ES2354282T3 - Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c. - Google Patents
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Abstract
Un racemato, diestereoisómero o isómero óptico de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en el que:B es alquilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-4)-cicloalquilo (C3-7), a) en el que dicho cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); y b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O-alquilo (C1-4); y c) en el que todos los grupos alquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y d) en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al menos dos átomos de C; o B es fenilo, alquilo (C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquilo (C1-3)-heteroarilo, en el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que los grupos fenilo y heteroarilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4); Y es H o alquilo (C1-6); R3 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-3)-cicloalquilo (C3-7), en el que todos los grupos cicloalquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -NH(alquilo (C1-4)), -N(alquilo (C1-4))2, -COOH y -CONH2; R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7) y alquilo (C1-4)-cicloalquilo (C3-7), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con alquilo (C1-3); y R21 es H o R20 es como se ha definido anteriormente, R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y metilo, y R24 se selecciona de entre -O-alquilo (C1-4), -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2; R1 es alquilo (C1-8) o alquenilo (C2-8); y Rc es hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo (C1-4)-fenilo, alquilo (C1-4)-naftilo o alquilo (C1-4)-piridinilo; todos ellos opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-6), -CO-NH2, -CO-NH(alquilo (C1-4)), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2, en el que el alquilo (C1-4) y O-alquilo (C1-6) están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro; o una sal o éster de los mismos aceptable a nivel farmacéutico.
Description
Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis
C.
La presente invención está relacionada con los
compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y su
utilización en la preparación de composiciones farmacéuticas para
el tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C
(HCV). En particular, la presente invención proporciona nuevos
análogos peptídicos, composiciones farmacéuticas que contienen
tales análogos y métodos para utilizar estos análogos en el
tratamiento de la infección del HCV.
El virus de la Hepatitis C (HCV) es el principal
agente etiológico de hepatitis no A y no B
post-transfusional y adquirida en la comunidad a
nivel mundial. Se estima que alrededor de 200 millones de personas
en todo el mundo están infectadas por el virus. Un elevado
porcentaje de portadores queda infectados de forma crónica y muchos
progresan a una enfermedad hepática crónica, denominada hepatitis C
crónica. Este grupo posee a su vez un elevado riesgo de padecer una
enfermedad hepática grave como la cirrosis hepática, el carcinoma
hepatocelular y la enfermedad hepática terminal que conducen a la
muerte.
El mecanismo mediante el cual el HCV establece
la persistencia viral y causa una elevada tasa de enfermedad
hepática crónica no se ha esclarecido completamente. No se conoce
como interacciona el HCV con el sistema inmune huésped y lo evade.
Además, todavía no se ha establecido el papel de las respuestas
inmunes celular y humoral en la protección frente a la infección y
enfermedad causada por el HCV. Se han descrito inmunoglobulinas
para la profilaxis de la hepatitis vírica asociada a la transfusión,
sin embargo, el Center for Disease Control no recomienda en la
actualidad el tratamiento con inmunoglobulinas con este propósito.
La ausencia de una respuesta inmune protectora efectiva dificulta
el desarrollo de una vacuna o de medidas de profilaxis adecuadas
tras una exposición, de forma que a corto plazo, se han depositado
muchas esperanzas en las intervenciones antivirales.
Se han realizado varios estudios clínicos con la
finalidad de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar de
forma efectiva la infección por HCV en pacientes que padecen
hepatitis C crónica. Estos estudios involucran la utilización de
interferón alfa, solo y en combinación con otros agentes
antivirales. Tales estudios han mostrado que un número sustancial
de los participantes no responde a estas terapias, y de los que
responden de forma favorable, una gran proporción recidiva tras la
finalización del tratamiento.
Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la
única terapia disponible con beneficios probados aprobada en clínica
para los pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo, la tasa de
respuesta sostenida es baja y el tratamiento con interferón también
induce efectos colaterales graves (es decir retinopatía, tiroiditis,
pancreatitis aguda, depresión) que reducen la calidad de vida de
los pacientes tratados. Recientemente, se ha aprobado el uso de
interferón en combinación con ribavirina para los pacientes que no
responden al IFN solo. Sin embargo, los efectos colaterales
causados por el IFN no se reducen con esta terapia de combinación.
Las formas pegiladas de los interferones como el
PEG-Intron® y Pegasys® aparentemente evitan de forma
parcial los efectos colaterales deletéreos pero los fármacos
antivirales siguen siendo la terapia de elección para el tratamiento
por vía oral del HCV.
Por lo tanto, existe una necesidad de
desarrollar agentes antivirales efectivos para el tratamiento de la
infección por HCV que superen las limitaciones de las terapias
farmacéuticas existentes.
El HCV es un virus de RNA de cadena positiva con
cubierta de la familia Flaviviridae. El genoma de RNA de cadena
sencilla del HCV es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud
y posee un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una
única gran poliproteína de alrededor de 3000 aminoácidos. En las
células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples
puntos por las proteasas celulares y virales para producir las
proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del HCV,
la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3,
NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) la efectúan dos proteasas virales. La
primera, aunque aún no se ha caracterizado extensivamente, escinde
la unión entre NS2-NS3 (a continuación denominada
proteasa NS2/3); la segunda es una proteasa de serina que se
encuentra en la región N-terminal de NS3 (proteasa
NS3) y media todas las subsiguientes escisiones posteriores a NS3,
tanto en cis, en la diana de escisión
NS3-NS4A, como en trans, para las dianas
restantes NS4A-NS4B, NS4BNS5A y
NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece realizar
múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y
posiblemente colaborando en la localización de NS3 y otros
componentes de la replicasa viral en la membrana. La formación del
complejo de la proteasa NS3 con NS4A parece necesaria para las
etapas del procesado, potenciando la eficiencia proteolítica en
todas las dianas. La proteína NS3 también muestra las actividades
trifosfatasa de nucleósidos y helicasa de RNA. La NS5B es una
polimerasa de RNA dependiente de RNA que está involucrada en la
replicación del HCV.
Una estrategia general para el desarrollo de
agentes antivirales es la inactivación de las enzimas codificadas
por el virus que son esenciales para la replicación del virus.
\newpage
En la WO 00109543, los compuestos de fórmula
en la que R^{2} posee un
significado preferible de un residuo quinolinilo no sustituido o
mono- o di-sustituido como se define aquí, se
describen como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la
hepatitis C, una enzima esencial para la replicación del virus de
la hepatitis
C.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención ahora proporciona
compuestos peptídicos estructuralmente diferentes que son
inhibidores de la proteasa NS3. Además, se proporcionan compuestos
que son activos en cultivo celular.
Una ventaja de un aspecto de la presente
invención reside en el hecho de que los compuestos de acuerdo con
esta invención específicamente inhiben la proteasa NS3 y no muestran
una actividad inhibitoria significativa frente a otras proteasas de
serina como la elastasa de los leucocitos humanos (HLE), la elastasa
pancreática porcina (PPE) o la quimiotripsina bovina pancreática, o
proteasas de cisteína como la catepsina B de hígado humana (Cat
B).
En el alcance de la invención se incluyen un
racemato, diestereoisómero o isómero óptico de un compuesto de
fórmula (I):
en la
que:
B es alquilo (C_{2-10}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}),
a) en el que dicho cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o
disustituidos con sustituyentes selecciona de entre hidroxi y
O-alquilo (C_{1-4}); y
c) en el que todos los grupos alquilo
mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno;
y
d) en el que en todos los grupos cicloalquilo
mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos CH2 que no
están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse por -O- de
forma que el átomo de O se une al átomo de N al que B está unido a
través de al menos dos átomos de C; o
\newpage
B es fenilo, alquilo
(C_{1-3})-fenilo, heteroarilo o
alquilo (C_{1-3})-heteroarilo, en
el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3
heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que dichos
grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos
con sustituyentes selecciona de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-(C_{1-4}) alquilo,
-NH_{2}, -NH(alquilo (C_{1-4})) y
-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -CONH_{2} y
-CONH-alquilo (C_{1-4});
Y es H o alquilo
(C_{1-6});
R3 es alquilo (C_{1-8}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que todos los grupos
cicloalquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos
con sustituyentes selecciona de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH2, -NH(alquilo
(C_{1-4})), -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH y -CONH_{2};
-R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o
-NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en los que dicho alquilo, cicloalquilo
y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y R21 es H
o R20 es como se ha definido anteriormente, R22 y R23 se seleccionan
de forma independiente de entre H y metilo, y
R24 se selecciona de entre:
-O-alquilo (C_{1-4}), NH alquilo
(C_{1-4})) y
-N((_{1-4})alquilo)_{2};
R1 es alquilo
(C_{1-6})o alquenilo
(C_{2-6}); y
Rc es hidroxi o NHSO2R9, en el que R9 es alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquilo
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo
(C_{1-4})-fenilo, alquilo
(C_{1-4})-naftilo o alquilo
(C_{1-4})-piridinilo; todos ellos
pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con
sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano,
alquilo (C_{1-4}); O-alquilo
(C_{1-6}), -CO-NH_{2},
-CO-NH(alquilo (C_{1-4})),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y
-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}; en los que alquilo (C_{1-4}) y O-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro;
-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}; en los que alquilo (C_{1-4}) y O-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente monosustituidos con nitro;
o una sal o éster de los mismos aceptable a
nivel farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
En el alcance de la invención se incluye una
composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva frente
al virus de la hepatitis C de un compuesto de fórmula I, o una sal o
éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico, En una mezcla con
un medio transportador o agente auxiliar farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la realización,
la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente
antiviral distinto.
También se encuentra dentro del alcance de esta
invención la utilización de un compuesto de fórmula I como se ha
descrito aquí, o una sal o éster del mismo, aceptable a nivel
farmacéutico, para la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la infección por el virus de la
hepatitis C.
Otro aspecto de esta invención está relacionado
con un método in vitro para inhibir la replicación del virus
de la hepatitis C al exponer el virus a una cantidad inhibitoria de
la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C del compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con esta invención, o una sal o éster del
mismo aceptable a nivel farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención está relacionado
con un proceso para la preparación de un análogo peptídico de
fórmula (I) como se ha descrito aquí anteriormente que comprende los
pasos de acoplar un péptido de fórmula (III):
\newpage
en el que Rc es
-O-CGP o -NHSO_{2}Rs; y R1, R2, R24 y Rs son como
se han descrito aquí anteriormente y CPG es un grupo protector
carboxilo; con una porción de ácido succínico de fórmula
(II):
en el que B, Y y R3 son como se han
descrito aquí
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de esta invención está relacionado
con el derivado del ácido succínico de fórmula (II)
en el que B, Y y R3 son como se han
descrito aquí
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es la utilización
de un derivado del ácido succínico de fórmula (II) como se ha
descrito aquí anteriormente para la preparación de:
a) un análogo peptídico inhibidor de la proteasa
de serinas; o
b) un análogo peptídico inhibidor de la proteasa
NS3 del HCV.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de esta invención está
relacionado con un artículo de fabricación que comprende empaquetar
el material que contiene la composición efectiva para tratar una
infección del HCV o para inhibir la proteasa NS3 del HCV y el
material de empaquetamiento comprende una etiqueta que indica que la
composición puede utilizarse para tratar la infección por el virus
de la hepatitis C, y en el que dicha composición comprende un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con esta invención, o una sal o
éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico.
A efectos de este texto, se aplican las
siguientes definiciones a no ser que se indique de otro modo:
En referencia a los ejemplos en los se utiliza
(R) o (S) para indicar la configuración absoluta de
un sustituyente o centro asimétrico de un compuesto de fórmula I, se
realiza la denominación en el contexto del compuesto completo y no
en el contexto del sustituyente o centro asimétrico separado.
La denominación "P1, P2 y P3" como se
utiliza aquí se refiere a la posición d los residuos aminoacídicos
empezando por el extremo C-terminal de los análogos
peptídicos y avanzando en dirección al extremo
N-terminal (es decir, P1 se refiere a la posición 1
desde el extremo C-terminal, P2 es la segunda
posición desde el extremo C-terminal, etc.) (véase
Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society
London series B257, 249-264 (1970)).
Como se utiliza aquí el término "(1R,
2S)-vinil-ACCA" se refiere
a un compuesto de fórmula:
Es decir, ácido (1R, 2S)
1-amino-2-etenilciclopropanocarboxílico.
El término "alquilo
(C_{1-n})" como se utiliza aquí, ya sea solo o
en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente
alquilo de cadena sencilla o ramificada, acíclico, que contiene
entre 1 y n átomos de carbono. "Alquilo
(C_{1-6})" incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
1-metiletilo (i-propilo),
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo (terc-butilo), pentilo y
hexilo. El acrónimo Me indica un grupo metilo.
El término "cicloalquilo
(C_{3-7})" como se utiliza aquí; ya sea solo o
en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente
cicloalquilo que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono e incluye
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
El término "alquilo
(C_{1-n})-cicloalquilo
(C_{3-7})" como se utiliza aquí significa un
radical alquileno que contiene entre 1 y n átomos de carbono a los
que está unido de forma directa un radical cicloalquilo que
contiene entre 3 y 7 átomos de carbono; por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
ciclohexiletilo y cicloheptilpropilo.
El término "arilo C_{6} o C_{10}" como
se utiliza aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical,
significa un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de
carbono o un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de
carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo.
El término "heteroarilo" como se utiliza
aquí, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa un
grupo aromático heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros
que contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de heteroarilo incluyen, pero
no se limitan a, pirrol, tiofeno, 1H-imidazol,
isoxazol, oxazol, tiazol, triazol, tetrazol, piridina, piperazina o
pirimidina.
Como se utiliza aquí, el término
"alquil-arilo" significa un radical alquilo al
cual se encuentra unido un arilo: ejemplos de alquilo
(C_{1-3})-arilo son bencilo
(fenilmetilo), feniletilo y fenilpropilo.
El término "O-alquilo
(C_{1-n})" o "alcoxi
(C_{1-n})" como se utiliza aquí, ya sea solo o
en combinación con otro radical, significa el radical
-O-alquilo (C_{1-n}), en el que el
alquilo es como se ha definido anteriormente, que contiene hasta n
átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. Este último radical es conocido
habitualmente como terc-butoxi.
El término "halo" como se utiliza aquí
significa un sustituyente halógeno seleccionado de entre flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "éster farmacéuticamente
aceptable" como se utiliza aquí, ya sea solo o en combinación con
otro sustituyente, significa un éster del compuesto de fórmula I en
el que cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero
preferiblemente el extremo carboxi, se reemplaza por una función
alcoxicarbonilo:
en el que la porción R del éster se
selecciona de entre alquilo (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, t-butilo,
n-butilo); alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo);
alcoxiacilo (por ejemplo, acetoximetilo); aralquilo (por ejemplo,
bencilo); ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo); arilo (por
ejemplo, fenilo), opcionalmente sustituidos con un halógeno,
alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}. Otros ésteres profármaco adecuados pueden
encontrarse en Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier
(1985), que se incorpora aquí como referencia. Tales ésteres
farmacéuticamente aceptables normalmente se hidrolizan in
vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la
forma ácida del compuesto de fórmula
I.
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Respecto a los ésteres descritos anteriormente,
a no ser que se especifique de otro modo, cualquier porción alquilo
presente preferiblemente contiene entre 1 y 16 átomos de carbono, en
particular entre 1 y 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo
presente en tales ésteres preferiblemente comprende un grupo
fenilo.
En particular los ésteres pueden ser un éster de
alquilo C_{1-16}, un éster de bencilo no
sustituido o un éster de bencilo sustituido con al menos un
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, nitro o trifluorometilo.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal de un compuesto de fórmula (I) que
es, dentro del alcance del criterio medico, adecuada para su
utilización en contacto con los tejidos de los humanos y otros
animales sin que aparezca una indebida toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares, que proporcione una razón
beneficio/riesgo razonable, generalmente soluble o dispersable en
agua o aceite, y efectiva para su uso previsto. El término incluye
las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y las sales
de adición básica farmacéuticamente aceptables. Listas de sales
adecuadas se encuentran e, por ejemplo, S.M. Birge et al.,
J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19, que se
incorpora aquí como referencia en su totalidad.
El término "sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que
mantienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases
libres y que no son indeseables ni biológicamente ni de otro modo,
formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido
fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como el ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido
aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico,
ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido
cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico,
ácido glucólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido
hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido
láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico,
ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico,
ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y
similares.
El término "sal de adición básica
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que
retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos
libres y que no son indeseables ni biológicamente ni de otro modo,
formadas con bases inorgánicas como el amonio o hidróxido, carbonato
o bicarbonato de amonio o un catión metálico como el sodio,
potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso,
aluminio y similares. Son particularmente preferibles las sales de
amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de
bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos
de aminas cuaternarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas
sustituidas que aparecen en la naturaleza, aminas cíclicas y
resinas de intercambio iónico básicas, como la metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina,
isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina,
dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína,
etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, N-etilpiperidina,
compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio,
piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y
similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente
preferibles son la isopropilamina, dietilamina, etanolamina,
trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "mamífero" como se utiliza aquí
incluye a los humanos, así como a mamíferos no humanos que sean
susceptibles de una infección por el virus de la hepatitis C, lo que
incluye los animales domésticos como las vacas, cerdos, caballos,
perros y gatos, y los animales no domésticos.
El término "agente antiviral" como se
utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente biológico) que
es efectivo para inhibir la formación y/o replicación de un virus en
un mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los
mecanismos del huésped o del virus necesarios para la formación y/o
replicación de un virus en un mamífero. Tales agentes pueden
seleccionarse de entre: otro agente anti-HCV, un
inhibidor del HIV, un inhibidor del HAV y un inhibidor del HBV. Los
agentes antivirales incluyen, por ejemplo, ribavirina, amantadina,
VX-497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals),
VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), Levovirina,
Viramidina, Ceplene (maxamina), XTL-001 y
XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals).
El término "otro agente
anti-HCV" como se utiliza aquí significa aquellos
agentes que son efectivos para reducir o prevenir la progresión de
los síntomas de la enfermedad relacionados con la hepatitis C. Tales
agentes pueden seleccionarse de entre: agentes inmunomoduladores,
inhibidores de la proteasa NS3 del HCV, inhibidores de la
polimerasa del HCV o inhibidores de otra diana en el ciclo de vida
del HCV.
El término "agente inmunomodulador" como se
utiliza aquí significa aquellos agentes (compuestos o agentes
biológicos) que son efectivos para potenciar o estimular la
respuesta del sistema inmune en un mamífero. Los agentes
inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, los interferones de clase I
(como los interferones \alpha, \beta, \delta y omega,
interferones tau, interferones consenso y asialointerferones),
interferones de clase II (como los interferones \gamma) y las
formas pegiladas de los mismos.
El término "inhibidor de la proteasa NS3 del
HCV" como se utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente
biológico) que es efectivo para inhibir la función de la proteasa
NS3 del HCV en un mamífero. Los inhibidores de la proteasa NS3 del
HCV incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en las patentes
WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO
03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349,
WO 03/099316 o WO 03/099274, y el candidato en predesarrollo de
Vertex identificado como VX-950.
El término "inhibidor de la polimerasa del
HCV" como se utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente
biológico) que es efectivo para inhibir la función de una
polimerasa del HCV en un mamífero. Esto incluye, por ejemplo, los
inhibidores de la polimerasa NSSB del HCV. Los inhibidores de la
polimerasa del HCV incluyen compuestos no nucleósidos, como por
ejemplo, los descritos en:
\bullet solicitud US Nº 60/441.674 registrada
el 22 de enero de 2003 (Boehringer Ingelheim),
\bullet solicitud US Nº 60/441.871 registrada
el 22 de enero de 2003 (Boehringer Ingelheim),
\newpage
\bullet solicitud US Nº 10/198.680 registrada
el 18 de julio de 2002, que se corresponde con la WO 03/010140
(Boehringer Ingelheim),
\bullet solicitud US Nº 10/198.384 registrada
el 18 de julio de 2002, que se corresponde con la WO 03/010141
(Boehringer Ingelheim),
\bullet solicitud US Nº 10/198.259 registrada
el 18 de julio de 2002, que se corresponde con la WO 03/007945
(Boehringer Ingelheim),
\bullet WO 03/026587 (Bristol Myers
Squibb);
\bullet WO 02/100846 A1 y WO 02/100851 A2
(ambas de Shire),
\bullet WO 01/85172 A1 y WO 02/098424 A1
(ambas de GSK),
\bullet WO 00/06529 y WO 02/06246 A1 (ambas de
Merck),
\bullet WO 01/47883 y WO 03/000254 (ambas de
Japan Tobacco) y
\bullet PE 1 256 628 A2 (Agouron).
\vskip1.000000\baselineskip
Además otros inhibidores de la polimerasa del
HCV también incluyen los análogos de nucleósido, por ejemplo,
aquellos compuestos descritos en las patentes:
\bullet WO 01/90121 A2 (Idenix);
\bullet WO 02/069903 A2 (Biocryst
Pharmaceuticals Inc.), y
\bullet WO 02/057287 A2 y WO 02/057425 A2
(ambas de Merck/Isis).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos de inhibidores de una
polimerasa del HCV, incluyen los JTK 002/003 y
JTK-109 (Japan Tobacco) y NM-283
(Idenix).
El término "inhibidor de otra diana en el
ciclo de vida del HCV" como se utiliza aquí significa un agente
(compuesto o agente biológico) que es efectivo para inhibir la
formación y/o replicación del HCV en un mamífero mediante un
sistema que no es la inhibición de la función de la proteasa NS3 del
HCV. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos del
huésped o del virus del HCV necesarios para la formación y/o
replicación del HCV en un mamífero. Los inhibidores de otra diana
del ciclo de vida del HCV incluyen, por ejemplo, agentes que
inhiben una diana seleccionada de entre la helicasa, proteasa NS2/3
y el punto interno de entrada del ribosoma (IRES). Ejemplos
específicos de inhibidores de otra diana del ciclo de vida del HCV
incluye el ISIS-14803 (ISES Pharmaceuticals).
El término "inhibidor del HIV" como se
utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente biológico) que
es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del HIV en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del huésped o del virus necesarios para la formación y/o replicación
del HIV en un mamífero. Los inhibidores del HIV incluyen, por
ejemplo, los inhibidores nucleosídicos, inhibidores no
nucleosídicos, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la fusión
e inhibidores de la integrasa.
El término "inhibidor del HAV" como se
utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente biológico) que
es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del HAV en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del huésped o del virus necesarios para la formación y/o replicación
del HAV en un mamífero. Los inhibidores del HAV incluyen las
vacunas frente a la hepatitis A, por ejemplo, Havrix®
(GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim® (Aventes Pasteur).
El término "inhibidor del HBV" como se
utiliza aquí significa un agente (compuesto o agente biológico) que
es efectivo para inhibir la formación y/o replicación del HBV en un
mamífero. Esto incluye agentes que interfieren con los mecanismos
del huésped o del virus necesarios para la formación y/o replicación
del HBV en un mamífero. Los inhibidores del HBV incluyen, por
ejemplo, agentes que inhiben la polimerasa de DNA del virus de la
HBV o las vacunas frente al HBV. Ejemplos específicos de
inhibidores del HBV incluyen la lamivudina
(Epivir-HBV®), adefovir dipivoxil, entecavir, FTC
(Coviracil®); DAPD (DXG), L-FMAU (Clevudine®), AM365
(Amrad), Ldt (Telbivudina), monoval-LdC
(Valtorcitabina), ACH-126,443
(L-Fd4C) (Achillion), MCC478 (Eli Lilly), Racivir
(RCV), nucleósidos fluoro-L y D, Robustaflavona,
ICN 200_{1-3} (ICN), Bam 205 (Novelos),
XTL-001 (XTL), azúcares imino
(Nonil-DNJ) (Synergy), HepBzima; y productos
inmunomoduladores como: interferón alfa 2b, HE2000
(Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo
Biochem), Timosina alfa-1 (Zadaxin®), vacuna de DNA
del HBV (PowderJect), vacuna de DNA del HBV (Jefferon Center),
antígeno del HBV (OraGen), BayHep B® (Bayer),
Nabi-HB® (Nabi) y anti-hepatitis B
(Cangene); y productos vacuna del HBV como los siguientes: Engerix
B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B,
TwinRix, Comvax y Hexavac.
El término "interferón de clase I" como se
utiliza aquí significa un interferón seleccionado de entre a grupo
de interferones que se unen al receptor de tipo 1. Esto incluye
tanto los interferones de clase I obtenidos de forma natural como
los sintéticos. Ejemplos de interferones de clase I incluyen los
interferones \alpha, \beta, \delta, \omega, interferones
\tau, interferones consenso, asialointerferones y formas
pegiladas de los mismos.
El término "interferón de clase II" como se
utiliza aquí significa un interferón seleccionado de entre un grupo
de interferones que se unen al receptor de tipo II. Ejemplos de
interferones de clase II incluyen los interferones \gamma.
A continuación se listan ejemplos específicos
preferibles de algunos de estos agentes:
- -
- agentes antivirales: ribavirina y amantadina;
- -
- agentes inmunomoduladores: interferones de clase I, interferones de clase II y formas pegiladas de los mismos;
- -
- inhibidores de la polimerasa del HCV: análogos de nucleósido y no nucleósidos;
- -
- inhibidores de otra diana en el ciclo de vida del HCV que inhiben una diana seleccionada de entre: la helicasa NS3, proteasa NS2/3 o punto de entrada interno del ribosota (IRES);
- -
- inhibidores del HIV: inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidotes de la proteasa, inhibidores de la fusión y inhibidores de la integrasa; o
- -
- inhibidores del HBV: agentes que inhiben la polimerasa de DNA viral o son una vacuna para el HBV.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha discutido anteriormente, se contempla
la terapia de combinación en la que se coadministra un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con al
menos un agente adicional seleccionado de entre: un agente
antiviral, un agente inmunomodulador, otro inhibidor de la proteasa
NS3 del HCV, un inhibidor de la polimerasa del HCV, un inhibidor de
otra diana del ciclo de vida del HCV, un inhibidor del HIV, un
inhibidor del HAV y un inhibitor del HBV. Ejemplos de tales agentes
se proporcionan en la sección de Definiciones anterior. Estos
agentes adicionales pueden combinarse con los compuestos de esta
invención para crear una única forma de dosificación farmacéutica.
Alternativamente, estos agentes adicionales pueden administrarse al
paciente de forma separada como parte de una forma de dosificación
múltiple, por ejemplo, la utilización de un equipo. Tales agentes
adicionales pueden administrarse al paciente previamente, de forma
concomitante o tras la administración del compuesto de fórmula (I),
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se utiliza aquí, el término
"tratamiento" significa la administración de un compuesto o
composición de acuerdo con la presente invención para reducir o
eliminar los síntomas de la enfermedad de la hepatitis C y/o
reducir la carga viral en un paciente.
Como se utiliza aquí, el término
"prevención" significa la administración de un compuesto o
composición de acuerdo con la presente invención tras la exposición
del individuo al virus pero antes de la aparición de los síntomas
de la enfermedad, y/o previamente a la detección del virus en la
sangre.
La siguiente señal - - - se utiliza en las
sub-fórmulas para indicar el enlace, que está
conectada al resto de la molécula según se ha definido.
A partir de este momento los grupos,
sustituyentes e índices, en particular B, Y, R3, R20, R21, R22, R23,
R24, R2, R1, Rc y Rs, son como se han definido anteriormente a no
ser que se indique de otro modo.
En las siguientes realizaciones preferibles, los
grupos y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con esta
invención se describen en detalle.
De acuerdo con una realización preferible, son
compuestos de fórmula (I) en los que preferiblemente, B es alquilo
(C_{2-10}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}) o fenilo,
a) en el que dicho cicloalquilo,
alquilo-cicloalquilo y fenilo pueden estar mono-,
di- o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que todos ellos pueden estar mono- o
di-sustituidos con sustituyentes seleccionados de
entre hidroxi y O-alquilo
(C_{1-4}); y
c) en el que todos los mencionados grupos
alquilo y fenilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con flúor
o monosustituidos con cloro o bromo, y
\newpage
d) en el que en todos los mencionados grupos
cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2} que
no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse por -O
de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al cual B está
unida a través de al menos dos átomos de C.
\vskip1.000000\baselineskip
Es especialmente preferible que B sea alquilo
(C_{3-8}), cicloalquilo
(C_{5-6}) o fenilo, en el que todos los grupos
mencionados pueden estar mono- o disustituidos con metilo.
Más preferiblemente, B se selecciona de entre
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metil-propilo,
terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y fenilo;
a) en el que cada uno de los grupos mencionados
están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre metilo y etilo;
b) en el que cada uno de los grupos mencionados
están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre hidroxi, metoxi y etoxi; y
c) en el que cada uno de los grupos alquilo
mencionados y fenilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con
flúor o monosustituídos con cloro o bromo; y
d) en el que en todos los grupos cicloalquilo
mencionados de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2 que no
están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O de
forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está
ligado a través de al menos dos átomos de C.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, B se selecciona de entre
etilo, 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo,
1-etil-2,2-dimetilpropilo,
butilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilbutilo,
1,2,3-trimetilbutilo,
2,2,3-trimetilbutilo,
2,3,3-trimetilbutilo y
2,2,3-trimetilbutilo, en los que los grupos alquilo
pueden estar sustituidos con cloro o bromo o con 1, 2 o 3
sustituyentes de flúor. Ejemplos de grupos alquilo fluorados
preferibles incluyen, pero no se limitan a
2-fluoroetilo y
3,3,3-trifluoropropilo.
Además, más preferiblemente, B se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y fenilo; en el que todos los
grupos mencionados pueden estar mono- o disustituidos con
metilo.
Aún más preferiblemente, B se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo y fenilo.
Aún más preferiblemente, B se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
fenilo.
Además, más preferiblemente, B se selecciona de
entre las siguientes fórmulas, en las que se reemplaza un grupo
CH_{2} de un grupo cicloalquilo por oxígeno:
Los grupos cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo anteriormente mencionados que
opcionalmente comprenden 1 o 2 átomos de O, están opcionalmente
sustituidos con 1, 2 o 3 grupos metilo. Especialmente en aquellos
grupos cicloalquilo que opcionalmente comprenden 1 o 2 átomos de O,
son preferibles los que poseen el átomo de C \alpha sustituido
con metilo.
Ejemplos de grupos cíclicos sustituidos
preferibles son:
Preferiblemente el sustituyente Y se define como
H o metilo, en particular H.
R3 es preferiblemente alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el todos los grupos cicloalquilo
mencionados están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo
(C_{1-4}).
Más preferiblemente, R3 se selecciona de entre
etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo
y ciclohexilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con 1 o 2
sustituyentes seleccionados de entre metilo, etilo y propilo.
Más preferiblemente R3 se selecciona de entre
1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, (1-metilciclopentilo)metilo
y (1-metilciclohexilo)metilo.
Incluso más preferiblemente, R3 se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
1-metilciclohexilo.
Aún más preferiblemente, R3 se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo y ciclohexilo.
R2 es preferiblemente R20, -NR21R22, -NR22COR20,
-NR22COOR20 y -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre
alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dicho alquilo, cicloalquilo
y alquilcicloalquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con
alquilo (C_{1-3}); R21 es H o R20 es como se ha
definido anteriormente; y R22 y R23 se seleccionan de forma
independiente de entre H y metilo, en particular H.
Muy preferiblemente R2 es R20, -NR21R22,
-NR22COR20, -NR22COOR20 y -NR22CONR23R21, en el que R20 se
selecciona de entre metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; todos ellos están
opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados de entre metilo y etilo; y R21 es H o R20 es como se
ha definido anteriormente; y R22 y R23 se seleccionan de forma
independiente de entre H y metilo, en particular H.
Más preferiblemente R2 es -NHR21 o -NHCOR20, en
el que R20 y R21 son como se han definido anteriormente.
Preferiblemente, R20 y R21 se seleccionan de
forma independiente de entre: metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo todos ellos opcionalmente mono-
o disustituidos con metilo o etilo.
Más preferiblemente, R2 se selecciona de
entre
a) amino, N-metilamino,
N-etilamino, N-propilamino,
N-(1-metiletil)amino,
N-(1,1-dimetiletil)amino,
N-(2-metilpropil)amino,
N-(1-metilpropil)amino,
N-(2,2-dimetilpropil)amino,
N-(1,2-dimetilpropil)amino,
N-(1,1-dimetilpropil)amino,
N-ciclopropilamino,
N-ciclobutilamino,
N-ciclopentilamino,
N-ciclohexilamino, N-(ciclopropilmetil)amino,
N-(ciclobutilmetil)amino, N-(ciclopentilmetil)amino y
N-(ciclohexilmetil)amino; y
b) metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,
1-metiletilcarbonilamino, propilcarbonilamino,
2-metilpropilcarbonilamino,
1-metilpropilcarbonilamino,
2,2-dimetilpropilcarbonilamino,
1,2-dimetilpropilcarbonilamino,
1,1-dimetilpropilcarbonilamino,
ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino,
ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino,
ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino,
ciclopentilmetilcarbonilamino y ciclohexilmetilcarbonilamino; en el
que todos los grupos mencionados pueden estar mono- o disustituidos
con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R24 es preferiblemente -OCH_{3} o
-N(CH_{3})_{2}. Más preferiblemente, R24 es
-OCH_{3}.
Preferiblemente, R1 es etilo o vinilo.
Por lo tanto, en el caso de que R1 sea etilo,
los átomos de carbono asimétricos en el grupo ciclopropilo tendrán
la configuración R,R de acuerdo con la subfórmula:
En el caso de que R1 sea vinilo, los átomos de
carbono asimétricos en el grupo ciclopropilo tendrán la
configuración R,S de acuerdo con la subfórmula:
Más preferiblemente, R1 es vinilo.
Rc se selecciona preferiblemente de entre
hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es metilo, etilo,
n-propilo, 1-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo,
naftilo, piridinilo, fenilmetilo (bencilo), naftilmetilo o
piridinilmetilo;
a) todos ellos están opcionalmente mono-, di- o
trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre flúor y
metilo; y
b) todos ellos están opcionalmente mono- o
disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi,
trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y
c) todos ellos están opcionalmente
monosustituidos con sustituyentes seleccionados de entre cloro,
bromo, ciano, nitro, -CONH_{2}, -CO-NHCH_{3},
-CO-N(CH_{3})_{2}, -NH_{2},
-NH(CH_{3}) y -N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, Rc es hidroxi,
NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-ciclopropilmetilo,
NHSO_{2}-ciclobutilo,
NHSO_{2}-ciclopentilo o
NHSO_{2}-fenilo.
De acuerdo con una realización más preferible,
el grupo Rc es hidroxi. De acuerdo con una realización alternativa
más preferible, el grupo Rc es
NHSO_{2}-ciclopropilo.
También se incluyen dentro del alcance de la
presente invención los compuestos de fórmula (I) en los que:
B es alquilo (C_{2-10}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}),
a) en el que dicho cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo pueden estar mono- o
disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y O
= alquilo (C_{1-4}); y
c) en el que todos los mencionados grupos
alquilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno; y
d) en el que en dicho grupo cicloalquilo de 5, 6
o 7 miembros, pueden reemplazarse uno o dos grupos -CH_{2} que no
están directamente ligados entre ellos con -O, de forma que el átomo
de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través de al
menos dos átomos de C;
o B es fenilo, alquilo
(C_{1-3})-fenilo, heteroarilo o
alquilo (C_{1-3})-heteroarilo, en
el que los grupos heteroarilo poseen 5 o 6 miembros con entre 1 y 3
heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que dichos
grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos
con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CONH_{2} y
-CONH-alquilo (C_{1-4});
Y es H o alquilo
(C_{1-6});
R4 es alquilo (C_{1-4}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dichos grupos cicloalquilo
pueden estar mono-, di o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH y -CONH_{2};
R2 es R20, es -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20
y -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dicho cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y R21 es H o
R20, R22 y R23 se seleccionan de forma independiente de entre H y
metilo, y R24 se selecciona de entre: -O-alquilo
(C_{1-4}), NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2};
R1 es alquilo (C_{1-6}) o
alquenilo (C_{2-6}); y
Rc es hidroxi o NHSO_{2}Rs en el que Rs es
alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo
(C_{1-4})-fenilo, alquilo
(C_{1-4})-naftilo o alquilo
(C_{1-4})-piridinilo; todos ellos
están opcionalmente mono-, di o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-6}), -CO-NH_{2},
-CO-NH(alquilo (C_{1-4})),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}; -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}; y todos ellos están
opcionalmente monosustituidos con nitro;
o una sal o éster de los mismos aceptable a
nivel farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente,
B es alquilo (C_{3-8}),
cicloalquilo (C_{5-6}) o fenilo, todos los grupos
mencionados están opcionalmente mono- o disustituidos con
metilo;
Y es H o metilo;
R3 es alquilo (C_{1-6}) o
cicloalquilo (C_{3-7}), y dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo (C_{1-4});
R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 y
-NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo, 1,2- dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, todos ellos están
opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados de entre metilo y etilo;
R2 es H o R20 como se ha definido
anteriormente;
R22 y R23 se seleccionan de forma independiente
de entre H y metilo;
R24 es -OCH_{3} o
-N(CH_{3})_{2};
R1 es etilo o vinilo; y,
Rc es hidroxi,
NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-ciclopropilmetilo,
NHSO_{2}-ciclobutilo,
NHSO_{2}-ciclopentilo o
NHSO_{2}-fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, B se selecciona de
entre 1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo y fenilo; Y es H; R3 se
selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y 1-metilciclohexilo; R2 es -NHR21 o
-NHCOR20, en el que R20 y R21 se seleccionan de forma independiente
de entre: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, todos ellos están opcionalmente mono- o
disustituidos con metilo o etilo; R24 es -OCH_{3}; R1 es vinilo y
Rc es hidroxi o NHSO_{2}-ciclopropilo.
Más preferiblemente, B se selecciona de entre
1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
fenilo; R3 se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo y
ciclohexilo y Rc es hidroxi.
Ejemplos de compuestos preferibles de acuerdo
con esta invención se encuentran en la Tabla 1.
De acuerdo con una realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos un agente anti-HCV
diferente. Ejemplos de agentes anti-HCV incluyen,
pero no se limitan a, los interferones \alpha (alpha), \beta
(beta), \delta (delta), \gamma (gamma), \omega (omega) y tau,
interferón \alpha pegilado, ribavirina y amantadina.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos otro inhibidor de la proteasa NS3 del
HCV.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos un inhibidor de otras dianas del ciclo de
vida del HCV, lo que incluye pero no se limita a la helicasa,
proteasa NS2/3 o punto interno de entrada del ribosoma (IRES).
La composición farmacéutica de esta invención
puede administrase por vía oral, parenteral o mediante un reservorio
implantado. La administración oral o la administración mediante
infección es preferible. La composición farmacéutica de esta
invención puede contener cualquier transportador, adyuvante o
vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En
algunos casos, el pH de la formulación pueden ajustarse con ácidos,
bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la
estabilidad del compuesto formulado o de su forma de liberación. El
término parenteral, como se utiliza aquí, incluye las técnicas de
inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular,
intraarticular, intrasinuvial, intrasternal, intratecal e
intralesional o de infusión.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, como una
suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión
pueden formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en la
materia utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados
(como, por ejemplo Tween 80) y agentes suspensores.
La composición farmacéutica de esta invención
puede administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación
por vía oral aceptable, lo que incluye pero no se limita a las
cápsulas, comprimidos y suspensiones o soluciones acuosas. En el
caso de los comprimidos para uso oral, los transportadores que se
utilizan habitualmente incluyen la lactosa y el almidón de maíz.
Normalmente también se añaden agentes lubricantes, como el estearato
de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen la lactosa y el almidón de maíz
deshidratado. Cuando se administran suspensiones acuosas por vía
oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y
suspensores. Si se desea, pueden añadirse algunos agentes
endulzantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Otros vehículos o transportadores adecuados para
las formulaciones y composiciones anteriormente indicadas pueden
encontrarse en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and
Practice of Pharmacy, 19ª Ed. Mack publishing Company, Easton,
Penn., (1995).
Los niveles de dosificación de entre alrededor
de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal diarios,
preferiblemente entre alrededor de 0,1 y alrededor de 50 mg/kg de
peso corporal diarios del compuesto inhibidor de la proteasa aquí
descrito son útiles en monoterapia para la prevención y tratamiento
de una enfermedad mediada por el HCV. Normalmente, la composición
farmacéutica de esta invención se administrará entre alrededor de 1
y alrededor de 5 veces al día, o alternativamente, como una infusión
continua. Puede utilizarse tal administración como una terapia
crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede
combinarse con los materiales transportadores para producir una
forma de dosificación única variará dependiendo del huésped a tratar
y del modo de administración en particular. Una preparación
habitual contendrá entre alrededor del 5% y alrededor del 95% de
compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones
contienen entre alrededor del 20% y alrededor del 80% de compuesto
activo.
Como el experto en la materia apreciará, pueden
ser necesarias dosis menores o mayores a las citadas anteriormente.
La dosificación y el régimen de tratamiento específico para un
paciente en particular dependerá de una serie de factores, lo que
incluye la actividad del compuesto específico utilizado, la edad,
peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de
administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la
gravedad y curso de la infección, la disposición del paciente a la
infección y el juicio del clínico que lo está tratando.
Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis
sustancialmente menores a la dosis óptima del péptido. A
continuación, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que
se alcanza el efecto óptimo bajo esas circunstancias. En general,
el compuesto se administrará de forma deseable a una concentración
que generalmente alcanzará resultados antivirales efectivos sin
causar ningún efecto colateral dañino o deletéreo.
Cuando la composición de esta invención
comprende una combinación de un compuesto de fórmula I, lo que
incluye una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico, y
uno o más agentes adicionales terapéuticos o profilácticos, tanto
el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a un
nivel de dosificación de entre alrededor del 10 y el 100%, y más
preferiblemente entre alrededor del 10 y el 80% de la dosis que
normalmente se administra en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos o sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables se formulan junto con un transportador
farmacéuticamente aceptable, la composición resultante puede
administrarse in vivo a mamíferos, como el hombre, para
inhibir la proteasa NS3 del HCV o para tratar o prevenir la
infección del virus HCV. Tal tratamiento también puede alcanzarse
utilizando un compuesto de esta invención en combinación con otro
agente antiviral. Otros agentes antivirales preferibles diferentes
se describen en la sección de Definiciones y en la sección de
composiciones farmacéuticas preferibles de acuerdo con esta
invención e incluyen, pero no se limitan a: los interferones
\alpha, \beta, \gamma, \delta, \omega y tau, ribavirina,
amantadina; otros inhibidores de la proteasa NS3 del HCV;
inhibidores de la polimerasa del HCV; inhibidores de otras dianas
del ciclo de vida del HCV, lo que incluye pero no se limita a la
helicasa, proteasa NS2/3 o punto interno de entrada del ribosoma
(IRES); o combinaciones de los mismos. Los agentes adicionales
pueden combinarse con los compuestos de esta invención para crear
una única forma de dosificación. Alternativamente, estos agentes
adicionales pueden administrarse de forma separada a un mamífero
como parte de una forma de dosificación múltiple.
De acuerdo con esto, otra realización de esta
invención proporciona un método in vitro para inhibir la
actividad proteasa NS3 del HCV en un mamífero mediante la
administración de un compuesto de fórmula I, lo que incluye una sal
o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferible, esta método es
útil para reducir la actividad de la proteasa NS3 del virus de la
hepatitis C que infecta a un mamífero.
Como se ha discutido anteriormente, se contempla
una terapia de combinación en la que un compuesto de fórmula (I), o
una sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico, se
coadministra con al menos un agente antiviral adicional. Los
agentes antivirales preferibles se han descrito anteriormente y
ejemplos de tales agentes se proporcionan en la sección de
Definiciones. Estos agentes adicionales pueden combinarse con los
compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación
farmacéutica única. Alternativamente, estos agentes adicionales
pueden administrarse de forma separadamente al paciente como parte
de una forma de dosificación múltiple, por ejemplo, utilizando un
equipo. Tales agentes adicionales pueden administrarse al paciente
previamente, de forma concomitante o tras la administración de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o éster de los mismos aceptable
a nivel farmacéutico.
Un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster
del mismo aceptable a nivel farmacéutico, aquí descrito también
puede utilizarse como un reactivo de laboratorio. Además un
compuesto de esta invención, lo que incluye una sal o éster del
mismo aceptable a nivel farmacéutico, también puede utilizarse para
tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y por lo
tanto para reducir el riesgo de infección viral del personal de
laboratorio o médico, o de pacientes que puedan entrar en contacto
con tales materiales (por ejemplo, sangre, tejidos, instrumental y
prendas quirúrgicas, instrumental y prendas de laboratorio, y
dispositivos y materiales de recogida de sangre).
Un compuesto de fórmula (I), lo que incluye una
sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico, aquí descrito
también puede utilizarse como reactivo para la investigación. Un
compuesto de fórmula (I), lo que incluye una sal o éster del mismo
aceptable a nivel farmacéutico, también puede utilizarse como
control positivo para validar ensayos basados en células sustitutas
o ensayos de replicación viral in vitro o in vivo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un proceso para la preparación de un análogo peptídico
succinamida de fórmula (I) que comprende los pasos de acoplamiento
de un péptido de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que Rc es
-O-CGP o -NHSO2Rs; y R1 y Rs son como se han
descrito aquí anteriormente y CPG es un grupo protector carboxilo;
con una porción de ácido succínico de fórmula
(II):
en la que B, Y y R3 son como se han
descrito aquí
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, también se proporciona la utilización
de la porción de ácido succínico de fórmula (II) en la preparación
de un análogo peptídico de fórmula (I).
Preferiblemente los grupos y sustituyentes B, Y,
R3, R24, R2, R1 y Rs, se definen de acuerdo con una o más de las
realizaciones preferibles, como se han descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
sintetizan de acuerdo con un proceso general como el que se ilustra
en el Esquema I (en el que CPG es un grupo protector carboxilo y APG
es un grupo protector amino):
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
en el que la porción ácido
succínico
es
Los detalles respecto a los protocolos
utilizados para preparar, en parte, los compuestos e intermediarios
de la presente invención se detallan en las patentes WO 99/07733, WO
00/09558, WO 00/09543 y WO 00/59929, cuyos contenidos se incorporan
aquí como referencia.
Brevemente, las porciones P1, P2 y ácido
succínico pueden unirse mediante técnicas de acoplamiento bien
conocidas. Los grupos P1 y P2, y la porción ácido succínico pueden
unirse entre ellos en cualquier orden siempre que el compuesto
final corresponda los análogos peptídicos de fórmula (I). Por
ejemplo, la porción ácido succínico puede unirse a
P2-P1, o P1 unirse a un fragmento
succinamida-P2.
Generalmente, los péptidos se elongan mediante
la desprotección del grupo \alpha-amino del
residuo N-terminal y el acoplamiento del grupo
carboxilo no protegido del siguiente aminoácido adecuadamente
N-protegido a través de una unión peptídica
utilizando los métodos descritos. Este procedimiento de
desprotección y acoplamiento se repite hasta que se obtiene la
secuencia deseada. Este acoplamiento puede realizarse añadiendo los
aminoácidos constituyentes y la porción ácido succínico de forma
secuencial, como se ilustra en el Esquema I, o mediante síntesis
peptídica en fase sólida de acuerdo con el método originalmente
descrito en Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85,
2149-2154, cuya descripción se incorpora aquí como
referencia.
El acoplamiento entre dos aminoácidos, un
aminoácido y un péptido o la porción ácido succínico, o dos
fragmentos de péptido puede realizarse utilizando procedimientos de
acoplamiento estándar como el método de la azida, método de la
mezcla de anhídrido carbónico y carboxílico (cloroformato de
isobutilo), método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida,
diisopropilcarbodiimida o carbodiimida soluble en agua), método del
éster activo (éster de p-nitrofenilo,
N-hidroxisuccinato de imido), método de Woodward con
reactivo K, método de carbonildiimidazol, y los métodos de
reactivos de fósforo o de oxidación-reducción.
Algunos de estos métodos (especialmente el método de la
carbodiimida) pueden potenciarse añadiendo
1-hidroxibenzo-triazol. Estas
reacciones de acoplamiento pueden realizarse tanto en solución
(fase líquida) como en fase sólida.
Más explícitamente, el paso de acoplamiento
involucra el acoplamiento deshidrativo de un carboxilo libre de un
reactante con el grupo amino libre del otro reactante en presencia
de un agente de acoplamiento para formar un enlace de unión amida.
En los libros de textos generales de química de péptidos se
encuentran descripciones de tales agentes de acoplamiento, como por
ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2ª Ed. rev.,
Springer-Verlag, Benin, Alemania, (1993). Ejemplos
de agentes de acoplamiento adecuados son la
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
1-hidroxibenzotriazol en presencia de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida.
Un agente de acoplamiento práctico y útil es el hexafluorofosfato
de
(benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio
disponible a nivel comercial, tanto por sí solo como en presencia
de 1-hidroxibenzotriazol. Otro agente de
acoplamiento práctico y útil que está disponible a nivel comercial
es el tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Otro agente de acoplamiento práctico y útil que está disponible a
nivel comercial es el hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
La reacción de acoplamiento se realiza en un solvente inerte, por
ejemplo, diclorometano, acetonitrilo o dimetilformamida. Un exceso
de una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina o N-metilpirrolidina, se añade para
mantener la mezcla de reacción a una pH de alrededor de 8. La
temperatura de reacción habitualmente oscila entre 0ºC y 50ºC, y el
tiempo de reacción habitualmente oscila entre 15 min. y 24 h.
Cuando se utiliza una aproximación sintética en
fase sólida, el ácido carboxílico C-terminal se une
a un transportador insoluble (habitualmente poliestireno). Estos
transportadores insolubles contienen un grupo que reaccionará con
el grupo carboxílico para formar un enlace que es estable en las
condiciones de elongación pero luego se escinde fácilmente.
Ejemplos de ellos son la resina de cloro- o bromometilo, resina de
hidroximetilo, resina de tritilo y la resina de
2-metoxi-4-alcoxi-bencilaloconol.
Los grupos funcionales de los aminoácidos
constituyentes generalmente deben estar protegidos durante las
reacciones de acoplamiento para evitar la formación de enlaces no
deseados. Los grupos protectores que pueden utilizarse se listan en
Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis",
John Wiley & Sons, New York (1991) y "The Peptides: Analysis,
Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981),
cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia.
El grupo \alpha-carboxilo del
residuo C-terminal habitualmente se protege en forma
de éster (CPG) que puede escindirse para dar lugar al ácido
carboxílico. Los grupos protectores que pueden utilizarse incluyen:
1) ésteres de alquilo como metilo, trimetilsililetilo y
t-butilo, 2) ésteres de aralquilo como bencilo y
bencilo sustituido, o 3) ésteres que pueden escindirse mediante
métodos de tratamiento básico poco agresivo o reductivo poco
agresivo como los ésteres de tricloroetilo y fenacilo.
El grupo \alpha-amino de cada
aminoácido a acoplar a la cadena de péptido creciente debe
protegerse (APG). Puede utilizarse cualquier grupo protector
conocidos en la materia. Ejemplos de tales grupos incluyen: 1)
grupos acilo como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y
p-toluensulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos
como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos
y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos
carbamato alifático como terc-butiloxicarbonilo (Boc),
etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; 4)
grupos carbamato alquilo cíclicoa como ciclopentiloxicarbonilo y
adamantiloxicarbonilo; 5) grupos alquilo como trifenilmetilo y
bencilo; 6) trialquilosililo como trimetilosililo; y 7) grupos que
contienen tiol como feniltiocarbonilo y ditiosuccinoilo. El grupo
protector \alpha-amino preferible es Boc o Fmoc.
A nivel comercial se encuentran disponibles muchos derivados de
aminoácido adecuadamente protegidos para la síntesis de
péptidos.
El grupo protector
\alpha-amino del residuo de aminoácido recién
añadido se escinde previamente al acoplamiento del siguiente
aminoácido. Cuando se utiliza el grupo Boc, los métodos de elección
son el ácido trifluoroacético, solo o en diclorometano, o HCl en
dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se
neutraliza luego previamente al acoplamiento o bien in situ
con soluciones básicas como los tampones acuosos o las aminas
terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetilformamida.
Cuando se utiliza el grupo Fmoc, los reactivos de elección son la
piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero puede
utilizarse cualquier amina secundaria. La desprotección se realiza
a una temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente (TA),
habitualmente 20-22ºC.
Los compuestos de fórmula I en los que Rc es
NHSO_{2}Rs como se define aquí se preparan mediante el
acoplamiento del ácido correspondiente de fórmula I (es decir Rc es
hidroxi) con una sulfonamida apropiada de fórmula RsSO_{2}NH_{2}
en presencia de un agente de acoplamiento bajo condiciones
estándar. Aunque pueden utilizarse varios agentes de acoplamiento
comunes, se ha comprobado que el TBTU y HATU son prácticos. Las
sulfonamidas están disponibles a nivel comercial o pueden
prepararse mediante métodos conocidos.
Pueden obtenerse diferentes porciones ácido
succínico de la siguiente forma: un ataque nucleofílico de una
amina con una análogo de anhídrido succínico:
Se hace reaccionar anhídrido succínico de
terc-butilo con una amina primaria en presencia de una base
como piridina a temperaturas que oscilan entre alrededor de -40 y
25ºC para dar lugar al fragmento de ácido succínico deseado (P.
Beaulieu, et al., J. Med. Chem. 1997, 40,
2164-2176, incorporado aquí como referencia).
Alternativamente, las porciones de ácido
succínico pueden obtenerse a través de una alquilación de Evans como
se describe en D. A. Evans et al., J. Org. Chem. 1999, 40
(17), 6411-6417 y también en R. Beckett et
al., Synlett 1993, 2, 137-138, ambas se
incorporan aquí como referencia.
La síntesis de las porciones P2 utilizadas para
la síntesis de la fórmula (I) se describe en la WO 00/59929, que a
su vez incorpora las enseñanzas de las patentes WO 00/09558 y WO
00/09543, todos ellas se incorporan aquí como referencia.
La síntesis de las porciones P1 utilizadas para
la síntesis de la fórmula (I) se describe en la WO 00/59929, que a
su vez incorpora las enseñanzas de las patentes WO 00/09558 y WO
00/09543, todas ellos se incorporan aquí como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra en más detalle
mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Otras formas
específicas de síntesis o resolución pueden encontrarse en las
patentes WO 00/59929, WO 00/09558 y WO 00/09543.
Las temperaturas se proporcionan en grados
Celsius. Los porcentajes de las soluciones expresan una relación de
peso a volumen, y las proporciones de las soluciones expresan una
relación de volumen a volumen, a no ser que se indique de otro
modo. Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR)
en un espectrómetro Bruker 400 MHz; los desplazamientos químicos
(\delta) se indican en partes por millón. Se realizó una
cromatografía rápida en gel de sílice (SiO_{2}) de acuerdo con la
técnica de cromatografía rápida de Still (W.C. Still et al.,
J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos
incluyen Bn: bencilo; Boc: terc-butiloxicarbonilo
{Me_{3}COC(O)}; BSA: albúmina sérica bovina; DCM:
diclorometano; DIPEA: diisopropiletilamina; DCC:
1,3-diciclohexilcarbodiimida; DME:
1,2-dimetiloxietano; DMF: dimetilformamida; DMSO:
dimetilsulfóxido; EDTA: ácido etilendiaminotetraacético; Et: etilo;
EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; Et2O: éter de dietilo; HATU:
hexafluorofosfato de
O-7-azabenzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio;
HPLC: cromatografía líquida de elevado rendimiento; MS:
espectrometría de masas (MALDI-TOF: desorción
ionización láser asistida por la matriz-tiempo de
vuelo, FAB: bombardeo de átomos rápidos); LAH: hidruro de litio
aluminio; Me: metilo; MeOH: metanol; MES: ácido
(2-{N-morfolino}etanosulfónico); Pr: propilo; Succ:
3-carboxipropanoilo; PNA:
4-nitrofenilamino o p-nitroanilida;
TBAF: fluoruro de
tetra-n-butilamonio; TBTU:
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TIS:
triisopropilsilano; TLC: cromatografía en capa fina; Tris/HCl:
clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano.
Las porciones P1 y P2 de los compuestos de
Fórmula (I) se preparan utilizando los protocolos indicados en la
WO 00/59929, publicada el 12 de octubre del 2000, y la WO 00/09543,
publicada el 24 de febrero del 2000, cuyos contenidos se incorporan
aquí como referencia.
En particular, se hace referencia a las páginas
33-35 del Ejemplo 1 de la WO 00/59929. Además, se
hace referencia a la WO00/09543:
- -
- sección de métodos generales (páginas de 32 a 36),
- -
- síntesis de porciones P2 en las páginas de 39 a 42,
- -
- síntesis de porciones P1 en las páginas de 42 a 48,
- -
- métodos de síntesis en la sección de Ejemplos (páginas de 48 a 92), especialmente las páginas 56-69, los ejemplos de 9 a 20 para la preparación de porciones P1 carboxilato de 1-aminociclopropilo.
(Apertura de anhídrido
regioselectiva)
El anhídrido
(S)-2-terc-butilsuccínico se obtuvo de
acuerdo con los métodos de la bibliografía [P. Beaulieu et.
al., J. Med. Chem. 1997, 40 (14), 2164-2176 y S.
Widequist, Ark. Kemi. 1950, 2, 321; Chem. Abstr. 1951, 45, 2870a y
T. Polonski, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988,
629-637.]
El anhídrido
(S)-2-terc-butilsuccínico (1 equiv.) se
disolvió en piridina y la solución se enfrió hasta -40ºC (hielo
seco/acetona). Se añadió gota a gota la amina
B-NH_{2} (1,2 equiv.), en la que el sustituyente
B se define como en la reivindicación 1, en piridina y la mezcla se
agitó durante 10 min. El baño de enfriamiento se eliminó y la
solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se
evaporaron la piridina y el exceso de amina bajo vacío, y el
residuo oleoso se disolvió en EtOAc. La solución se lavó
sucesivamente con ácido cítrico acuoso al 20% (4x) y salmuera (2x)
y luego se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación de volátiles bajo
presión reducida y la purificación mediante cristalización o
cromatografía rápida dio lugar a las amidas deseadas habitualmente
como sólidos blancos.
(Apertura del anhídrido
regioselectiva)
Se obtuvo anhídrido
2-ciclohexilsuccínico racémico a partir del ácido
(6)-2-ciclohexilsuccínico disponible
a nivel comercial [J. Am. Chem. Soc. 1940, 62,
2450-2454].
Brevemente, se disolvió el ácido
(6)-ciclohexilsuccínico (10 g, 0,05 mol) en
anhídrido acético (100 mL) y se calentó a 54ºC durante 1 h y luego
se agitó 16 horas a TA. La mezcla se concentró al vacío y luego se
situó bajo un vacío elevado. Una porción de este material (0,53 g,
2,9 mmol) se abrió con una amina B-NH^{2}, por
ejemplo ciclopentilamina (0,34 mL, 3,5 mmol), como se ha descrito
anteriormente para dar lugar al producto esperado.
Para el producto
N^{4}-ciclopentilamida del ácido
(6)-2-ciclohexilsuccínico se
obtuvieron los siguientes datos físico-químicos: MS
(electropulverización): (M-H)-; 266,0 y (M+H)+;
268,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,0
(bs, 1H), 7,76 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,0-3,85 (m, 1H),
2,34 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 5,5 Hz, 1H),
2,68-2,50 (m, 1H), 1,80-1,53 (m,
9H), 1,52-1,40 (m, 3H), 1,39-1,27
(m, 2H), 1,24-0,93 (m, 5H).
El Boc-dipéptido de fórmula D1
en el que el sustituyente R2 es CH_{3}CONH- y el sustituyente R24
es -OCH_{3} pueden obtenerse mediante el método de síntesis
descrito en la sección de Ejemplos de la WO 00/09543, en particular
de acuerdo con la síntesis del compuesto 35n en el Ejemplo 35 de
ésta.
El Boc-dipéptido D1 en el que el
sustituyente R2 es CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3}
(50 mg, 0,077 mmol) se disolvió en 4N HCl/dioxano (2 mL) y se agitó
durante 30 minutos a TA. El solvente se eliminó bajo presión
reducida para dar lugar a la sal de HCl desprotegida. La sal se secó
bajo un vacío elevado antes del acoplamiento. La sal de HCl seca
del dipéptido se disolvió en DMF (2 mL) y luego se trató con HATU
(35 mg, 0,092 mmol), la porción ácido succínico (0,092 mmol) y
DIPEA (51 mL, 0,40 mmol, 4,3 equiv.). La mezcla se agitó 48 horas
antes de concentrarse hasta la sequedad. El material se purificó
mediante HPLC preparativa.
En el caso en el que la
N^{4}-ciclohexilamida del ácido
(S)-2-terc-butilsuccínico fue la porción
ácido succínico se obtuvo un sólido amarillo pálido: 54 mg (89%)
con un 98% de homogeneidad mediante análisis con HPLC analítica. MS
(electropulverización), (M-H)-; 787,3 y (M+H)+;
789,4.
De acuerdo con el paso 3) del esquema anterior,
el éster P1 se hidroliza disolviendo el dipéptido succinamida
purificado (54 mg de acuerdo con el anterior ejemplo) en metanol
(1,5 mL), THF (1,5 mL) y agua destilada (1 mL) antes del
tratamiento con una solución 1N de NaOH (ac.) (0,70 mL, 10 equiv.).
La solución homogénea se agitó 16 horas y luego se concentró hasta
la sequedad. El material bruto se disolvió en DMSO (2 mL) y se
purificó mediante HPLC preparativa.
Un método general para la síntesis de derivados
del ácido succínico \alpha-sustituidos
enantioméricamente puros se ha descrito en D. Evans et. al.,
J. Org. Chem. 1999, 64(17), 6411-6497.
\newpage
De acuerdo con esta aproximación, el análogo de
oxazolidinona del ácido terc-butilacético se alquiló de forma
estereoselectiva con bromoacetato de terc-butilo a baja
temperatura con una base fuerte para dar lugar al derivado
succinato enantioméricamente puro. La eliminación del auxiliar
quiral da lugar al análogo succinato deseado. Este éster de
succinato puede acoplarse al fragmento dipéptido D1 en el que el
sustituyente R2 es CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es
-OCH_{3}, utilizando los protocolos de acoplamiento que se han
descrito aquí anteriormente y a continuación para dar lugar al
succinato acoplado al éster de terc-butilo protegido que se
muestra en el esquema de reacción:
El éster de terc-butilo puede escindirse
con HCl/dioxano para liberar el ácido terminal que luego puede
acoplarse fácilmente con una variedad de aminas primarias
B-NH_{2}.
La hidrólisis del grupo éster de metilo P1 da
lugar al producto final:
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es terc-butilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (37 mg, 48% a lo largo de 2 pasos). HPLC (pureza)
= 96%; MS (electropulverización), (M-H)-; 747,3 y
(M+H)+; 749,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta
12,47 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,75-7,56 (m, 2H), 7,31 (s, 1H),
7,23-7,17 (m, 1H), 5,8-5,67 (m,
1H), 5,65-5,52 (m, 1H), 5,17 (d, J = 18,4 Hz, 1H),
5,05 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,50 (bd, J = 11,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J
= 9,4 y 7,6 Hz, 1H), 4,07-3,97 (m, 2H), 3,96 (s,
3H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,38-2,27
(m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,03 (dd,
J = 8,6, y 8,6 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 9,4 y 9,4 Hz, 1H), 1,22 (bs,
1H), 1,02 (bs, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,90-0,85 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente una porción amida del ácido succínico, en la que B es
ciclopentilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (5,5 mg, 12% a lo largo de 2 pasos). HPLC (pureza)
= 96,5%; MS (electropulverización), (M-H)-; 759,3 y
(M+H)+; 761,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta
12,4 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 5,78-5,64 (m, 1H), 5,58 (bs, 1H), 5,17
(d, J = 17 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
4,58-4,50 (m, 1H), 4,41-4,32 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 2H),
2,46-2,37 (m, 1H), 2,35-2,25 (m,
1H), 2,23 (s, 3H), 2,14-1,91 (m, 2H),
1,57-1,40 (m, 5H), 1,37-1,21 (m,
3H), 1,21 (bs, 1H), 1,17-1,10 (m, 1H), 0,91 (s,
9H), 0,88-0,79 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es ciclohexilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente: se obtuvieron 27,2 mg (53%) de un sólido
amarillo pálido tras la liofilización. HPLC (pureza) = 100%; MS
(electropulverización), (M-H)-; 773,3 y (M+H)+;
775,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta 12,47 (s,
1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,6 (bs, 1H), 7,56 (d,
J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (bs, 1H), 5,8-5,68 (m, 1H),
5,55 (bs, 1H), 5,18 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 11 Hz, 1H),
4,55 (bd, J = 9,7 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 3,95 (s,
3H), 3,23-3,1 (m, 1H), 2,79-2,72 (m,
1H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,23 (s, 3H),
2,20-2,13 (m, 1H), 1,61-1,45 (m,
6H), 1,32-1,20 (m, 3H), 1,50-1,0 (m,
4H), 0,95 (s, 9H), 0,89-0,82 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es fenilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (14,1 mg, 65%).
HPLC (pureza) = 100%; MS (electropulverización),
(M-H)-; 767,3 y (M+H)+; 769,4. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) \delta 12,4 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,5
(s, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H),
7,3 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,8
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,8-5,7 (m, 1H),
5,6-5,5 (bs, 1H), 5,2 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,0 (d, J
= 11 Hz, 1H), 4,6-4,5 (m, 1H),
4,3-4,2 (m, 1H), 4,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,95 (s,
3H), 2,95-2,7 (m, 2H), 2,3-2,2 (m,
1H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (dd, J = 8,6 y 8,6 Hz, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,25
(m, 1H), 1,0 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es 1,1-dimetilpropilo y R3 es terc-butilo, se
acopla con el Boc-dipéptido D1, en el que el
sustituyente R2 es CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es
-OCH_{3} como se ha descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (7 mg, 33% a lo largo de 2 pasos). HPLC (pureza) =
97%; MS (electropulverización), (M-H)-; 761,4 y
(M+H)+; 763,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta
12,45 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,7-7,4 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 1H),
7,15 (s, 1H), 5,80-5,68 (m, 1H),
5,6-5,5 (m, 1H), 5,17 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,04 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 4,50-4,42 (m, 1H),
4,40-4,33 (m, 1H), 4,02-3,96 (m,
2H), 3,95 (s, 3H), 2,69-2,62 (m, 1H),
2,37-2,28 (m, 1H), 2,22 (s, 3H),
2,08-1,97 (m, 2H), 1,57-1,50 (m,
1H), 1,48-1,34 (m, 2H), 1,32-1,27
(m, 1H), 1,23 (bs, 3H), 1,06-0,97 (bs, 6H), 0,95 (s,
9H), 0,90-0,83 (m, 1H), 0,63 (t, J = 7 y 7 Hz,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es ciclopentilo y R3 es ciclohexilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
CH_{3}CONH- y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (0,4 mg, 10% a lo largo de 2 pasos). HPLC (pureza)
= 100%; MS (electropulverización), (M-H)-; 759,3 y
(M+H)+; 761,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es ciclopentilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
ciclopentilamino y el sustituyente R24 es -OCH_{3} como se ha
descrito anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (6 mg, 21% a lo largo de 2 pasos). HPLC (pureza) =
100%; MS (electropulverización), (M-H)-; 785,4 y
(M+H)+; 787,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta
8,59 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23-8,10
(m, 1H), 7,90-7,68 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz,
1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 5,79-5,67
(m, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,19 (d, J = 17 Hz, 1H),
5,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 11,3 Hz, 1H),
4,42-4,35 (m, 1H), 4,34-4,21 (m,
1H), 3,96 (s, 3H), 3,96-3,91 (m, 1H),
2,72-2,65 (m, 1H), 2,45-2,30 (m,
2H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,06-1,97
(m, 3H), 1,79-1,67 (m, 2H),
1,66-1,40 (m, 10H), 1,38-1,21 (m,
4H), 1,20-1,06 (m, 1H), 0,93 (s, 9H),
0,91-0,83 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general descrito
anteriormente, una porción amida del ácido succínico, en la que B
es fenilo y R3 es terc-butilo, se acopla con el
Boc-dipéptido D1, en el que el sustituyente R2 es
(2,2-dimetilpropil)carbonilamino y el
sustituyente R24 se define como dimetilamino, como se ha descrito
anteriormente.
El material saponificado se purificó mediante
HPLC preparativa (4 mg, 21%). HPLC (pureza) = 97,6%; MS
(electropulverización), (M-H)-; 836,4 y (M+H)+;
838,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) \delta
12,5-12,3 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,07
(d; J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,45 (m, 1H),
7,45-7,30 (m, 2H), 7,18-7,10 (m,
3H), 6,98 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 6,9-6,75 (m,
1H), 5,8-5,63 (m, 2H), 5,17 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
5,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,68-4,53 (m, 1H),
4,32-4,27 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 1H),
3,10 (s, 6H), 2,95-2,88 (m, 1H),
2,88-2,77 (m, 1H), 2,42 (s, 2H),
2,35-2,23 (m, 2H), 2,02 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H),
1,56-1,48 (m, 1H), 1,33-1,22 (m,
1H), 1,2-1,13 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 1,01 (s, 9H),
0,99-0,92 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo enzimático utilizado para evaluar el
presente compuesto se describe en las patentes WO 00/09543 y WO
00/59929.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células Huh7 que mantienen de forma estable
un replicón del HCV subgenómico se establecieron como se ha
descrito previamente (Lohman et al., 1999. Science 285:
110-113) y se denominaron línea celular S22.3. Las
células S22.3 se mantienen en medio Earle modificado de Dulbecco
(DMEM) suplementado con FBS al 10% y neomicina 1 mg/mL (medio
estándar). Durante el ensayo, se utilizó medio DMEM suplementado con
FBS al 10%, que contenía DMSO al 0,5% y no contenía neomicina
(medio de ensayo). Las células S22.3 se tripsinizaron y se diluyeron
hasta 50.000 células/ml en medio estándar 16 horas antes de la
adición del compuesto. Se distribuyeron 200 \muL (10.000 células)
en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Luego se incubó la
placa a 37ºC con CO_{2} al 5% hasta el día siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 10 mL del compuesto de ensayo (en
DMSO al 100%) a 2 ml de Medio de ensayo para una concentración
final de DMSO del 0,5% y la solución se sonicó durante 15 min. y se
filtró a través de una unidad de filtración de 0,22 \mum
Millipore. Se transfirieron 900 \mul a la fila A de una placa de
polipropileno titulada de pocillos profundos. Las filas de B a H,
contienen alícuotas de 400 \muL de medio de ensayo (que contienen
DMSO al 0,5%), y se utilizan para preparar diluciones seriadas (1/2)
transfiriendo 400 \mul de fila a fila (no se incluyó compuesto en
la fila H).
El medio de cultivo celular se aspiró desde la
placa de 96 pocillos que contenían las células S22.3. Se
transfirieron 175 \muL de medio de ensayo con la dilución
apropiada de compuesto de ensayo de cada pocillo de la placa de
compuesto al pocillo correspondiente de la placa de cultivo celular
(la fila H se utilizó como "control sin inhibición"). La placa
de cultivo celular se incubó a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 72
h.
Tras el periodo de incubación de 72 h, el RNA
total celular se extrajo de las células S22.3 de la placa de 96
pocillos utilizando el equipo RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook.
1999.). Brevemente, se eliminó completamente el medio de ensayo de
las células y se añadió a cada pocillo de la placa de 96 pocillos de
cultivo celular 100 \muL de tampón RLT (Qiagen®) que contiene
\beta-mercaptoetanol 143 mM. La microplaca se
agitó suavemente durante 20 s. Luego se añadieron 100 \muL de
etanol al 70% a cada pocillo de la microplaca, y se mezcló mediante
pipeteo. El lisado se retiró y se aplicó en los pocillos de una
placa RNeasy 96 (Qiagen®) que se ha situado sobre un bloque de
pocillos cuadrados Qiagen®. La placa RNeasy 96 se selló con una
película adhesivo y el bloque de pocillos cuadrados con la placa
RNeasy 96 se colocó en el soporte y se situó en una cubeta del
rotor de una centrífuga 4K15C. La muestra se centrifugó a 6000 rpm
(\sim5600 x g) durante 4 min. a temperatura ambiente. El adhesivo
se eliminó de la placa y se añadieron 0,8 mL de tampón RW1 (equipo
Qiagen® RNeasy 96) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa
RNeasy 96 se selló con un nuevo adhesivo y se centrifugó a 6000 rpm
durante 4 min. a temperatura ambiente. La placa RNeasy 96 se situó
sobre otro bloque de pocillos cuadrados limpio, se eliminó el
adhesivo y se añadieron 0,8 mL de tampón RPE (equipo Qiagen® RNeasy
96) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se
selló con un nuevo adhesivo y se centrifugó a 6000 rpm durante 4
min. a temperatura ambiente. Se eliminó el adhesivo y se añadieron
otros 0,8 mL de tampón RPE (equipo Qiagen® RNeasy 96) a cada
pocillo de la placa RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se selló con un
nuevo adhesivo y se centrifugó a 6000 rpm durante 10 min. a
temperatura ambiente. Se eliminó el adhesivo, la placa RNeasy 96 se
situó sobre un soporte que contiene microtubos de recogida de 1,2
mL. El RNA se eluyó añadiendo 50 \muL de agua libre de RNasa a
cada pocillo, se selló la placa con un nuevo adhesivo y se incubó
durante 1 min. a temperatura ambiente. Luego se centrifugó la placa
a 6000 rpm durante 4 min. a temperatura ambiente. El paso de
elución se repitió con un segundo volumen de 50 \muL de agua libre
de RNasa. Los microtubos con el RNA total celular se almacenaron a
-70ºC.
El RNA se cuantificó en el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®) utilizando el equipo de cuantificación de RNA
RiboGreen® (Molecular Probes®). Brevemente, el reactivo RiboGreen se
diluyó 200 veces en TE (Tris-HCl 10 mM pH = 7,5,
EDTA 1 mM). Generalmente, se diluyen 50 \muL de reactivo en 10 mL
de TE. Una curva estándar de RNA ribosomal se diluyó en TE hasta 2
mg/mL y luego se transfirieron cantidades predeterminadas (100, 50,
40, 20, 10, 5, 2 y 0 \muL) de la solución de RNA ribosomal a una
nueva placa de 96 pocillos (COSTAR nº 3997) y se completó el
volumen hasta 100 \muL con TE. Generalmente, la columna 1 de la
placa de 96 pocillos se utilizó para la curva estándar y el resto
de pocillos se utilizaron para las muestras de RNA a cuantificar.
Se transfirieron 10 \muL de cada muestra de RNA que se quería
cuantificar, al pocillo correspondiente de la placa de 96 pocillos
y se añadieron 90 \muL de TE. Se añadió un volumen (100 \muL) de
reactivo RiboGreen diluido a cada pocillo de la placa de 96
pocillos y se incubó durante entre 2 y 5 minutos a temperatura
ambiente, protegida de la luz (una muestra de RNA de 10 \muL en
un volumen final de 200 \muL genera una dilución 20X). La
intensidad de la fluorescencia de cada pocillo se midió en el
sistema STORM® (Molecular Dynamics®). Se generó una curva estándar
en base a las cantidades conocidas de RNA ribosomal y las
intensidades de fluorescencia resultantes. La concentración de RNA
en las muestras experimentales se determinó a partir de la curva
estándar y se corrigió por la dilución 20X.
La RT-PCR a tiempo real se
realizó en el sistema de detección de secuencias ABI Prism 7700
utilizando el equipo de RT-PCR TaqMan EZ de
Perkin-Elmer Applied Biosystems®. La
RT-PCR se optimizó para la cuantificación de los
IRES en 5' del RNA del HCV utilizando la tecnología Taqman (Roche
Molecular Diagnostics Systems) similar a la técnica descrita
previamente (Martell et al., 1999. J. Clin. Microbiol.
37:327-332). El sistema explota la actividad
nucleolítica 5'-3' de la polimerasa de DNA AmpliTaq.
Brevemente, el método utiliza una sonda de hibridación fluorogénica
con marcaje dual (sanda PUTR) que hibrida específicamente con el
molde entre los cebadores de PCR (cebadores 8125 y 7028). El
extreme 5' de la sonda contiene un marcaje fluorescente
(6-carboxifluoresceína [FAM]) y el extremo 3'
contiene un bloqueador de la fluorescencia
(6-carboxitetrametilrodamina [TAMRA]). El espectro
de emisión del marcaje FAM es suprimido por el bloqueador en la
sonda de hibridación intacta. La degradación por la nucleasa de la
sonda de hibridación libera el marcaje, lo que resulta en un aumento
de la emisión de fluorescencia. El detector de secuencia ABI Prism
7700 mide el aumento de emisión de fluorescencia de forma continua
durante la amplificación PCR de forma que el producto amplificado es
directamente proporcional a la señal. El gráfico de la
amplificación se analizó de forma temprana en la reacción en un
punto que representa la fase logarítmica de acumulación del
producto. Un punto que representa un umbral definido de detección
del incremento de la señal de fluorescencia asociada con el
crecimiento exponencial del producto de PCR por el detector se
secuencias se definió como el ciclo umbral (CT). Los valores
de CT son inversamente proporcionales a la cantidad de RNA
del HCV inicial, de forma que bajo condiciones de PCR idénticas,
cuanto mayor sea la concentración inicial de RNA del HCV, menor
será el CT. Se creó una curva estándar automáticamente
mediante el sistema de detección ABI Prism 7700 representando el
CT frente a cada dilución del estándar de concentración
conocida del RNA del HCV.
En cada placa de RT-PCR se
incluyen muestras de referencia para la curva estándar. El replicón
de RNA del HCV se sintetizó (mediante transcripción en T7) in
vitro, se purificó y se cuantificó mediante DO_{260}.
Considerando que 1 \mug de este RNA = 2,15 X 10^{11} copias de
RNA, se preparan diluciones para que haya 10^{8}, 10^{7},
10^{8}, 10^{5}, 10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias de RNA
genómico/5 \muL. El RNA total celular de Huh-7 se
incorporó también con cada dilución (50 ng/5 \muL). Se combinaron
5 \muL de cada estándar de referencia (replicón del HCV + RNA del
Huh-7) con 45 \muL de mezcla de reactivos, y se
utilizó en la reacción de RT-PCR a tiempo real
A.
La reacción de RT-PCR a tiempo
real A se implementó para las muestras experimentales que se habían
purificado en placas de 96 pocillos RNeasy combinando 5 \muL de
cada muestra de RNA total celular con 45 \muL de mezcla de
reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia del cebador directo (Id. de Sec.
Nº1):
- 5'- ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT -3'
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia del cebador reverso (Id. de Sec.
Nº2):
- 5'- TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG -3'
Nota: Estos cebadores amplifican una región de
256 nt presentes en la región no traducida 5' del HCV.
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia de la sonda PUTR (Id. de Sec.
Nº3):
- 6FAM- TGG TGT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC -TAMRA
Controles sin molde (NTC): En cada placa se
utilizan 4 pocillos como "NTC". Para estos controles, se añaden
5 \mul de agua al pocillo en lugar de RNA.
Tras la finalización de la reacción de
RT-PCR, para el análisis de datos es necesario fijar
el umbral de la señal de fluorescencia para la placa de PCR y que
se haya realizado una curva estándar representando el valor de
CT frente al número de copias de RNA utilizadas en cada
reacción de referencia. Los valores de CT obtenidos para las
muestras de ensayo se utilizan para interpolar el número de copias
de RNA en base a la curva estándar. Finalmente, el número de copias
de RNA se normaliza (en base a la cuantificación del RNA con
RiboGreen del RNA total extraído del pocillo de cultivo celular) y
expresado como equivalentes de genoma/\mug de RNA total
[g.e./ug].
El número de copias de RNA [g.e./\mug] de cada
pocillo de la placa de cultivo celular es una medida de la cantidad
de RNA del HCV que está replicando en presencia de varias
concentraciones del inhibidor. El % de inhibición se calculó con la
siguiente ecuación:
Se aplicó un ajuste no lineal de la curva con el
modelo de Hill a los datos de
inhibición-concentración, y se calculó la
concentración efectiva al 50% (CE50) mediante la utilización del
programa SAS (Statistical Software System; SAS Institute, Inc.
Cary, N.C.).
Cuando los compuestos de esta invención se
evaluaron con los ensayos precedentes enzimáticos y basados en
células, se encontró que los compuestos eran muy activos. Más
específicamente, los compuestos mostraban valores de CI50 por
debajo de 0,1 mM en el ensayo de la proteasa
NS3-NS4A, y valores de CE50 de 0,5 mM e inferiores
en el ensayo celular basado en la replicación del RNA del HCV.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de especificidad que se utilizan
para evaluar la selectividad de los compuestos de acuerdo con esta
invención se describen en la WO 00/09543.
Cuando se evaluaron los compuestos en ensayos de
especificidad, se encontró que los compuestos de fórmula I eran
selectivos, ya que no muestran una inhibición significativa en los
ensayos de la elastasa de leucocitos humanos y de la catepsina
B.
La siguiente tabla lista los compuestos
representativos de la invención. Todos los compuestos incluidos en
la tabla demostraron ser activos en los ensayos que se describen en
los Ejemplos 9 y 10.
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL
GmbH
\vskip0.400000\baselineskip
<120> TRIPÉPTIDOS INHIBIDORES DE LA
HEPATITIS C
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 13/112
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 4,0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador directo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador reverso
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sonda PUTR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggtctgcgg aaccggtgag tacacc
\hfill26
Claims (40)
1. Un racemato, diestereoisómero o isómero
óptico de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
B es alquilo (C_{2-10}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}),
a) en el que dicho cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o
disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y
O-alquilo (C_{1-4}); y
c) en el que todos los grupos alquilo
mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno;
y
d) en el que todos los grupos cicloalquilo
mencionados son de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}
que no están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con
-O de forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B
está ligado a través de al menos dos átomos de C;
o
B es fenilo, alquilo
(C_{1-3})-fenilo, heteroarilo o
alquilo (C_{1-3})-heteroarilo, en
el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3
heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que los grupos
fenilo y heteroarilo mencionados pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con sustituyentes seleccionados de entre halógeno,
-OH, alquilo (C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CONH_{2} y
-CONH-alquilo (C_{1-4});
Y es H o alquilo
(C_{1-6});
R3 es alquilo (C_{1-6}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que todos los grupos
cicloalquilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos
con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})), -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH y -CONH_{2};
R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 o
-NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dicho alquilo, cicloalquilo
y alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
R21 es H o R20 es como se ha definido
anteriormente,
R22 y R23 se seleccionan de forma independiente
de entre H y metilo, y
R24 se selecciona de entre
-O-alquilo (C_{1-4}),
-NH(alquilo (C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2};
R1 es alquilo (C_{1-8}) o
alquenilo (C_{2-8}); y
Rc es hidroxi o NHSO_{2}Rs, en el que Rs es
alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquilo
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo
(C_{1-4})-fenilo, alquilo
(C_{1-4})-naftilo o alquilo
(C_{1-4})-piridinilo; todos ellos
opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre halógeno, hidroxi, ciano, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-6}), -CO-NH_{2},
-CO-NH(alquilo (C_{1-4})),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, en el que el alquilo
(C_{1-4}) y O-alquilo
(C_{1-6}) están opcionalmente mono-, di- o
trisustituidos con halógeno; y todos ellos están opcionalmente
monosustituidos con nitro;
o una sal o éster de los mismos aceptable a
nivel farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
B es alquilo (C_{2-10}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}),
a) en el que dicho cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que dicho alquilo, cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono- o
disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y
O-alquilo (C_{1-4}); y
c) en el que todos los grupos alquilo
mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con halógeno;
y
d) en el que en dicho grupo cicloalquilo de 5, 6
o 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2} que no están unidos
directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O- de forma que el
átomo de O está unido al átomo de N al que B está ligado a través
de al menos dos átomos de C;
o
B es fenilo, alquilo
(C_{1-3})-fenilo, heteroarilo o
alquilo (C_{1-3})-heteroarilo, en
el que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros con entre 1 y 3
heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; en el que dichos
grupos fenilo y heteroarilo pueden estar mono-, di- o trisustituidos
con sustituyentes seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CONH_{2} y
-CONH-alquilo (C_{1-4});
Y es H o alquilo
(C_{1-6});
R3 es alquilo (C_{1-6}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dichos grupos cicloalquilo
pueden estar mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre halógeno, -OH, alquilo
(C_{1-4}), O-alquilo
(C_{1-4}), S-alquilo
(C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH y -CONH_{2};
R2 es R20-NR21R22, -NR22COR20,
-NR22COOR20 y -NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre
alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-4})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dicho cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
R21 es H o R20,
R22 y R23 se seleccionan de forma independiente
de entre H y metilo, y
R24 se selecciona de entre:
-O-alquilo (C_{1-4}),
NH(alquilo (C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2};
R1 es alquilo (C_{1-6}) o
alquenilo (C_{2-6}); y
Rc es hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-6})-cicloalquilo
(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo
(C_{1-4})-fenilo, alquilo
(C_{1-4})-naftilo o alquilo
(C_{1-4})-piridinilo; todos ellos
están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre NH(alquilo
(C_{1-4})), -CO-N (alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo
(C_{1-4})) y -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}; y todos ellos están
opcionalmente monosustituidos con nitro;
o una sal o éster de los mismos aceptable a
nivel farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que B es alquilo (C_{2-10}), cicloalquilo
(C_{3-7}), alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}) o fenilo,
a) en el que dicho cicloalquilo,
alquilo-cicloalquilo y fenilo pueden estar mono-,
di- o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
b) en el que todos ellos pueden estar mono- o
disustituidos con sustituyentes seleccionados de entre hidroxi y
O-alquilo (C_{1-4}); y
\newpage
c) en el que todos los grupos alquilo y fenilo
mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con flúor o
monosustituidos con cloro o bromo, y
d) en el que en todos los grupos cicloalquilo
mencionados de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2} que no
están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O- de
forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está
ligado a través de al menos dos átomos de C.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que B se selecciona de entre etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y fenilo;
a) en el que cada uno de los grupos mencionados
están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre metilo y etilo;
b) en el que cada uno de los grupos mencionados
están opcionalmente mono- o disustituidos con sustituyentes
seleccionados de entre hidroxi, metoxi y etoxi; y
c) en el que cada uno de los grupos alquilo y
fenilo mencionados pueden estar mono-, di- o trisustituidos con
flúor o monosustituidos con cloro o bromo; y
d) en el que en todos los grupos cicloalquilo
mencionados de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2} que no
están unidos directamente entre ellos pueden reemplazarse con -O- de
forma que el átomo de O está unido al átomo de N al que B está
ligado a través de al menos dos átomos de C.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que B es alquilo (C_{3-8}), cicloalquilo
(C_{5-6}) o fenilo, en el que todos los grupos
mencionados pueden estar mono- o disustituidos con metilo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que B se selecciona de entre
1,1-dimetiletilo,
1,9-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilociclopentilo,
1-metilociclohexilo y fenilo.
7. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes en el que Y es H.
8. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R3 es alquilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el todos los grupos cicloalquilo
mencionados están opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3
sustituyentes seleccionados de entre alquilo
(C_{1-4}).
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R3 se selecciona de entre 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
1-metilociclopentilo,
1-metilciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, (1-metilciclopentil)metilo
y (1-metilciclohexil)metilo.
10. El compuesto de acuerdo con reivindicación
9, en el que R3 se selecciona de entre
1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
1-metilciclohexilo.
11. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R2 es R20, -NR21R22,
-NR22COR20, -NR22COOR20 o -NR22CONR23R21, en el que R20 se
selecciona de entre alquilo (C_{1-4}),
cicloalquilo (C_{3-7}) y alquilo
(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dicho alquilo, cicloalquilo y
alquilo-cicloalquilo pueden estar mono-, di- o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
R21 es H o R20; y
R22 y R23 se seleccionan de forma independiente
de entre H y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que R2 es -NHR21 o -NHCOR20.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que R20 y R21 se seleccionan de forma
independiente de entre: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, todos ellos están
opcionalmente mono- o disustituidos con metilo o etilo.
14. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R24 se selecciona de entre
OCH_{3} y N(CH3)_{2}.
15. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R1 es etilo o vinilo.
16. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que Rc se selecciona de entre
hidroxi o NHSO2Rs, en el que Rs es metilo, etilo,
n-propilo i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metil-propilo, terc-butilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo, fenilmetilo,
naftilmetilo o piridinilmetilo, todos ellos están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
a) uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
de entre flúor y metilo;
b) uno o dos sustituyentes seleccionados de
entre hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y
c) un sustituyente seleccionado de entre cloro,
bromo, ciano, nitro, -CO-NH_{2},
-CO-NHCH_{3},
-CO-N(CH_{3})_{2}, -NH_{2},
-NH(CH_{3}) y -N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con reivindicación
16, en el que Rc se selecciona de entre hidroxi,
NHSO_{2}-metilo,
NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-ciclopropilmetilo,
NHSO_{2}-ciclobutilo,
NHSO_{2}-ciclopentilo y
NHSO_{2}-fenilo.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que Rc es hidroxi.
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que Rc es
NHSO_{2}-ciclopropilo.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que:
B es alquilo (C_{3-8}),
cicloalquilo (C_{5-6}) o fenilo, todos los grupos
mencionados están opcionalmente mono- o disustituidos con
metilo;
Y es H o metilo;
R3 es alquilo (C_{1-6}) o
cicloalquilo (C_{3-7}), dicho cicloalquilo está
opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo (C_{1-4});
R2 es R20, -NR21R22, -NR22COR20, -NR22COOR20 y
-NR22CONR23R21, en el que R20 se selecciona de entre metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; todos ellos están
opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados de entre metilo y etilo;
R21 es H o R20;
R22 y R23 se seleccionan de forma independiente
de entre H y metilo;
R24 es -OCH_{3} o
-N(CH_{3})_{2};
R1 es etilo o vinilo; y
Rc es hidroxi,
NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo, NHSO_{2}-
ciclopropilmetilo, NHSO_{2}-ciclobutilo,
NHSO_{2}-ciclopentilo o
NHSO_{2}-fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que B se selecciona de entre
1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo y fenilo; Y es H; R3 se
selecciona de entre 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y 1-metilciclohexilo; R2 es -NHR21 o
-NHCOR20, en el que R20 y R21 se seleccionan de forma independiente
de entre: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, todos ellos están opcionalmente mono- o
disustituidos con metilo o etilo; R24 es -OCH_{3}; R1 es vinilo y
Rc es hidroxi o NHSO_{2}-ciclopropilo.
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que B se selecciona de entre
1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
fenilo; R3 se selecciona de entre 1,1-dimetiletilo y
ciclohexilo y Rc es hidroxi.
\newpage
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que B, R3, R2, y R24 se
definen de acuerdo con la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva antiviral frente a la hepatitis C de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones de 1 a 23 o una sal o éster del mismo aceptable a
nivel farmacéutico, en una mezcla con un medio transportador o
agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 24 que además comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un agente antiviral
distinto.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25, en la que dicho agente antiviral es la
ribavirina.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 25, en la que dicho agente antiviral se selecciona
de entre otro agente anti-HCV, inhibidor del HIV,
inhibidor del HAV o inhibidor del HBV.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 27, en la que dicho agente
anti-HCV distinto se selecciona de entre agentes
inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa NS3 del HCV,
inhibidores de la polimerasa del HCV e inhibidores de otras dianas
en el ciclo de vida del HCV.
29. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 28, en la que dicho agente inmunomodulador se
selecciona de entre interferón \alpha e interferón \alpha
pegilado.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 28, en la que dicho inhibidor de otras dianas en
el ciclo de vida del HCV se selecciona de entre inhibidores de: la
helicasa, proteasa NS2/3 y el punto interno de entrada del ribosoma
(IRES).
31. La utilización de un compuesto de fórmula I
de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23, o una
sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de una infección del virus de la hepatitis C en un
mamífero.
32. La utilización de un compuesto de fórmula I
de acuerdo con una o más de las reivindicaciones de 1 a 23 o una
sal o éster del mismo aceptable a nivel farmacéutico en combinación
con al menos un agente antiviral diferente para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección
del virus de la hepatitis C en un mamífero.
33. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 32, en la que dicho agente antiviral es la
ribavirina.
34. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 32, en la que dicho agente antiviral diferente se
selecciona de entre otro agente anti-HCV, inhibidor
del HIV, inhibidor del HAV e inhibidor del HBV.
35. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 34, en la que dicho agente anti-HCV
diferente se selecciona de entre agentes inmunomoduladores, otros
inhibidores de la proteasa NS3 del HCV, inhibidores de la polimerasa
del HCV e inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del
HCV.
36. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 35, en la que dicho agente inmunomodulador es el
interferón \alpha.
37. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 35, en la que dicho agente inmunomodulador es el
interferón \alpha pegilado.
38. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 35, en la que dicho inhibidor de otra diana en el
ciclo de vida del HCV se selecciona de entre los inhibidores de: la
helicasa, proteasa NS2/3 y el punto interno de entrada del ribosoma
(IRES).
39. Un método in vitro para inhibir la
replicación del virus de la hepatitis C exponiendo el virus a una
cantidad inhibitoria de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C
del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones de 1 a 23, o una sal o éster del mismo aceptable a
nivel farmacéutico.
40. Un proceso para la preparación de un análogo
peptídico de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones de 1 a 23 que comprende el paso de acoplar un
péptido de fórmula (III):
en el que Rc es
-O-CGP o -NHSO2Rs; y R24, R2, R1, y Rs se definen
como en la reivindicación 1 y CPG es un grupo protector
carboxilo;
con una porción ácido succínico de fórmula
(II):
en el que B, Y y R3 son como se
definen en la reivindicación
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