg, 1.79mmol)를 가하고, 즉시 이어서 AcOH (24μL, 0.414mmol)를 가하였다. 10분 후, 반응의 종결을 LC/MS로 확인하였다. 반응액은 반수 포화 NaHCO3(수용액)의 첨가로 급냉시켰다. 이어서, 반응액을 DCM로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수용액) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH에서 재용해시키고, 이 용액을 농축하였다. 이 MeOH 용출과 농축을 2회 더 반복하였다. 조물질을 최소한의 DCM에서 회수하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르 (908mg, 70% 수율)를 황색 고체로서 산출하였다. LC/MS = 950 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00199
단계 2. 메틸 에스테르 (772mg, 0.813mmol)를 THF (7mL) 및 MeOH (5mL)의 혼합물에서 용해시켰다. LiOH . H2O (171mg, 4.07mmol)를 dH2O (3mL)에서 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가가 완료되자마자 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 후, 반응을 종결하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고 2N HCl으로 중성화시켰다. 화합물 36을 EtOAc 내로 추출하였다. 이어서, 상기 유기물을 1N HCl, 염수로 추출하고, 이어서 Na2SO4으로 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고, 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 화합물 36 (701 mgs)을 분취용 HPLC를 사용하여 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 936 (M++1).
실시예 37: 화합물 37의 제조
Figure 112010006556805-pct00200
화합물 36 (701mg, 0.748mmol)을 DME (5mL)에 용해하였다. 이 용액에 dH2O (500uL), pTolSO2NHNH2 (697mg, 3.74mmol) 및 NaOAc (613mg, 7.48mmol)을 가하였다. 이어서, 상기 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰 내에 2 시간 넣었다. 반응이 종결되는 것을 LC/MS로 확인하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 소량의 MeOH를 가하여 반응 단일상을 제조하였다. 이어서, 반응액을 여과하고 37 (802mg, 92% 수율)을 역상 HPLC에 의해 여과하여 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 938 (M++1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.51 (s, 6H), 4.38-4.19 (m, 5H), 3.82-3.45 (m, 5H), 2.53-2.32 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.66-1.28 (m, 5H), 1.18 (s, 7H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 (m, 1H), 0.67 (s, 14H), 0.14-0.04 (m, 2H).
실시예 38: 화합물 38의 제조
Figure 112010006556805-pct00201
단계 1. 아르곤이 제거된 플라스크를 60% NaH (4.26g, 106mmol) 및 THF (60mL)로 충전하였다. THF (40mL)와 함께 용액 내의 알콜 (5g, 26.67mmol)을 천천히 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 황산디메틸 (5.07mL, 53.3mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl(수용액)을 가하여 급냉시켰다(주의: 과도한 기체발생). 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 상기 수성층은 EtOAc으로 추출하였다. 유기물을 한데 모으고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 내에서 수거하고 1/2 포화 NaHCO3(수용액)과 뒤이어 염수로 세척하였다. 상기 유기물은 Na2SO4으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 오일의 조 메틸 에테르 (8.56g, 42.03mmol)를 수득하였다. LC/MS = 202 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00202
단계 2. 아르곤이 제거된 플라스크를 메틸 에테르 (8.56g, 42.03mmol)와 뒤이어, DCM (30mL)으로 충전시켰다. 다이옥산 (30mL, 120mmol) 내의 4.0 N HCl을 천천히 가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결되는 것을LC/MS으로 확인하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 아민 (7g, 50mmol)을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS = 102 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00203
단계 3. 아르곤이 제거된 플라스크를 아민 (7g, 50mmol), THF (150mL), CBz-Cl (10.7mL, 76mmol)으로 충전시키고, 0℃까지 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. Et3N (21.1mL, 150mmol)를 천천히 가하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응은 1 시간 후 종결되었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc에서 회수하고, 0.5N HCl(수용액), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 최소한의 DCM 내에서 용해시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 카바메이트 (4.52g, 72% 전체 수율)를 수득하였다. LC/MS = 236 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00204
단계 4. 아르곤이 제거된 플라스크를 카바메이트 (4.5g, 19.1mmol)와 EtOH (50mL)로 충전시켰다. 플라스크를 비우고 아르곤으로 재가압하였다. 이 공정을 3회 반복하였다. 이어서, 상기 반응 플라스크를 10% Pd/C으로 충전시키고, 플라스크를 비워냈다. 이어서, 플라스크를 H2 대기로 재충전시켰다. 반응을 실온에서 H2 대기 하에서 교반하고, 반응 진행을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응은 3 시간 후 종결되었다. 고체를 PTFE 필터를 사용하여 진공 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 3 × 50mL으로 공진공하여 무색 오일의 조 아민 (2.03g, 20.0mmol)을 얻었다. LC/MS = 102 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00205
단계 5. 알데하이드 (1.00g, 1.17mmol)를 DCM (15mL) 내에 용해시키고, 아민 (176mgs, 1.75mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaHB(OAc)3 (322mg, 1.52mmol)와 뒤따라 즉시 AcOH (20μL, 0.3mmol)를 가하였다. 10분 후, 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응은 반포화 염 NaHCO3(aq.)의 첨가로 중단되었다. 이어서, 반응액을 DCM로 희석하고 포화 NaHCO3(aq.) (3x)과 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH에서 재용해시키고, 이 용액을 농축시켰다. 이 MeOH 용해와 농축을 2회 더 반복하여 조 메틸 에스테르 (968mg, 88% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS = 936 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00206

단계 6. 에스테르 (968mg, 1.03mmol)를 THF (10mL) 및 MeOH (6mL)의 혼합물 내에서 용해시켰다. LiOH (200mg, 4.67mmol)를 dH2O (3mL)에서 용해시키고, 이를 0℃로 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가가 완료되자마자 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 후, 반응이 종결되었다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고 2N HCl으로 중성화시켰다. 화합물 38을 EtOAc 내에서 추출하고, 이어서1N HCl와 염수로 추출하였다. 이어서, 상기 유기물을 Na2SO4으로 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 화합물 38 (900 mgs)을 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 922 (M++1).
실시예 39: 화합물 39의 제조
Figure 112010006556805-pct00207
화합물 38 (900mg, 0.977mmol)을 DME (5mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (1mL), pTolSO2NHNH2 (920mg, 4.93mmol) 및 NaOAc (850mg, 10.36mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰에 2 시간 넣었다. 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 소량의 MeOH를 가하여 반응 단일상을 제조하였다. 이어서, 반응액을 여과시키고 역상 HPLLC에 의해 여과액으로부터 황색 고체로서 39 (686mg, 76% 수율)를 추출하였다. LC/MS = 924 (M++1).
실시예 40: 화합물 40의 제조
Figure 112010006556805-pct00208
단계 1. 알데하이드 (1.00g, 1.17mmol)를 DCM (15mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 피페리딘 (173μL, 1.75mmol)를 가하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaHB(OAc)3 (322mg, 1.52mmol)와, 뒤이어 즉시 AcOH (20μL, 0.3mmol)를 가하였다. 10분 뒤, 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응이 반포화 NaHCO3(aq.)에 의해 중단되었다. 이어서, 반응액을 DCM로 희석시키고 포화 NaHCO3(aq.) (3x)과 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 상기 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH 내에서 재용해하고, 이 용액을 농축시켰다. MeOH 용해와 농축을 2회 더 반복하여, 조 에스테르 (964mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS = 920 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00209
단계 2. 에스테르 (964mg, 1.02mmol)를 THF (10mL) 및 MeOH (6mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. LiOH (200mg, 4.67mmol)를 dH2O (3mL)에 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가가 완료되자마자 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 후, 반응을 종결하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고 2N HCl으로 중성화시켰다. 화합물 40을 EtOAc 내에서 추출하고, 이어서 1N HCl, 이어서 염수로 추출하였다. 이어서, 상기 유기물을 Na2SO4으로 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 화합물 40 (900 mg)을 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 906 (M++1).
실시예 41: 화합물 41의 제조
Figure 112010006556805-pct00210
화합물 40 (900mg, 0.977mmol)을 DME (5mL) 내에서 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (1mL), pTolSO2NHNH2 (920mg, 4.93mmol) 및 NaOAc (850mg, 10.36mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰 내에서 2 시간 넣었다. 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 소량의 MeOH를 반응 단일상이 형성되도록 가하였다. 이어서, 반응액을 여과하고, 역상 HPLC에 의해 여과액으로부터 추출함으로써 황색 고체의 41 (631mg, 69% 수율)을 얻었다. LC/MS = 908 (M++1).
실시예 42: 화합물 42의 제조
Figure 112010006556805-pct00211
단계 1. 알데하이드 (0.5g, 0.584mmol)를 DCM (8mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 아민 (181mg, 0.887mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물에 NaHB(OAc)3 (161mg, 0.76mmol)를 가하고, 뒤이어 즉시 AcOH (10μL, 0.15mmol)를 가하였다. 10분 뒤, 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응이 반포화 NaHCO3(aq.)의 첨가에 의해 중단되었다. 이어서, 반응액을 DCM로 희석하고, 포화 NaHCO3(aq.) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH 내에서 재용해시키고 이 용액을 농축시켰다. MeOH 용해와 농축을 2회 더 반복하여 조 에스테르 (503mg, 95% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS = 1003 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00212
단계 2. 에스테르 (503mg, 0.501mmol)를 THF (5mL) 및 MeOH (3mL)의 혼합물 내에서 용해시켰다. LiOH (100mg, 2.34mmol)를 dH2O (1.5mL)에서 용해시키고 이를 0℃까지 냉각시킨 THF/MeOH 내의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가가 완료되자마자 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 뒤, 반응이 종결되었다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고 2N HCl으로 중성화시켰다. 화합물 42를 EtOAc 내에서 추출하고, 이어서 1N HCl, 뒤이어 염수로 추출하였다. 이어서, 상기 유기물을 Na2SO4으로 건조시켰다. 고체를 여과로 제거하고 휘발성 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 화합물 42 (450 mg)를 황색 고체로서 추출하였다. LC/MS = 989 (M++1).
실시예 43: 화합물 43의 제조
Figure 112010006556805-pct00213
화합물 42 (450mg, 0.501mmol)를 DME (3mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (0.5mL), pTolSO2NHNH2 (425mg, 2.46mmol) 및 NaOAc (425mg, 5.17mmol)를 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 예열된 95℃ 오일 배쓰에 2 시간 넣었다. 반응이 종결되는 것을 LC/MS으로 확인하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 소량의 MeOH를 가하여 반응 단일상을 형성하였다. 이어서 반응액을 여과하고 43 (334mg, 67% 수율)을 역상 HPLC에 의해 여과액으로부터 황색 고체로서 얻었다. LC/MS = 991 (M++1).
실시예 44: 화합물 44의 제조
Figure 112010006556805-pct00214
단계 1. 2-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-퀴놀린-4,7-디올 (2g, 6.6 mmol)을 N2 하에서 DMF (20 mL)내에 용해시켰다. 뒤이어 0℃에서 NaH (60%) (0.56 g, 14.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 브로모-아세토니트릴을 가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 실온에서 철야 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 희석시키고, pH=4를 유지하면서 1N HCl으로 세척하였다. 목적 생성물이 침전되었다. 여과 후, 상당히 순수한 황색 고체를 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS = 341.33 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00215
단계 2. 상기에서 수득한 퀴놀린 (1.32 g, 조물질)과 NMP (10 mL) 중의 브로실레이트 트리펩타이드 (2.9 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (2.5 g, 7.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 이어서 EtOAc (600 mL)와 수성 3% LiCl 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리시키고 수성 3% LiCl, 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (1.18 g, 1.49 mmol)로서 얻었다. LC/MS = 790.38 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00216
단계 3. DCM (10 mL) 중의 Boc 트리펩타이드 (1.18 g, 1.5 mmol)의 용액에 다이옥산 내의 4 N HCl(30 mmol, 7.5 mL)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. LC/MS는 두개의 생성물이 형성됨을 나타냈는데, 그 중 하나는 목적 de-Boc 중간체이고, 다른 것은 C-7 위치의 니트릴이 산으로 가수분해된 de-Boc 중간체이다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하여 조물질을 얻었다. DCM 내의 조질에 포화 NaHCO3 수성 용액 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 중간체 I (0.54 g, 2.25 mmol)를 일시에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. LC/MS는 2개의 생성물이 1:1의 비율로 형성되었음을 나타냈는데, 하나의 피크(peak)는 목적 생성물이고 다른 피크는 대응하는 C-7 산 화합물이다. 유기층을 나누고 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조물질인 황색 고체를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS = 814.42 (M++1).
단계 4. 상기 다이옥산 내의 조물질에 LiOH (0.19 g, 4.5 mmol) 수성 용액을 가하였다. 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. LC/MS는 2개의 주요 화합물이 형성되는 것을 나타냈다. 반응 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 조물질을 분취 HPLC로 정제시켰다. 화합물 44 (0.153 g, 0.183 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 5.92-5.77 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.73-4.55 (m, 3H), 4.19-4.06 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.46 (m, 3H), 1.33 (m, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.49-0.37 (m, 2H). LC/MS = 819.44 (M++1).
실시예 45: 화합물 45의 제조
Figure 112010006556805-pct00217
단계 1. 퀴놀린 (0.2 g, 0.53 mmol)과 NMP (4mL) 중의 브로실레이트 트리펩타이드 (0.412 g, 0.59 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (0.345 g, 1.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 65℃에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 수성 3% LiCl 용액, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물 (0.26 g, 0.31 mmol, 59 %)을 얻었다. LC/MS = 848.44 (M++1).
단계 2. 피리딘 (7 mL) 중의 에스테르 (0.26g, 0.31 mmol)와 NaI (0.70g, 0.45 mmol)로 이루어진 혼합물을 110℃, N2 하에서 철야 가열하였다. 반응액은 LC-MS로 모니터링하였다. LC-MS는 95%의 전환을 보여준다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조물질을 분취 HPLC로 정제하여 45 (0.085 g, 0.1 mmol, 34 %)를 황색 고체로 수득하였다. LC/MS = 834.41 (M++1).
실시예 46: 화합물 46의 제조
Figure 112010006556805-pct00218
단계 1. 톨루엔 (28 mL) 중의 아미드 화합물 (1.2g, 3.41mmol)의 현탁물에 NaH (60%) (0.20 g, 5.12 mmol)를 실온에서 가하였다. 상기 혼합물을 환류하도록 가열하고, 2.5 시간 교반하였다. LC-MS는 반응의 종결을 나타냈다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 3 mL H2O 내에 AcOH (0.90 mL, 5.80 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 교반 도중에 다량의 황색 고체가 침전되었다. 여과 후, 필터 케이크를 H2O와 Et2O로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 조물질인 황색 고체 (1.00 g, 3.00 mol, 88 %)를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS = 334.34 (M++1).
단계 2. DCM (50 mL) 내에 용해시킨 상기에서 수득한 조 생성물의 현탁액에 BBr3 (1 N in DCM) (13.4 mL, 13.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류되도록 가열시키고 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 얼음에 부어냈다. 4N NaOH로 pH를 14로 조정하였다. 수성상을 DCM으로 2회 추출하고, pH를 2 N HCl로 4로 조정하였다. 황색 고체가 침전되었고 이를 여과에 의하여 단리시켰다. 필터 케이크를 H2O, Et2O로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 황색 고체 (0.41 g, 1.28 mmol, 42 %) 수득하고 다음 반응에 직접 사용하였다. LC/MS = 320.33 (M++1).
단계 3. 실온에서, DMF (3 mL) 중의 비스페놀 (0.41 g, 1.28 mmol)과 1-브로모-2-메톡시-에탄 (0.18 g, 1.28 mmol)의 혼합물에 NaH (60 %) (0.062g, 2.58 mmol)를 일시에 가하였다. N2 하에서 반응액을 철야 교반하였다. 조질을 분취용 HPLC으로 정제하고, 목적 생성물로 표제 화합물 (title compound) (0.202 g, 0.53 mmol, 41 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS = 378.34 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00219
단계 4. NMP (4 mL) 중의 퀴놀린 (0.2 g, 0.53 mmol), Cs2CO3 (0.35 g, 1.05 mmol) 및 중간체 Ⅲ (0.415 g, 0.58 mmol)으로 이루어진 혼합물을 65℃ (65℃ 인지또는 76℃인지는 그래프 참조)까지 가열하고, 6 시간 교반하였다. 10 mL의 EtOAc를 가하여 반응액을 희석하고, 혼합물을 H2O, 5% LiCl 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 후, 조질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 거품으로 메틸 에스테르를 얻었다 (0.19 g, 0.22 mmol, 42 %). LC/MS = 854.08 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00220
단계 5. MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중의 메틸 에스테르 (0.19 g, 0.22 mmol) 용액에 LiOH (0.18 g, 4.2 mmol) 수성 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 조질을 분취용 HPLC으로 정제하여 46 (0.11 g, 0.13 mmol, 60%)을 황색 고체 화합물로서 얻었다. 1H NMR (300MHz, CD3O D): δ 8.64 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.60-4.43 (m, 3H), 4.14-4.01 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 7H), 1.22 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.34 (m, 2H). LC/MS = 841.56 (M++1).
실시예 47: 화합물 47의 제조
Figure 112010006556805-pct00221
단계 1. 산 출발 물질 (2.87 g, 19.5 mmol)과 1-[2-아미노-3-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-에탄온 (4.72 g, 19.5 mmol)을 피리딘 (180 mL)에서 용해시켰다. 생성 용액을 -30℃까지 냉각시키고, 이어서 POCl3를 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 -10℃까지 30분 이내에 승온시키고, -10℃에서 4 시간 교반하였다. 20 mL의 H2O를 가하여 반응액을 0℃에서 급냉시키고, 생성 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사에 EtOAc를 첨가하고, 생성 용액을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조하고 농축시킨 후, 상기 조질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 (4.2 g, 11.3 mmol, 58 %)을 얻었다. LC/MS = 373.01 (M++1).
단계 2. 프로판-2-올 (20mL) 중의 아미드 (2.0 g, 5.4 mmol)와 이소프로필아민 (3.2 g, 54 mmol)으로 이루어진 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 70℃까지 가열하였다. 3.5 시간 가열 후, 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 그리고 상기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 THF (15 mL)에서 용해시키고, 0.3 N HCl (40 mL)를 상기 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 나누고 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 아민 (0.84 g, 2.13 mmol, 40%)을 수득하였다. LC/MS = 396.21 (M++1).
단계 3. 실온에서, 톨루엔 (20 mL) 중의 아민 (1.38 g, 3.49 mmol)의 현탁물에 NaH (60%) (0.20 g, 5.12 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 환류되도록 2.5 시간 가열하였다. LC-MS가 반응의 종결을 나타냈다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 3 mL의 H2O 내의 AcOH (0.90 mL, 5.80 mmol)를 반응액에 첨가하고, 상기 혼합물을0℃에서 45분 동안 교반하였다. 교반 도중에, 상기 퀴놀린 생성물이 침전되었다. 여과 후, 필터 케이크를 H2O, Et2O로 세척하고, 고진공하에 건조하였다. 상당히 순수한 조질 황색 고체 (1.18 g, 3.13 mol, 90 %)를 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS = 378.34 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00222
단계 4. NMP (10 mL) 중의 퀴놀린 (0.77 g, 2.03 mmol), Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol) 및 트리펩타이드 메틸 에스테르 (1.6 g, 2.2 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃까지 가열하고 6 시간 교반하였다. 25 mL의 EtOAc를 가하여 반응액을 희석하고, 상기 혼합물을 H2O, 5% LiCl와 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조 및 농축시킨 후, 조질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (1.2 g, 1.4 mmol, 69 %). LC/MS = 851.84 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00223
단계 5. MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 에스테르 (0.5 g, 0.58 mmol)의 용액에 LiOH (0.24 g, 5.8 mmol) 수성 용액 (일정량의 물)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 조질을 분취 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 화합물 47 (0.33 g, 0.4 mmol, 69 %)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.89 ( m, 1H), 5.67 (bs, 1H), 5.29 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 4H), 4.15 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.49-0.34 (m, 2H). LC/MS = 837.94 (M++1).
실시예 48: 화합물 48의 제조
Figure 112010006556805-pct00224
단계 1. 실온에서, 2,4-디클로로-퀴놀린-7-올 (2.23 g, 10.4 mmol) 및 이소프로필-(1H-피라졸-3-일)-아민 (1.44 g, 11.5 mmol)를 NMP (30 mL) 내에 용해시켰다. 생성 혼합물을 115℃까지 가열하고 12 시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 5% LiCl와 염수로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조 및 농축시킨 후, 상기 조질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 5.28 mmol, 51 %)을 얻었다. LC/MS = 303.30 (M++1).
단계 2. 퀴놀린 (0.81 g, 2.67 mmol)과 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민 HCl 염 (0.42 g, 2.94 mmol)를 DMF (10 mL) 내에 용해시켰다. 뒤이어, Cs2CO3 (1.74 g, 5.34 mmol)를 가하였다. 반응액을 65℃까지 가열하고 17 시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 5% LiCl와 염수로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조 및 농축시킨 후, 조질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 1.34 mmol, 50 %)을 얻었다. LC/MS = 374.24 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00225
단계 3. 트리펩타이드산 (0.51 g, 1.06 mmol)을 DMSO (10 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 KOtBu (0.6 g, 5.3 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이어서, 클로로퀴놀린 (0.44 g, 1.17 mmol)을 반응액에 일시에 첨가하고, 생성된 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 0.5 mL의 AcOH를 반응액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 48 (0.309 g, 0.37 mmol, 36 %)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) 1H NMR (300MHz, CD3O D): δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.28 ( m, 1H), 5.62 (bs, 1H), 4.64 (dd, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.90-2.53 (m, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.71-1.98 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.29 (d, 6H), 1.23-1.06 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.49-0.34 (m, 2H). LC/MS = 817.71 (M++1).
실시예 49: 화합물 49의 제조
Figure 112010006556805-pct00226
단계 1. 에탄올 (100 mL) 중의 α-클로로 아세톤 (10.4 g, 112.8 mmol)과 아미노-티옥소-아세트산 에틸 에스테르 (5.0 g, 37.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6 시간 교반하였다. 농축 후, 상기 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 에스테르 (3.2 g, 50%)를 백색 고체로서 얻었다. 이어서, 에틸 에스테르 생성물 (1.5 g, 8.8 mmol)을 THF/MeOH /물 (10 mL / 10 mL / 10 mL) 혼합물 내에 용해시켰다. 초과량의 수산화 리튬 (3.0 g)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 1N HCl를 혼합물에 천천히 가하여 pH를 4로 조정하였다. 분리 후, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 농축 후, 목적 생성물 (0.8 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS = 143.7 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00227
단계 2. 피리딘 (15 mL) 중의 산 (0.36 g, 2.47 mmol)과 아닐린 (0.40 g, 1.65 mmol)의 혼합물에 POCl3 (0.38 g, 2.47 mmol)을 -40℃에서 천천히 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 종결되자마자, H2O (5 mL)를 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 아미드 (0.45 g, 74%)를 고체로서 얻었다. 아미드 (0.45 g, 1.22 mmol)를 t-BuOH (10mL) 내에서 현탁하였다. t-BuOK (0.29 g, 2.57 mmol)를 격렬히 교반한 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 75℃까지 4 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 4 N HCl/다이옥산 (1 mL)을 천천히 가하여 혼합물을 산성화하였다. 농축 후, 조질을 1N KH2PO4/H2O (50 mL)로 부었다. 형성된 고체를 여과로 단리시키고 물로 세척하였다. 고진공하에 철야 건조한 후, 퀴놀린 (0.4 g, 93%)을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 350.8 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00228
단계 3. NMP (5 mL) 중의 트리펩타이드 (0.20 g, 0.28 mmol) 및 퀴놀린 (0.10 g, 0.28 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (0.18 g, 0.56 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (50 mL)와 수성 3% LiCl (50 mL) 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 수성 3% LiCl (1 x 50 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 메틸 에스테르 생성물 (0.15 g, 65%)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4. 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.18 mmol)를 THF (2 mL) 내에서 용해시키고, H2O (2 mL) 중의 LiOH (0.05g, 1.8 mmol) 용액을 가하고, 뒤이어 MeOH (2 mL)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응이 종결되자마자, 0℃에서 H2O 중의 4 N HCl를 가하여 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 내에서 농축시켜서 화합물 49를 황색 고체 (0.14 g, 95%)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.82 (dd, 1H ), 5.53 (brs, 1H), 5.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.12(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.83 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.48 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS = 810.4 (M++1).
실시예 50: 화합물 50의 제조
Figure 112010006556805-pct00229
화합물 50을 화합물 49의 제조 공정과 유사한 공정에 따라 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (s,1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.65-4.52 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.50-1.21 (m, 7H), 1.02 (m, 12H), 0.48 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS = 812.6 (M++1).
실시예 51: 화합물 51의 제조
Figure 112010006556805-pct00230
단계 1. NMP (15 mL) 중의 트리펩타이드 (1.30 g, 1.92 mmol)와 퀴놀린 (0.55 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (0.94 g, 2.88 mmol)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (50 mL)와 수성 3% LiCl (50 mL) 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 수성 3% LiCl (1 x 50 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 메틸 에스테르 생성물 (0.85 g, 65%)을 황색 고체로서 얻었다.
디클로로메탄 (10 mL) 중의 상기 생성물의 용액을 다이옥산 (20 mL) 중의 4N HCl으로 2 시간 실온에서 처리하고 건조되도록 농축시켜 HCl 염으로서 아민 화합물을 얻었다. LC/MS = 708.9 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00231
단계 2. 디클로로메탄 (40 mL)과 5% 수성 중탄산나트륨 (40 mL) 중의 아민 (0.71 g, 1.0 mmol)의 2상 용액에 디클로로메탄 내의 중간체 I (0.36 g, 1.5 mmol)의 용액을 4회로 나누어서 가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 연속하여 가하였다. 디클로로메탄층을 회수하고 농축시켰다. 이어서, 메틸 에스테르 생성물을 THF/MeOH/물 (5 mL/5 mL/5 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 초과량의 수산화 리튬 (240 mg)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 1 N HCl를 혼합물에 천천히 가하여 pH를 4로 조정하였다. 분리 후, 유기층을 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하는 분취용 HPLC으로 정제하여, 화합물 51 (750mg, 91%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s,1H), 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.99-1.62 (m, 5H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.49-1.21 (m, 4H), 1.02 (m, 9H), 0.48 (m, 1H), 0.34 (m, 1H). LC/MS = 819.5 (M++1).
실시예 52: 화합물 52의 제조
Figure 112010006556805-pct00232
DME/H2O (9 mL/ 1 mL) 중의 51 (0.60 g, 0.73 mmol)과 소듐 아세테이트 (0.83 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 p-톨루엔술폰하이드라자이드 (0.96 g, 5.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 95℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (50 ml)를 혼합물에 가하였다. 유기층을 수성 0.05 N HCl (1 x 50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용한 분취용 분취 HPLC으로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 52 (450mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s,1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.52 (t, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.18- 4.04 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.02 (m, 12H), 0.48 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS = 821.6 (M++1).
실시예 53: 화합물 53의 제조
Figure 112010006556805-pct00233
단계 1. 피리딘 (55 mL) 중의 아닐린 (1.21 g, 6.06 mmol)과 산(0.84 g, 6.09 mmol)의 혼합물에 POCl3 (1.02 g, 6.68 mmol)를 -40℃에서 천천히 가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 4 시간 교반하였다. 반응이 종결되자마자, H2O (5 mL)를 상기 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산)으로 정제하여 고체로서 아미드 (1.77g, 92%) 얻었다. 아미드 (1.70g, 5.3 mmol)를 t-BuOH (40mL) 내에 현탁시켰다. t-BuOK (1.30 g, 11.2 mmol)를 격렬하게 교반한 혼합물에 가하였다. 혼합물을 75℃까지 5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 산성화하기 위하여, 4N HCl/다이옥산 (5 mL)를 천천히 가하였다. 농축 후, 상기 조질을 1N KH2PO4/H2O (100 mL)로 부었다. 형성된 고체를 여과로 단리시키고 물로 세척하였다. 고진공하에 철야 건조한 후, 퀴놀린 (1.5 g, 94%)을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 302.4 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00234
단계 2. 상기에서 수득한 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 50의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 53을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.43 (brs, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (m,1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H ), 5.60 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 4H), 0.95 (s, 9H), 0.44 (m, 1H), 0.33 (m, 1H). LC/MS = 761.5 (M++1).
실시예 54: 화합물 54의 제조
Figure 112010006556805-pct00235
화합물 50.화합물 52의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 54를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (m,1H), 8.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.04 (m, 5H), 2.67 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 4H), 0.94 (m, 12H), 0.44 (m, 1H), 0.35 (m, 1H). LC/MS = 763.3 (M++1).
실시예 55: 화합물 55의 제조
Figure 112010006556805-pct00236
나타낸 P2 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 50의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 55를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.9 Hz , 1H ), 5.89 (m, 1H), 5.83 (brs, 1H), 5.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.49-1.20 (m, 5H), 0.98 (s, 9H), 0.48 (q, 1H), 0.34 (m, 1H). LC/MS = 794.5 (M++1).
실시예 56: 화합물 56의 제조
Figure 112010006556805-pct00237
반응 물질로 55를 사용하는 것을 제외하고는 화합물 52의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 56을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz , 1H ), 5.77 (brs, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 3.55 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.59-1.22 (m, 6H), 1.05 (m, 12H), 0.48 (q, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS = 796.4 (M++1).
실시예 57: 화합물 57의 제조
Figure 112010006556805-pct00238
화합물 52의 제조 공정과 유사한 공정에 따라 화합물 57을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.77 (brs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.17-4.05 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 4H), 1.45-1.21 (m, 5H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05 (m, 12H), 0.48 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS = 811.4 (M++1).
실시예 58: 화합물 58의 제조
Figure 112010006556805-pct00239
출발 물질 아민이 완전히 소비될 때까지, 디클로로메탄 (10 mL)과 5% 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 중의 아민 (0.15g,0.19 mmol)의 2상 용액에 디클로로메탄 내의 카보네이트 (0.08 g, 0.29 mmol)의 용액을 4회로 나누어서 가하였다. 디클로로메탄층을 회수하고 농축시켰다. 이어서, 메틸 에스테르 생성물을 THF/MeOH /물 (2 mL / 2 mL / 2 mL) 혼합물 내에 용해시켰다. 초과량의 수산화 리튬 (46 mg)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 1 N HCl/H2O를 혼합물에 천천히 가하여 pH를 4로 조정하였다. 분리 후, 유기층을 농축시켰다. 용리액으로서 물/아세토니트릴 (0.05% TFA)을 사용하는 분취용 HPLC로 잔사를 정제하여, 황색 고체로서 화합물 58 (140mg, 88%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.76 (brs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.28-4.03 (m, 8H), 2.84 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 1.70-1.49 (m, 3H), 1.55-1.36 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (m, 2H) 1.04 (m, 12H), LC/MS = 841.4 (M++1).
실시예 59: 화합물 59의 제조
Figure 112010006556805-pct00240
DMSO (5 mL) 중의 알콜 (0.40 g, 1.1 mmol) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (0.38 g, 3.3 mmol)를 천천히 가하였다. 뒤이어, 클로로-퀴놀린 (0.32 g, 1.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 혼합물에 가하고, 1N HCl를 가하여 pH를 2로 조정하였다. 분리 후, 유기층을 Na2SO4으로 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물을 고 진공하에 철야 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
산 (0.60 g, crude, 1.1 mmol), (1R,2S)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.22 g, 1.2 mmol) 및 NMM (0.56 g, 5.5mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (0.63 g, 1.65 mmol)를 가하였다. 반응액을 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 3% 수성 LiCl (50 mL)를 교반하면서 혼합물에 가하였다. 유기층을 회수하고 3% 수성 LiCl (50 mL), 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다, 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 결합된 트리펩타이드 생성물 (0.28 g, 37%)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS = 692.8 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00241
상기 기술한 바와 유사한 공정에 따라 화합물 59를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz , 1H ), 6.67 (s, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22- 4.16 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.02 (m, 12H), 0.48 (m, 1H), 0.36 (m, 1H). LC/MS = 703.4 (M++1).
실시예 60: 화합물 60의 제조
Figure 112010006556805-pct00242
단계 1. 아닐린 (38.3 g, 206 mmol)과 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠 (29.4 mL, 216 mmol)를 무수 DMF (412 mL)에서 용해시키고 Cs2CO3 (77.2 g, 326 mmol)으로 처리하고, 이어서 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 균질한 용액을 얻기 위하여 H2O 및 EtOAc로 분리하였다. 이어서, EtOAc를 증발시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 H2O, MeOH, 30% DCM/헥산 및 50% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 고체를 고 진공 하에 건조하여 PMB 보호 생성물 (52.2 g, 83 %)을 얻었다. LC/MS = 306 (M++1).
단계 2. 아닐린 (52.2g, 171 mmol)과 산 (29.0 g, 196 mmol)을 무수 피리딘 (853 mL)에서 용해시키고, -8℃에서 POCl3 (18.8 mL, 205 mmol)으로 처리하였다. 60분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 1N HCl로 분리하고, 이어서 EtOAc와 DCM으로 추출하였다. 용매의 제거 후, 상기 조생성물을 실리카에서 컬럼 크로마토그래피 (30-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 아미드 (44.6 g, 60 %)를 얻었다. m/z 436 (M+H).
단계 3. THF (177 mL) 중의 아미드 (9.04g, 20.8 mmol)와 이소프로필 아민 (17.7 mL, 208 mmol)을 65℃에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EtOAc와 1N HCl으로 분리하고, 이어서 EtOAc와 DCM으로 추출하였다. 용매의 제거 후, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50-80% EtOAc/헥산)으로 정제하여 아민 (6.06 g, 64 %)을 얻었다. LC/MS = 457.8 (M++1).
단계 4. 아민 (18.4 g, 40.3 mmol)을 톨루엔 (300 mL)에서 현탁하고, NaH (2.42 g, 60.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80분 동안, 125℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H2O (300 mL) 중의 AcOH (3.76 mL, 66.4 mmol)를 가하였다. 형성된 고체를 여과하고 H2O와 톨루엔으로 세척하고, 이어서 고 진공 하에 철야 건조하여 퀴놀린 (15.0 g, 84 %)을 얻었다. LC/MS = 440 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00243
단계 5. NMP 내에 퀴놀린 (1.00 g, 2.27 mmol), 트리펩타이드 브로실레이트 (1.78 g, 2.50 mmol) 및 Cs2CO3 (1.85 g, 5.68 mmol)을 3 시간 반 동안, 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 휘발성 유기물을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 (1.64 g, 79 %)를 얻었다. LC/MS = 914 (M++1).
단계 6. DCM (100 mL) 중의 에스테르 (6.29 g, 6.89 mmol)에 TFA (10 mL)를 가하였다. 100분 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL의 톨루엔을 첨가하고, 이어서 혼합물을 농축시켰다. 조질을 포화 NaHCO3 및 DCM으로 분리하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 휘발성 유기물을 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (65-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 페놀 (4.50 g, 82 %)을 얻었다. LC/MS = 793.7 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00244
단계 7. 페놀 (520 mg, 0.655 mmol)과 브롬화물 (231 mg, 0.787 mmol)을 무수 DMF (5 mL)에서 용해시키고, Cs2CO3 (534 mg, 1.64 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응액을 45분 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc으로 분리하고, EtOAc으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 휘발성 유기물을 제거한 후, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (80-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 (600 mg, 91 %)를 얻었다. LC/MS = 1005.7 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00245
단계 8. 에스테르 (600 mg, 0.597 mmol)를 무수 DCM (6 mL)에서 용해시키고, 4N HCl/다이옥산 (3mL, 12.0 mmol)으로 처리하였다. 2 시간 실온에서 교반한 후, 톨루엔 (6mL)를 첨가하고, 반응액을 농축시켰다. 30분 동안 고진공하에 건조한 후, 생성된 고체를 THF (5.37mL) 에서 용해하였다. 혼합물에 MeOH (1.79 mL)와 2N LiOH (3.58 mL)를 가하였다. 40℃에서 65분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2 N HCl (3.8 mL)로 중성화시키고 농축시켰다. 조질을 분취용 HPLC으로 정제하여 화합물 60 (301 mg, 50 %)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.56 (bs, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49-4.41 (m, 3H), 4.06-3.89 (m, 3H), 3.29-3.18 (m, 8H), 3.14 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.27-1.24 (d, 6H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.29-0.23 (m, 2H); LC/MS = 891 (M++1).
실시예 61: 화합물 61의 제조
Figure 112010006556805-pct00246
단계 1. N2가 제거된 플라스크를 페놀 (604mg, 0.761mmol), 염화물 (170mg, 0.913mmol), Cs2CO3 (620mg, 1.90mmol) 및 NaI (60mg, 0.45mmol)으로 충전시켰다. 이어서, 이 혼합물에 DMF (7mL)를 첨가하고, 불균일 혼합물을 예열된 65℃ 오일 배쓰에서 가열하였다. 30분 후, 반응이 <40% 완료되었음을 LC/MS에 나타났다. 6 시간 후, 반응이 종결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 3 X 100mL 5% LiCl, 100mL 반포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 고체를 여과로 제거하고, 상기 여과액을 농축시켰다. 조질 메틸 에스테르를 다음 단계에 사용하였다. LC/MS = 907 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00247
단계 2. 에스테르 (620mg, 0.69mmol)를 THF (6mL) 및 MeOH (2mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. dH2O (2mL) 내에 LiOH . H20 (143mg, 3.41mmol)를 용해하고, 이를 0℃로 냉각시킨 THF/MeOH 중의 에스테르 용액에 천천히 가하였다. 첨가가 완료되자마자 얼음 배쓰를 제거하였다. 3 시간 후, 반응이 종결되었다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 2 N HCl로 중성화하였다. 반응 혼합물로부터 역상 HPLC으로 추출하여, 화합물 61을 황백색 고체로서 472mg (78% yield)을 수득하였다. LC/MS = 892 (M++1). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 9.0, 15.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.93 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.84-3.22 (m, 12H), 2.93 (brs, 8H), 2.29 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.45 Hz, 6H), 0.87 (m, 1H), 0.67 (s, 9H), 0.13-0.01 (m, 2H).
실시예 62: 화합물 62의 제조
Figure 112010006556805-pct00248
단계 1. DMF (21 mL) 중의 페놀 (1.10 g, 4.64 mmol) 용액에 브롬화물 (1.40 g, 4.77 mmol, 1.2 equiv.)과 세슘 카보네이트 (3.80 g, 11.6 mmol, 2.5 equiv.)을 가하였다. 생성된 혼합물을 예열된 배쓰 (50℃, 외부 온도, 오일 배쓰)에 두고, 55분 동안 격렬히 교반하였다. 실온까지 냉각하자마자, 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하고, 물 (1x)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (1x)으로 역추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (50% 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 퀴놀린을 얻었다 (1.71g, 50%). LC/MS 실측치 515.28 (M++H, C26H36ClN6O3는 515.25를 필요로 한다).
Figure 112010006556805-pct00249
단계 2. DMSO (3.3 mL) 중의 트리펩타이드산 (303 mg, 0.634 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (365 mg, 3.17 mmol, 5 equiv.)를 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 교반하였다. DMSO (3 mL) 중의 퀴놀린 용액 (359 mg, 0.697 mmol, 1.1 당량)을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 16.5 시간 교반하였다. 반응을 아세트산 (0.3 mL)으로 종료시키고 역상 HPLC (30 to 90 % MeCN/H2O-1% TFA)으로 정제하여 산 (100mg, 16%)을 얻었다. LC/MS 실측치 958.27 (M++H, C50H72N9O10 958.54를 필요로 한다).
Figure 112010006556805-pct00250
단계 3. CH2Cl2 (0.2mL) 중의 산 (100mg, 0.104 mmol) 용액에 다이옥산 (1.0 mL) 내에 4 N HCl의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.25 시간 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (30 to 90 % MeCN/H2O-1% TFA)으로 정제하여 화합물 화합물 62 (10mg, 11%)를 얻었다. 1H NMR (d 3-MeOD, 400 MHz): δ 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.52-4.56 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 3.18 (q, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (t, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.35 (d, 2H), 1.19 (d, 8H), 0.92 (s, 9H); LCMS 실측치 858.30 (M++H, C45H64N9O8는 858.49를 필요로 한다).
실시예 63: 화합물 63의 제조
Figure 112010006556805-pct00251
2 mL의 DMFA 내의 89.5 mg (0.115 mmol)의 산과 15.5 mg (0.116 mmol)의 N-염화숙시미드 용액을 0℃에서 20 시간 교반하고, 부가 5 mg N-염화숙시미드를 반응에 가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 42 시간 교반하였다. 용액을 여과한 후, 생성물을 반복된 분취용 HPLC로 정제하고, 상기 정제된 생성물을 동결 건조하여 78.4 mg의 화합물 63을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s,1H), 8.30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.76 (s,1H), 4.62-4.74 (m, 2H), 4.55 (appt t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 1.82-2.05 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 3H), 1.37-1.58 (m, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.14-1.27 (m, 3H), 0.95-1.06 (m, 12H), 0.35-0.44 (m, 2H); LC/MS = 811 (M++1).
실시예 64: 화합물 64의 제조
Figure 112010006556805-pct00252
단계 1. N-메틸피롤리딘에서 1.0 g (1.41 mmol)의 트리펩타이드, 448.9 mg (1.34 mmol)의 퀴놀린, 그리고 920 mg (2.82 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 6 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (20 mL)에서 희석하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 물로 세척하고, 한데 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 불순물을 일부 함유한 864 mg (76%)의 트리펩타이드를 얻었다. LC/MS = 808 (M++1).
단계 2. THF (5 mL), 메탄올 (5 mL), 그리고 물 (5 mL) 중의 864 mg (1.07 mmol)의 메틸 에스테르와 128.5 mg (5.37 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 14.5 시간 교반하였다. 반응물을 회전식 증류기를 사용하여 부피를 반으로 농축시켰다. 용액을 농축시킨 후, 0.83 mL (10.77 mmol)의 트리플루오로아세트산을 가하여 산성화하고, 상기 혼합물을 물 (5 mL)과 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 0℃ 배쓰에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 다이옥산-아세토니트릴-물 혼합물 내에서 가열하여 용해시키고, 이어서 동결 건조하여 818 mg의 화합물 64를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.09 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.77-5.92 (m,1H), 5.56 (s, 1H), 5.28 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.56-4.70 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.00-4.16 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (hept, 1H, J = 6.6 Hz), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.26-1.50 (m, 1H), 1.41 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.02 (m, 9H), 0.27-0.42 (m, 2H); LC/MS = 794 (M++1).
실시예 65: 화합물 65의 제조
Figure 112010006556805-pct00253
디메톡시에탄 (10 mL)과 물 (1 mL) 중의 520.9 mg (0.573 mmol)의 화합물 64, 810 mg (4.35 mmol)의 토실하이드라자이드(tosyl하이드라자이드) 및 707 mg (8.62 mmol)의 소듐 아세테이트로 이루어진 혼합물을 95℃ 배쓰에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 소량의 수성 NaHCO3 용액으로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (x 2)로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 50% 수성 메탄올로 0℃에서 1 시간 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하여 추출하였다. 고체를 다이옥산, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 내에서 용해하고, 트리플루오로아세트산을 2~3 방울 가하여 산성화시키고, 동결 건조하여 447 mg의 화합물 65을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.54 (s,1H), 4.56-4.69 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.00-4.14 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.22 (hept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 1H), 1.93-2.06 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.37-1.58 (m, 1H), 1.41 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.94-1.10 (m, 12H), 0.27-0.42 (m, 2H); LC/MS = 796 (M++1).
실시예 66: 화합물 66의 제조
Figure 112010006556805-pct00254
단계 1. 100 mL의 CH2Cl2 내에 2.721 g (8.13 mmol)의 메틸 에테르 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, CH2Cl2에 42 mL (42 mmol)의 BBr3를 가하였다. 생성 혼합물을 5 시간 50℃ 배쓰에서 환류시키고, CH2Cl2에 부가 8.4 mL (8.4 mmol)의 BBr3를 가하였다. 2 시간 환류 후, CH2Cl2 내의 부가 8.4 mL (8.4 mmol)의 BBr3를 첨가하고 생성 혼합물을 18 시간 환류시켰다. 생성 혼합물을 300 g의 얼음에 붓고, ~ 18 g (~450 mmol)의 NaOH를 가하여 혼합물을 염기성화하였다. 두 개의 상을 분리한 다음, 수성 분획을 물 (100mL)로 추출하였다. 2개의 수성 분획을 CH2Cl2로 세척하고, 조합하고 진한 HCl을 이용하여 pH ~6으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 얼음 배쓰에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조하였다. 고체를 실온에서 100mL 물 중에서 1시간 동안 분쇄하고 형성된 고체를 여과하고 진공 하에서 건조하기 전에 물로 세척하여 2.566 g (98%)의 비스페놀을 수득하였다.
단계 2. 2.454 g (7.65 mmol)의 비스페놀과 671 mg (16.78 mmol)의 60% NaH로 이루어진 혼합물을 250 mL 용량의 둥근 바닥 플라스크에 두고, 40 mL의 DMF를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 0.80 mL (8.51 mmol)의 2-브로모에틸 메틸 에테르를 가하였다. 생성 혼합물을 4℃에서 48 시간 교반시키고, 에틸 아세테이트 (120 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (120 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1 N HCl으로 pH를 4 내지 6으로 조정하고, 부가 에틸 아세테이트 (~1 L)로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 위쪽 (upper) 유기 분획을 고체를 함유하는 아래쪽 수성 분획으로부터 분리하였다. 수성 분획 내의 고체를 에틸 아세테이트 (1 L)로 용해시키고, 상기 유기 분획을 분리하였다. 두 개의 유기 분획을 물 (1 L)로 세척하고, 한 데 모으고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 200 mL의 CH2Cl2로 분쇄하고 불용성 물질을 여과하였다. 여과액을 농축시키고 헥산, 에틸 아세테이트 및 메탄올 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 732 mg의 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 379 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00255
단계 3. 4.2 mL의 N-메틸피롤리딘 내의 595 mg (0.837 mmol)의 트리펩타이드, 300 mg (0.791 mmol)의 퀴놀린 및 546 mg (1.68 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16.5 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (20 mL)으로 희석시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 물 (x 2)로 세척하고, 한데 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 불순물을 일부 함유한 410 mg (61%)의 메틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS = 852 (M++1).
단계 4. THF (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 410 mg (0.48 mmol)의 에스테르와 115 mg (4.81 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고 농축시켰다. 잔사를 DMF에서 용해시키고 0.45 mL (5.84 mmol)의 트리플루오로아세트산를 가하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물 (x 2)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 다이옥산에서 용해시키고 동결 건조하여 372 mg의 화합물 66을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 5.76-5.94 (m, 1H), 5.56 (s,1H), 5.28 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (br m, 2H), 4.23 (br, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.86 (br m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23 (hept, 1H, J = 6.6 Hz), 2.70-2.82 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 1H), 1.83-2.07 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.41 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.19 (br, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.27-0.42 (m, 2H); LC/MS = 838 (M++1).
실시예 67: 화합물 67의 제조
Figure 112010006556805-pct00256
단계 1. 4.4 mL N-메틸피롤리딘 내에 628 mg (0.881 mmol)의 중간체 III, 317 mg (0.837 mmol)의 퀴놀린 및 632 mg (1.94 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 와 5% 수성 LiCl 용액 (20 mL)로 희석하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 2개의 상을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 물 (x 2)로 세척하고, 한데 모으고 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 504 mg (71%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 854 (M++1).
단계 2. THF (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 내에 504 mg (0.59 mmol)의 에스테르, 71 mg (2.96 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 15 시간 교반하였다. 추가 71 mg (2.96 mmol)의 LiOH를 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 가하여 산성화시켰다. 용액을 물 (x 2)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 0℃에서 2 시간, 잔사를 50% 수성 메탄올 (5 mL)에서 분쇄하고 여과하였다. 고체를 물로 세척한 후, 진공 하에서 건조하여 535 mg (95%)의 화합물 67을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.37 (s, 1H), 5.57 (s,1H), 4.48-4.70 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23 (hept, 1H, J = 6.9 Hz), 2.69-2.82 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 1.76-2.08 (m, 2H), 1.27-1.76 (m, 6H), 1.41 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.22 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.90-1.10 (m, 3H), 0.28-0.42 (m, 2H); LC/MS = 840 (M++1).
실시예 68: 화합물 68의 제조
Figure 112010006556805-pct00257
단계 1. 메탄올 (20 mL)과 톨루엔 (20 mL) 중의 2.000 g (9.62 mmol)의 산의 슬러리를 0℃에서 에테르 중의 8 mL (16 mmol)의 2.0 M TMSCHN2를 적가하면서 교반하였다. 0℃에서 30분, 실온에서 10분간 둔 후, 상기 용액을 온도 <30℃의 배스를 사용한 회전식 증류기를 사용하여 농축시키고, 잔사는 진공 하에서 추가로 건조시켰다. 메탄올 (15 mL) 중의 잔사에 메탄올 중의 3.75 mL (16.4 mmol)의 25% 메톡시 나트륨를 첨가하고 생성 용액을 70℃ 배쓰에서 1 시간 환류시켰다. 상기 용액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔에서 흡수시키고 크로마토그래피로 정제하여 997 mg의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 174 (M++1).
단계 2. THF (9 mL), 메탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중의 992 mg의 에스테르와 274 mg (11.44 mmol)의 LiOH의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 ~1/3 부피로 농축시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 세척한 유기물을 물 (1 × 25 mL)로 추출하였다. 수성 분획을 한데 모으고 1 N HCl (15 mL)로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 한데 모은 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 835 mg (92%)의 산을 얻었다. LC/MS = 160 (M++1).
단계 3. 피리딘 (50 mL) 중의 824 mg의 산과 274 mg (5.18 mmol)의 LiOH의 용액을 ~30분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 냉동고에서 2.5 시간 교반하고, 이어서 2.5 mL의 물로 급냉시키고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 수성 NaHCO3 용액 내에서 용해시켰다. 수성 분획을 물 (1 × 1)로 추출하였다. 수성 분획을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 495 mg (28%)의 산을 얻었다. LC/MS = 341 (M++1).
단계 4. tert-BuOH (7.3 mL) 중에 495 mg (1.45 mmol)의 아미드와 350 mg (3.12 mmol)의 포타슘 tert-부톡사이드로 이루어진 혼합물을 75℃에서 7.5 시간 교반하였다. 다이옥산 중의 1.5 mL (6 mmol)의 4 N HCl를 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 1N NaH3PO5 (25mL)로 실온에서 1 시간 분쇄하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 이어서 에테르로 세척하고, 진공 내에서 건조하여 423 mg의 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 323 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00258
단계 5. 3 mL의 N-메틸피롤리딘 내에 302 mg (0.424 mmol)의 트리펩타이드, 130 mg (0.402 mmol)의 퀴놀린 및 304 mg (0.932 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (15 mL)으로 희석한 후, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 물과 에틸 아세테이트로 추가로 희석한 후 2개의 상을 분리하였다. 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 불순물을 일부 함유한 199 mg (62%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 798 (M++1).
단계 5. 3 mL의 N-메틸피롤리딘 내에 302 mg (0.424 mmol)의 중간체 III, 130 mg (0.402 mmol)의 퀴놀린 및 304 mg (0.932 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (15 mL)으로 희석한 후, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 물과 에틸 아세테이트로 추가로 희석한 후 2개의 상을 분리하였다. 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트 혼합 플래쉬를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 불순물을 일부 함유한 199 mg (62%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 798 (M++1).
THF (4 mL), 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 내에 199 mg (0.25 mmol)의 에스테르와 59 mg (2.48 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을, 실온에서 20 시간 교반하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 용해시키고, 0.3 mL (4.04 mmol)의 트리플루오로아세트산을 가하여 산성화시켰다. 2개의 상을 분리한 후, 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 농축한 후, 잔사를 분취용 HPLC으로 정제하여 132 mg의 화합물 68을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.76 (br,1H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.28-1.74 (m, 6H), 1.12-1.28 (m, 3H), 1.02 (m, 9H), 0.96-1.12 (m, 3H), 0.30-0.44 (m, 2H); LC/MS = 784 (M++1).
실시예 69: 화합물 69의 제조
Figure 112010006556805-pct00259
1 mL의 N-메틸피롤리딘 내에 101 mg (0.142 mmol) 트리펩타이드, 44 mg (0.136 mmol) 퀴놀린 및 104 mg (0.320 mmol) 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (5 mL)으로 희석한 후, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트로 추가 희석한 후, 2개의 상을 분리하였다. 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 불순물을 일부 함유한 71 mg의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 796 (M++1).
THF (2 mL), 메탄올 (1 mL), 및 물 (1 mL) 중의 71 mg (0.090 mmol) 에스테르와 21 mg (0.881 mmol) LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에서 용해시키고, 0.1 mL 트리플루오로아세트산을 가하여 산성화시켰다. 2개의 상을 분리한 후, 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 농축시킨 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 54 mg의 화합물 69를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.86 (m, 1H), 5.77 (br,1H), 5.29 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.73 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), ), 4.45 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 2.74-2.92 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.19 (br, 1H), 1.03 (m, 9H), 0.30-0.44 (m, 2H); LC/MS = 782 (M++1).
실시예 70: 화합물 70의 제조
Figure 112010006556805-pct00260
단계 1. THF (45 mL) 내에 7.413 g (42.22 mmol)의 에스테르 용액을 0℃ 배쓰 내에서, 1 N LiOH (45 mL)를 30분에 걸쳐 첨가하면서 교반하였다. 첨가 후, 상기 용액을 0℃에서 2 시간 교반하고, 13 mL (52 mmol)의 4 N HCl를 가하여 산성화시켰다. 생성 혼합물을 감압 하에서 반의 부피로 농축하였다. 농축시킨 혼합물을 물로 희석한 후, 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 한데 모으고, 염수 (50 mL × 1)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 5.972 (96%)의 산을 얻었다.
단계 2. DMF (30 mL) 중에 3.345 g (18.02 mmol)의 조 페놀과 7.055 g (21.65 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 실온에서, 1.9 mL(20.22 mmol)의 2-브로모에틸 메틸 에테르를 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 65℃에서 5 시간 교반하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)와 5% 수성 LiCl (250 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리한 후, 수성 분획을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고 유기 분획을 물 (300 mL)로 세척하고, 상기 유기물을 한데 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3.611 g (82%)의 아닐린을 얻었다. LC/MS = 244 (M++1).
단계 3. DMF (30 mL) 중에 A 혼합물 of 778 mg (5.28 mmol)의 산과 1.157 g (4.75 mmol)의 아닐린로 이루어진 혼합물을 -25℃ 배쓰에서, 1.9 mL (5.90 mmol)의 POCl3를 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 -5 ~ -15℃에서 3 시간 교반하고, 이어서 2.5 mL)와 5% 수성 LiCl (250 mL). 5분 후, 혼합물을 농축시켰다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 1.131 g (64%)의 아미드를 얻었다. LC/MS = 373 (M++1).
단계 4. THF (9.5 mL)와 시클로프로필아민 (1.9 mL, 27.42 mmol) 중에 1.031 g (2.76 mmol)의 아미드 혼합물을 압력관 내에 두고, 65℃ 배쓰에서 5 시간 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 물과 한데 모으고, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 이어서 포화된 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 한데 모으고, 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하고, 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 769 mg (71%)의 아민을 얻었다. LC/MS = 394 (M++1).
단계 5. 60% NaH의 부가 41 mg (1.03 mmol)를 첨가하기 전에, 톨루엔 (11.5 mL) 중에 767 mg (1.95 mmol) 아민과 119 mg (2.98 mmol) NaH (미네랄 오일에 60% 분산)의 현탁물을 110℃ 배쓰에서 3 시간 환류시켰다. 2 시간의 환류 후, 부가 80 mg (2.0 mmol)의 60% NaH를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 상기 현탁물에 2.3 mL 물 내의 0.38 mL (6.64 mmol) 아세트산 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃ 배쓰에서 30분간 교반하고 여과시켰다. 수집된 고체를 물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜서 612 mg (84%)의 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 376 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00261
단계 6. 6.6 mL의 N-메틸피롤리딘 중에 663 mg (0.930 mmol)의 트리펩타이드 Ⅲ, 332 mg (0.883 mmol)의 퀴놀린, 및 674 mg (2.07 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을, 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (26 mL)으로 희석하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 부가 5% 수성 LiCl 용액과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하고 2개의 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 한데 모으고 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 359 mg의 에스테르 화합물을 얻었다. LC/MS = 851 (M++1).
단계 7. THF (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 359 mg (0.423 mmol)의 에스테르와 200 mg (8.35 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 가하여 용액을 산성화시키고, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하고, 수집한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 동결 건조하여 261 mg의 화합물 70을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.68 (s,1H), 4.35-4.78 (m, 4H), 4.02-4.20 (m, 2H), 3.87 (br, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.4-2.9 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.28-1.77 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 0.94-1.11 (m, 12H), 0.85-0.94 (m, 2H), 0.70 (br, 2H), 0.28-0.44 (m, 2H); LC/MS = 837 (M++1).
실시예 71: 화합물 71의 제조
Figure 112010006556805-pct00262
5.6 mL의 N-메틸피롤리딘 중에 557 mg (0.784 mmol)의 트리펩타이드, 279 mg (0.741 mmol)의 퀴놀린 및 563 mg (1.73 mmol)의 세슘 카보네이트로 이루어진 혼합물을 65℃ 배쓰에서 16 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)와 5% 수성 LiCl 용액 (20 mL)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 5% 수성 LiCl 용액 (30 mL)와 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추가 희석한 후, 2개의 상을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (x 1)로 추출하고 2개의 유기 분획을 물 (x 1)로 세척하고, 한데 모으고 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 288 mg (46%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 849 (M++1).
THF (4 mL), 메탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL) 내에 288 mg (0.339 mmol)의 에스테르, 41 mg (1.71 mmol)의 LiOH로 이루어진 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 상기 용액을 트리플루오로아세트산을 첨가함으로써 산성화시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하고, 수집한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 동결 건조하여 238 mg의 화합물 71을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.77-5.96 (m, 1H), 5.66 (s,1H), 5.29 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.71 (m, 1H), 4.42-4.62 (m, 3H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.87 (br, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.54-2.88 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.55-2.06 (m, 5H), 1.27-1.50 (m, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.03 (m, 9H), 0.80-0.93 (m, 2H), 0.69 (br, 2H), 0.30-0.44 (m, 2H); LC/MS = 835 (M++1).
실시예 72: 화합물 72의 제조
Figure 112010006556805-pct00263
단계 1. Cottle et al. J. Chem. Soc. 1946, 289로부터의 변경된 공정에 따라 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올로부터 2-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-프로판-1-올을 제조하였다. -5℃ (외부 온도, NaCl/얼음 배쓰)에서, H2O (400 mL) 중의 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (250 mL, 2.61 mol, 1.76 당량)의 용액에 에틸렌 옥사이드 (65.25 g, 1.48 mol, -78℃에서 농축된)를 가하였다. 용액을 온도가 실온까지 승온하는 시간인, 16 시간에 걸쳐 교반하였다. 진공 내에서 H2O을 제거하고, 잔류하는 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 증류하였다. 조 잔사를 끓는 EtOAc에서 용해시키고, 헥산을 가하여 침전시켜 무색 결정으로서 2-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-프로판-1-올 (145.5 g, 74%)을 얻었다. LC/MS가 134.03을 나타냈다. (M++H, C6H16NO2는 134.12을 필요로 함).
단계 2. Cottle et al. J. Chem. Soc. 1946, 289로부터의 변경된 공정에 따라 2-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-프로판-1-올로부터 3,3-디메틸모르폴린을 제조하였다. 3℃ (내부 온도, 얼음 배쓰)에서 H2SO4 (110 mL, 2.06 mol, 1.85 당량)에 2-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-프로판-1-올 (145.5g, 1.09 mol)을 조금씩 천천히 가하였다. 반응의 내부 온도는 70℃까지 상승하였다. 생성 용액을 185℃ (내부 온도, 오일 배쓰)까지 가열하는데, 용액이 갈색이 되는 2 시간 가열하였다. 실온으로 냉각되자마자, H2O (250 mL)를 가하고, 용액의 pH가 염기성이 될 때까지 고체 NaOH를 천천히 첨가하였다. 용액을 EtOAc (500 mL)로 희석하고 2상 혼합물을 15 시간 격렬히 교반하였다. 이어서, 용액을 셀라이트 (celite)를 통해 여과하고, H2O와 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 역추출하였다. 생성된 유기층을 한데 모으고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켰다 (압력 > 80 torr). 조생성물을 증류 (76℃, 98 torr)해서 무색의 3,3-디메틸모르폴린 (46.0 g, 36%)을 얻었다. LC/MS가 116.04을 나타냈다. (M++H, C6H14NO는 116.11 필요로 함).
단계 3. -78℃ (외부 온도, 아세톤/CO2(s))에서, MeOH (17 mL) 중에 3,3-디메틸모르폴린 (12.15 g, 106 mmol)을 함유하는 압력 용기 내에 에틸렌 옥사이드 (6.2 mL, 125 mmol, 1.2 equiv., -78℃에서 응축)를 가하였다. 용액을 밀봉하고, 온도가 실온까지 승온하는 동안인 20 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 내에서 농축시키고, 조생성물을 증류하여 (75℃, 0.5 torr), 무색 오일로 ~15%의 3,3-디메틸-모르폴린로 오염된 2-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-에탄올 (14 g, 82%)을 얻었다. LC/MS가 160.10을 나타냈다 (M++H, C8H18NO2는 160.13를 필요로 함).
단계 4. THF (150 mL) 중의 2-(3,3-디메틸-모르폴린-4-일)-에탄올 (7.2 g, 45 mmol)과 CBr4 (16.4 g, 49 mmol, 1.1 equiv.)의 용액에 THF (75 mL) 중의 PPh3 (12.9 g, 49 mmol, 1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서, 슬러리가 핵산으로 희석되고 여과되는 19 시간 교반하였다. 여과액을 진공 내에서 농축시키고, 생성된 오일을 CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 용액을 NaHCO3 (수성, 포화)와 염수로 2회 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 조생성물을 증류 (65℃, 0.5 torr)하여, 황색 오일로서 4-(2-브로모-에틸)-3,3-디메틸-모르폴린 (5.4 g, 54%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.69 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 0.99 (s, 6H); LC/MS는 222.02을 나타냈다 (M++H, C8H17BrNO는 222.05을 필요로 함).
Figure 112010006556805-pct00264
단계 5. DMF (6 mL) 중의 트리펩타이드 중간체 (504 mg, 0.63 mmol)의 용액에 4-(2-브로모-에틸)-3,3-디메틸-모르폴린 (165 mg, 0.74 mmol, 1.2 equiv)와 Cs2CO3 (520 mg, 1.59 mmol, 2.5 equiv.)를 가하였다. 슬러리를 50℃ (외부 온도, 오일 배쓰)에서 45분 동안 가열하였다. HPLC에 의하여 반응이 종결됨을 나타낼 때까지, 부가 4-(2-브로모-에틸)-3,3-디메틸-모르폴린 (410 mg, 1.84 mmol, 3 equiv.)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 역추출하고, 한데 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공 농축시켰다. 조생성물을 THF (4 mL)와 MeOH (1.2 mL)의 혼합물 내에 용해시키고, LiOH (1N (수성), 3.2 mL, 5 equiv.)을 가하였다. 슬러리를 실온에서 12 시간, HCl (1N, 3.2 mL)을 첨가하면서 교반하고, 상기 용액을 진공 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (30 to 95 % MeCN/H2O/0.1% TFA)로 정제하여 황색 분말로서 화합물 72 (498 mg, 85%)를 얻었다. 1H NMR (d 3-MeOD, 400 MHz, 로토머의 4:1 혼합물) 주요 로토머): δ 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.86 (dt, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.28 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.69 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 3.95-4.21 (m, 4H), 3.75 (m, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.40 (m, 1H) 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.21-1.27 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.39 (m, 2H); LC/MS는 920.15를 나타낸다 (M++H, C47H63ClN7O10 920.43를 필요로 한다).
실시예 73: 화합물 73의 제조
Figure 112010006556805-pct00265
DME (3.6 mL)와 H2O (0.4 mL) 중의 화합물 72 (164 mg, 0.18 mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 하이드라자이드 (251 mg, 1.35 mmol, 7.5 equiv.)와 NaOAc (221 mg, 2.69 mmol, 15 equiv.)를 가하였다. 반응 혼합물을 95℃ (외부 온도, 오일 배쓰)까지 1.25 시간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고 여과하였다. 여과액을 역상 HPLC (20 to 65 % MeCN/H2O/0.1% TFA)으로 정제하여 황색 분말로서 화합물 73 (35 mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (d3 -MeOD, 400 MHz, 로토머 (rotomers)의 4:1 혼합물) 주요 로토머): δ 8.59 rotomer (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.66 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 3.95-4.21 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.21-1.27 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.39 (m, 2H); LC/MS는 922.15을 나타냈다. (M++H, C47H65ClN7O10는 922.45을 필요로 함).
실시예 74: 화합물 74의 제조
Figure 112010006556805-pct00266
단계 1. 모터 교반기 (overhead stirrer)와 환류 냉각기 (reflux condenser)가 구비된 3목 플라스크에 말론산 (25.4 g, 244 mmol)과 m-아니시딘 (27 mL, 244 mmol)을 가하였다. 이어서, 옥시염화인 (33.5 mL, 366 mmol)을 조금씩 가하였다. 기체 발생이 중단된 후, 슬러리를 천천히 95℃까지 가열하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 거품을 실온으로 냉각시키고 옥시염화인 (100 mL, 732 mmol)을 가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열하고 3 시간 교반하였다. 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후, 잔여 옥시염화인을 급냉시키기 위하여 얼음 물을 가하고, 그 후 용액의 pH가 8에 도달할 때까지 5N NaOH을 가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 수집하였다. 이어서, 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고 조 잔사를 실리카 (CH2Cl2) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디클로라이드를 얻었다.
단계 2. 상기 디클로라이드를 황산 (150 mL)에 용해시키고 160℃ 오일 배쓰 내에서 2 시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물안에 부었다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기상을 물과 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 페놀을 얻었다 (2단계에 거쳐 18.4 g, 35%).
단계 3. 1-메틸2-피롤리디논 (5 mL) 중의 페놀 (2.13 g, 9.95 mmol)에 피라졸 (1.37 g, 10.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 115℃까지 철야 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 수성 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 목적 생성물을 얻었다 (2.92 g, 97%).
단계 4. 상기에서 수득한 페놀 (2.92 g, 9.68 mmol), 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 하이드로클로라이드 (2.16 g, 11.6 mmol), Cs2CO3 (6.94 g, 21.3 mmol) 및 NaI (200 mg, 1.33 mmol)의 용액을 65℃까지 철야 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서 포화된 수성 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, HPLC로 정제하여 퀴놀린 중간체를 얻었다 (1.54 g, 38%).
Figure 112010006556805-pct00267
단계 5. 트리펩타이드 (500 mg, 1.04 mmol)를 무수 DMSO (10 mL)에 용해시키고, 이어서 고체 KOtBu (350 mg, 3.12 mmol)로 처리하였다. 1 시간 실온에서 교반한 후, 퀴놀린 중간체 (380 mg, 1.97 mmol)를 첨가하고 반응액을 철야 교반하였다. 이어서, 아세트산 (700 μL)으로 반응을 급냉시키고 HPLC으로 정제하여 화합물 74 (161 mg, 18%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.56 (m, 1H),, 4.71 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.10-3.78 (m, 6H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.64-3.28 (m, 4H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.50 (dd,1H), 2.53 (dd, 1H), 1.38-1.02 (m, 5H), 1.29 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.40-0.37 (m, 2H); C45H63N8O9 에 대해 계산한 LRMS [M+H]+: 859.5, 실측값 859.2.
실시예 75: 화합물 75의 제조
Figure 112010006556805-pct00268
트리펩타이드 (450 mg, 0.94 mmol)를 무수 DMSO (10 mL)에 용해시키고 고체 KOtBu (582 mg, 5.18 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 후, 퀴놀린 (437 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응액을 철야 교반하였다. 아세트산 (400 μL)으로 반응을 종결시키고, 이어서 HPLC로 정제하여 화합물 75 (632 mg, 80%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.13-3.84 (m, 6H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.30-3.65 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.44 (dd, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.40-0.37 (m, 2H); C45H61N8O9 에 대해 계산된 LRMS [M+H]+: 857.5, 실측값 857.2.
실시예 76: 화합물 76의 제조
Figure 112010006556805-pct00269
NMP (1 mL) 중의 1-{[1-[2-(바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시카르보닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-4-(4-브로모-벤젠설포닐옥시)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-2-비닐-시클로프로판 카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.14 mmol), 2-(5-이소프로필아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-올 (62 mg, 0.18 mmol) 및 세슘 카보네이트 (60 mg, 0.18 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 TFA (0.16 mL)로 중성화시키고, HPLC로 정제하여 에스테르를 얻었다. 이를 메탄올 (10 mL), THF (15 mL) 및 수성 수산화 리튬 (120 mg / 3 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 45℃에서 1 시간 교반하고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하고, 1N HCl로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물 농축시키고 HPLC로 정제하여 화합물 76 (5.5 mg, 5%)을 얻었다. LC/MS = 810.5 (M++1).
실시예 77: 화합물 77의 제조
Figure 112010006556805-pct00270
단계 1. THF (280 mL) 중의 1H-피라졸-3-일아민 (8.3 g, 100 mmol), 아세톤 (7.4 mL, 100 mmol) 및 아세트산 (12 mL, 200 mmol)의 혼합물에, 얼음-물 배쓰로 냉각시키는 동안 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (27 g, 120 mmol)를 조금씩 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간, 이어서 50℃에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 10 N NaOH (40 mL)를 적가하고 1 시간 천천히 교반하였다. 맑은 용액을 경사여과 (decantation)로 추출하였다. 진득한 잔사를 THF (2 x 50 mL)로 세척하였다. THF 용액 모두를 한데 모으고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 무색 오일의 이소프로필-(1H-피라졸-3-일)-아민 (8.5 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d,1H), 5.62 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.22 (d, 6H).
단계 2. 2,4-디클로로-7-메톡시-퀴놀린 (1.34 g, 5.88 mmol)와 이소프로필-(1H-피라졸-3-일)-아민 (1.10 g, 8.80 mmol)으로 이루어진 혼합물을 115℃에서 3 시간, 밀폐된 튜브 내에서 교반하면서 가열하였다. ~20분 가열 후, 압력이 상승된 튜브 내에서 주사기를 사용하여 압력을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄에서 용해시키고 실리카 겔 컬럼에 적재하였다. 디클로로메탄과 메탄올로 용출하여 [1-(4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-3-일]-이소프로필-아민 (1.53 g, 82%)을 얻었다. LC/MS = 317.2 (M++1).
단계 3. 아세트산 (5 mL) 중의 [1-(4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-3-일]-이소프로필-아민 (0.52 g, 1.6 mmol)과 소듐 아세테이트 모노하이드레이트 (1.0 g)로 이루어진 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL)로 나누었다. 유기층을 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 [1-(4-히드록시-7-메톡시-퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-3-일]-이소프로필-아민 (0.09 g, 19%)을 얻었다. LC/MS = 299.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00271
단계 4. NMP (2 mL) 중의 트리펩타이드 (420 mg, 0.59 mmol), [1-(4-히드록시-7-메톡시-퀴놀린-2-일)-1H-피라졸-3-일]-이소프로필-아민 (174 mg, 0.58 mmol)와 세슘 카보네이트 (0.22 mg, 0.68 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 16 시간 교반하였다. 이 혼합물에 물 (3 mL) 중의 LiOH 수화물 (400 mg) 용액을 가하였다. 40℃에서 교반하면서, 혼합물이 거의 균질화될 때까지 메탄올을 가하고 2 시간 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 3% LiCl 수성 용액으로 나누었다. 유기층을 회수하기 전, 수성 용액을 1N HCl로 중성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 한데 모으고 농축시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하여 화합물 77 (260 mg, 51%)을 TFA 염으로서 얻었다. IH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 3.0 Hz,1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H ), 5.63 (brs, 1H), 5.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.21 (q, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.34 (m, 2H). LC/MS = 758.5 (M++1).
실시예 78: 화합물 78의 제조
Figure 112010006556805-pct00272
중간체 Ⅲ, 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 77의 제조 공정과 유사하게 화합물 78을 수득하였다. IH NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.65 (s, 1H, 변경 가능), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.30 (d, 6H), 1.22 (m, 4H),1.02 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 760.5 (M++1).
실시예 79: 화합물 79의 제조
Figure 112010006556805-pct00273

전술한 공정에 따라 화합물 79를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H, 변경 가능), 8.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.52 (t, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.22 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 804.7 (M++1).
실시예 80: 화합물 80의 제조
Figure 112010006556805-pct00274
단계 1. NMP (4 mL) 중의 트리펩타이드 (830 mg, 1.2 mmol), 2-(3-이소프로필아미노-피라졸-1-일)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴놀린-4-올 (410 mg, 1.2 mmol) 및 세슘 카보네이트 (440 mg, 1.35 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 3% LiCl (30 mL)로 나누었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 추출하여 한데 모으고 농축시켰다.
단계 2. 형성된 조 결합된 생성물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고 다이옥산 (20 mL) 중에서 4N HCl를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고 건조를 위해 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨으로 나누었다. 이 2상 용액에 에틸 아세테이트 (3mL) 중에서 중간체 I (344 mg, 1.4 mmol)를 천천히 교반하면서 적가하였다. 에틸 아세테이트층을 회수하고 농축하였다.
단계 3. 이어서, 생성 잔사를 THF (20 mL), MeOH (20mL) 및 LiOH 모노하이드레이트 (1.0 g)를 포함하는 물 (10 mL)에 재용해시키고, 45℃에서 1 시간 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 상기 용액을 1 N HCl로 pH ~5으로 중성화시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고 HPLC로 정제하여 연황색 고체로서 화합물 80 (TFA 염으로서 632 mg, 57%)을 목적 분획을 동결 건조 후 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H, 변경 가능), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.28 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 1.22 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.98 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). LC/MS = 802.7 (M++1).
실시예 81: 화합물 81의 제조
Figure 112010006556805-pct00275
단계 1. NMP (6.5 mL) 중의 브로실레이트 메틸 에스테르 (1.41 g, 1.95 mmol)와 세슘 카보네이트 (1.90 g, 5.82 mmol)의 혼합물에 아세트산 (0.35 mL, 5.82 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분간, 이어서 65℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)와 3% 수성 LiCl (40 mL)로 분리하였다. 건조를 위하여 에틸 아세테이트층을 농축하고, 메탄올 (20 mL)과 THF (20 mL)에서 재용해시켰다. 수성 수산화 리튬 (1.0 g / 10 mL)을 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 부가 수산화 리튬 용액 (0.5 g / 5 mL)을 첨가하고 45℃에서 2 시간 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 에틸 아세테이트 (40 mL)를 가하였다. pH ~2가 되도록 수성층을 6N HCl로 중성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조를 위하여 농축시켜서 무색 고체로서 알콜 (920 mg, 96%)을 얻었다. LC/MS = 490.3 (M--1).
Figure 112010006556805-pct00276
단계 2. DMSO (10 mL) 중의 알콜 (420 mg, 0.85 mmol) 용액에 THF 중의 1.0 M 포타슘 t-부톡사이드를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. THF (2 mL) 중의 {1-[4-클로로-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린-2-일]-1H-피라졸-3-일}-이소프로필-아민 (440 mg, 1.06 mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 아세트산으로 중성화하고, 휘발성 용매를 제거하기 위하여 농축시켰다. 잔사를 HPLC에 의해, 동결 건조로 노란빛을 띄는 (yellowish) 고체로서 화합물 81 (TFA 염으로서 340 mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.8-4.1 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (brs, 4H) 2.68 (m, 2H), 1.1-2.1 (m, 28H, 이소프로필 Me에 대한 1.30 ppm에서 J = 6.3 Hz의 더블릿을 포함), 0.39 (m, 2H). LC/MS = 871.6 (M++1).
실시예 82: 화합물 82의 제조
Figure 112010006556805-pct00277
단계 1. 아미드 (18.8 g, 0.078 mmol)를 EtOH (75 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 12N HCl(aq.)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 115℃로 예열된 배쓰에 넣고, 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 추가로 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 작은 백색 침상(針狀) 물질을 진공 여과에 의하여 단리시키고, Et2O로 세척하여, 고진공하에 16 시간 두었다. 염산염 생성물 10.1 g (67%)을 얻었다. LC/MS = 158.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00278
단계 2. 아민 (10.1 g, 0.052 mol)을 CH2Cl2 (163 mL, 0.163 mol) 중의 BBr3의 1 M 용액에 용해시켰다. 그 결과 다량의 연기와 기체가 방출되었다. 반응액을 40℃로 예열된 배쓰에 넣었다. 반응액 N2 라인을 CaSO4가 채워진 건조 튜브와 교환하였다. 반응액을 8 시간 가열하고, 이어서 실온에서 철야 교반하였다. 다음날, 반응의 종결을 LC/MS로 측정하였다. 반응액을 얼음 배쓰에 넣고, MeOH를 매우 천천히 가하였는데, 그 결과 다량의 HBr 기체가 생성되었다. 반응액이 매우 걸쭉하게 되면서 백색의 현탁액 거품 (suspension foam)이 되었다. 모든 것이 용액 내로 용해될 때까지 부가 MeOH를 이 현탁액에 가하였다. 이어서, 이를 백색 시럽으로 농축시켰다. 이를 dH2O 내에 용해시키고 이 용액을 EtOAc (2x)으로 추출하였다. 순수한 페놀을 함유하고 있으므로 이 세척물을 확보하였다. 이어서, 수성층을 고체 NaHCO3으로 pH=7이 되도록 하고, 부가 EtOAc (2x)로 추출하였다. 이 세척한 유기물을 한데 모으고, 염수로 추출하여, Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. 이 잔사로부터 EtOAc와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 페놀을 추출하였다. 이 물질을 순수 페놀을 함유하는 원래의 EtOAc 추출물과 한데 합하여, 연황백색 고체의 7.07 g (95%)을 얻었다. LC/MS = 144.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00279
단계 3. 페놀 (3.5 g, 0.024 mol)과 Cs2CO3 (9.4 g, 0.029 mol)을 충전시킨 플라스크에 DMF (120 mL)를 첨가하고, 이어서 MeOEtBr (2.52 mL, 0.027 mol)를 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 예열된 65℃ 배쓰에 넣었다. 반응액을 4.25 시간 교반하고, 부가 MeOEtBr (200 ㎕, 0.0021 mol)를 가하였다. 추가 교반 1 시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 EtOAc와 5% LiCl(aq.)로 나누었다. 형성된 고체를 dH2O를 혼합물에 가하여 용해시켰다. 상기 층을 분리하고 유기층을 부가 5% LiCl(aq.) (2x)와 염수 (1x)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. EtOAc와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사로부터 무색 액체 (4.7 g, 98%)로서 페놀 에테르를 추출하였다. LC/MS = 202.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00280
단계 4. 아닐린 (4.7 g, 0.023 mol)을 CH2Cl2 (125 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1,1'-티오카르보닐디-2(1H)-피리돈 (5.58 g, 0.023 mol)을 일시에 가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 농축시켜 용액으로부터 백색 고체를 침전시켰다. CH2Cl2 내에 모두 재용해시키고, EtOAc와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 이소티오시아네이트 (5.36 g, 96%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, (CD3)2SO): δ 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
Figure 112010006556805-pct00281
단계 5. 얼음 배쓰에서 냉각시킨 THF (120 mL) 중의 NaH의 슬러리 (미네랄 오일의 60% 분산물 (1.06 g, 0.026 mol)에 말론산 다이에틸 (3.34mL, 0.022 mol)을 적가 방식으로 가하였다. 이어서, 얼음 배쓰를 제거하고 반응액을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 얼음 배쓰에서 냉각하고, THF (80 mL) 중의 이소티오시아네이트 (5.36 g, 0.022 mol)의 용액을 천천히 연속 스트림으로 가하였다. 이소티오시아네이트와 THF의 용액을 제조한 플라스크를 부가 THF (20 mL)로 세정하고 이를 반응액에 가하였다. 이어서, 콜드 배쓰를 제거하고 반응액을 3 시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 농축시키고 생성된 황색 거품을 고진공하에 철야로 두었다.
DMF (100 mL) 중의 상기 합성된 생성물의 용액을 -45℃로 냉각시켰다. 아이오딘화에틸 (2.13 mL, 0.026 mol)을 반응액에 천천히 적가하였다. 반응액을 2 시간 -45℃ 배쓰에서 교반하고, 이어서 승온시킨 채로 철야 교반하였다. 반응액을 dH2O로 희석하고, 백색 침전으로 오페이크 (opaque)로 생성된다. 이어서, 급냉된 반응액을 Et2O 및 헥산의 1:1 혼합물, 뒤이어 Et2O, 이어서 EtOAc로 추출했다. EtOAc 추출물을 한데 모으고, 다시 LiCl (2x)의 5% LiCl의 수성 용액(2x)으로 추출했다. 유기물을 한데 모으고 염수로 추출하였고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서, 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. S-알킬화 및 N-알킬화 화합물로 이루어진 혼합물을 EtOAc와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사로부터 왁스 결정성 고체 (9.11 g, 96%)로서 추출하였다. LC/MS (RT = 3.95) = 432.2 (M+ + 1); LC/MS (RT = 4.02) = 432.0 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00282
단계 6. S-알킬화 및 N-알킬화 화합물의 혼합물 (9.1 g, 0.021 mol)을 Ph2O (80 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 320℃로 예열된 샌드 배쓰에 넣었다. 220℃의 내부 온도에서 17분 후, 반응의 종결을 TLC 분석으로 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔 컬럼에서 직접 적하하여 퀴놀린을 추출하였다. Ph2O를 100% 헥산 용리액을 사용하여 용출하였다. 이어서, 용리액 내의 EtOAc 퍼센트를 35%까지 증가시켜서 퀴놀린을 컬럼에서 용리하였다. 백색의 결정성 고체 (6.8 g, 84%)로서 퀴놀린을 추출하였다. LC/MS = 386.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00283
단계 7. 퀴놀린 (6.8 g, 0.0176 mol)을 THF (40 mL)와 혼합하였다. 이어서, MeOH (40 mL)를 첨가하고, 이어서 1N NaOH(aq.) (88 mL, 0.088 mol)를 일시에 가하였다. 모두 용액에 용해시키고 반응액을 데운다. 이어서, 반응액을 85℃ 배쓰에 넣고, 19.5 시간 교반하고, LC/MS로 점검하였다. 반응이 완전히 종결되지 않아서, 부가 NaOH (20 mL의 dH2O 중에서 1.2g)를 첨가하고 반응액을 계속 교반하였다. 추가 4 시간 후, 환류 냉각기를 제거하고 반응액 중 약간의 유기 용액을 증발시켜서 농축하였다. 이어서, 환류 냉각기에 다시 반응 플라스크에 두고 추가 10 시간 가열을 계속하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 철야 교반하였다. 이 시점에서의 반응의 종결은 LC/MS로 확인하였다. 반응액을 얼음 배쓰에 넣고, 4 N HCl를 사용하여 pH=4로 되게 하였다. 급냉된 반응액이 침전과 함께 걸쭉하게 되도록 하였다. 이를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔사를 MeOH 내에 현탁시켰다. 진공 여과로 추출하여 빛나는 백색 고체인 카르복실산 (3.84 g, 61%)을 얻었다. LC/MS = 358.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00284
단계 8. 카르복실산 (3.84 g, 0.0107 mol)을 Ph2O (32 mL)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 미리 예열된 310℃ 샌드 배쓰에 넣었다. 내부 온도가 150℃에 도달할 때 카르복실산이 용액이 된다. 내부 온도 250℃로 15분 동안 유지하고, 이어서 실온까지 냉각시키고 냉각하면서 용액에서 고체가 침전되었다. 이 고체를 진공 여과로 추출하고, 필터 케이크를 헥산으로 세척하여 카르복실기가 이탈한 퀴놀린을 연황색 고체 (3.19 g, 94%)로서 얻었다. LC/MS = 314.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00285
단계 9. 상기 카르복실기가 이탈한 퀴놀린 (2.59 g, 0.0083 mol)을 DMF (28 mL) 내에 용해시켰다. 이 용액에 Cs2CO3 (8.1 g, 0.0249 mol), 3분 뒤에 PMBCl (1.69 mL, 0.01245 mol)를 가하였다. 반응액을 16 시간 실온에서 교반하고 반응의 종결을 LC/MS로 확인하였다. 반응액을 5% LiCl(수용액)와 EtOAc의 첨가로 급냉시켰다. 수성층을 dH2O로 희석하고 상기 층을 분리하였다. 유기층을 dH2O (1x), 5% LiCl(aq.) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4 및 MgSO4의 혼합물로 건조하고, 혼합 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. 용출액으로 EtOAc와 헥산의 혼합물 (2.04 g, 56%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사로부터 PMB 보호 퀴놀린을 추출하였다 (2.04 g, 56%). LC/MS = 434.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00286
제10단계. PMB 보호 퀴놀린 (2.0 g, 0.00461 mol)을 CH2Cl2 (46 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 mCPBA (4.59 g, 0.00922 mol)을 일시에 가하였다. 반응액을 LC/MS로 모니터링 하였다. 부가 mCPBA를 30분 뒤 (700 mg), 그리고 3 시간 후 (180 mg) 반응액에 가하였다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링 하였다. 3.5 시간 뒤, 반응액을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHSO3(수용액)를 반응액에 가하였다. 이에 모든 고체는 2개의 층으로 모두 용해된다. 층은 분리되고 유기층은 포화 NaHSO3(수용액) (1x)와 2 N NaOH (2x)으로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조하였다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켜서, 결정성 백색 고체로서 설폰 (2.19 g, 100%)을 산출하였다. LC/MS = 466.1 (M++1), 488.2 ((M++23).
Figure 112010006556805-pct00287
제11단계. 설폰 (600 mg, 0.00129 mol)을 함유하는 플라스크에 iPr-아미노피라졸 (1.6 g, 0.01288 mol)를 가하였다. 반응 플라스크를 115℃로 미리 예열된 오일 배쓰에 넣었다. 반응액을 24 시간 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 dH2O와 EtOAc로 나누었다. 유기층을 dH2O (1x), 염수 (1x)로 추출하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 퀴놀린 생성물을 먼저 EtOAc와 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 대부분의 불순물을 제거하고, 이어서 MeOH와 CH2Cl2의 혼합물로 컬럼을 씻어내서 여전히 불순한 생성물을 회수함으로써 반정제하였다. 역상 HPLC로 정제를 끝내고 생성물 퀴놀린 (250 mg, 51%)을 황색 고체로서 산출하였다. LC/MS = 377.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00288
제12단계. 둥근 바닥 플라스크를 퀴놀린 (236 mg, 0.626 mmol), 중간체 Ⅲ (446 mg, 0.626 mmol) 및 Cs2CO3 (358 mg, 1.10 mmol)으로 충전하였다. NMP (3.2 mL)를 첨가하고 반응 플라스크를 65℃ 오일 배쓰에 넣었다. 반응 공정을 LC/MS로 모니터링하였다. 5.5 시간 후, 더 이상의 반응 공정은 없었다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 dH2O로 나누었다. 층을 분리하고 이어서 유기층을 dH2O (1x), 5% LiCl(aq.) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4와 MgSO4의 혼합물로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. EtOAc와 헥산의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로에 의해 백색고체로서 결합 생성물 (465 mg, 87%)를 추출하였다. LC/MS = 852.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00289
제13단계. 메틸 에스테르 (465 mg, 0.542 mmol)를 THF (2.7 mL)와 MeOH (1.8 mL) 내에 용해시켰다. 분리 플라스크에서 dH2O (900 ㎕) 중의 LiOH (114 mg, 2.71 mmol) 용액을 제조하고 제1 플라스크에 실온에서 가하였다. 이어서, 반응 플라스크를 32℃ 오일 배쓰에 넣었다. 반응 공정을 LC/MS로 모니터링 하였다. 6 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 2 N HCl로 중성화시키고 MeOH로 투명하게 하였다. 혼합물을 냉동고에서 철야 저장하였다. 화합물 82를 역상 HPLC으로 혼합물로부터 추출하고 동결 건조하여 황색 분말 (434 mg, 86%)을 산출하였다. LC/MS = 839.0 (M++1). 1H NMR (400MHz, CD3CN): δ 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.67 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 13.6, 8 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.51 (quint, J = 8 Hz, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.22 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.01 (m, 12H), 0.38 (m, 1H), 0.33 (m, 1H).
실시예 83: 화합물 83의 제조
Figure 112010006556805-pct00290
단계 1. 둥근 바닥 플라스크를 퀴놀린 (288 mg, 0.918 mmol), 중간체 III (654 mg, 0.917 mmol) 및 Cs2CO3 (523 mg, 1.61 mmol)으로 충전하였다. 이어서, 이 혼합물을 NMP에서 현탁시켰다. 반응액을 65℃ 배쓰에 넣고, 7.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 dH2O 및 EtOAc로 나누었다. 이어서, 유기층을 dH2O (1x), 5% LiCl(aq.) (3x) 및 염수 (1x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 및 MgSO4의 혼합물로 건조하였다. 건조제를 진공 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. EtOAc와 헥산으로 이루어진 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사로부터 백색 고체 (590 mg, 82%)로서 결합 생성물을 추출하였다. LC/MS = 787.7 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00291
단계 2. 메틸 에스테르 (590 mg, 0.749 mmol)를 THF (3.75 mL)와 MeOH (2.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, dH2O (3.75 mL) 중의 LiOH (157 mg, 3.74 mmol) 용액을 적가하였다. 이어서, 얼음 배쓰를 제거하고 반응액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 다시 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 반응액의 pH를 1N HCl를 사용하여 1-2로 맞췄다. 용액은 미세한 백색 고체를 가진 불투명한 용액이 되었다. 반응액을 EtOAc (2x)으로 추출하고, 한데 모은 유기층을 염수로 추출하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 진공 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켜서 화합물 83을 백색 거품 (598 mg)으로 산출하였다. 106mg의 조 화합물 83을 역상 HPLC으로 정제하고, 동결 건조하여 백색 분말 (88 mg)로 산출하였다. LC/MS = 773.5 (M++1). 1H NMR (400MHz, CD3CN): δ 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 19.6, 9.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.55 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (quart., J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77, (quart., J = 8.8 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.56 (quint., J = 2.4 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 0.58 (s, 9H), -0.02 (m, 2H).
실시예 84: 화합물 84의 제조
Figure 112010006556805-pct00292
화합물 83 (490 mg, 0.634 mmol)을 DME (6.34 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 dH2O (634 ㎕), pTolSO2NHNH2 (884 mg, 4.75mmol)을 첨가하고, 이어서 NaOAc (780 mg, 9.51 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응액을 95℃ 배쓰에 넣고, 1.75 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 화합물 84를 역상 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 황백색의 분말 (270 mg, 55%)로서 정제하였다. LC/MS = 775.7 (M++1). 1H NMR (400MHz, CD3COD): δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 14, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 14.4, 8 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 14.4, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 14.8, 7.6 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.40 (dd, J = 8, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.20 (m, 3H), 1.00 (s, 12H), 0.36 (m, 1H), 0.32 (quint., J = 4 Hz, 1H).
실시예 85: 화합물 85의 제조
Figure 112010006556805-pct00293
단계 1. THF (5.0 mL) 중의 퀴놀린 (450 mg, 0.965mmol)의 용액에 천천히 에탄올 (1.10 mL, 2.89mmol) 중의 21% NaOEt를 가하였다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, 2N HCl (10 mL)를 가하였다. 생성 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고 5분간 교반하였다. 2개의 층을 분리한 후, 수성층을 EtOAc (10 mL)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 385 mg (96%)의 PMB 보호 에톡시 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 418 (M+ + 1).
단계 2. 디클로로메탄 (5.0 mL)과 TFA (5.0 mL) 중의 PMB 보호 퀴놀린 385 mg (0.923mmol)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응이 진행되면서 무색에서 보라색으로 색이 점점 색이 변한다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, pH를 5% 중탄산나트륨를 사용하여 8로 조정하고, EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 254 mg (92%)의 히드록실 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 298 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00294
단계 3. NMP (5mL) 중의 중간체 Ⅲ (800 mg, 1.12 mmol), 퀴놀린 (332mg, 1.12 mmol) 및 세슘 카보네이트 (802 mg, 2.46 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 16 시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 5% LiCl (20mL)로 희석하고 실온에서 30분간 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층은 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 5% LiCl (3 × 20 mL), 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 685 mg (79%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 773 (M+ + 1).
단계 4. THF (3mL)와 메탄올 (5 mL) 중의 에스테르 (685 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 물 (3 mL) 중의 LiOH 모노하이드레이트 (210 mg, 5.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 35℃에서 3 시간 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고 10% HCl로 pH를 2로 조정하였다. 메탄올 (5mL)을 혼합물에 첨가하고, 아세토니트릴 0.1% TFA와 물 0.1% TFA로 이루어진 혼합물을 용리액으로 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 323 mg (48%)의 화합물 85을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ(ppm) 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.53-4.35 (br, 5H), 4.24 (br, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.99-3.87 (br, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.58-1.52 (br, 4H), 1.43-1.36 (br, 4H), 1.31-1.21 (br, 2H), 1.13-1.03 (br, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.84 (s, 1H), 0.21-0.02 (br, 2H). LC/MS = 760 (M+ + 1).
실시예 86: 화합물 86의 제조
Figure 112010006556805-pct00295
단계 1. THF (3.5 mL) 중의 NaH (214mg, 5.35 mmol)의 혼합물에 2-메톡시에틸 알콜 (253 μL, 3.21mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, THF (1.5 mL) 중의 퀴놀린 (534 mg, 1.07mmol) 용액을 첨가하고, 생성 용액을 10분간 교반하였다. 반응액을 2N HCl (10 mL)의 첨가로 급냉시키고, 생성 혼합물을 5분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 후, 5분간 교반하고, 2개의 층을 분리하고 상기 수성 분획을 EtOAc (20 mL)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 용리액으로 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 504 mg (98%)의 PMB 보호 비스-메톡시에톡시 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 448 (M+ + 1).
단계 2. 디클로로메탄 (5.0 mL), 및 TFA (5.0 mL) 중의 PMB 보호 퀴놀린 504 mg (1.12 mmol)의 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응이 진행되면서 무색에서 보라색으로 색이 변하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, pH를 5% 중탄산나트륨을 사용하여 8로 조정하고, 이어서 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 367 mg (100%)의 히드록실 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 328 (M+ + 1).
Figure 112010006556805-pct00296
단계 3. NMP (5mL) 중의 중간체 Ⅲ (800 mg, 1.12 mmol), 퀴놀린 (367mg, 1.12 mmol) 및 세슘 카보네이트 (802 mg, 2.46 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 16 시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 5% LiCl (20mL)로 희석하고 실온에서 30분간 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 분획을 EtOAc (20 mL)으로 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 LiCl (3 × 20 mL)와 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 농축시켰다. 헥산과 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 829 mg (92%)의 에스테르를 얻었다. LC/MS = 803 (M+ + 1).
단계 4. THF (3 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 에스테르 (829 mg, 1.02 mmol) 혼합물에 물 (3 mL) 중의 LiOH 모노하이드레이트 (210 mg, 5.0 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 35℃에서 3 시간 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 10% HCl로 pH를 2로 조정하였다. 메탄올 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 아세토니트릴 0.1% TFA와 물 0.1% TFA로 이루어진 혼합물을 용리액으로 사용하는 역상 분취 HPLC로 정제하여 528 mg (66%)의 화합물 86을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ(ppm) 7.81 (d, J = 8.99 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.28 (br, 1H), 4.59-4.36 (br, 5H), 4.22 (br, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.89-3.85 (br, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, H), 1.58-1.50 (br, 4H), 1.42-1.23 (br, 4H), 1.1-1.05 (br, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 1H), 0.19-0.2 (br, 2H). LC/MS = 790 (M+ + 1).
실시예 87: 화합물 87의 제조
Figure 112010006556805-pct00297
단계 1. 디히드록시퀴놀린 (2 g, 6.6 mmol)을 DMF (50 ml) 내에 0℃에서 용해하고, NaH (792mg, 19.8 mmol)를 조금씩 가하였다. 0℃에서 30분간 교반하고, 뒤이어 4-(2-클로로에틸)-모르폴린 염산 (1.36g, 7.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 5 시간, 이어서 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 3% LiCl 용액으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 분획을 EtOAc으로 다시 추출하였다. 한데 모은 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. MeOH/EtOAc으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 1.46g (43%)의 목적 생성물을 산출하였다. LC/MS = 415 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00298
단계 2. 화합물 87 (TFA 염으로 570mg, 74%)을 마크로사이클릭 트리펩타이드 (1.2g mg, 1.7 mmol, 불순물 30% 미만)와 퀴놀린 (500mg, 0.965, 불순물 20%)을 사용하여 화합물 82의 제조 공정과 유사한 공정으로 화합물 87을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.7 (b, 1H), 4.78-4.62 (m, 5H), 4.30 (d, 1H), 4.29-4.07 (m, 7H), 3.79 (t, 2H), 3.54 (brs, 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 1.10-2.04 (m, 34H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.32-0.42 (m, 2H). LC/MS = 888.7 (M++1).
실시예 88: 화합물 88의 제조
Figure 112010006556805-pct00299
단계 1. 디클로로메탄 (150 mL) 중의 보호 히드록시프롤린 (10 g, 40.8 mmol), PDC (23.0 g, 61.2 mmol) 및 10 g의 4A 분자체로 이루어진 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이를 셀라이트의 파일로 여과하고, 더 많은 디클로로메탄을 사용하여 패드를 세척하였다. 여과액을 농축시키고 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하 는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7.86g (79%)의 목적 케톤을 얻었다. LC/MS = 144 (M++1-Boc).
단계 2. DAST (5.8 mL, 44.25 mmol)를 천천히 첨가하면서, 디클로로메탄 (80 mL) 중의 케톤 (4.3 g, 17.7 mmol)으로 이루어진 혼합물을 N2 하에서 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 승온시키고 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉시켰다. 2개의 층을 분리한 후, 수성 분획을 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하고, 한데 모은 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4) 진공 농축시켰다. 조생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.37g (93%)의 디플루오로 화합물을 수득하였다. LC/MS = 166 (M++1-Boc).
단계 3. THF (36.3 mL, 36.3 mmol) 중의 1 M DIBAL을 30분에 걸쳐 적가하면서, THF (50 mL) 중의 디플루오로-에스테르 (4.37 g, 16.5 mmol)로 이루어진 혼합물을 N2 하에서 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 48 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 포화 주석산 칼륨나트륨 (100 mL)으로 희석하고, 생성 혼합물을 30분간, 2개의 상이 분명해질 때까지 격렬하게 교반하였다. 2개의 층을 분리한 후, 수성 분획을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 한데 모은 유기 분획을 염으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 조생성물을 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.56g (40%)의he 알콜. LC/MS = 138 (M++1-Boc).
Figure 112010006556805-pct00300
단계 4. 이전 단계 내의 트리펩타이드 (500 mg, 0.616 mmol)와 알콜 (175 mg, 0.739 mmol)의 혼합물, PPh3 (261 mg, 0.986 mmol) 및 THF (10 mL)의 DIAD (0.191 mL, 0.986 mmol)를 3 시간 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 농축시키고, 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 628 mg (99%)의 목적 생성물을 얻었다. LC/MS = 1031.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00301
단계 5. 상기 Boc-보호 화합물을 다이옥산 (10mL) 중의 4N HCl 내에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. LC/MS = 930.2 (M++1).
단계 6. 상기 화합물을 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 LiOH (462 mg, 11.56 mmol)를 포함하는 물 (10 mL)에 용해시키고 실온에서 24 시간 교반하였다. 용액을 TFA로 산성화시키고 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 500.8mg (두 단계에서 76%)의 화합물 88을 비스-TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s,1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.72 (b, 1H), 4.90-4.55 (m, 5H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.03- 0.92 (m, 10H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 916.2 (M++1).
실시예 89: 화합물 89의 제조
Figure 112010006556805-pct00302
단계 1. Boc 탈보호화를 실시예 88, 단계 5의 공정에 따라 수행하였다.
단계 2. 1,2-디클로로에탄 (6 mL) 중의 상기 de-Boc 화합물의 용액에 NaBH(OAc)3 (520 mg, 2.45 mmol)와 포름알데하이드 (37% 수용액, 0.1 mL, 1.23 mmol)를 실온에서 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 내에서 농축시켜서 조 메틸화된 화합물을 얻었다. LC/MS = 944.2 (M++1).
단계 3. 상기 메틸화된 화합물을 THF (3 mL), MeOH (3 mL) 및 LiOH (500 mg)을 포함하는 물 (10 mL)에 용해하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 용액을 TFA로 산성화시키고, 이어서 진공 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 510 mg (3개의 단계에서 69%)의 화합물 89를 비스-TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.72 (b, 1H), 4.90-4.50 (m, 5H), 4.30-3.68 (m, 7H), 3.20 (s, 3H), 3.05-2.60 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.03- 0.92 (m, 10H), 0.34 (m, 2H). LC/MS = 930.2 (M++1).
실시예 90: 화합물 90의 제조
Figure 112010006556805-pct00303
단계 1. 반응물 (1.17 g, 1.44 mmol)과 3-히드록시메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (376 mg, 1.73 mmol)의 혼합물, PPh3 (604 mg, 2.30 mmol) 및 THF (15 mL) 중의 DIAD (0.445 mL, 2.30 mmol)를 3 시간 환류시켰다. LC/MS는 다른 부생성물과 많은 출발 물질과 함께 몇몇 형성된 생성물을 나타냈다. 다른 1/2분의 시약을 첨가하고 철야 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 뒤이어 분취용 HPLC로 정제하여 142 mg (10%)의 목적 생성물을 얻었다. LC/MS = 1010.3 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00304
단계 2. 상기 Boc-보호 화합물 (55 mg, 0.054 mmol)을 다이옥산 (3 mL) 중의 4N HCl에 용해시키고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 내에서 농축시켜서 조질 탈보호화된 생성물을 얻었다. LC/MS = 910.3 (M++1).
단계 3. 상기 화합물과 LiOH (50 mg)를 THF (5mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (2 mL) 내에 용해시키고 실온에서 24 시간 교반하였다. 용액을 TFA로 산성화시키고 이어서, 진공 내에서 농축하여 조생성물 수득하였는데, 이를 분취용 HPLC으로 정제하여 17 mg (두 개의 단계에서 28%)의 화합물 90을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s,1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 4H), 5.72 (b, 1H), 4.79-4.47 (m, 5H), 4.25-3.84 (m, 10H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.03- 0.92 (m, 10H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 896.2 (M++1).
실시예 91: 화합물 91의 제조
Figure 112010006556805-pct00305
실시예 89에서 전술한 공정에 따라 화합물 91을 수득하였다. 분취용 HPLC로 정제 후, 25.5 mg (27%)의 화합물 91을 비스-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 5.72 (b, 1H), 4.79-4.47 (m, 5H), 4.30-3.95 (m, 10H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86-2.50 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.05- 0.90 (m, 10H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 910.3 (M++1).
실시예 92: 화합물 92의 제조
Figure 112010006556805-pct00306
실시예 90에서 전술한 공정에 따라 화합물 92를 수득하였다. 분취용 HPLC로 정제 후, 17.4 mg의 화합물 92를 비스-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.71 (b, 1H), 4.73-4.49 (m, 5H), 4.25-3.84 (m, 10H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.05- 0.91 (m, 10H), 0.33 (m, 2H). LC/MS = 896.2 (M++1).
실시예 93: 화합물 93의 제조
Figure 112010006556805-pct00307
실시예 89에서 전술한 공정에 따라 화합물 93을 수득하였다. 분취용 HPLC로 정제 후, 16.0 mg의 화합물 93를 비스-TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.72 (b, 1H), 4.75-4.47 (m, 5H), 4.20-3.92 (m, 10H), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.20-1.10 (m, 4H), 1.05- 0.97 (m, 10H), 0.35 (m, 2H). LC/MS = 910.3 (M++1).
실시예 94: 화합물 94의 제조
Figure 112010006556805-pct00308
단계 1. 피리딘 (20 mL) 중의 1-[2-아미노-3-클로로-4-(2,2-디메톡시-에톡시)-페닐]-에탄온 ( 2 g, 7.3 mmol)의 용액에 천천히 시클로헥산카르보닐 염화물 (1.12 g, 7.7 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, H2O (10 mL)를 혼합물에 가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1.9 g, (65%)의 아미드를 얻었다. LC/MS = 383.8 (M++1).
단계 2. 아미드 (1.9 g, 5.0 mmol)와 t-BuOK (0.62 g, 0.55 mmol)를 t-BuOH (20 mL) 내에 실온에서 용해시키고, 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응을 종결하자마자, 3N HCl를 반응액에 가하여 pH를 대략 3으로 조정하여, 생성물의 침전이 생성되었다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하고, 고진공하에 건조하여 백색 고체 (1.6 g, 100%)로서 퀴놀린을 얻었다. LC/MS = 366.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00309
단계 3. 화합물 82를 제조하기 위한 전술한 공정을 사용하여 화합물 94 (170mg)를 수득하였다. LC/MS = 852.9 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.06 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.45 (b, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H).3.79-2.98(m, 11H), 2.42 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.35-1.00 (m, 10H), 0.91-0.84 (m, 2H), 0.73-0.61 (m, 12H), 0.14-0.03 (m, 2H).
실시예 95: 화합물 95의 제조
Figure 112010006556805-pct00310
단계 1 및 단계 2. 실시예 94 에서 전술한 공정을 사용하여 퀴놀린을 합성하였다. LC/MS = 324.2 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00311
단계 3. 화합물 82를 제조하는 전술한 공정을 사용하여 화합물 95 (550 mg)를 합성하였다. LC/MS = 810.5 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.33 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.77 (s, 1H),5.69 (bs, 1H), 4.78 (b, 2H), 4.66 (dd, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.13-3.31( m, 11H), 2.96-2.68 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.69-1.35 (m, 10H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 12H), 0.36-0.33 (m, 2H).
실시예 96: 화합물 96의 제조
Figure 112010006556805-pct00312
단계 1 및 단계 2. 실시예 94 에서 전술한 공정을 사용하여 퀴놀린을 합성하였다. LC/MS = 342.7 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00313
단계 3. 화합물 82를 제조하는 전술한 공정을 사용하여 화합물 96 (260 mg)를 합성하였다. LC/MS = 829.4 (M++1).
실시예 97: 화합물 97의 제조
Figure 112010006556805-pct00314
단계 1. 이미데이트 염 (2.99 g, 16 mmol)과 아닐린 (2 g, 14.5 mmol)을 N2 대기 하에서 에탄올 (7 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 철야 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (3.6 g, 87%) 거품 내의 농축 생성물을 얻었다. LC/MS = 285.9 (M++1).
단계 2. 디페닐 에테르 (36 mL) 중의 농축 생성물 (3.6 g, 87%)의 용액을 핫 샌드 배쓰 (300℃)에 두고, 용액 온도를 약 240-250℃를 유지하면서 혼합물을 12분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 갈색 고체로 목적 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 퀴놀린 (2.33 g, 9.7 mmol, 77%)을 얻었다. LC/MS = 240.0 (M++1).
단계 3. DMF (30 mL) 중의 퀴놀린 (2.33 g, 9.7 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (12.64 g, 39 mmol)와 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (2.6 g, 15 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 65℃에서 10 시간 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 여과액을 EtOAc 및 H2O으로 희석하고, 3N HCl를 가하여 pH를 3으로 조정하였다. 분리된 유기 분획을 5% LiCl 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 8-클로로-7-(2,2-디메톡시-에톡시)-2-에톡시-퀴놀린-4-올(1.27 g, 3.87 mmol, 40 %)을 얻었다. LC/MS=328.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00315
단계 4. 화합물 82 제조를 위하여 전술한 동일한 공정을 사용하여 화합물 97 (754 mg)을 합성하였다. LC/MS = 814.6 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 7.61 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.01 (s, 1H),5.01 (s, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 3H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.95-2.95( m, 12H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.84-0.59 (m, 19H), 0.2-0.04 (m, 2H).
실시예 98: 화합물 98의 제조
Figure 112010006556805-pct00316
단계 1. NMP (10 mL) 중의 브로실레이트 (1.1 g, 1.52 mmol)와 세슘 카보네이트 (0.99 g, 3.04 mmol)의 혼합물에 퀴놀린 (0.40g, 1.22 mmol)을 실온에서 일시에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 3 시간 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 수성 3% LiCl (1 x 100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 생성물 (0.70 g, 71%)을 얻었다. LC/MS = 813 (M++1).
단계 2. HOAc (10 mL) 중의 에스테르 (0.70g, 0.86 mmol)의 용액에 1.4 N HCl 수용액 (5 mL)를 첨가하고, 생성 용액을 60℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응을 종결하자마자, 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc (100 mL)에서 용해시킨 뒤, sat. NaHCO3으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜서 조알데하이드를 얻었다. CH2Cl2 (20 mL) 중의 조알데하이드의 용액에 모르폴린 (112 ㎕, 1.29 mmol)과 나트륨 트리아세톡시보로수화물 (237 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 가하였다. 이어서, 빙초산 (25 ㎕, 7.8 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응을 10분 내에 0℃에서 종결하였다. 포화 NaHCO3 용액을 가하여 반응액을 급냉시켰다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 조생성물은 그대로 사용하기에 충분한 순도였다 (LC/MS에 의함). LC/MS = 838 (M++1).
단계 3. THF (6 mL) 중의 이 조생성물의 용액에, H2O (6 mL) 중의 LiOH (384 mg, 16 mmol)의 용액을 첨가하고, 뒤이어 MeOH (6 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응이 종결되자마자, TFA를 0℃에서 가하여 pH를 4로 조정하고 생성물을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 98을 얻었다 (0.51 g, 53%). LC/MS = 824 (M++1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz,1H), 6.38 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 5H), 4.26 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.76 (m, 3H),3.48 (m, 2H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.33-2.67 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.46-1.37(m, 8H), 1.29-1.14(m, 4H), 0.39 (m, 2H).
실시예 99: 화합물 99의 제조
Figure 112013055203968-pct00317
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (2 mL)에 화합물 98 (0.20g, 0.24mmol)과 p-톨루엔설포닐 하이드라자이드 (0.31 g, 1.68 mmol)를 용해시키고, 소듐 아세테이트 (0.28 g, 3.36 mmol)와 H2O (0.2 mL)를 가하였다. 이어서, 현탁물을 95℃에서 3 시간 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF (4 mL)로 희석하고, 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (0.12 g, 60%)로서 화합물 99를 얻었다. LC/MS = 826 (M++1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2), 3.42 (m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), Hz,1H), 6.41 (s, 1H), 5.38 (bs, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.61-4.54 (m, 6H), 4.49 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 5H), 3.75 (m, 5H 1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.46-1.37(m, 8H), 1.29-1.14(m, 4H), 0.37 (m, 2H).
삭제
실시예 100: 화합물 100의 제조
Figure 112010006556805-pct00318
단계 1. 밀폐된 튜브 내의 이소프로필아민 (4 mL) 내에 2,4,8-트리클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.32 g, 1.19 mmol)를 용해시키고, 50℃에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 디클로로퀴놀린 (0.231 g, 0.81 mmol, 68%)을 얻었다. LC/MS = 285.1 (M++1).
단계 2. HOAc (2 mL) 중의 디클로로퀴놀린 (0.145 g, 0.51 mmol)과 소듐 아세테이트 (0.625 g, 7.6 mmol)로 이루어진 혼합물을 밀봉된 튜브에 두고, 130℃에서 17 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 굳힌 혼합물을 부가 EtOAc로 용해시키고, H2O와 포화 NaHCO3 (3 x)으로 세척하였다. 포화 NaHCO3으로 세척하면서, 목적 생성물이 침전되었고, 이를 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔으로 처리하고, 농축시켜서 (3 x) 8-클로로-2-이소프로필아미노-7-메톡시-퀴놀린-4-올 (0.09 g, 67%)을 얻었다. LC/MS = 267.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00319
단계 3. 화합물 82를 제조하는 전술한 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 100 (110 mg)을 합성하였다. LC/MS = 728.4 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.02 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.45 (bs, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.25-3.97( m, 6H), 3.32 (s, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.14 (m,1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.53-1.16 (m,6H), 1.05-0.94 (m, 14H), 0.37-0.30 (m, 2H).
실시예 101: 화합물 101의 제조
Figure 112010006556805-pct00320
단계 1 및 단계 2. 실시예 100에서 전술한 공정과 동일한 공정을 사용하여 퀴놀린을 합성하였다. LC/MS = 283.1 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00321
단계 3. 화합물 82를 제조하는 전술한 공정과 동일한 공정을 사용하여 화합물 101 (82 mg)을 합성하였다. LC/MS = 744.4 (M+ + 1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.02 (d, 1H), 7.306 (d, 1H), 6.51-6.37 (m, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.15-3.96( m, 5H), 3.79 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.72-2.49 (m, 2H), 2.14 (m,1H), 1.99-1.78 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.53-1.22 (m,6H), 1.20-0.94 (m, 14H), 0.37-0.30 (m, 2H).
실시예 102: 화합물 102의 제조
Figure 112010006556805-pct00322
단계 1. DMF (2 mL) 중의 2,4,8-트리클로로-7-메톡시-퀴놀린 (100 mg, 0.38 mmol), 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (44 mg, 0.38 mmol) 및 세슘 카보네이트 (185 mg, 0.57 mmol)로 이루어진 혼합물을 50℃에서 22 시간 교반하였다. LC/MS는 다른 부생성물과 함께 형성된 몇몇 생성물을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100mL)으로 희석하고, 3% LiCl 및 염수로 세척하였다. 유기층과 불용성 물질을 한데 모으고 진공 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 89 mg (67%)의 단일 치환된 생성물을 얻었다. LC/MS = 341.2 (M++1).
단계 2. 밀폐된 튜브 내에서, HOAc (2 mL) 중의 상기 디클로로퀴놀린 (48 mg, 0.14 mmol)과 NaOAc (173 mg, 2.11 mmol)로 이루어진 혼합물을 130℃에서 36 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (20mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층과 불용성 물질을 한데 모으고 진공 내에서 농축시켜서 순수한 목적 히드록시퀴놀린 생성물인 백색 고체 화합물을 얻고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC/MS = 323.11 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00323
단계 3. NMP (2 mL) 중의 중간체 Ⅲ (130 mg, 0.182 mmol), 히드록시퀴놀린 및 세슘 카보네이트 (137 mg, 0.42 mmol)로 이루어진 혼합물을 65℃에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 THF (5 mL) 및 MeOH (1 mL)로 희석하고, 물 (3 mL) 중의 수산화 리튬 (100mg)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 16 시간 실온에서 교반하고, TFA로 중성화하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 53 mg (2 단계 동안 42%)의 화합물 102를 TFA 염으로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s,1H), 8.11 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.81 (b, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.3-4.0 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75-1.1.79 (m, 10H), 1.03- 0.92 (m, 14H), 0.44 (m, 2H). LC/MS = 784.1 (M++1).
실시예 103: 화합물 103의 제조
Figure 112010006556805-pct00324
단계 1. NMP (5 mL) 중의 중간체 III (0.15 g, 0.21 mmol)와 세슘 카보네이트 (0.14 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 퀴놀린 (0.05 g, 0.21 mmol)을 실온에서 일시에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 3 시간 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc (30 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 수성 3% LiCl (1 x 20 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 생성물 (0.09 g, 60%)을 얻었다. LC/MS = 710 (M++1).
단계 2. 에스테르 (0.06 g, 0.085 mmol)와 요오드화 나트륨 (0.25 g, 1.67 mmol)를 피리딘 (3 mL) 내에 용해시키고 115℃에서 7 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하여 대부분의 피리딘을 제거하였다. DMF (2 mL) 내에 잔사를 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 화합물 103 (0.02 g, 35%)을 얻었다. LC/MS = 696 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD): d 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08(s, 3H), 4.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 3H),1.25-1.13 (m, 3H), 1.04-0.95 (m, 12H), 0.35-0.27 (m, 2H).
실시예 104: 화합물 104의 제조
Figure 112010006556805-pct00325
단계 1. 메틸 에스테르 퀴놀린 (0.20 g, 0.75 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시키고 헥산 (2.3 mL, 2.30 mmol) 내에 1 M DIBAL을 첨가하면서 0℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, H2O (2 mL)를 천천히 혼합물에 가하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl를 가하여 2로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 내에서 철야 건조하여 알콜 (180 mg, 93%)을 얻었다. LC/MS = 240 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00326
단계 2. 화합물 82 제조를 위하여 전술한 공정을 사용하여 화합물 104 (0.31 g, 56%)를 합성하였다. LC/MS = 701 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19(s, 3H), 4.09 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 3H),1.25-1.13 (m, 3H), 1.04-0.95 (m, 12H), 0.38-0.31 (m, 2H).
실시예 105: 화합물 105의 제조
Figure 112010006556805-pct00327
단계 1. 3,3-디메틸아크릴로일 염화물 (0.24 g, 2.0 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하면서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 아닐린 (0.30 g, 1.5 mmol)과 피리딘 (0.24 g, 3.0 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔사를 EtOAc (50 mL) 내에 용해시키고 포화 NaHCO3, 1N HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 아미드 (0.35 g, 80.3%)를 얻었다. LC/MS = 282 (M++1).
단계 2. t-BuOK (0.27 g, 2.4 mmol)을 첨가하면서, t-BuOH (10 mL) 중의 아미드 (0.32 g, 1.1 mmol) 용액을 격렬히 교반하였다. 반응액을 75℃에서 3 시간 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 4 N HCl (1 mL)로 산성화시킨 후, 농축시키고, 잔사를 EtOAc (30 mL) 내에 용해시키고, H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 퀴놀린 (0.11 g, 37%)을 얻었다. LC/MS = 264 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00328
단계 3. 화합물 82를 제조하는 전술한 공정을 사용하여 화합물 105 (0.10g, 66%)를 합성하였다. LC/MS = 725 (M++1). 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.35 (s, J = 9.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.22(d, J = 12.8 Hz, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.74-1.40 (m, 6H), 1.27-1.13 (m, 4H), 1.04-0.96 (m, 12H), 0.36-0.32 (m, 2H).
실시예 106: 화합물 106의 제조
Figure 112010006556805-pct00329
단계 1. 3,3-디메틸아크리아크릴로일 염화물 (4.2 g, 35.2 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하면서, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 아닐린 (8.0 g, 29.3 mmol)과 피리딘 (4.6 g, 58.6 mmol))의 용액을 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔사를 EtOAc (200 mL) 내에 용해시키고 포화 NaHCO3, 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조하고 (Na2SO4), 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 아미드 (6.0 g, 57.6%)를 얻었다. LC/MS = 355 (M++1).
단계 2. t-BuOK (3.9 g, 35.4 mmol)을 첨가하면서, t-BuOH (120 mL) 중의 아미드 (6.0 g, 16.9 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 75℃에서 3 시간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 4 N HCl (10 mL)로 산성화시킨 후 농축시키고, 잔사를 EtOAc (200 mL) 내에 용해시키고, H2O (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조하고 (Na2SO4), 농축시키고, EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 목적 퀴놀린 (1.62 g, 28%)을 얻었다. LC/MS = 338 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00330
단계 3. 화합물 98을 제조하는데 전술한 공정을 사용하여 화합물 106 (0.51g, 75%)을 합성하였다. LC/MS = 824 (M++1). 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.30 (s, J = 9.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 3H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08-3.99(m, 6H), 3.79 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H),1.24-1.13 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 12H), 0.36-0.32 (m, 2H).
실시예 107: 화합물 107의 제조
Figure 112010006556805-pct00331
화합물 98을 제조하는데 전술한 공정을 사용하여 화합물 107 (0.14g, 70%)을 합성하였다. LC/MS = 836 (M++1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.74 (bs, 1H), 4.81-4.72 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.06-3.99(m, 4H), 4.08-3.98 (m, 5H), 3.82 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.74- 2.67(m, 2H), 2.24 (d, J = 21.2 Hz, 6H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.46-1.37(m, 4H), 1.29-1.14(m, 4H), 0.37 (m, 2H).
실시예 108: 화합물 108의 제조
Figure 112010006556805-pct00332
화합물 98을 제조하는데 전술한 공정을 사용하여 화합물 108 (0.17g, 60%)을 합성하였다. LC/MS = 834 (M++1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz,1H), 7.35 (s, 1H), 6.78(s, 1H), 5.77 (bs, 1H),5.62 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05-3.99(m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.74- 2.67(m, 2H), 2.22 (d, J = 16.0 Hz, 6H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.46-1.37(m, 4H), 1.29-1.14(m, 4H), 0.35 (m, 2H).
실시예 109: 화합물 109의 제조
Figure 112010006556805-pct00333
화합물 98을 제조하는데 전술한 공정을 사용하여 화합물 109를 합성하였다. LC/MS = 820.55 (M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.00 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.37 (b, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.42-4.31 (m, 5H), 4.19( dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 5H), 3.47 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.98 (m,3H), 2.37 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.67-1.44 (m,2H), 1.34-1.07 (m, 10H), 0.93-0.82 (m, 2H), 0.05-0.00 (m, 1H).
실시예 110: 화합물 110의 제조
Figure 112010006556805-pct00334
화합물 99를 제조하는데 전술한 공정을 사용하여 화합물 110을 합성하였다. LC/MS = 822.38(M++1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.68-4.61 (m, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.45( dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (b, 3H), 3.22 (m,1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.79-1.64 (m,3H), 1.59-1.08 (m, 20H), 0.31-0.24 (m, 1H).
실시예 111: 화합물 111의 제조
Figure 112010006556805-pct00335
단계 1. 2,4,8-트리클로로-7-메톡시-퀴놀린 (2.48 mg, 9.45 mmol)와 H2SO4 (20 mL)로 이루어진 혼합물을 마이크로파관 내에 밀봉하고, 150℃에서 1 시간 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-물 혼합물에 격렬히 교반하면서 천천히 부었다. 갈색 고체를 여과하고, 차가운 물로 세척하고, 건조하여 1.54 g (66%)의 목적 생성물을 얻었다. LC/MS = 350.24 (M++3).
단계 2. DMF (70 mL) 중의 2,4,8-트리클로로퀴놀린-7-올 (1.74 g, 7.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.26 g, 31.5 mmol)와 NaI (210 mg, 1.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 65℃까지 4 시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc 및 수성 3% LiCl 용액으로 희석하였다. 2개의 층을 분리한 후, 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 농축시켰다. 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용하고 이어서 MeOH/EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 잔사를 정제하여, 1.9 g (75%)의 목적 생성물을 수득하였다. LC/MS = 363.0 (M++3).
Figure 112010006556805-pct00336
단계 3. 2,4,8-트리클로로-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-퀴놀린 (900 mg, 2.49 mmol)와 이소프로필아민 (30mL)으로 이루어진 혼합물을 밀폐된 관 내에 밀봉하고, 50℃까지 10 시간 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔사를 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 930 mg (97%)의 목적 생성물을 얻었다. LC/MS = 384.0 (M++1).
단계 4. 상기 4,8-디클로로퀴놀린 (930 mg, 2.42 mmol)와 소듐 아세테이트 (3.0 g, 36.3 mmol)의 용액을 아세트산 (12 mL) 내에서 130℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 882 mg (76%)의 목적 히드록시퀴놀린 생성물을 얻었다. LC/MS = 366.0 (M++1).
Figure 112010006556805-pct00337
단계 5. 화합물 98을 제조하기 위하여 전술한 공정을 사용하여 화합물 111(400 mg)을 합성하였다. LC/MS = 837.4 (M++1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (s,1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.16 (b, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.03 (t, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.21 (b, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (q, 1H), 1.63-1.28 (m, 6H), 1.20-1.07 (m, 10H), 1.04- 0.84 (m, 2H), 0.39 (m, 2H).
실시예 112:
본 명세서의 전술한 공정과 유사한 공정을 사용하여, 화학식 (I)인 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112010006556805-pct00338
Figure 112010006556805-pct00339
Figure 112010006556805-pct00340

실시예 113:
본 명세서의 전술한 공정과 유사한 공정을 사용하여, 화학식 (I)인 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112010006556805-pct00341
Figure 112010006556805-pct00342
Figure 112010006556805-pct00343

실시예 114:
본 명세서의 전술한 공정과 유사한 공정을 사용하여, 화학식 (I)인 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112010006556805-pct00344
Figure 112010006556805-pct00345

실시예 115:
인간 내의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약상 투여 경로를 다음에 나타냈다.
(i) 정제 1 mg /정제
화합물 X= 100.0
락토오스 77.5
포비돈 15.0
크로스카멜로오스 나트륨 12.0
미세결정성 셀룰로오스 92.5
스테아린산 마그네슘 3.0
300.0
(ii ) 정제 2 mg /정제
화합물 X= 20.0
미세결정성 셀룰로오스 410.0
녹말 50.0
전분글리콜산 나트륨 15.0
스테아린산 마그네슘 5.0
500.0
(iii ) 캡슐 mg /캡슐
화합물 X= 10.0
콜로이드 이산화규소 1.5
락토오스 465.5
호화 전분 120.0
스테아린산 마그네슘 3.0
600.0
(iv ) 주사제 1 (1 mg / ml ) mg / ml
화합물 X= (유리산 형태) 1.0
제2인산 나트륨 12.0
제1인산 나트륨 0.7
염화 나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0-7.5로 pH 조절) q.s.
주입을 위한 물 q.s. ad 1 mL
(v) 주사제 2 (10 mg / ml ) mg / ml
화합물 X= (유리산 형태) 10.0
제1인산 나트륨 0.3
제2인산 나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
1,0 N 수산화나트륨 용액
(7.0-7.5로 pH 조절) q.s.
주입을 위한 물 q.s. ad 1 mL
(vi ) 에어로졸 mg / can
화합물 X= 20.0
올렌산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제형은 제약 분야에 잘 알려진 종래의 공정에 따라 수득할 수 있다.
생물학적 분석
NS3 효소 효능: 정제된 NS3 프로테아제를 NS4A 펩타이드와 착화시킨 다음 화합물의 연속 희석물 (용매로서 DMSO를 사용)과 함께 인큐베이션시켰다. 이중 표지된 펩타이드 기질의 첨가에 의해 반응이 개시되며 결과적인 형광의 동력학적 증가를 측정한다. 속도 데이터의 비선형 회귀 분석을 수행하여 IC50을 산출한다. 유전형 1b 프로테아제에 대한 활성을 먼저 테스트한다. 유전형 1b에 대해 얻어진 효능에 따라, 부가적인 유전형 (1a, 2a, 3) 및/또는 프로테아제 억제제 내성 효소(D168Y, D168V, 또는 A156T 변이체)를 테스트할 수 있다. BILN-2061을 모든 분석을 통해 대조군으로서 사용한다. 실시예 1-81의 화합물들을 이 분석에서 평가하자 대체로 IC50 값은 약 1 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.
레플리콘 효능 및 세포독성 : Huh-luc 세포 (바르텐슈라거(Bartenschla ger) I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET 유전형 1b 레플리콘을 안정하게 복제한다)를 화합물의 연속 희석물 (용매로서 DMSO를 사용)로 72 시간 처리한다. 레플리콘의 복제수를 생물발광에 의해 측정하고 비선형 회귀 분석법을 수행하여 EC50을 산출한다. 동일한 약물 희석물로 처리한 병렬처리 플레이트들을 Prome ga CellTiter- Glo 세포 생존력 분석을 이용하여 세포독성에 대해 분석하였다. 1b 레플리콘에 대하여 달성된 효능에 따라, 화합물들을 유전형 1a 레플리콘 및/또는 D168Y 또는 A156T 돌연변이를 코딩하는 레플리콘에 내성인 억제제에 대해 테스트할 수 있다. 모든 분석에서 대조군으로서 BILN-2061을 이용하였다. 실시예 1-81의 화합물을들을 이 분석에서 평가하자 대체로 EC50 값은 약 5 μM 미만인 것으로 밝혀졌다.
레플리콘 효능에 미치는 혈청 단백질의 효과
생리적 농도의 사람의 혈청 알부민(40 mg/ ml) 또는 α-산 당단백질 (1 mg/ ml)이 보강된 정상 세포의 배양 배지 (DMEM + 10%FBS)에서 레플리콘을 분석하였다. 사람 혈청 단백질 존재 하에서의 EC50을 정상 배지 중에서의 EC50과 비교하여 효능에 있어서의 폴드 시프트(fold shift)를 측정한다.
효소 선택성: 각 효소마다 각 기질에 대한 Km에서 돼지 췌장 엘라스타제, 사람의 백혈구 엘라스타제, 프로테아제 3, 및 카텝신 D를 비롯한 포유류의 프로테아제의 억제능을 측정한다. 각 효소에 대한 IC50을 NS3 1b 프로테아제를 사용하여 얻은 IC50와 비교하여 선택성을 측정한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 활성을 나타내었다.
MT-4 세포 세포독성: MT4 세포를 화합물의 연속 희석물로 5일 동안 처리한다. Promega CellTiter-Glo 분석을 이용하여 세포의 생존성을 처리 말기에 측정하고 비선형 회귀를 수행하여 CC50을 산출한다.
EC50에서 세포와 관련된 화합물 농도: Huh-luc 배양체를 EC50과 동등한 농도에서 화합물과 함께 인큐베이션시킨다. 여러 시점 (0-72 시간)에서, 세포들을 냉각 배지로 2회 세척하고 85% 아세토니트릴로 추출한다; 각 시점에서 배지의 샘플 역시 추출한다. 세포와 배지 추출물을 LC/MS/MS에 의해 분석하여 각 분획에 있어서의 화합물의 몰 농도를 측정한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 활성을 나타내었다.
용해도 및 안정성: 10 mM DMSO 스톡 용액의 일정액(aliquot)을 취하여 DMSO 총 농도 1%를 사용하여 테스트 배지 용액 (PBS, pH 7.4 및 0.1 N HCl, pH 1.5) 중 최종 농도가 100 μM이 되도록 화합물을 제조하여 용해도를 측정한다. 이 테스트 배지 용액을 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션시킨다. 용액을 원심분리한 다음 회수된 상등액을 HPLC/UV 상에서 분석한다. 정의된 테스트 용액에서 검출된 화합물의 양을 동일 농도의 DMSO에서 검출된 양과 비교하여 용해도를 산출한다. 37℃에서 테스트 배지에서 1 시간 인큐베이션시킨 후의 화합물의 안정성 역시 측정한다.
냉동보존된 사람, 개, 및 쥐(rat)의 간세포에서의 안정성: 각 화합물을 37℃에서 간세포 현탁액 (100 ㎕, 웰 당 80,000개 세포) 중에 1 시간 인큐베이션시킨다. 냉동 보존된 간세포를 무혈청 인큐베이션 배지에서 재조성한다. 이 현탁액을 96-웰 플레이트 (50 μL/웰)로 옮긴다. 인큐베이션 배지에서 화합물들을 2 μM으로 희석한 다음 간세포 현탁액에 가하여 인큐베이션을 시작한다. 인큐베이션 개시 후 제0분, 10분, 30분 및 60분 째에 샘플들을 채취하고, 90% 아세토니트릴/10% 물 중 0.3% 포름산으로 이루어진 혼합물을 이용하여 반응을 중단시킨다. 각 샘플 중의 화합물의 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 분석한다. 단상 대수 방정식 (monophasic exponential equation)을 이용하여 농도-시간 데이터를 피팅시킴으로써 간세포 현탁액 중 화합물들의 소거 반감기를 측정한다. 상기 데이터의 스케일을 증가시켜 내인성 간 클리어런스 및/또는 전체 간 클리어런스를 표시할 수도 있다.
사람, 개 및 쥐로부터의 간의 S9 분획에서의 안정성: 각 화합물을 37℃에서 S9 현탁액 (500 ㎕, 3 mg 단백질/mL) 중에서 최대 1 시간 동안 인큐베이션시킨다 (n=3). 화합물들을 S9 현탁액에 첨가하여 인큐베이션을 개시한다. 인큐베이션 개시 후 제0분, 10분, 30분 및 60분 째에 샘플들을 채취한다. 각 샘플 중의 화합물의 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 분석한다. 단상 대수 방정식을 이용하여 농도- 시간 데이터를 피팅시킴으로써 S9 현탁액 중 화합물들의 소거 반감기를 측정한다.
Caco-2 투과도: 정방향 (A에서 B로) 및 역방향 (B에서 A로)의 투과도를 모두 측정한다. 12-웰 Costar Transwell® 플레이트를 이용하여 콜라겐으로 코팅된 미세공성 폴리카보네이트 막 상에서 Caco-2 단층(monolayers)을 컨플루언스 상태까지 배양한다. 정방향 (A에서 B로) 투과도 측정을 위해 화합물들을 최선단측에 투여하고 역방향 (B에서 A로)의 투과도를 측정하기 위해 기저부측에 화합물을 투여한다. 세포들을 습한 인큐베이터 중, 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션시킨다. 인큐베이션개시 무렵과 인큐베이션한지 1 시간 및 2 시간째에, 리시버 챔버로부터 200 μL 일정액을 채취하여 갓 제조한 분석용 완충액으로 대체한다. 각 샘플 중의 화합물의 농도를 LC/MS/MS로 측정한다. 겉보기 투과도(apparent permeability), Papp를 산출한다.
혈장 단백질 결합 :
혈장 단백질 결합력을 평형 투석에 의해 측정한다. 각 화합물을 최종 농도가 2 μM이 되도록 블랭크 혈장 내로 스파이크시킨다. 스파이크된 혈장과 인산염 완충액을 정렬된 투석 세포의 반대편에 위치시킨 다음 37℃에의 수조에서 서서히 회전시킨다. 인큐베이션 말기에, 혈장과 인산염 완충액 중의 화합물의 농도를 측정한다. 미결합(unbound) 백분율을 다음 방정식을 이용하여 산출한다:
Figure 112010006556805-pct00346
식 중, Cf 및 Cb는 투석 후 각각 완충액 및 혈장 농도로서 측정된 유리 농도 및 결합 농도를 나타낸다.
CYP450 프로파일링:
각 화합물을 CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C19를 비롯한 5가지 재조합 인간 CYP450 효소와 함께 NADPH 존재 및 부재 하에 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 개시 무렵과 인큐베이션의 5, 15, 30, 45 및 60 분 후에 인큐베이션 혼합물로부터 연속 샘플을 채취한다. 인큐베이션 혼합물 중 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정한다. 각 시점에서 인큐베이션 후 잔존하는 화합물의 백분율을 인큐베이션 시작 무렵 채취한 것과 비교하여 산출한다.
쥐, 개, 원숭이 및 사람의 혈장에 있어서의 안정성:
37℃에서 혈장 (쥐, 개, 원숭이 또는 사람) 중 화합물들을 최대 2 시간 인큐베이션시킨다. 화합물들을 최종 농도가 1 u g/ mL 및 10 u g/ mL가 되도록 혈장에 첨가한다. 화합물을 첨가한 후 0, 5, 15, 30, 60, 및 120 분 후에 일정액을 채취한다. 화합물 및 주요 대사생성물의 각 시점에서의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정한다.
간행된 모든 출판물,특허문헌 및 특허관련 서류들이 비록, 개별적으로 본 명세서에 인용되었지만, 본 발명에 참고로 통합된다. 본 발명을 이제까지 다양한 특정 구체예와 바람직한 구체예 및 기술을 들어 설명하였으나, 본 발명의 정신과 범위에 속하는 다른 많은 변형법과 별법이 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (52)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    Figure 112015070748613-pct00347
  2. 삭제
  3. 삭제
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