JPH0710855A - ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法Info
- Publication number
- JPH0710855A JPH0710855A JP6002007A JP200794A JPH0710855A JP H0710855 A JPH0710855 A JP H0710855A JP 6002007 A JP6002007 A JP 6002007A JP 200794 A JP200794 A JP 200794A JP H0710855 A JPH0710855 A JP H0710855A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- thienyl
- acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化４９】
（式中、Ｒ1 ：アルキル基，シクロアルキルアルキル
基，アラルキル基；Ｒ2 ：カルボキシ基の保護基；Ｒ
4 ，Ｒ5 ：Ｈ，複素環基；但し、Ｒ4 ，Ｒ5 は同時にＨ
を示さない。）を有する化合物を 一般式 ＸＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ6 （式中、Ｘ：ハロゲン原子；Ｒ6 ：カルボキシ基の保護
基）を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて、一般
式 【化５０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ：前述したもの
と同意義）を有する化合物とし、さらにこの化合物のカ
ルボキシ基の保護基Ｒ6 を除去することを特徴とする、
一般式 【化５１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ：前述したものと同意
義）を有するペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の
製法。 【効果】この化合物は、アンジオテンシン変換酵素阻害
作用を有し、抗高血圧薬として有用である。
基，アラルキル基；Ｒ2 ：カルボキシ基の保護基；Ｒ
4 ，Ｒ5 ：Ｈ，複素環基；但し、Ｒ4 ，Ｒ5 は同時にＨ
を示さない。）を有する化合物を 一般式 ＸＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ6 （式中、Ｘ：ハロゲン原子；Ｒ6 ：カルボキシ基の保護
基）を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて、一般
式 【化５０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ：前述したもの
と同意義）を有する化合物とし、さらにこの化合物のカ
ルボキシ基の保護基Ｒ6 を除去することを特徴とする、
一般式 【化５１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ：前述したものと同意
義）を有するペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の
製法。 【効果】この化合物は、アンジオテンシン変換酵素阻害
作用を有し、抗高血圧薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシン変換酵
素阻害作用（以下、ＡＣＥ阻害作用と略す）を有し、抗
高血圧薬として有用なペルヒドロ−１，４−チアゼピン
誘導体の新規な製法に関するものである。
素阻害作用（以下、ＡＣＥ阻害作用と略す）を有し、抗
高血圧薬として有用なペルヒドロ−１，４−チアゼピン
誘導体の新規な製法に関するものである。
【０００２】
【本発明の目的】さきに本発明者等は、抗高血圧薬とし
て有用なＡＣＥ阻害剤として、６−アミノ−５−オキソ
−ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体を見出し、特
許を出願している。（特許出願番号：特願昭５９−７１
３５３号、同昭５９−２７３４５１号および同昭６０−
４９９５３号）。本発明は上記化合物の新規な製法に関
するものである。
て有用なＡＣＥ阻害剤として、６−アミノ−５−オキソ
−ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体を見出し、特
許を出願している。（特許出願番号：特願昭５９−７１
３５３号、同昭５９−２７３４５１号および同昭６０−
４９９５３号）。本発明は上記化合物の新規な製法に関
するものである。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、一般式
【０００４】
【化４】
【０００５】（式中、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ2 はカルボ
キシ基の保護基を示し、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異
なって、水素原子または複素環基を示す。但し、Ｒ4 お
よびＲ5 は同時に水素原子を示さない。）を有する化合
物を、一般式 ＸＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ6 (IV) （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する化合物と塩基の存在下で縮
合させて、一般式
ルアルキル基またはアラルキル基を示し、Ｒ2 はカルボ
キシ基の保護基を示し、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異
なって、水素原子または複素環基を示す。但し、Ｒ4 お
よびＲ5 は同時に水素原子を示さない。）を有する化合
物を、一般式 ＸＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ6 (IV) （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する化合物と塩基の存在下で縮
合させて、一般式
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ
6 は前述したものと同意義を示す。）を有する化合物と
し、さらにカルボキシ基の保護基Ｒ6 を除去することを
特徴とする一般式
6 は前述したものと同意義を示す。）を有する化合物と
し、さらにカルボキシ基の保護基Ｒ6 を除去することを
特徴とする一般式
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 は前
述したものと同意義を示す。）を有する化合物の製造法
に関するものである。また、原料化合物(III) は、一般
式
述したものと同意義を示す。）を有する化合物の製造法
に関するものである。また、原料化合物(III) は、一般
式
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は前述したものと
同意義を示し、Ｒ3 はアリール基またはハロゲン原子で
置換されたアルキル基を示す。）を有する化合物を一般
式
同意義を示し、Ｒ3 はアリール基またはハロゲン原子で
置換されたアルキル基を示す。）を有する化合物を一般
式
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物と脱スルホン酸剤の存
在下で縮合させて製造される。以下に上記一般式（Ｉ）
〜(VI)におけるＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6お
よびＸの定義と、各工程について説明する。
同意義を示す。）を有する化合物と脱スルホン酸剤の存
在下で縮合させて製造される。以下に上記一般式（Ｉ）
〜(VI)におけるＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6お
よびＸの定義と、各工程について説明する。
【００１４】一般式（Ｉ），(III),（Ｖ）および(VI)中
のＲ1 におけるアルキル基としては、炭素数１乃至９個
のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチ
ル、ノニル等があげられ、シクロアルキルアルキル基と
しては、炭素数５乃至７個のシクロアルキル基を有する
炭素数１乃至２個を有するアルキル基であり、例えばシ
クロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロ
ヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル等があげら
れ、アラルキル基としては例えばベンジル、フエネチ
ル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチ
ル、２−ナフチルメチル、２−（２−ナフチル）エチ
ル、２−インダニル等があげられる。これらのシクロア
ルキル基またはアラルキル基は置換基を有してもよく、
そのような置換基としては、炭素数１乃至４個の低級ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル
等）、炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等）、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４個の低級ア
ルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ等）、が
あげられ、これらの置換基は同一または組合わされて１
乃至３個置換されていてもよい。
のＲ1 におけるアルキル基としては、炭素数１乃至９個
のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチ
ル、ノニル等があげられ、シクロアルキルアルキル基と
しては、炭素数５乃至７個のシクロアルキル基を有する
炭素数１乃至２個を有するアルキル基であり、例えばシ
クロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロ
ヘプチルメチル、２−シクロヘプチルエチル等があげら
れ、アラルキル基としては例えばベンジル、フエネチ
ル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチ
ル、２−ナフチルメチル、２−（２−ナフチル）エチ
ル、２−インダニル等があげられる。これらのシクロア
ルキル基またはアラルキル基は置換基を有してもよく、
そのような置換基としては、炭素数１乃至４個の低級ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル
等）、炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等）、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４個の低級ア
ルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ等）、が
あげられ、これらの置換基は同一または組合わされて１
乃至３個置換されていてもよい。
【００１５】一般式（Ｉ），(III) ，（Ｖ）および(VI)
中のＲ2 におけるカルボン酸の保護基としては、有機合
成化学において一般に広く知られている保護基であるか
または薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換し
得るエステル残基のことである。そのような保護基とし
ては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基［例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフチル）、２−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル）、フタリジル等］、アリー
ル基（例えばフエニル、ナフチル等）、シリル基（例え
ばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）
があげられる。上記保護基には、アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル
オキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基等
の置換基が存在してもよく、これらの置換基は同一また
は組合わされて１乃至３個置換されていてもよい。その
ような置換基の例としては例えばハロゲンにおいては
２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチル等、
ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシエチル、２，３−
ジヒドロキシプロピル等、アルコキシにおいてはメトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシ
ベンジル等、アシルオキシにおいてはアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル
等、オキソにおいてはフエナシル等、アルコキシカルボ
ニルにおいてはメトキシカルボニルメチル等、アルコキ
シカルボニルオキシにおいてはエトキシカルボニルオキ
シメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジル等、シアノに
おいてはシアノエチル等、アルキルチオにおいてはメチ
ルチオメチル、エチルチオメチル等、アリールチオにお
いてはフエニルチオメチル等、アルキルスルホニルにお
いてはメタンスルホニルエチル、エタンスルホニルエチ
ル等、アリールスルホニルにおいてはベンゼンスルホニ
ルエチル等、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルにおいては、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−フエニル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等
があげられる。これらカルボン酸の保護基は、保護の目
的を達する限りこの発明の要旨を変更することなく広範
な変化が可能である。
中のＲ2 におけるカルボン酸の保護基としては、有機合
成化学において一般に広く知られている保護基であるか
または薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換し
得るエステル残基のことである。そのような保護基とし
ては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基［例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフチル）、２−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル）、フタリジル等］、アリー
ル基（例えばフエニル、ナフチル等）、シリル基（例え
ばトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）
があげられる。上記保護基には、アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル
オキシ、アシルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基等
の置換基が存在してもよく、これらの置換基は同一また
は組合わされて１乃至３個置換されていてもよい。その
ような置換基の例としては例えばハロゲンにおいては
２，２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチル等、
ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシエチル、２，３−
ジヒドロキシプロピル等、アルコキシにおいてはメトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−メトキシ
ベンジル等、アシルオキシにおいてはアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキシメチル
等、オキソにおいてはフエナシル等、アルコキシカルボ
ニルにおいてはメトキシカルボニルメチル等、アルコキ
シカルボニルオキシにおいてはエトキシカルボニルオキ
シメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジル等、シアノに
おいてはシアノエチル等、アルキルチオにおいてはメチ
ルチオメチル、エチルチオメチル等、アリールチオにお
いてはフエニルチオメチル等、アルキルスルホニルにお
いてはメタンスルホニルエチル、エタンスルホニルエチ
ル等、アリールスルホニルにおいてはベンゼンスルホニ
ルエチル等、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イルにおいては、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−フエニル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等
があげられる。これらカルボン酸の保護基は、保護の目
的を達する限りこの発明の要旨を変更することなく広範
な変化が可能である。
【００１６】一般式（Ｉ）中のＲ3 におけるハロゲンで
置換されたアルキル基としては、トリクロルメチル、ト
リフルオロメチル、モノフルオロメチル等であり、アリ
ール基としては、フエニル、ナフチル等であり、これら
アリール基はニトロ、フルオロ、クロル、ブロム等の電
子吸引性の基または原子で置換されていてもよく、例え
ばｐ−ニトロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ｍ−ニト
ロフエニル、２，４−ジニトロフエニル、４−クロル−
３−ニトロフエニル、ｐ−ブロムフエニル、ｐ−フルオ
ロフエニル、２，５−ジクロルフエニル等があげられ
る。
置換されたアルキル基としては、トリクロルメチル、ト
リフルオロメチル、モノフルオロメチル等であり、アリ
ール基としては、フエニル、ナフチル等であり、これら
アリール基はニトロ、フルオロ、クロル、ブロム等の電
子吸引性の基または原子で置換されていてもよく、例え
ばｐ−ニトロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ｍ−ニト
ロフエニル、２，４−ジニトロフエニル、４−クロル−
３−ニトロフエニル、ｐ−ブロムフエニル、ｐ−フルオ
ロフエニル、２，５−ジクロルフエニル等があげられ
る。
【００１７】一般式(II)，(III) ，（Ｖ）および(VI)中
のＲ4 およびＲ5 における複素環基としては窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する単環ま
たは双環の複素環基であり、例えばフリル、チエニル、
イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル等があげられる。
のＲ4 およびＲ5 における複素環基としては窒素原子、
酸素原子または硫黄原子を１個乃至３個含有する単環ま
たは双環の複素環基であり、例えばフリル、チエニル、
イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル等があげられる。
【００１８】この複素環基は置換基を有してもよく、そ
のような置換基としては、炭素数１乃至４個の低級アル
キル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル等）、ア
ラルキル基（例えばベンジル、フエネチル等）、アリー
ル基（例えばフエニル、ナフチル等）、ヒドロキシ基、
炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ等）、アラルキルオキシ基（例
えばベンジルオキシ等）、アリールオキシ基（例えばフ
エノキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素等）、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等）、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基
（例えばモノメチルアミノ、モノエチルアミノ等）、ジ
アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等）、アシルアミノ基（例えばアセトアミノ、ベン
ズアミノ等）、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイル基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）、炭素数１乃至４個
の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ
等）、アリールチオ基（例えばフエニルチオ等）、炭素
数１乃至４個の低級アルキルスルホニル基（例えばメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスルホ
ニル基（例えばベンゼンスルホニル等）があげられ、こ
れらの置換基は同一または組合わされて１乃至３個置換
されていてもよい。
のような置換基としては、炭素数１乃至４個の低級アル
キル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル等）、ア
ラルキル基（例えばベンジル、フエネチル等）、アリー
ル基（例えばフエニル、ナフチル等）、ヒドロキシ基、
炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ等）、アラルキルオキシ基（例
えばベンジルオキシ等）、アリールオキシ基（例えばフ
エノキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素等）、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等）、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基
（例えばモノメチルアミノ、モノエチルアミノ等）、ジ
アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等）、アシルアミノ基（例えばアセトアミノ、ベン
ズアミノ等）、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイル基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル等）、炭素数１乃至４個
の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ
等）、アリールチオ基（例えばフエニルチオ等）、炭素
数１乃至４個の低級アルキルスルホニル基（例えばメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスルホ
ニル基（例えばベンゼンスルホニル等）があげられ、こ
れらの置換基は同一または組合わされて１乃至３個置換
されていてもよい。
【００１９】一般式(IV)および（Ｖ）中のＲ6 で表わさ
れるカルボキシ保護基は、すでに説明したＲ2 と同様で
あり、一般式(IV)中のＸで表わされるハロゲン原子は塩
素、臭素、沃素があげられる。
れるカルボキシ保護基は、すでに説明したＲ2 と同様で
あり、一般式(IV)中のＸで表わされるハロゲン原子は塩
素、臭素、沃素があげられる。
【００２０】化合物（Ｉ）は不斉炭素を有しているが、
後述する化合物(II)との縮合反応による化合物(III) へ
の製造においては、この不斉炭素のワルデン反転を伴な
う。一般にＡＣＥ阻害剤においては、化合物(III) にお
ける不斉炭素の配位はＳ配位が好ましいので、化合物
（Ｉ）においてはＲ配位をもつ異性体が好ましい。
後述する化合物(II)との縮合反応による化合物(III) へ
の製造においては、この不斉炭素のワルデン反転を伴な
う。一般にＡＣＥ阻害剤においては、化合物(III) にお
ける不斉炭素の配位はＳ配位が好ましいので、化合物
（Ｉ）においてはＲ配位をもつ異性体が好ましい。
【００２１】化合物（Ｉ）と化合物(II)との縮合反応
は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、好適には脱スル
ホン酸剤の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチル
スルホキシド等があげられる。使用される脱スルホン酸
剤としては特に限定はないが、フッ化カリウム、フッ化
セシウム等のフッ化物の塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しくはアルカリ
土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウム等のアルカリ金
属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水
素化アルカリ金属、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド等の有機
塩基があげられる。またテトラｎ−ブチルアンモニウム
ブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイ
ド等のような相間移動触媒を用い、ジクロルメタン、ク
ロロホルム等のような水に不溶の溶媒と水との二層系に
おいて本反応を行う時にはカ性ソーダ、カ性カリのよう
な水酸化アルカリ金属を使うこともできる。反応温度は
通常−２０〜１２０℃で行われ、反応時間は溶媒、脱ス
ルホン酸剤の種類等によって異なるが、通常は１時間乃
至５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物(II
I) は常法に従って反応混合物より採取することができ
る。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を
加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等で精製できる。
は、本反応を阻害しない適当な溶媒中、好適には脱スル
ホン酸剤の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチル
スルホキシド等があげられる。使用される脱スルホン酸
剤としては特に限定はないが、フッ化カリウム、フッ化
セシウム等のフッ化物の塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若しくはアルカリ
土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウム等のアルカリ金
属重炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水
素化アルカリ金属、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド等の有機
塩基があげられる。またテトラｎ−ブチルアンモニウム
ブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨーダイ
ド等のような相間移動触媒を用い、ジクロルメタン、ク
ロロホルム等のような水に不溶の溶媒と水との二層系に
おいて本反応を行う時にはカ性ソーダ、カ性カリのよう
な水酸化アルカリ金属を使うこともできる。反応温度は
通常−２０〜１２０℃で行われ、反応時間は溶媒、脱ス
ルホン酸剤の種類等によって異なるが、通常は１時間乃
至５日間である。反応終了後、本反応の目的化合物(II
I) は常法に従って反応混合物より採取することができ
る。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を
加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
ることにより得ることができ、必要ならば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等で精製できる。
【００２２】前述したように本反応は化合物（Ｉ）の不
斉炭素のワルデン反転をおこすので、Ｒ配位の化合物
（Ｉ）からはこの不斉炭素がＳ配位をもつ化合物(III)
が製造され、またＳ配位の化合物（Ｉ）からはＲ配位を
もつ化合物(III) が製造される。
斉炭素のワルデン反転をおこすので、Ｒ配位の化合物
（Ｉ）からはこの不斉炭素がＳ配位をもつ化合物(III)
が製造され、またＳ配位の化合物（Ｉ）からはＲ配位を
もつ化合物(III) が製造される。
【００２３】化合物(III) に対する化合物(IV)によるＮ
−アルキル化による化合物（Ｖ）の製造は、適当な溶媒
中、塩基の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられるが、
本反応を阻害しない溶媒なら制限はない。塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム等のア
ルキルアルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ト
リエチルアミン、トリエチレンジアミン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）等のアミン類があげられる。またテトラｎ
−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチル
アンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用
い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に不溶
の溶媒と水系の二相系において本反応を行う時には、カ
性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使う
こともできる。反応温度および時間は、溶媒、塩基の種
類により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃、３０分
乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物より採取できる。例えば反応混
合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層
を水洗後、乾燥し溶媒を留去することにより得ることが
でき、必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー等で
精製できる。
−アルキル化による化合物（Ｖ）の製造は、適当な溶媒
中、塩基の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサ
ン、ベンゼンのような炭化水素類、ジクロルメタン、
１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトンのような
ケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキシド等があげられるが、
本反応を阻害しない溶媒なら制限はない。塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム等の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム等のア
ルキルアルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ト
リエチルアミン、トリエチレンジアミン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）等のアミン類があげられる。またテトラｎ
−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチル
アンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用
い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に不溶
の溶媒と水系の二相系において本反応を行う時には、カ
性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属を使う
こともできる。反応温度および時間は、溶媒、塩基の種
類により異なるが、通常−２０℃乃至１００℃、３０分
乃至一昼夜である。反応終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物より採取できる。例えば反応混
合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層
を水洗後、乾燥し溶媒を留去することにより得ることが
でき、必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー等で
精製できる。
【００２４】ＡＣＥ阻害剤として重要な一般式(VI)で表
わされる化合物は、化合物（Ｖ）の選択的なエステル残
基Ｒ6 の脱保護により製造できる。選択的脱保護の方法
としては、有機合成化学でよく知られている方法である
が、水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウム等に
よるアルカリ加水分解（例えばＲ6 がメチル、エチル
等）、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アル
ミニウム等酸による脱保護（例えばＲ6 がメトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル、tert−ブチル、ジフエニ
ルメチル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリル等）、接触還元による脱保
護（例えばＲ6 がベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、
亜鉛末−酸による還元による脱保護（例えばＲ6 が２，
２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、フエナ
シル、ｐ−ブロムフエナシル等）、テトラキス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）を触媒とする脱保
護（例えばＲ6 がアリル等）などがあげられる。これら
脱保護の方法による選択的なＲ6 の脱離としては、Ｒ6
が脱離する条件では安定なエステル残基であるＲ2 を選
べばよい。そのような一例としてはＲ2 がメチル、エチ
ル、ｎ−ブチル等のアルキル基で、Ｒ6 がメトキシメチ
ル、tert−ブチル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、トリメチルシリル等である時の酸による脱保護
があげられる。本反応に使用される溶媒は脱保護方法に
より異なるが、水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、
エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アニソール等のエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ジクロルメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類等が用いられる。反応温度および
反応時間は脱保護方法により異なるが、一般に−１０℃
乃至１００℃、３０分乃至一昼夜である。製造される化
合物(VI)は再結晶、クロマトグラフィー等の常法の精製
法により精製できる。
わされる化合物は、化合物（Ｖ）の選択的なエステル残
基Ｒ6 の脱保護により製造できる。選択的脱保護の方法
としては、有機合成化学でよく知られている方法である
が、水酸化リチウム、カ性ソーダ、水酸化カリウム等に
よるアルカリ加水分解（例えばＲ6 がメチル、エチル
等）、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アル
ミニウム等酸による脱保護（例えばＲ6 がメトキシメチ
ル、メトキシエトキシメチル、tert−ブチル、ジフエニ
ルメチル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリル等）、接触還元による脱保
護（例えばＲ6 がベンジル、ｐ−ニトロベンジル等）、
亜鉛末−酸による還元による脱保護（例えばＲ6 が２，
２，２−トリクロルエチル、２−ヨードエチル、フエナ
シル、ｐ−ブロムフエナシル等）、テトラキス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）を触媒とする脱保
護（例えばＲ6 がアリル等）などがあげられる。これら
脱保護の方法による選択的なＲ6 の脱離としては、Ｒ6
が脱離する条件では安定なエステル残基であるＲ2 を選
べばよい。そのような一例としてはＲ2 がメチル、エチ
ル、ｎ−ブチル等のアルキル基で、Ｒ6 がメトキシメチ
ル、tert−ブチル、ジフエニルメチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、トリメチルシリル等である時の酸による脱保護
があげられる。本反応に使用される溶媒は脱保護方法に
より異なるが、水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、
エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アニソール等のエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ジクロルメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類等が用いられる。反応温度および
反応時間は脱保護方法により異なるが、一般に−１０℃
乃至１００℃、３０分乃至一昼夜である。製造される化
合物(VI)は再結晶、クロマトグラフィー等の常法の精製
法により精製できる。
【００２５】本反応によって得られる化合物(VI)は、常
法に従って酸または塩基で処理することにより、薬理上
許容し得る塩に変えることができる。このような酸付加
塩の例としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例
えば塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等
の塩、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベ
ンゼンスルホン酸等）などによる付加塩があげられる。
また塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例
えばカ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金
属水酸化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム等）、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムお
よび有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、
塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などに
よる塩があげられる。
法に従って酸または塩基で処理することにより、薬理上
許容し得る塩に変えることができる。このような酸付加
塩の例としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例
えば塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等
の塩、および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベ
ンゼンスルホン酸等）などによる付加塩があげられる。
また塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例
えばカ性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金
属水酸化物（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム等）、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムお
よび有機塩基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、
塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などに
よる塩があげられる。
【００２６】本発明の前記一般式(VI)で表わされる具体
的化合物として、以下に記載する化合物を例示すること
ができる。
的化合物として、以下に記載する化合物を例示すること
ができる。
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】本発明にかかわる出発原料（Ｉ）は、例え
ばＲ1 がフエネチル基である時には次の反応径路により
供せられる。
ばＲ1 がフエネチル基である時には次の反応径路により
供せられる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】上記式中、Ｒ3 は前述したものと同意義を
有し、ＹはＯＳＯ2 Ｒ3 基、フッ素または塩素原子を示
す。
有し、ＹはＯＳＯ2 Ｒ3 基、フッ素または塩素原子を示
す。
【００３３】化合物(VII) ［ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ７４巻、4392頁（1952年）
に記載］を等モルのｌ−メントールと触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸存在下、ベンゼン中還流して、ｌ−メン
チルエステル化合物(VIII)に定量的に変換し、続いてパ
ラジウム炭素触媒で接触還元したのち、生成物を石油エ
ーテル中から再結晶すると、Ｒ配位をもつα−ヒドロキ
シカルボン酸ｌ−メンチルエステル(IX)が容易に製造で
きる。本化合物(IX)はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、
１４４頁（1933年）において、化合物（Ｘ）に相当する
ラセミ体を大過剰のｌ−メントールを用い塩化水素ガス
を長時間作用させることにより合成されているが、発明
者らの方法によれば高価なｌ−メントールを過剰に使用
する必要がなくかつ反応操作も容易であり、また化合物
(VIII)から化合物(IX)への接触還元では、必要とするＲ
配位化合物がＳ配位化合物よりやや優先的に製造される
（Ｒ配位／Ｓ配位＝５５〜６０／４０〜５５）。
カン・ケミカル・ソサエティ７４巻、4392頁（1952年）
に記載］を等モルのｌ−メントールと触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸存在下、ベンゼン中還流して、ｌ−メン
チルエステル化合物(VIII)に定量的に変換し、続いてパ
ラジウム炭素触媒で接触還元したのち、生成物を石油エ
ーテル中から再結晶すると、Ｒ配位をもつα−ヒドロキ
シカルボン酸ｌ−メンチルエステル(IX)が容易に製造で
きる。本化合物(IX)はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、
１４４頁（1933年）において、化合物（Ｘ）に相当する
ラセミ体を大過剰のｌ−メントールを用い塩化水素ガス
を長時間作用させることにより合成されているが、発明
者らの方法によれば高価なｌ−メントールを過剰に使用
する必要がなくかつ反応操作も容易であり、また化合物
(VIII)から化合物(IX)への接触還元では、必要とするＲ
配位化合物がＳ配位化合物よりやや優先的に製造される
（Ｒ配位／Ｓ配位＝５５〜６０／４０〜５５）。
【００３４】化合物(IX)からエチルエステル(XI)への変
換はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、１４４頁（1933
年）に記載の有機合成化学では常法である方法により行
われる。化合物(XI)中の水酸基のスルホン化は、スルホ
ン酸無水物、スルホニルクロライドまたはスルホニルフ
ルオライド(XII) とトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基の存在下、縮合させることにより行われ、化合物
（Ｉ）が製造される。本発明にかかわるもう一方の出発
原料(II)は、下式により製造できる。
換はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、１４４頁（1933
年）に記載の有機合成化学では常法である方法により行
われる。化合物(XI)中の水酸基のスルホン化は、スルホ
ン酸無水物、スルホニルクロライドまたはスルホニルフ
ルオライド(XII) とトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基の存在下、縮合させることにより行われ、化合物
（Ｉ）が製造される。本発明にかかわるもう一方の出発
原料(II)は、下式により製造できる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】上記式中、Ｒ4 およびＲ5 は前述したもの
と同意義を有し、Ｒ7 およびＲ8 は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を示す。
と同意義を有し、Ｒ7 およびＲ8 は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を示す。
【００３７】上記式中、Ｒ7 およびＲ8 で表わされるア
ミノ基の保護基は、有機合成化学で一般によく知られて
いる保護基であり、例えば２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−トルエン
スルホニル）エトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等のようなアルコキシカルボニル基、ホルミル、ア
セチル、ベンゾイル、クロルアセチル、トリフルオルア
セチル等のアシル基、Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジ
フエニルマレイニル等の環式ジアシル基、メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、３，４−ジメト
キシベンジル、トリチル等の置換メチル基、イソプロピ
リデン、ベンジリデン、サリチリデン等のアルキリデン
またはアラルキリデン基、１−メチル−２−アセチルビ
ニル、１−メチル−２−ベンゾイルビニル等のアシルビ
ニル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル等のシリル基などがあげられる。
ミノ基の保護基は、有機合成化学で一般によく知られて
いる保護基であり、例えば２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−トルエン
スルホニル）エトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル等のようなアルコキシカルボニル基、ホルミル、ア
セチル、ベンゾイル、クロルアセチル、トリフルオルア
セチル等のアシル基、Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジ
フエニルマレイニル等の環式ジアシル基、メトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、３，４−ジメト
キシベンジル、トリチル等の置換メチル基、イソプロピ
リデン、ベンジリデン、サリチリデン等のアルキリデン
またはアラルキリデン基、１−メチル−２−アセチルビ
ニル、１−メチル−２−ベンゾイルビニル等のアシルビ
ニル基およびトリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリル等のシリル基などがあげられる。
【００３８】システイン誘導体である化合物(XIII)とニ
トロオレフイン化合物(XIV) のマイケル付加反応は、本
反応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行われ
る。そのような溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド類のアミド類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルスルホキシド、水等があげられ、これ
らは単一または混合溶媒として用いられる。塩基として
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン等のアミン類、重
曹、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の炭酸塩、カ性ソーダ、カ性カリ等の水酸化金属、フッ
化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化塩等があげられ
る。反応温度は−２０℃乃至１２０℃で行われ、反応時
間は通常１時間乃至３日間である。反応終了後、本反応
の目的化合物(XV)は常法に従って反応混合物より採取す
ることができる。例えば、化合物(XV)の塩を水に溶か
し、酸性物質以外をベンゼン、トルエンのような有機溶
媒で抽出除去し、続いて化合物(XV)の塩の水溶液を酸性
にして析出する化合物(XV)を酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出分離し、溶媒を留去することにより得ることが
でき、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィー等
で精製できる。
トロオレフイン化合物(XIV) のマイケル付加反応は、本
反応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行われ
る。そのような溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド類のアミド類、酢酸エチル等のエス
テル類、ジメチルスルホキシド、水等があげられ、これ
らは単一または混合溶媒として用いられる。塩基として
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン等のアミン類、重
曹、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の炭酸塩、カ性ソーダ、カ性カリ等の水酸化金属、フッ
化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化塩等があげられ
る。反応温度は−２０℃乃至１２０℃で行われ、反応時
間は通常１時間乃至３日間である。反応終了後、本反応
の目的化合物(XV)は常法に従って反応混合物より採取す
ることができる。例えば、化合物(XV)の塩を水に溶か
し、酸性物質以外をベンゼン、トルエンのような有機溶
媒で抽出除去し、続いて化合物(XV)の塩の水溶液を酸性
にして析出する化合物(XV)を酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出分離し、溶媒を留去することにより得ることが
でき、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィー等
で精製できる。
【００３９】化合物(XV)の還元は、例えば白金、パラジ
ウム、ラネーニッケル、ロジウム等の金属やそれらとの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、例えば水
素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素
カリウム等の水素化金属類による還元、錫、亜鉛等の金
属と塩酸、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげる
ことができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、酢酸、ギ酸等）の存在下に行われ、
反応温度は還元手段により異なるが、一般には−２０〜
１００℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達
成できるが、場合によっては加圧下に反応を行ってもよ
い。アミノ酸(XVI) は等電点沈澱法、再結晶、種々のカ
ラムクロマト等で精製できる。
ウム、ラネーニッケル、ロジウム等の金属やそれらとの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、例えば水
素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素
カリウム等の水素化金属類による還元、錫、亜鉛等の金
属と塩酸、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげる
ことができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、酢酸、ギ酸等）の存在下に行われ、
反応温度は還元手段により異なるが、一般には−２０〜
１００℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達
成できるが、場合によっては加圧下に反応を行ってもよ
い。アミノ酸(XVI) は等電点沈澱法、再結晶、種々のカ
ラムクロマト等で精製できる。
【００４０】次に化合物(XVI) を脱水縮合してペルヒド
ロ−１，４−チアゼピン環誘導体(XVII)を製造する方法
は、ペプチドの化学で広く知られているアミノ基とカル
ボキシル基のアミド結合への縮合方法である。一般に本
反応はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフエニルホスホリルアジ
ド、シアノリン酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存
在下に行われる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド等を反応系中に加えると反応は促進
される。また例えばピリジン、ピコリン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、重曹等
のような塩基の存在下に反応をさせることもできる。反
応は一般に本反応を阻害しない溶媒を使用できる（例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロル
メタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン等）。生成物は反応系中から結晶として単離されるこ
ともあるが、カラムクロマトグラフィー等で精製して得
ることもできる。
ロ−１，４−チアゼピン環誘導体(XVII)を製造する方法
は、ペプチドの化学で広く知られているアミノ基とカル
ボキシル基のアミド結合への縮合方法である。一般に本
反応はＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフエニルホスホリルアジ
ド、シアノリン酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存
在下に行われる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド等を反応系中に加えると反応は促進
される。また例えばピリジン、ピコリン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、重曹等
のような塩基の存在下に反応をさせることもできる。反
応は一般に本反応を阻害しない溶媒を使用できる（例え
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロル
メタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン等）。生成物は反応系中から結晶として単離されるこ
ともあるが、カラムクロマトグラフィー等で精製して得
ることもできる。
【００４１】化合物(XVII)におけるアミノ基の保護基Ｒ
7 またはＲ8 の除去は、有機合成化学でよく知られてい
る方法であり、そのような例としては、塩酸、臭化水素
酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等の酸による
脱保護（Ｒ7 またはＲ8 がtert−ブトキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、トリチル、tert−ブチルジメチルシリル
等）、接触還元による脱保護（例えばＲ7 またはＲ8 が
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル等）、亜鉛末−酸による還元による脱保護
（例えばＲ7 またはＲ8 が２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル等）、
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）を触媒とする脱保護（例えばＲ7 またはＲ8 がア
リルオキシカルボニル等）、ヒドラジン類による脱保護
（例えばＲ7 とＲ8 がフタロイル等）、カ性ソーダ等の
アルカリによる脱保護（例えば２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エトキシカルボニル等）があげられる。
7 またはＲ8 の除去は、有機合成化学でよく知られてい
る方法であり、そのような例としては、塩酸、臭化水素
酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等の酸による
脱保護（Ｒ7 またはＲ8 がtert−ブトキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、トリチル、tert−ブチルジメチルシリル
等）、接触還元による脱保護（例えばＲ7 またはＲ8 が
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル等）、亜鉛末−酸による還元による脱保護
（例えばＲ7 またはＲ8 が２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル等）、
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）を触媒とする脱保護（例えばＲ7 またはＲ8 がア
リルオキシカルボニル等）、ヒドラジン類による脱保護
（例えばＲ7 とＲ8 がフタロイル等）、カ性ソーダ等の
アルカリによる脱保護（例えば２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エトキシカルボニル等）があげられる。
【００４２】使用される溶媒は脱保護方法により異なる
が水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジク
ロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられ
る。反応温度および反応時間は脱保護方法により異なる
が、一般に−１０℃乃至１００℃、３０分乃至一昼夜で
ある。このようにして製造された化合物(II)は、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製され
る。化合物(II)は、また次の反応径路によっても製造で
きる。
が水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ジク
ロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられ
る。反応温度および反応時間は脱保護方法により異なる
が、一般に−１０℃乃至１００℃、３０分乃至一昼夜で
ある。このようにして製造された化合物(II)は、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製され
る。化合物(II)は、また次の反応径路によっても製造で
きる。
【００４３】
【化１４】
【００４４】上記式中、Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ7 およびＲ8 は
前述したものと同意義を有し、Ｒ9は水素原子またはカ
ルボキシ保護基、Ｒ10およびＲ11は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を示し、Ｚはハロゲン原子またはスルホニ
ルオキシ基を示す。
前述したものと同意義を有し、Ｒ9は水素原子またはカ
ルボキシ保護基、Ｒ10およびＲ11は水素原子またはアミ
ノ基の保護基を示し、Ｚはハロゲン原子またはスルホニ
ルオキシ基を示す。
【００４５】上記式中のＲ9 で表わされるカルボキシ保
護基は前述したカルボキシ保護基Ｒ2 と同様の基であ
り、Ｒ10およびＲ11で表わされるアミノ基の保護基は前
述したアミノ基Ｒ7 およびＲ8 と同様の基であり、Ｚの
ハロゲン原子は塩素、臭素および沃素があげられ、スル
ホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ等のような置換されているかまたは置換されていな
い低級アルカンスルホニルオキシ基およびベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の置換
されているかまたは置換されていない芳香族スルホニル
オキシ基があげられる。
護基は前述したカルボキシ保護基Ｒ2 と同様の基であ
り、Ｒ10およびＲ11で表わされるアミノ基の保護基は前
述したアミノ基Ｒ7 およびＲ8 と同様の基であり、Ｚの
ハロゲン原子は塩素、臭素および沃素があげられ、スル
ホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ等のような置換されているかまたは置換されていな
い低級アルカンスルホニルオキシ基およびベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の置換
されているかまたは置換されていない芳香族スルホニル
オキシ基があげられる。
【００４６】システイン誘導体(XVIII) と化合物(XIX)
との縮合反応は、すでに述べた化合物（Ｉ）と化合物(I
I)との脱スルホン酸化による縮合反応と同様の条件で行
われ、反応終了後、本反応の目的化合物(XX)は常法に従
って反応混合物より採取することができる。例えば反応
混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒
層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより得
ることができ、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等で精製できる。
との縮合反応は、すでに述べた化合物（Ｉ）と化合物(I
I)との脱スルホン酸化による縮合反応と同様の条件で行
われ、反応終了後、本反応の目的化合物(XX)は常法に従
って反応混合物より採取することができる。例えば反応
混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒
層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより得
ることができ、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等で精製できる。
【００４７】化合物(XX)におけるＲ9 で表わされるカル
ボン酸の保護基の除去は、前述した化合物（Ｖ）のカル
ボキシ保護基Ｒ6 の除去方法と同様の方法である。また
化合物(XX)におけるＲ10，Ｒ11で表わされるアミノ基の
保護基の除去も前述した化合物(XVII)のアミノ基の保護
基Ｒ7 ，Ｒ8 の除去方法と同様であるが、本反応の場合
にはシステイン残基のアミノ基の保護基Ｒ7 ，Ｒ8 に影
響を及ぼさない方法が必要である。そのような例とし
て、例えばＲ7 ，Ｒ8 がフタロイル、Ｒ10がtert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル等
で、Ｒ11が水素原子である場合における酸によるＲ10の
選択的除去がある。脱保護によるアミノ酸(XVI) の製造
は、二段階、即ち最初にカルボン酸の保護基Ｒ9 を脱保
護し、続いてアミノ基の保護基Ｒ10，Ｒ11を脱保護する
か、最初にアミノ基の保護基Ｒ10，Ｒ11を脱保護し、続
いてカルボン酸の保護基Ｒ9 を脱保護する方法がある
が、一挙に２つの保護基Ｒ9 およびＲ10，Ｒ11を脱保護
する方法もある。例えばＲ9 がtert−ブチル、Ｒ10がte
rt−ブトキシカルボニル、Ｒ11が水素原子の時は酸によ
る脱保護方法で化合物(XVI) が得られるし、Ｒ9 が２，
２，２−トリクロルエチル、Ｒ10が２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニル、Ｒ11が水素原子の時は亜鉛末
−酸による還元方法で化合物(XVI) が得られる。化合物
(XVI) の精製法は前述しており、これから化合物(XVII)
を経て化合物(II)への変換もすでに述べた。
ボン酸の保護基の除去は、前述した化合物（Ｖ）のカル
ボキシ保護基Ｒ6 の除去方法と同様の方法である。また
化合物(XX)におけるＲ10，Ｒ11で表わされるアミノ基の
保護基の除去も前述した化合物(XVII)のアミノ基の保護
基Ｒ7 ，Ｒ8 の除去方法と同様であるが、本反応の場合
にはシステイン残基のアミノ基の保護基Ｒ7 ，Ｒ8 に影
響を及ぼさない方法が必要である。そのような例とし
て、例えばＲ7 ，Ｒ8 がフタロイル、Ｒ10がtert−ブト
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル等
で、Ｒ11が水素原子である場合における酸によるＲ10の
選択的除去がある。脱保護によるアミノ酸(XVI) の製造
は、二段階、即ち最初にカルボン酸の保護基Ｒ9 を脱保
護し、続いてアミノ基の保護基Ｒ10，Ｒ11を脱保護する
か、最初にアミノ基の保護基Ｒ10，Ｒ11を脱保護し、続
いてカルボン酸の保護基Ｒ9 を脱保護する方法がある
が、一挙に２つの保護基Ｒ9 およびＲ10，Ｒ11を脱保護
する方法もある。例えばＲ9 がtert−ブチル、Ｒ10がte
rt−ブトキシカルボニル、Ｒ11が水素原子の時は酸によ
る脱保護方法で化合物(XVI) が得られるし、Ｒ9 が２，
２，２−トリクロルエチル、Ｒ10が２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニル、Ｒ11が水素原子の時は亜鉛末
−酸による還元方法で化合物(XVI) が得られる。化合物
(XVI) の精製法は前述しており、これから化合物(XVII)
を経て化合物(II)への変換もすでに述べた。
【００４８】本発明によって製造される一般式(VI)で表
わされる化合物は、分子内に不斉炭素原子を有するた
め、複数個の光学異性体が存在するが、所望によっては
これらの異性体を別個に製造することもできる。すなわ
ち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学
異性体を用いて上記の反応を行うことにより対応する化
合物(VI)の光学異性体を得ることができる。原料化合物
の少なくとも一方がラセミ体の場合には、化合物(VI)は
通常異性体の混合物として得られるが、この異性体混合
物を所望により通常の分離方法、例えば光学活性塩基
（例えばシンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジ
ン等）、光学活性有機酸（例えばｌ−カンファースルホ
ン酸、ｄ−カンファースルホン酸等）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結晶等を
用いて処理することによってそれぞれの異性体を分離す
ることもできる。
わされる化合物は、分子内に不斉炭素原子を有するた
め、複数個の光学異性体が存在するが、所望によっては
これらの異性体を別個に製造することもできる。すなわ
ち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ一方の光学
異性体を用いて上記の反応を行うことにより対応する化
合物(VI)の光学異性体を得ることができる。原料化合物
の少なくとも一方がラセミ体の場合には、化合物(VI)は
通常異性体の混合物として得られるが、この異性体混合
物を所望により通常の分離方法、例えば光学活性塩基
（例えばシンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジ
ン等）、光学活性有機酸（例えばｌ−カンファースルホ
ン酸、ｄ−カンファースルホン酸等）との塩を生成させ
る方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結晶等を
用いて処理することによってそれぞれの異性体を分離す
ることもできる。
【００４９】
【発明の効果】本発明によって得られる化合物(VI)は、
アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIへ変換する酵
素（以下、ＡＣＥと略す）の活性を阻害する作用を有す
る。アンジオテンシンIIは血圧上昇活性物質であり、人
を含む哺乳動物の原因となるものである。従って、ＡＣ
Ｅ活性を阻害する本発明の化合物(VI)およびその薬理学
的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予防または治
療剤として有用である。化合物(VI)およびその薬理学的
に許容される塩類を上記の医薬として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、例えば高血圧症の治療の目的で
成人患者に投与する場合、経口投与では通常１回量0.5
〜1000mg、とりわけ約１〜１００mg程度が、静脈内投与
では１回量約0.1 〜100mg 、とりわけ約0.2 〜１０mg程
度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回
乃至３回投与するのが望ましい。以下に実施例および参
考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲はこれらに限定されるものではない。
アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIへ変換する酵
素（以下、ＡＣＥと略す）の活性を阻害する作用を有す
る。アンジオテンシンIIは血圧上昇活性物質であり、人
を含む哺乳動物の原因となるものである。従って、ＡＣ
Ｅ活性を阻害する本発明の化合物(VI)およびその薬理学
的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予防または治
療剤として有用である。化合物(VI)およびその薬理学的
に許容される塩類を上記の医薬として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的
に投与することができる。投与量は対象疾患の状態、投
与方法により異なるが、例えば高血圧症の治療の目的で
成人患者に投与する場合、経口投与では通常１回量0.5
〜1000mg、とりわけ約１〜１００mg程度が、静脈内投与
では１回量約0.1 〜100mg 、とりわけ約0.2 〜１０mg程
度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回
乃至３回投与するのが望ましい。以下に実施例および参
考例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
実施例１６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【００５１】
【化１５】
【００５２】６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン２
００mg、 ２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フエニル酪酸エチル３９３mgと重曹８４０
mgのジメチルアセトアミド３ml混合液を室温で６６時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗後、溶媒を留去した。残留物を酢酸
エチル−ジクロルメタン１：５のシリカゲル・カラムク
ロマトに付して、結晶性の目的化合物２９５mgを得た。
融点１０４−１０５℃。［α］D 25 ＋18.6°（ｃ 1.1,
クロロホルム）。
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン２
００mg、 ２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フエニル酪酸エチル３９３mgと重曹８４０
mgのジメチルアセトアミド３ml混合液を室温で６６時間
撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗後、溶媒を留去した。残留物を酢酸
エチル−ジクロルメタン１：５のシリカゲル・カラムク
ロマトに付して、結晶性の目的化合物２９５mgを得た。
融点１０４−１０５℃。［α］D 25 ＋18.6°（ｃ 1.1,
クロロホルム）。
【００５３】NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7Hz,CO2C
H 2CH3 ), 1.75-2.2(2H,m,PhCH2 CH2 ),2.4-3.0(4H,m,PhCH 2
CH2 ,S-CH2), 3.36(1H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)-チエニル),
3.6-4.3(4H,m, チアゼピン環3,6 位プロトン,PhCH2CH2 C
H(-)-N), 4.13(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 6.7-7.0(3H,m,
CONH,チエニル環3,4 位プロトン), 7.15(5H,s, フエニ
ル基プロトン), 7.15 付近(1H,m,チエニル環５位プロト
ン) 。
H 2CH3 ), 1.75-2.2(2H,m,PhCH2 CH2 ),2.4-3.0(4H,m,PhCH 2
CH2 ,S-CH2), 3.36(1H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)-チエニル),
3.6-4.3(4H,m, チアゼピン環3,6 位プロトン,PhCH2CH2 C
H(-)-N), 4.13(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 6.7-7.0(3H,m,
CONH,チエニル環3,4 位プロトン), 7.15(5H,s, フエニ
ル基プロトン), 7.15 付近(1H,m,チエニル環５位プロト
ン) 。
【００５４】実施例２６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【００５５】
【化１６】
【００５６】６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピンと
２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチルとを実施例１と同様の方法によ
り、重曹を用いて縮合させて、結晶性の目的化合物を収
率７７％で得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペ
クトルは実施例１のそれらと一致した。
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピンと
２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチルとを実施例１と同様の方法によ
り、重曹を用いて縮合させて、結晶性の目的化合物を収
率７７％で得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペ
クトルは実施例１のそれらと一致した。
【００５７】実施例３６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【００５８】
【化１７】
【００５９】６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン１
６０mg、２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フエニル酪酸エチル３３６mgと無水フッ化
カリウム４００mgのジメチルホルムアミド２ml混合液を
５０℃で９時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル−水
に溶かし、酢酸エチル層を分離した後、溶媒を留去し
た。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル５：１のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物
１９９mgを得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペ
クトルは実施例１のそれらと一致した。上記と同様の方
法により、２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）−４−フエニル酪酸エチルの代りに、 ２（Ｒ）−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル を使用しても目的化合物が得られた。
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン１
６０mg、２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フエニル酪酸エチル３３６mgと無水フッ化
カリウム４００mgのジメチルホルムアミド２ml混合液を
５０℃で９時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル−水
に溶かし、酢酸エチル層を分離した後、溶媒を留去し
た。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル５：１のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物
１９９mgを得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペ
クトルは実施例１のそれらと一致した。上記と同様の方
法により、２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）−４−フエニル酪酸エチルの代りに、 ２（Ｒ）−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル を使用しても目的化合物が得られた。
【００６０】実施例４６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【００６１】
【化１８】
【００６２】６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン1.
9 ｇの無水ジクロルメタン１００ml溶液に、室温でトリ
エチルアミン1.4ml 、４−フエニル−２（Ｒ）−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル3.45ｇを加
え、１５時間撹拌した。反応液を水洗し、溶媒を留去
後、残留物をジクロルメタン−酢酸エチル３：１のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物
3.35ｇを得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペク
トルは、実施例１のそれらと一致した。
−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン1.
9 ｇの無水ジクロルメタン１００ml溶液に、室温でトリ
エチルアミン1.4ml 、４−フエニル−２（Ｒ）−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル3.45ｇを加
え、１５時間撹拌した。反応液を水洗し、溶媒を留去
後、残留物をジクロルメタン−酢酸エチル３：１のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物
3.35ｇを得た。この物質の融点、旋光度、ＮＭＲスペク
トルは、実施例１のそれらと一致した。
【００６３】実施例５α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸tert−ブチルエステル
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸tert−ブチルエステル
【００６４】
【化１９】
【００６５】６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２
（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン２３５mgのジメチルホルムアミド５ml溶液に、氷塩
浴冷却下、ブロム酢酸tert−ブチル0.11mlついで５５％
油性水素化ナトリウム２８mgを加え、混合物を室温で３
０分撹拌した。酢酸エチル、氷水を加え、酢酸エチル層
を分離し、水洗後、溶媒を留去した。残留物をジクロル
メタン−酢酸エチル２０：１のシリカゲル・カラムクロ
マトに付して、シロップ状の目的化合物２８１mgを得
た。 ［α］D 25 ＋39.3°（ｃ 1.0, ジメチルホルムアミ
ド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.
48(9H,s,tert-Bu),1.8-2.25(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.55-4.8
(12H,m,PhCH2 CH2-CH(CO)-NH, チアゼピン環プロトン,N-
CH2 -CO), 4.15(2H,q,J=7.5Hz,CO2 CH2 CH3), 6.85-7.35(3
H,m, チエニル環プロトン), 7.20(5H,s, フエニル基プ
ロトン) 。
ル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２
（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン２３５mgのジメチルホルムアミド５ml溶液に、氷塩
浴冷却下、ブロム酢酸tert−ブチル0.11mlついで５５％
油性水素化ナトリウム２８mgを加え、混合物を室温で３
０分撹拌した。酢酸エチル、氷水を加え、酢酸エチル層
を分離し、水洗後、溶媒を留去した。残留物をジクロル
メタン−酢酸エチル２０：１のシリカゲル・カラムクロ
マトに付して、シロップ状の目的化合物２８１mgを得
た。 ［α］D 25 ＋39.3°（ｃ 1.0, ジメチルホルムアミ
ド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.
48(9H,s,tert-Bu),1.8-2.25(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.55-4.8
(12H,m,PhCH2 CH2-CH(CO)-NH, チアゼピン環プロトン,N-
CH2 -CO), 4.15(2H,q,J=7.5Hz,CO2 CH2 CH3), 6.85-7.35(3
H,m, チエニル環プロトン), 7.20(5H,s, フエニル基プ
ロトン) 。
【００６６】実施例６α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸・塩酸塩
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸・塩酸塩
【００６７】
【化２０】
【００６８】α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ
−２（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チ
アゼピン−４−イル｝酢酸tert−ブチルエステル2.4 ｇ
を４Ｎ塩化水素・ジオキサン２０mlに溶かし、１５時間
室温に放置した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３
５mlに溶かし、冷蔵庫中に放置すると、目的物が結晶と
して析出した。収量1.8 ｇ。エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶。融点１８７℃（分解）。［α］D 25＋４８°
（ｃ１ ,ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.32(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ),
2.0-3.4(7H,m,PhCH2CH2 ,CH2 -S-CH=), 3.7-5.2(8H,m,PhC
H2CH 2CH(CO)-N, チアゼピン環3,6 位プロトン,CO2-CH2 C
H3,N-CH2 CO), 6.9-7.5(3H,m, チエニル環プロトン), 7.
28(5H,s, フエニル基プロトン）。
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ
−２（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チ
アゼピン−４−イル｝酢酸tert−ブチルエステル2.4 ｇ
を４Ｎ塩化水素・ジオキサン２０mlに溶かし、１５時間
室温に放置した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３
５mlに溶かし、冷蔵庫中に放置すると、目的物が結晶と
して析出した。収量1.8 ｇ。エタノール−酢酸エチルか
ら再結晶。融点１８７℃（分解）。［α］D 25＋４８°
（ｃ１ ,ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.32(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ),
2.0-3.4(7H,m,PhCH2CH2 ,CH2 -S-CH=), 3.7-5.2(8H,m,PhC
H2CH 2CH(CO)-N, チアゼピン環3,6 位プロトン,CO2-CH2 C
H3,N-CH2 CO), 6.9-7.5(3H,m, チエニル環プロトン), 7.
28(5H,s, フエニル基プロトン）。
【００６９】実施例７６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−
チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【００７０】
【化２１】
【００７１】６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）
−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン1.
7 ｇを実施例４と同様の方法により、４−フエニル−２
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチ
ルでＮ−アルキル化して、結晶性の目的化合物2.9 ｇを
得た。 融点120.5 −１２１℃。［α］D 25 ＋31.1°（ｃ１, ジ
メチルホルムアミド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.7-
2.1(2H,m,PhCH 2CH2 ),2.5-2.8(4H,m,PhCH2 CH2,S-CH2),
3.25-4.2(4H,m,PhCH2CH2-CH(-)-N, チアゼピン環3,6 位
プロトン), 3.33(1H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)−チエニル),
4.11(2H,q,J=7Hz,CO 2CH2 CH3), 7.26(5H,s, フエニル基
プロトン), 7.05-7.6(3H,m, チエニル環プロトン), 7.9
3(1H,t,J=6Hz,CONH)。
−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン1.
7 ｇを実施例４と同様の方法により、４−フエニル−２
（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチ
ルでＮ−アルキル化して、結晶性の目的化合物2.9 ｇを
得た。 融点120.5 −１２１℃。［α］D 25 ＋31.1°（ｃ１, ジ
メチルホルムアミド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.22(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.7-
2.1(2H,m,PhCH 2CH2 ),2.5-2.8(4H,m,PhCH2 CH2,S-CH2),
3.25-4.2(4H,m,PhCH2CH2-CH(-)-N, チアゼピン環3,6 位
プロトン), 3.33(1H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)−チエニル),
4.11(2H,q,J=7Hz,CO 2CH2 CH3), 7.26(5H,s, フエニル基
プロトン), 7.05-7.6(3H,m, チエニル環プロトン), 7.9
3(1H,t,J=6Hz,CONH)。
【００７２】実施例８α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸tert−ブチルエステル
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸tert−ブチルエステル
【００７３】
【化２２】
【００７４】６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２
（Ｒ）−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン2.6 ｇを実施例５と同様の方法により、ブロム酢酸
tert−ブチルでアルキル化して、シロップ状の目的化合
物3.3 ｇを得た。 ［α］D 25 ＋43.9°（ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.
49(9H,s, tert-Bu),1.85-2.2(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.48(1
H,br s,NH), 2.6-3.15(4H,m,PhCH2 CH2, S-CH2 ), 3.36(1
H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)−チエニル), 3.55-4.5(6H,m, チ
アゼピン環3,6位プロトン,PhCH2CH2 CH(-)-N,N-CH2 -CO),
4.18(2H,q,J=7.5Hz,CO2 CH2 CH3), 7.26(5H,s,フエニル
基プロトン), 7.0-7.4(3H,m,チエニル基プロトン) 。
ル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２
（Ｒ）−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン2.6 ｇを実施例５と同様の方法により、ブロム酢酸
tert−ブチルでアルキル化して、シロップ状の目的化合
物3.3 ｇを得た。 ［α］D 25 ＋43.9°（ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.29(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.
49(9H,s, tert-Bu),1.85-2.2(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.48(1
H,br s,NH), 2.6-3.15(4H,m,PhCH2 CH2, S-CH2 ), 3.36(1
H,t,J=6.5Hz,S-CH(-)−チエニル), 3.55-4.5(6H,m, チ
アゼピン環3,6位プロトン,PhCH2CH2 CH(-)-N,N-CH2 -CO),
4.18(2H,q,J=7.5Hz,CO2 CH2 CH3), 7.26(5H,s,フエニル
基プロトン), 7.0-7.4(3H,m,チエニル基プロトン) 。
【００７５】実施例９α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸・塩酸塩
−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ−２（Ｒ）−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル｝酢酸・塩酸塩
【００７６】
【化２３】
【００７７】α−｛６（Ｒ）−［１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ
−２（Ｒ）−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チ
アゼピン−４−イル｝酢酸tert−ブチルエステル3.0 ｇ
を実施例６と同様の方法により、４Ｎ塩酸・ジオキサン
で処理して、結晶性の目的化合物2.6 ｇを得た。 融点：１４０℃から着色し、１４５〜１４８℃で融解。 ［α］D 25 ＋48.9°（ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.28(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ),
2.05-2.4(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.6-3.3(5H,m,PhCH2 ,チアゼ
ピン環2,7 位プロトン), 3.7-5.2(8H,m,PhCH2CH 2CH, チ
アゼピン環3,6 位プロトン,N-CH2 CO2 CH2 CH3), 7.30(5H,
s,フエニル基プロトン), 7.1-7.65(3H,m, チエニル基プ
ロトン) 。
ルボニル−３−フエニルプロピルアミノ］−５−オキソ
−２（Ｒ）−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チ
アゼピン−４−イル｝酢酸tert−ブチルエステル3.0 ｇ
を実施例６と同様の方法により、４Ｎ塩酸・ジオキサン
で処理して、結晶性の目的化合物2.6 ｇを得た。 融点：１４０℃から着色し、１４５〜１４８℃で融解。 ［α］D 25 ＋48.9°（ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.28(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH 2CH3 ),
2.05-2.4(2H,m,PhCH2 CH2 ), 2.6-3.3(5H,m,PhCH2 ,チアゼ
ピン環2,7 位プロトン), 3.7-5.2(8H,m,PhCH2CH 2CH, チ
アゼピン環3,6 位プロトン,N-CH2 CO2 CH2 CH3), 7.30(5H,
s,フエニル基プロトン), 7.1-7.65(3H,m, チエニル基プ
ロトン) 。
【００７８】参考例１ベンジリデンピルビン酸ｌ−メンチルエステル
【００７９】
【化２４】
【００８０】ベンジリデンピルビン酸［ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ７４巻，4392頁
（1952年）］６２ｇ，ｌ−メントール49.45 ｇおよびｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物6.2 ｇのベンゼン３０
０ml混合液を５時間、ディーン・スターク脱水器をつけ
て還流した。反応液を冷却後、重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、液体状の目
的化合物105.8 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):0.78(3H,d,J=9.5Hz,ｌ−メンチル基
中のCH3), 0.92(6H,d,J=7.5Hz,ｌ−メンチル基中のCH(C
H3 )2), 0.6-2.2(9H,m,ｌ−メンチル基中のプロトン),
4.87(1H,d,J=4,10Hz,CO2-CH=), 7.18と7.76(2H,ABq,J=1
6Hz,-CH=CH-),7.25(5H,br s, フエニル基）。
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ７４巻，4392頁
（1952年）］６２ｇ，ｌ−メントール49.45 ｇおよびｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物6.2 ｇのベンゼン３０
０ml混合液を５時間、ディーン・スターク脱水器をつけ
て還流した。反応液を冷却後、重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、液体状の目
的化合物105.8 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):0.78(3H,d,J=9.5Hz,ｌ−メンチル基
中のCH3), 0.92(6H,d,J=7.5Hz,ｌ−メンチル基中のCH(C
H3 )2), 0.6-2.2(9H,m,ｌ−メンチル基中のプロトン),
4.87(1H,d,J=4,10Hz,CO2-CH=), 7.18と7.76(2H,ABq,J=1
6Hz,-CH=CH-),7.25(5H,br s, フエニル基）。
【００８１】参考例２２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸ｌ−メンチル
エステル
エステル
【００８２】
【化２５】
【００８３】ベンジリデンピルビン酸ｌ−メンチルエス
テル33.9ｇと５％パラジウム炭素3.3 ｇのイソプロパノ
ール２５０ml混合物を水素圧３kg/cm2，５０℃で５時間
振り混ぜた。触媒を濾去し、溶媒を留去し、残留物を石
油エーテル３０mlに溶かし、目的化合物の結晶の種を加
えた後放置すると、目的化合物の粗結晶11.6ｇが得られ
た。これを再度石油エーテル中から再結晶して目的化合
物9.8 ｇを得た。融点８５−８６℃。 ［α］D 25 ＋６７°（ｃ1.0,クロロホルム）。 融点、旋光度はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、１４４
頁（1933年）記載の値とよく一致した。 NMR(CDCl3)δ(ppm):0.74(3H,d,J=9.5Hz,ｌ−メンチル基
中のCH3), 0.88(6H,d,J=7.5Hz,ｌ−メンチル基中のCH(C
H3 )2), 0.5-2.2(11H,m, ｌ−メンチル基中のプロトン,P
hCH 2CH2 ), 2.6-3.0(3H,m,OH,PhCH2 CH2), 4.13(1H,d,d,J
=5,11Hz,PhCH2CH 2CH(-O-)-CO-), 4.73(1H,d,t,J=4,10H
z,CO2-CH=), 7.13(5H,s, フエニル基プロトン) 。
テル33.9ｇと５％パラジウム炭素3.3 ｇのイソプロパノ
ール２５０ml混合物を水素圧３kg/cm2，５０℃で５時間
振り混ぜた。触媒を濾去し、溶媒を留去し、残留物を石
油エーテル３０mlに溶かし、目的化合物の結晶の種を加
えた後放置すると、目的化合物の粗結晶11.6ｇが得られ
た。これを再度石油エーテル中から再結晶して目的化合
物9.8 ｇを得た。融点８５−８６℃。 ［α］D 25 ＋６７°（ｃ1.0,クロロホルム）。 融点、旋光度はアナーレス・デ・ヘミー２０巻、１４４
頁（1933年）記載の値とよく一致した。 NMR(CDCl3)δ(ppm):0.74(3H,d,J=9.5Hz,ｌ−メンチル基
中のCH3), 0.88(6H,d,J=7.5Hz,ｌ−メンチル基中のCH(C
H3 )2), 0.5-2.2(11H,m, ｌ−メンチル基中のプロトン,P
hCH 2CH2 ), 2.6-3.0(3H,m,OH,PhCH2 CH2), 4.13(1H,d,d,J
=5,11Hz,PhCH2CH 2CH(-O-)-CO-), 4.73(1H,d,t,J=4,10H
z,CO2-CH=), 7.13(5H,s, フエニル基プロトン) 。
【００８４】参考例３２（Ｒ）−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル
４−フエニル酪酸エチル
【００８５】
【化２６】
【００８６】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル２０８mgとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド２２１mgの無水ジクロルメタン2.5ml 溶液にトリエ
チルアミン0.167ml を加え、室温で４時間撹拌後、ジク
ロルメタンを留去した。残留物を酢酸エチルと水に溶か
し、酢酸エチルを分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をシクロヘキサン−酢酸エ
チル５：１のシリカゲル・カラムクロマトに付して、シ
ロップ状の目的化合物３３６mgを得た。冷蔵庫中に放置
すると結晶化した。 融点３６−３８℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.11(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.9
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.17(5H,m,フエニル基
プロトン), 8.22(4H,A2B2,△δ=2.8ppm,J=9.5Hz,ｐ−ニ
トロフエニル基プロトン）。
エチル２０８mgとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド２２１mgの無水ジクロルメタン2.5ml 溶液にトリエ
チルアミン0.167ml を加え、室温で４時間撹拌後、ジク
ロルメタンを留去した。残留物を酢酸エチルと水に溶か
し、酢酸エチルを分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をシクロヘキサン−酢酸エ
チル５：１のシリカゲル・カラムクロマトに付して、シ
ロップ状の目的化合物３３６mgを得た。冷蔵庫中に放置
すると結晶化した。 融点３６−３８℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.11(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.9
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.17(5H,m,フエニル基
プロトン), 8.22(4H,A2B2,△δ=2.8ppm,J=9.5Hz,ｐ−ニ
トロフエニル基プロトン）。
【００８７】参考例４２（Ｒ）−（ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル
４−フエニル酪酸エチル
【００８８】
【化２７】
【００８９】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル2.0 ｇとｏ−ニトロベンゼンスルホニルフルオラ
イド2.1 ｇとを参考例３と同様に処理してシロップ状の
目的化合物2.35ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.0
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)CO2-), 7.14(5H,s, フエニル基
プロトン), 7.5-8.15(4H, ｏ−ニトロフエニル基プロト
ン）。
エチル2.0 ｇとｏ−ニトロベンゼンスルホニルフルオラ
イド2.1 ｇとを参考例３と同様に処理してシロップ状の
目的化合物2.35ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.18(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.0
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)CO2-), 7.14(5H,s, フエニル基
プロトン), 7.5-8.15(4H, ｏ−ニトロフエニル基プロト
ン）。
【００９０】参考例５２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル
４−フエニル酪酸エチル
【００９１】
【化２８】
【００９２】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル2.45ｇとｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ド2.73ｇとを参考例３と同様に処理してシロップ状の目
的化合物3.5 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.4(2H,m,PhCH 2CH2 ),2.55-2.9(2H,m,PhCH2 CH2), 4.12(2
H,q,J=7Hz,CO 2CH2 CH3), 5.01(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2
-), 7.22(5H,br s, フエニル基プロトン）
エチル2.45ｇとｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ド2.73ｇとを参考例３と同様に処理してシロップ状の目
的化合物3.5 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.20(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.4(2H,m,PhCH 2CH2 ),2.55-2.9(2H,m,PhCH2 CH2), 4.12(2
H,q,J=7Hz,CO 2CH2 CH3), 5.01(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2
-), 7.22(5H,br s, フエニル基プロトン）
【００９３】
【化２９】
【００９４】参考例６２（Ｒ）−（４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル
ルオキシ）−４−フエニル酪酸エチル
【００９５】
【化３０】
【００９６】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル2.22ｇと４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロライド３ｇとを、参考例３と同様に処理して、
シロップ状の目的化合物3.0 ｇを得た。冷蔵庫中に放置
すると、このものは結晶化した。融点34.5−35.5℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.13(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.9
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.17(5H,m,フエニル基
プロトン）
エチル2.22ｇと４−クロル−３−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロライド３ｇとを、参考例３と同様に処理して、
シロップ状の目的化合物3.0 ｇを得た。冷蔵庫中に放置
すると、このものは結晶化した。融点34.5−35.5℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.9(4H,m,PhCH2CH2 ),4.13(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.9
6(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.17(5H,m,フエニル基
プロトン）
【００９７】
【化３１】
【００９８】参考例７２（Ｒ）−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フエニル酪酸エチル
シ）−４−フエニル酪酸エチル
【００９９】
【化３２】
【０１００】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル1.04ｇと２，４−ジニトロベンゼンスルホニルフ
ルオライド1.25ｇとを参考例３と同様に処理して、シロ
ップ状の目的化合物1.47ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.95(4H,m,PhCH2CH2 ),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.
17(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.21(5H,s,フエニル基
プロトン), 8.2-8.7(3H,m,2,4 −ジニトロフエニル基プ
ロトン）。
エチル1.04ｇと２，４−ジニトロベンゼンスルホニルフ
ルオライド1.25ｇとを参考例３と同様に処理して、シロ
ップ状の目的化合物1.47ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.95(4H,m,PhCH2CH2 ),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.
17(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.21(5H,s,フエニル基
プロトン), 8.2-8.7(3H,m,2,4 −ジニトロフエニル基プ
ロトン）。
【０１０１】参考例８２（Ｒ）−（ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フエニル酪酸エチル
４−フエニル酪酸エチル
【０１０２】
【化３３】
【０１０３】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル1.1 ｇとｐ−ブロムベンゼンスルホニルクロライ
ド1.38ｇとを参考例３と同様に処理して、シロップ状の
目的化合物1.2 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.9-
2.85(4H,m,PhCH2 CH2),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.
89(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.22(5H,m,フエニル基
プロトン), 7.77(4H,A2B2,△δ=0.22ppm,J=8.5Hz, ｐ−
ブロムフエニル基のプロトン) 。
エチル1.1 ｇとｐ−ブロムベンゼンスルホニルクロライ
ド1.38ｇとを参考例３と同様に処理して、シロップ状の
目的化合物1.2 ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 1.9-
2.85(4H,m,PhCH2 CH2),4.12(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 4.
89(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.22(5H,m,フエニル基
プロトン), 7.77(4H,A2B2,△δ=0.22ppm,J=8.5Hz, ｐ−
ブロムフエニル基のプロトン) 。
【０１０４】参考例９４−フエニル−２（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ酪酸エチル
ルオキシ酪酸エチル
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸
エチル１６ｇのジクロルエタン１６０ml溶液に氷塩浴で
冷却下、ピリジン6.2ml を加え、つぎにトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物14.9mlのジクロルメタン５ml溶液
を１時間２０分にわたりゆっくり滴加した。滴加後、３
０分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチル−シクロヘ
キサン１：１ １５０mlを加え、不溶物を濾去した。濾
液をシリカゲル・カラムにかけ、酢酸エチル−シクロヘ
キサン１：１で溶出して、油状の目的化合物24.4ｇを得
た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.95(4H,m,PhCH2CH2 ),4.25(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.
14(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.27(5H,s,フエニ基プ
ロトン) 。
エチル１６ｇのジクロルエタン１６０ml溶液に氷塩浴で
冷却下、ピリジン6.2ml を加え、つぎにトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物14.9mlのジクロルメタン５ml溶液
を１時間２０分にわたりゆっくり滴加した。滴加後、３
０分撹拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチル−シクロヘ
キサン１：１ １５０mlを加え、不溶物を濾去した。濾
液をシリカゲル・カラムにかけ、酢酸エチル−シクロヘ
キサン１：１で溶出して、油状の目的化合物24.4ｇを得
た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.28(3H,t,J=7Hz,CO2CH 2CH3 ), 2.0-
2.95(4H,m,PhCH2CH2 ),4.25(2H,q,J=7Hz,CO2 CH2 CH3), 5.
14(1H,t,J=6Hz,-CH(-O-)-CO2-), 7.27(5H,s,フエニ基プ
ロトン) 。
【０１０７】参考例１０Ｓ−［２−ニトロ−１−（２−チエニル）エチル］−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
【０１０８】
【化３５】
【０１０９】Ｌ−システイン48.4ｇ、ジ−tert−ブチル
ジカーボネート９０ｇおよび重曹７０ｇの水５００ml、
テトラヒドロフラン２００ml中の混合物を、窒素ガス
下、５５℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、氷、酢
酸エチル0.5 リットルを加え、濃塩酸でpH３に調整し、
酢酸エチル層を分離した。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると、シロップ状のＮ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−システインが得られた。こ
れをトルエン１リットルに溶かし、１−ニトロ−２−
（２−チエニル）エチレン６０ｇを加え、氷冷下、Ｎ−
メチルモルホリン５０mlを滴加し、混合溶液を室温で３
時間撹拌した。水0.5 リットルを加え、５分間撹拌後、
水層を分離し、トルエン層を５％Ｎ−メチルモルホリン
水溶液１００ml×５で抽出した。全水層を合せ、これに
氷と酢酸エチル0.7 リットルを加え、濃塩酸でpH３に調
整した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して、シロップ状の目的化合物１
２７ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,tert-Bu), 2.7-3.1(2H,
m,C-CH2 -S), 4.2-5.7(5H,m,NH-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N
O2), 6.75-7.05(2H,m, チオフエン環の3,4 位プロト
ン), 7.1-7.3(1H,m,チオフエン環の５位プロトン) 。
ジカーボネート９０ｇおよび重曹７０ｇの水５００ml、
テトラヒドロフラン２００ml中の混合物を、窒素ガス
下、５５℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、氷、酢
酸エチル0.5 リットルを加え、濃塩酸でpH３に調整し、
酢酸エチル層を分離した。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると、シロップ状のＮ−tert
−ブトキシカルボニル−Ｌ−システインが得られた。こ
れをトルエン１リットルに溶かし、１−ニトロ−２−
（２−チエニル）エチレン６０ｇを加え、氷冷下、Ｎ−
メチルモルホリン５０mlを滴加し、混合溶液を室温で３
時間撹拌した。水0.5 リットルを加え、５分間撹拌後、
水層を分離し、トルエン層を５％Ｎ−メチルモルホリン
水溶液１００ml×５で抽出した。全水層を合せ、これに
氷と酢酸エチル0.7 リットルを加え、濃塩酸でpH３に調
整した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して、シロップ状の目的化合物１
２７ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.46(9H,s,tert-Bu), 2.7-3.1(2H,
m,C-CH2 -S), 4.2-5.7(5H,m,NH-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N
O2), 6.75-7.05(2H,m, チオフエン環の3,4 位プロト
ン), 7.1-7.3(1H,m,チオフエン環の５位プロトン) 。
【０１１０】参考例１１Ｓ−［２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル］−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
【０１１１】
【化３６】
【０１１２】Ｓ−［２−ニトロ−１−（２−チエニル）
エチル］−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システ
イン１２７ｇの酢酸1.3 リットル溶液に、５％パラジウ
ム−炭素３５ｇを加え、水素圧３〜４kg/cm2，７０℃で
５時間振とうした。パラジウム−炭素を濾去し、濾液を
減圧濃縮して得られるシロップをメタノール５０ml、水
５０mlに溶かし、直径７cm、長さ３５cmのＨＰ−２０の
カラムクロマトにかけた。水２リットル，２０％アセト
ン水0.5 リットル, ５０％アセトン水で順次クロマトカ
ラムを流し、目的物を含む溶出液を濃縮すると、粉末状
の目的化合物７５ｇが得られた。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.37(9H,s,tert-Bu), 2.6-3.5(4
H,m,C-CH2 -S,C-CH2 -NH2), 3.9(1H,m,S-CH(-)-チエニ
ル), 4.5(1H,m,NH-CH(-)-CO), 6.2(1H,m,NH), 6.8-7.1
(2H,m, チオフエン環の3,4 位プロトン), 7.42(1H,m,
チオフエン環５位プロトン) 。
エチル］−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システ
イン１２７ｇの酢酸1.3 リットル溶液に、５％パラジウ
ム−炭素３５ｇを加え、水素圧３〜４kg/cm2，７０℃で
５時間振とうした。パラジウム−炭素を濾去し、濾液を
減圧濃縮して得られるシロップをメタノール５０ml、水
５０mlに溶かし、直径７cm、長さ３５cmのＨＰ−２０の
カラムクロマトにかけた。水２リットル，２０％アセト
ン水0.5 リットル, ５０％アセトン水で順次クロマトカ
ラムを流し、目的物を含む溶出液を濃縮すると、粉末状
の目的化合物７５ｇが得られた。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.37(9H,s,tert-Bu), 2.6-3.5(4
H,m,C-CH2 -S,C-CH2 -NH2), 3.9(1H,m,S-CH(-)-チエニ
ル), 4.5(1H,m,NH-CH(-)-CO), 6.2(1H,m,NH), 6.8-7.1
(2H,m, チオフエン環の3,4 位プロトン), 7.42(1H,m,
チオフエン環５位プロトン) 。
【０１１３】参考例１２６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン
ソ−２−（２−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン
【０１１４】
【化３７】
【０１１５】Ｓ−［２−アミノ−１−（２−チエニル）
エチル］−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システ
イン７５ｇとジフエニルホスホリルアジド56.5mlのジメ
チルホルムアミド５００ml混合液に、氷冷下、Ｎ−メチ
ルモルホリン５７mlのジメチルホルムアミド３０ml溶液
を滴加した。室温で一夜放置後、酢酸エチル１リット
ル、水１リットルを加え、酢酸エチル層を分離した。水
層を２回酢酸エチルで抽出後、全抽出液を食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：４のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、粉末状の目的物49.4
ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s,tert-Bu), 2.9(2H,m,C-C
H2 -S), 3.6-4.4(3H,m,S-CH(-)-CH2 -N), 4.85(1H,m,N-CH
(-)-CO), 5.99(1H,d,J=5Hz,BocNH), 6.8-7.3(3H,m,チオ
フエン環プロトン), 7.3(1H,m,NH) 。
エチル］−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システ
イン７５ｇとジフエニルホスホリルアジド56.5mlのジメ
チルホルムアミド５００ml混合液に、氷冷下、Ｎ−メチ
ルモルホリン５７mlのジメチルホルムアミド３０ml溶液
を滴加した。室温で一夜放置後、酢酸エチル１リット
ル、水１リットルを加え、酢酸エチル層を分離した。水
層を２回酢酸エチルで抽出後、全抽出液を食塩水で２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：４のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、粉末状の目的物49.4
ｇを得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(9H,s,tert-Bu), 2.9(2H,m,C-C
H2 -S), 3.6-4.4(3H,m,S-CH(-)-CH2 -N), 4.85(1H,m,N-CH
(-)-CO), 5.99(1H,d,J=5Hz,BocNH), 6.8-7.3(3H,m,チオ
フエン環プロトン), 7.3(1H,m,NH) 。
【０１１６】参考例１３６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【０１１７】
【化３８】
【０１１８】６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−オキソ−２−（２−チエニル）−ペルヒドロ−
１，４−チアゼピン47.4ｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン１４
８mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、
ジエチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取した。収
量35.6ｇ（２（Ｒ）体と２（Ｓ）体の混合物の塩酸
塩）。これをジクロルメタン１リットル、メタノール５
０mlにけん濁させ、炭酸カリウム３３ｇの水１９０ml溶
液を加え、２時間撹拌した。沈澱物を濾去し、濾液中の
有機層を分離した。沈澱物を水８０mlに溶かし、水層と
合せ、１０％メタノール−ジクロルメタン１００mlで２
回抽出した。全メタノール−ジクロルメタン溶液を合
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、約
１５０mlになったら、酢酸エチル２５０mlを加え、再度
濃縮して、残存量約２００mlとし、一夜放置した。析出
する結晶を濾取すると、目的物12.4ｇが得られた。融点
１５７℃。 ［α］D 23 ＋51.5°（ｃ1.36, ＤＭＦ）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.21(2H,br s,NH2), 2.6-2.9(2H,
m,C-CH2 -S), 3.4-4.4(4H,m,NH2-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -
N), 6.8(2H,m,チオフエン環の3,4 位プロトン), 7.40(1
H,d,d,J=1.5,4.5Hz, チオフエン環５位プロトン), 7.83
(1H,br t,J=7Hz,CONH) 。
ノ−５−オキソ−２−（２−チエニル）−ペルヒドロ−
１，４−チアゼピン47.4ｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン１４
８mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、
ジエチルエーテルを加え、析出する結晶を濾取した。収
量35.6ｇ（２（Ｒ）体と２（Ｓ）体の混合物の塩酸
塩）。これをジクロルメタン１リットル、メタノール５
０mlにけん濁させ、炭酸カリウム３３ｇの水１９０ml溶
液を加え、２時間撹拌した。沈澱物を濾去し、濾液中の
有機層を分離した。沈澱物を水８０mlに溶かし、水層と
合せ、１０％メタノール−ジクロルメタン１００mlで２
回抽出した。全メタノール−ジクロルメタン溶液を合
せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、約
１５０mlになったら、酢酸エチル２５０mlを加え、再度
濃縮して、残存量約２００mlとし、一夜放置した。析出
する結晶を濾取すると、目的物12.4ｇが得られた。融点
１５７℃。 ［α］D 23 ＋51.5°（ｃ1.36, ＤＭＦ）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.21(2H,br s,NH2), 2.6-2.9(2H,
m,C-CH2 -S), 3.4-4.4(4H,m,NH2-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -
N), 6.8(2H,m,チオフエン環の3,4 位プロトン), 7.40(1
H,d,d,J=1.5,4.5Hz, チオフエン環５位プロトン), 7.83
(1H,br t,J=7Hz,CONH) 。
【０１１９】参考例１４Ｓ−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２
−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル 工程Ａ．２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−チエ
ニル）エタノール
−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル 工程Ａ．２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−チエ
ニル）エタノール
【０１２０】
【化３９】
【０１２１】２−チオフエンアルデヒドシアンヒドリン
６２ｇを水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
た粗２−アミノ−１−（２−チエニル）エタノールを、
メタノール４４０ml中、トリエチルアミン６６mlとジ−
tert−ブチルジカーボネート９７ｇと室温で1.5 時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶
かし、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ジクロ
ルメタン１：４のシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、結晶性の目的化合物４５ｇを得た。融点１０１−１
０２℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,s,tert-Bu), 3.0-3.6(3H,
m,-CH2-,OH), 5.00(1H,d,d,J=4,7.5Hz,-CH(-)-OH), 4.8
-5.2(1H,br t,NH), 6.94(2H,m, チオフエン環3,4 位プ
ロトン), 7.18(1H,m, チオフエン環５位プロトン) 。
６２ｇを水素化リチウムアルミニウムで還元して得られ
た粗２−アミノ−１−（２−チエニル）エタノールを、
メタノール４４０ml中、トリエチルアミン６６mlとジ−
tert−ブチルジカーボネート９７ｇと室温で1.5 時間撹
拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に溶
かし、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ジクロ
ルメタン１：４のシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、結晶性の目的化合物４５ｇを得た。融点１０１−１
０２℃。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,s,tert-Bu), 3.0-3.6(3H,
m,-CH2-,OH), 5.00(1H,d,d,J=4,7.5Hz,-CH(-)-OH), 4.8
-5.2(1H,br t,NH), 6.94(2H,m, チオフエン環3,4 位プ
ロトン), 7.18(1H,m, チオフエン環５位プロトン) 。
【０１２２】工程Ｂ．２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロル−１
−（２−チエニル）エタン
−（２−チエニル）エタン
【０１２３】
【化４０】
【０１２４】２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（２−チエニル）エタノール１５ｇの無水ジクロルメ
タン１２０ml溶液に、五塩化リン12.8ｇの無水ジクロル
メタン２４０ml溶液を０〜−５℃で滴加した。滴加後、
さらに１０分間撹拌し、４Ｎカ性ソーダ水溶液２１０ml
を一時に加え、５分間撹拌した。ジクロルメタン層を多
量の水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、結晶性の目的化合物13.6ｇを得た。融点４
０〜４３℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで
分解するので精製することなしに次の工程に使用した。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,s,tert-Bu), 3.5-3.8(2H,
m,-CH2-), 4.90(1H,brm,NH), 5.21(1H,d,d,J=6,7Hz,-CH
(-)-Cl), 6.75-7.3(3H,m, チオフエン環プロトン) 。
−（２−チエニル）エタノール１５ｇの無水ジクロルメ
タン１２０ml溶液に、五塩化リン12.8ｇの無水ジクロル
メタン２４０ml溶液を０〜−５℃で滴加した。滴加後、
さらに１０分間撹拌し、４Ｎカ性ソーダ水溶液２１０ml
を一時に加え、５分間撹拌した。ジクロルメタン層を多
量の水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、結晶性の目的化合物13.6ｇを得た。融点４
０〜４３℃。この物質はシリカゲル・カラムクロマトで
分解するので精製することなしに次の工程に使用した。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.43(9H,s,tert-Bu), 3.5-3.8(2H,
m,-CH2-), 4.90(1H,brm,NH), 5.21(1H,d,d,J=6,7Hz,-CH
(-)-Cl), 6.75-7.3(3H,m, チオフエン環プロトン) 。
【０１２５】工程Ｃ．Ｓ−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２
−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル
−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシステインジフエ
ニルメチルエステル
【０１２６】
【化４１】
【０１２７】Ｌ−システインｐ−トルエンスルホン酸塩
１０ｇとＮ−カルボエトキシフタルイミド7.5 ｇのジメ
チルホルムアミド６８ml溶液に窒素ガス下、重曹6.2 ｇ
を加え、９０〜１００℃、3.5 時間撹拌した。反応液を
冷却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶液に溶かし、
水層を酸性にして酢酸エチル層を分離した。食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジフエニルジア
ゾメタン7.4 ｇを加え、窒素気流中、１時間撹拌した。
溶媒を留去後、ジメチルホルムアミド６０mlに溶かし、
これに２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロ
ル−１−（２−チエニル）エタン１０ｇと炭酸ソーダ8.
6 ｇを加え、窒素気流中、６０℃で１６時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離
し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−シクロヘキサ
ン１：４を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトに
付して、無定形固形物として目的化合物を得た。収量7.
3 ｇ。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(9H,s,tert-Bu), 3.0-3.7(4H,
m,CH2 S,C-CH2 -N), 4.31(1H,br t,J=7Hz,S-CH(-)- チエ
ニル), 4.75(1H,br m,NH), 4.92(1H,d,d,J=6.5,7.5Hz,N
-CH(-)-CO), 6.7-7.3(14H,m,CH(C6 H5 )2,チオフエン環
プロトン), 7.5-7.85(4H,m,フタリルプロトン) 。
１０ｇとＮ−カルボエトキシフタルイミド7.5 ｇのジメ
チルホルムアミド６８ml溶液に窒素ガス下、重曹6.2 ｇ
を加え、９０〜１００℃、3.5 時間撹拌した。反応液を
冷却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶液に溶かし、
水層を酸性にして酢酸エチル層を分離した。食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジフエニルジア
ゾメタン7.4 ｇを加え、窒素気流中、１時間撹拌した。
溶媒を留去後、ジメチルホルムアミド６０mlに溶かし、
これに２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロ
ル−１−（２−チエニル）エタン１０ｇと炭酸ソーダ8.
6 ｇを加え、窒素気流中、６０℃で１６時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離
し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−シクロヘキサ
ン１：４を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトに
付して、無定形固形物として目的化合物を得た。収量7.
3 ｇ。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(9H,s,tert-Bu), 3.0-3.7(4H,
m,CH2 S,C-CH2 -N), 4.31(1H,br t,J=7Hz,S-CH(-)- チエ
ニル), 4.75(1H,br m,NH), 4.92(1H,d,d,J=6.5,7.5Hz,N
-CH(-)-CO), 6.7-7.3(14H,m,CH(C6 H5 )2,チオフエン環
プロトン), 7.5-7.85(4H,m,フタリルプロトン) 。
【０１２８】参考例１５Ｓ−［２−アミノ−１−（２−チエニル）エチル］−Ｎ
−フタリルシステイン
−フタリルシステイン
【０１２９】
【化４２】
【０１３０】Ｓ−［２−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル9.3 ｇのアニソール３
４ml溶液にトリフルオロ酢酸４３mlを加え、室温で２時
間放置した。反応液を濃縮後、酢酸エチル３４ml、水２
６mlを加え、さらに重曹3.3 ｇを加えよく撹拌後、３Ｎ
塩酸でpH5.8 に調整した。氷冷下、撹拌後、析出してい
る目的化合物を濾取し、アセトン−ジエチルエーテル
１：１で洗浄した。収量1.7 ｇ。
ノ−１−（２−チエニル）エチル］−Ｎ−フタリルシス
テインジフエニルメチルエステル9.3 ｇのアニソール３
４ml溶液にトリフルオロ酢酸４３mlを加え、室温で２時
間放置した。反応液を濃縮後、酢酸エチル３４ml、水２
６mlを加え、さらに重曹3.3 ｇを加えよく撹拌後、３Ｎ
塩酸でpH5.8 に調整した。氷冷下、撹拌後、析出してい
る目的化合物を濾取し、アセトン−ジエチルエーテル
１：１で洗浄した。収量1.7 ｇ。
【０１３１】参考例１６５−オキソ−６−フタルイミド−２−（２−チエニル）
ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】Ｓ−［２−アミノ−１−（２−チエニル）
エチル］−Ｎ−フタリルシステイン1.7 ｇのジメチルホ
ルムアミド２９ml溶液に、ジフエニルホスホリルアジド
1.75ｇ、Ｎ−メチルモルホリン1.0ml を加え、室温で１
５時間撹拌した。反応液に水約５０mlと酢酸エチル約１
００mlを加え撹拌すると、目的化合物が結晶として析出
してきた。これを濾取し乾燥した。収量0.8 ｇ。さらに
濾液中の酢酸エチル層を分離し、濃縮すると、目的化合
物が析出してくるので、少量の酢酸エチルとジエチルエ
ーテルを用いて濾取した。収量0.35ｇ。全収量は1.15
ｇ。融点１８３−１８４℃。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.95-3.95(4H,m,CH2 -S,N-CH2 -C),
4.46(1H,b,d,J=4,8Hz,S-CH(-)- チエニル), 5.33(1H,
d,d,J=5,8Hz,N-CH(-)-CO), 6.9-7.5(3H,m, チオフエン
環プロトン), 7.87(4H,s, フタリルプロトン), 8.12(1
H,br t,J=7Hz,NH)。
エチル］−Ｎ−フタリルシステイン1.7 ｇのジメチルホ
ルムアミド２９ml溶液に、ジフエニルホスホリルアジド
1.75ｇ、Ｎ−メチルモルホリン1.0ml を加え、室温で１
５時間撹拌した。反応液に水約５０mlと酢酸エチル約１
００mlを加え撹拌すると、目的化合物が結晶として析出
してきた。これを濾取し乾燥した。収量0.8 ｇ。さらに
濾液中の酢酸エチル層を分離し、濃縮すると、目的化合
物が析出してくるので、少量の酢酸エチルとジエチルエ
ーテルを用いて濾取した。収量0.35ｇ。全収量は1.15
ｇ。融点１８３−１８４℃。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.95-3.95(4H,m,CH2 -S,N-CH2 -C),
4.46(1H,b,d,J=4,8Hz,S-CH(-)- チエニル), 5.33(1H,
d,d,J=5,8Hz,N-CH(-)-CO), 6.9-7.5(3H,m, チオフエン
環プロトン), 7.87(4H,s, フタリルプロトン), 8.12(1
H,br t,J=7Hz,NH)。
【０１３４】参考例１７６−アミノ−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペルヒ
ドロ−１，４−チアゼピン
ドロ−１，４−チアゼピン
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】５−オキソ−６−フタルイミド−２−（２
−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン0.50ｇの
メタノール４mlとジクロルメタン８mlのけん濁液にＮ−
メチルヒドラジン0.35mlを加え、室温で２日間撹拌し
た。得られた均一溶液をメタノール−ジクロルメタン
１：９を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトに
付して、結晶性の目的化合物0.30ｇを得た。融点１５５
−１５８℃。［α］D 23０°（ｃ１, ＤＭＦ）を示し、
参考例１３で製造される化合物のラセミ体であることを
示した。薄層クロマト（ｎ−ブタノール−酢酸−水４：
４：１）のＲf 値およびＮＭＲスペクトルは参考例１３
で製造される化合物と一致した。
−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン0.50ｇの
メタノール４mlとジクロルメタン８mlのけん濁液にＮ−
メチルヒドラジン0.35mlを加え、室温で２日間撹拌し
た。得られた均一溶液をメタノール−ジクロルメタン
１：９を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトに
付して、結晶性の目的化合物0.30ｇを得た。融点１５５
−１５８℃。［α］D 23０°（ｃ１, ＤＭＦ）を示し、
参考例１３で製造される化合物のラセミ体であることを
示した。薄層クロマト（ｎ−ブタノール−酢酸−水４：
４：１）のＲf 値およびＮＭＲスペクトルは参考例１３
で製造される化合物と一致した。
【０１３７】参考例１８Ｓ−［２−ニトロ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
【０１３８】
【化４５】
【０１３９】参考例１０と同様の方法により、１−ニト
ロ−２−（２−チエニル）エチレンの代りに１−ニトロ
−２−（３−チエニル）エチレンを用いて、シロップ状
の目的化合物を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,tert-Bu), 2.7-3.4(2H,
m,C-CH2 -S), 4.1-5.7(5H,m,NH-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N
O2), 7.0-7.45(3H,m,チオフエン環プロトン)。
ロ−２−（２−チエニル）エチレンの代りに１−ニトロ
−２−（３−チエニル）エチレンを用いて、シロップ状
の目的化合物を得た。 NMR(CDCl3)δ(ppm):1.47(9H,s,tert-Bu), 2.7-3.4(2H,
m,C-CH2 -S), 4.1-5.7(5H,m,NH-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N
O2), 7.0-7.45(3H,m,チオフエン環プロトン)。
【０１４０】参考例１９Ｓ−［２−アミノ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−システイン
【０１４１】
【化４６】
【０１４２】参考例１１と同様の方法により、Ｓ−［２
−ニトロ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システインを還元して、粉末
状の目的化合物を得た。 NMR(D2O+NaOD) δ(ppm):1.90(9H,s,tert-Bu), 3.25-3.6
(4H,m,C-CH2 -S,CH2 -NH2), 4.45-4.7(2H,m,NH-CH(-)-CO,
S-CH(-)-チエニル), 7.6-7.95(3H,m, チオフエン環プロ
トン) 。
−ニトロ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システインを還元して、粉末
状の目的化合物を得た。 NMR(D2O+NaOD) δ(ppm):1.90(9H,s,tert-Bu), 3.25-3.6
(4H,m,C-CH2 -S,CH2 -NH2), 4.45-4.7(2H,m,NH-CH(-)-CO,
S-CH(-)-チエニル), 7.6-7.95(3H,m, チオフエン環プロ
トン) 。
【０１４３】参考例２０６（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン
ソ−２−（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン
【０１４４】
【化４７】
【０１４５】参考例１２と同様の方法により、Ｓ−［２
−アミノ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システインを縮合環化させ
て、粉末状の目的化合物を得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.40(9H,s,tert-Bu), 2.6-2.85(2
H,m,C-CH2 -S), 3.7-4.3(3H,m,S-CH(-)-CH2 -NH), 4.60(1
H,m,N-CH(-)-CO), 6.59(1H,br d,J=6.5Hz,BocNH), 7.14
(1H, m, チオフエン環４位プロトン), 7.4-7.6(2H,m,チ
オフエン環2,5 位プロトン), 7.89(1H,br t,J=6.5Hz,CO
NH) 。
−アミノ−１−（３−チエニル）エチル］−Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−システインを縮合環化させ
て、粉末状の目的化合物を得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.40(9H,s,tert-Bu), 2.6-2.85(2
H,m,C-CH2 -S), 3.7-4.3(3H,m,S-CH(-)-CH2 -NH), 4.60(1
H,m,N-CH(-)-CO), 6.59(1H,br d,J=6.5Hz,BocNH), 7.14
(1H, m, チオフエン環４位プロトン), 7.4-7.6(2H,m,チ
オフエン環2,5 位プロトン), 7.89(1H,br t,J=6.5Hz,CO
NH) 。
【０１４６】参考例２１６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｒ）−（３−チエ
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン
【０１４７】
【化４８】
【０１４８】参考例１３と同様の方法により、６（Ｒ）
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−２−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピンを脱
保護し、さらに分別結晶化させて、結晶性の目的化合物
を得た。融点：１７３℃から徐々に分解し、191.5 〜１
９７℃で溶融。 ［α］D 25 ＋57.2°（Ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.55-3.0(2H,m,C-CH2 -S), 3.35-
4.2(4H,m,H2N-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N), 7.13(1H,m,
チオフエン環４位プロトン), 7.4-7.6(2H,m,チオフエン
環2,5 位プロトン), 7.83(1H,m,CONH)。
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−２−
（３−チエニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピンを脱
保護し、さらに分別結晶化させて、結晶性の目的化合物
を得た。融点：１７３℃から徐々に分解し、191.5 〜１
９７℃で溶融。 ［α］D 25 ＋57.2°（Ｃ１, ジメチルホルムアミド）。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.55-3.0(2H,m,C-CH2 -S), 3.35-
4.2(4H,m,H2N-CH(-)-CO,S-CH(-)-CH2 -N), 7.13(1H,m,
チオフエン環４位プロトン), 7.4-7.6(2H,m,チオフエン
環2,5 位プロトン), 7.83(1H,m,CONH)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ 9454−4Ｃ ＡＥＱ 9454−4Ｃ 38/55 ＡＢＵ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０９ 417/14 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (Ｃ０７Ｄ 417/04 281:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 209:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 417/14 209:00 281:00 333:00） (72)発明者 金崎 拓郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル基、シクロアルキルアルキル基
またはアラルキル基を示し、Ｒ2 はカルボキシ基の保護
基を示し、Ｒ4 およびＲ5 は同一または異なって水素原
子または複素環基を示す。但し、Ｒ4 およびＲ5 は同時
に水素原子を示さない。）を有する化合物を 一般式 ＸＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ6 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ6 はカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する化合物と塩基の存在下で縮
合させて一般式 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物とし、さらにこ
の化合物のカルボキシ基の保護基Ｒ6 を除去することを
特徴とする一般式 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 は前述したものと
同意義を示す。）を有するペルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6002007A JP2664865B2 (ja) | 1994-01-13 | 1994-01-13 | ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6002007A JP2664865B2 (ja) | 1994-01-13 | 1994-01-13 | ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61213571A Division JPH07113020B2 (ja) | 1985-09-12 | 1986-09-10 | ペルヒドロ―１，４―チアゼピン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710855A true JPH0710855A (ja) | 1995-01-13 |
| JP2664865B2 JP2664865B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=11517340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6002007A Expired - Lifetime JP2664865B2 (ja) | 1994-01-13 | 1994-01-13 | ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2664865B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167577A (ja) * | 1983-02-28 | 1984-09-21 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | チアジンおよびチアゼピン環含有化合物 |
-
1994
- 1994-01-13 JP JP6002007A patent/JP2664865B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167577A (ja) * | 1983-02-28 | 1984-09-21 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | チアジンおよびチアゼピン環含有化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2664865B2 (ja) | 1997-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900002674B1 (ko) | 퍼히드로티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI114792B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6338024B2 (ja) | ||
| DK157851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| HUT73428A (en) | Thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| DK164917B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyklisk substituerede dipeptidderivater og deres farmaceutisk acceptable salte | |
| JPH10501803A (ja) | チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物 | |
| JPH0422907B2 (ja) | ||
| IE57599B1 (en) | Condensed,seven-membered ring compounds,their production and use | |
| NZ199967A (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0637473B2 (ja) | ラクタム化合物 | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| JP3801561B2 (ja) | グリシン取込み阻害剤としてのベンゾフェノン類およびスルホン類 | |
| JPH09508628A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
| JP2664865B2 (ja) | ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製法 | |
| JP2003523343A (ja) | アミノ酸化合物、ならびにｎｅｐ、ａｃｅおよびｅｃｅ阻害剤としてのその使用 | |
| JPH07113020B2 (ja) | ペルヒドロ―１，４―チアゼピン誘導体の製造法 | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| HU201005B (en) | Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP2697495B2 (ja) | アルデヒド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |