JPS62240692A - ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤 - Google Patents

ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤

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JPS62240692A
JPS62240692A JP62075758A JP7575887A JPS62240692A JP S62240692 A JPS62240692 A JP S62240692A JP 62075758 A JP62075758 A JP 62075758A JP 7575887 A JP7575887 A JP 7575887A JP S62240692 A JPS62240692 A JP S62240692A
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JP62075758A
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ドナルド・スティーブン・カラニュースキー
タマラ・デジネカ
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素
抑制剤、更に詳しくは、そのアンギオテンシン変換酵素
抑制活性に基づき血圧降下剤として有用であり、また後
述の定義においてＸか−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲ６である
場合にエンケファリナ−ゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ　１ｎａ
ｓｅ　）抑制活性に基づき鎮痛剤としても有用である新
規なホスホン酸エステル置換アミノ酸またはイミノ酸化
合物およびこれらの塩類に関する。
従来技術 カラニュースキー（ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ　）らの米国
特許第４４５２７９０号に、式； ０Ｒ２０ ＩＩ　　　　　　Ｉ　　　　ＩＩ Ｒ，−Ｐ−０−ＣＨ−Ｃ−Ｘ ！ Ｒ３ 〔式中、Ｒ１はアルキル、置換アルキレンまたは−ＣＨ
−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２ｏ］ で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示され
ている。
本発明に係る新規ホスホン酸エステル置換アミノまたは
イミノ酸類は、下記式［Ｉ）で示され、その塩類も包含
される。
２０Ｒ３ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ
７？または−（ＣＨ）−Ｃ−ＮＨ２ｉ ｒ Ｚは　Ｒ−Ｃ−ＣＨ２−またはＲ４−Ｃ−０−ｉＲ２は
低級アルキル、−（ＣＨ２）、−＝−Ｃシまたは−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−ＮＨ２； Ｒ３は水素、低級アルキル、アルカリ金属塩イオン、ア
ルカリ土類金属塩イオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８
ｉ Ｒ４は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、−
（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、または−（ＣＨ２）　
、−ＮＨ２ｉ ｒは１〜７の整数； ｑは０または１〜７の整数； Ｘは式、 ＨＨ Ｈ）（ Ｈ で示されるアミノまたはイミノ酸あるいはエステル基； Ｒ７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ示され
る置換ｌ−もしくは２−ナフチル、で示される１−もし
くは２−ナフチルオキシ、−もしくは２−ナフチルオキ
シ、−８−低級アルキル、−５−（ＣＨ）＠、−５−（
ＣＨ２）謔Ｃを　ｍ Ｒ１３）ｐ −５−（０”）−＄　７２＊　８１１．４１−　ｂ　Ｌ
　＜　６１−Ｃ，−（ＣＴ−Ｌ）ν＼／＼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；で示さ
れる１−もしくは２−ナフチルオキシ、−もしくは２−
ナフチルオキシ、−５−低級アルで示される置換１−も
しくは２−ナフチルチオ；ＲはハロゲンまたはＹ−Ｒ１
６ｉ ｌＯ Ｒ、Ｒ’　　、、ＲおよびＲ／、□はそれぞれ個別に水
素または低級アルキル、もしくはＲ’ｌｌ、Ｒ１□およ
びＲ１３は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４
の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフ
ェニルメチル；Ｒ５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシ； ｍは０，１．２．３または４； ｐは１．２または３（但しＲ１３とＲ５のいずれかがメ
チル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロである
場合、ｐは１より大）； ＲＩ５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸素または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、もしくは２個の
Ｒ１６が合して構成される非置換５〜６員環式基、ある
いは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキ
ル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素
数１〜４）置換基を有する置換５〜６員環式基； Ｒ１□は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル； または−（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＨ２ｉ Ｒ２□は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル；および Ｒ６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン、 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８または−（ＣＨ２）２Ｓ　１（
ＣＨ３）　３を表わす〕 本発明は、その最も広い観点において、前記置換アミノ
およびイミノ酸並びにエステル化合物〔■〕、化合物［
Ｉ）を含む組成物、化合物ＣＩ’ｌを薬剤として使用す
る方法に関連する。
式ＣＩ）中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。
低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝鎖
基を包含し、特に炭素数４を越えない低級アルキルか好
ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に、
低級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または硫
黄に結合した前記のような低級アルキルを包含する。
シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。
結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ることを
表す。
式： のオキサホスホールを式： ＨＯ−ＣＨ−Ｃ−Ｘ　　　　　　　　［Ｉ［［）〔式中
、Ｒ６（Ｘの定義において）は、例えばベンジルのよう
な容易に脱離し得るエステル保護基である〕 のヒドロキシアシルまたはイミノ酸エステルとカップリ
ングさせて、式ＣＩ）のケトアルキルホスホン酸化合物
（すなわち、ＺがＲ４−Ｃ−ＣＨ２−である）を調製す
る。
上記の反応は好ましくはトリエチルアミンおよびＮ、Ｎ
−ジメチルアミノピリジンの存在下に行う。得られるカ
ップリング生成物を水性塩基で処理することにより加水
分解し、生成物ＣＩ）を得る。
式： ％式％（） のα、β−不飽和環式ケトンを三塩化リンの無水酢酸溶
液で処理してオキサホスホールＣＩＯを得る。
式： のトリフェニルホスホニウムプロミドに式：Ｒ２−ＣＨ
ｏ　　　　　　　　　　　　［ＶＩ）のアルデヒドを反
応させてケトン［ＩＶ］を得る。
式： ％式％ のホスホノクロリデートとヒドロキシアシルアミノまた
はイミノ酸エステル〔■〕（式中、Ｒ′３　および、Ｘ
の定義におけるＲ６　は容易に脱離可能なエステル保護
基である）とカップリングさせて、Ｚが　Ｒ４−Ｃ−０
−であるα−アシルオキシホスホン酸化合物ＣＩ）を得
る。鴎の具体例としては、メチル、ベンジル、ベンズヒ
ドリルまたは−（ＣＨ２）２−３ｉ（ＣＨ）　　等が挙
げられる。ＲＩ３がメチルおよびＲ６がベンジルである
エステル保護基が好ましい。これらのエステル基を通常
の手段、すなわち馬がメチルの場合トリメチルアミンで
処理し、Ｒ６がベンジルの場合、パラジウム触媒の存在
下に水素添加して脱離し、Ｒ３とＲ６が同時に水素であ
る所望生成物〔Ｉ〕を得る。
上記の反応は、トリエチルアミンおよびジメチルアミノ
ピリジンの存在下に行うのが好ましい。
式：　　　Ｒ２−ＣＨｏ　　　　　　［■〕のアルデヒ
ドをフッ化カリウムの存在下、式：％式％（） の亜リン酸塩と反応させて、ホスホノクロリデート〔■
〕を調製した後、式： ％式％ のホスホン酸ジエステルを得る。Ｒ３がメチルである亜
リン酸ジメチルを用いるのが好ましい。
ジエステル〔Ｘ〕をトリエチルアミンおよびジメチルア
ミノピリジンの存在下に、式： ％式％（） の酸塩化物で処理して、式： ｏ　　　　　　　０ Ｒ−Ｃ−０−ＣＨ−Ｐ−ＯＲ３［■〕 Ｉ ２０Ｒ３ のホスホン酸ジエステルを得る。次いでこのジエステル
を五塩化リンなどの塩素処理剤で処理して、ホスホノク
ロリデート〔■〕を得る。
式： ％式％［） のカルボン酸を式： ＨＸ　　　　　　　　　　　　（ｘｒｖ）〔式中、Ｘの
定義におけるＲ６　はベンジルなどの容易に脱離しうる
保護基である〕 のアミノまたはイミノ酸エステルで処理して、ヒドロキ
シアシルアミノまたはイミノ酸エステル〔■〕を得るこ
とができる。塩化水素塩のエステル［ＸＩＶ）を用い、
反応はトリエチルアミンおよびジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下で行うのが好ましい。
なお、上述した反応において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４および
Ｒ２１のいずれか、あるいはそのすべてが、ツブリング
反応中、官能基であるヒドロキシル、アミノ、イミダゾ
リル、メルカプタンまたはグアニジル基を保護すべきで
ある。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、フタリジル等およびニトロ（グアニジル
の場合）が包含される。水素態化、酸処理または他の公
知方法で保護基を脱離してから、反応を完了する。
Ｒ６が −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８ ■ である式［Ｉ］のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において、式（Ｉ［）のヒドロキシアシル
アミノまたはイミノ酸を用いることにより得ることがで
きる。
またＲ６が −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８ である式ＣＩ）のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
式［Ｉ）の生成物をモル当量の式：Ｌ−ＣＨ−０−Ｃ−
Ｒ１８［ＸＶ） （式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなど
の脱離可能基である〕 の化合物で処理することによっても得ることかできる。
Ｒ３とＲ６が同じであり、両方が−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１
８ であるジエステル生成物は、Ｒ３とＲ６の両方が水素で
ある式ＣＩ）の生成物を二倍あるいはそれ以上の当量の
化合物（ＸＶ）で処理することにより得ることができる
。
Ｒ３が −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ７８ であり、Ｒ６が水素である式（Ｉ）のエステル生成物は
、Ｒ３が水素またはアルカリ金属塩であり、Ｒ６がベン
ジルまたはベンズヒドリルである式（Ｉ）の生成物を化
合物（ＸＶ）で処理することにより得ることができる。
Ｒ６のエステル基を水素添加などにより脱離して、所望
のモノエステル生成物を得る。
アミノまたはイミノ酸部位の構造に関して、本発明の好
ましい化合物を以下に列挙する。
Ｘが、 Ｒ２０Ｒ２１ Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
１〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、炭素
数１〜４の−Ｓ−低級アルキル、（ｍは０，１または２
、Ｒ１３はメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、メチルチオまたはヒドロキシ）； ｔが２または３； −ＣＨ−５−ＣＨ、−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ２Ｒ６が水素、ナ
トリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、
リチウムイオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８ｉ Ｒ１□が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ１８が水
素または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
キル である化合物ＣＩ）。
本発明において、最も好ましい化合物（Ｉｌを以下に挙
げる。
Ｒ６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオンまたはリチウムイオンである化合物［Ｉ）
。
ケトアルキルホスホネートおよびα−アシルオキシホス
ホネート部分の構造に関して、本発明の好ましい化合物
を以下に列挙する。
Ｒ，が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２）　、　−ＮＨ２または（式中、ｒは３〜
５の整数）； Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級Ｒ３が水
素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ
オン、リチウムイオンまたは−ＣＨ−０−Ｃ−ＲｌＢ　
； Ｒ４が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖低級アｑが０．
１または２； Ｒ５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ１７が水素、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、シクロヘキシ
ルまたはフェニル；Ｒ１８が水素または炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル である化合物ＣＩ）。
ケトアルキルホスホネート部分の構造に関して最も好ま
しい化合物は、 Ｒ２が−ＣＨ３または−（ＣＨ２）４−ＮＨ２ｉＲ２が
メチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ３が水素、ナト
リウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンまた
はリチウムイオン；Ｒ４がフェニル のものである。
α−アシルオキシホスホネート部分の構造に関して最も
好ましい化合物は、 Ｒが−（ＣＨ２）　４−　ＮＨ２ｉ Ｒ２がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ３が水素
、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ンまたはリチウムイオン；Ｒ４がｎ−プロピル、フェニ
ルまたは２−フラニル のものである。
Ｒ３とＲ６のうち少なくとも１つが水素である本発明化
合物ＣＩ）は、種々の無機または有機塩基との塩を形成
する。非毒性であって薬理学的に許容される塩が好まし
いが、その他の塩も生成物を単離または精製するのに有
用である。このような薬理学的に許容される塩類は、ナ
トリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金
属の塩類、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属の塩類、アルギニン、リシンなどのような
アミノ酸から誘導される塩類を包含する。かかる塩は、
本発明の酸型化合物を所望のイオンを供給する塩基の当
量と、塩沈澱性媒体中で反応させるか、または水性媒体
中で反応させて凍結乾燥することにより、得ることがで
きる。
以上、述べてきた様に式ＣＩ）においてＸで示される、
本発明化合物分子中のアミノまたはイミノ酸もしくはエ
ステル部分は、Ｌ−配列である。また、Ｒ１か水素以外
である式ＣＩ）の本発明化合物は、式中米で示されるよ
うに、分子中ケトアルキルホスホネートまたはα−アシ
ルオキシホスホネート部分に２個の不斉中心を有する。
Ｒ１７が水素以外である場合、エステル化合物中には、
更に１個の不斉中心が存在する。
このように本発明化合物〔Ｉ〕はジアステレオ異性体形
状またはその混合物として存在することができる。前記
製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー生成物を製造するとき、この生成物
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物ＣＩ）は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質［ＩＸ）中のＲ７，Ｒ８およびＲ９置換基の配置に
依存する。
本発明化合物ＣＩ）およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンエのアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血漿中シュードグロブリンに対する酵素レ
ニンの作用によりアンギオテンシンエを産生ずる。アン
ギオテンシンエはアンギオテンシンｆ４ＬＪ素（ＡＣＥ
）によりアンギオテンシン■に変換する。アンギオテン
シン■は血圧上昇活性物質であって、種々の呵乳類（た
とえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質と
して関連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン
■の生成を減退または阻止することにより、アンギオテ
ンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシンエ→アン
ギオテンシン■系に介在する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約０．１〜１０１００ｌ１好ましくは
約１〜５０■）／＆９（体重）７日の投与量を基準とし
これを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが適当である。活性物質は経口的に投与するのが
好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のよう
な非経口的に投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物的３０
〜６００１１Ｉｇ、好ましくは約３０〜３３０ｑと利尿
剤約１５〜３００Ｍｇ、好ましくは約１５〜２００１１
１ｇから成る有効量で投与することができる。本発明化
合物と組み合わせて使用するために計画される利尿剤の
例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチア
ジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリア
ムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれら
の化合物の塩類かあげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸濁液と
して製剤することができる。許容される薬理学的慣行に
適合する単位投与剤型中に本発明化合物（Ｉ）約１０〜
５００１１ｇを、生理学的に許容される媒体、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合する
。これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記の
ような必要な投与量が投与されるような量とすべきであ
る。
また本発明のＸが−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲ６である化穆 金物〔工〕はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故このよう・な化合物（Ｉ）
またはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし混合
物を含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦
痛を軽減することができる。
活性化合物的０．１〜１００ｍ！Ｆ（好ましくは約１〜
５０１Ｑ）／ｋＱＣ体重）７日の投与量を基準としてこ
れを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与
することにより所望の鎮痛活性を現わす。組成物は経口
的に投与するのが好ましいが、皮下投与のような非経口
的方法で投与してもよい。
次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。
実施例中、温度単位は℃である。ＨＰ−２０とは、多孔
性架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂で
ある。
実施例１ ｌ−〔（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ（１−（２−オキソ
−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー ａ）　　１−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル−Ｌ−７’ロリン・フェニルメチルエステル 酪酸ナトリウム（１，７ｇ、　１５．０ミリモル）。
ジフェニルホスホリルアジド（３，６ｍｌ、　　１．１
当量）および乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＱ）の
混合物をアルゴン雰囲気下、０℃（水浴）にてトリエチ
ルアミン（２，１ｍＬ　１．０当量）とＬ−プロリン・
フェニルメチルエステルモノ塩酸塩（３，６ｇ。
１５．０ミリモル）で処理する。２４時間後１反応混合
物を酢酸エチルと水に分配する。水相を逆抽出して有機
抽出物を合せ、５％重硫酸カリウム。
塩水で洗浄し、蒸発する。残渣（５ｇ）を酢酸二チル／
ヘキサン（１：１）で溶離するシリカ（１３０ｇ）のク
ロマトグラフィーに付し、蒸発後１−［（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソプロピル）−Ｌ−７’ロリン拳フ
エニルメチルエステル２．５ｇを白色結晶固体で得る。
ｍ、ｐ、８６〜８８°　（インプロピルエーテル）ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０．４元素分析
（Ｃ１５Ｈ１９Ｎｏ４とシテ）：計算値：　Ｃ６４，９
７，Ｈ６，９１，Ｈ５，０５実測値：　Ｃ６４，７０，
Ｈ６，８５，Ｈ５，０２ｂ）　　１−フェニル−２−ヘ
プテン−１−オンテトラヒドロフラン／水（４６ｍｌ７
１４　ｍｌ　）　中のバレルアルデヒド（１，１６ｇ、
１３．４ミリモル）、フロモ（２−オキソ−２−フェニ
ルエチル）トリフェニルホスホラン（６，２５ｇ、　１
３．８ミリモル）および炭酸ナトリウム（１，６ｇ、１
５ミリモル）の溶液をアルゴン下に１６時間還流する。
反応混合物をエーテル（２００ｍＱ）で希釈し、塩水で
洗浄（２回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　　Ｌ、次いで減
圧下に濃縮して黄色油状物を得る。この油状物を沸騰ヘ
キサン（３００ｍｆｆｉ）中に投入し、沖過し、沖液を
蒸発する。得られる粗生成物をニーチル：ヘキサン（１
：　６　）ｇ線系を用いて、シリカゲル（ＬＰＳ−１，
５０ｇ　）クロマトグラフィーに付す。生成物画分を合
せ、蒸発して１−フェニル−２−へブテン−１−オン２
．３３ｇを粘稠Ｉ黄色油状物で得る。
ｃ）１−〔（Ｓ）−２−［（ヒドロキシ〔１−（２−ｔ
＋ソー２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 １−フェニル−２−ヘプテン−１−オン（０，９４ｇ、
５ミリモル）およびホスホラストリクロリド（０，７ｇ
、５．１ミリモル）を無水酢酸に溶解し。
室温で１６時間攪拌し１次いで減圧下に３時間濃縮して
、３−ブチル−２−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−１，２−オキサホスホールを得る
。
上記の３−ブチル−２−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−５−フェニル−１，２−オキサホスホールの
塩化メチレン（２ｍｆｆｉ）ｉ液に１−〔（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル（０，５ｇ。
１．８ミリモル）の塩化メチレン溶液を０℃にて加え、
次いでジメチルアミノピリジン（０，２ｇ）とトリエチ
ルアミン（０，２ｍＱ、１．４ミリモル）ヲ加える。１
時間後、トリエチルアミンをさらに０．２ｍＱ加える。
得られる混合物を２時間攪拌し、飽和重炭酸す）　ＩＪ
ウム水溶液（１０ｍＱ）で処理して一夜攪拌する。有機
相を分離し、塩化メチレン（１００ｎｊりで希釈し、Ｉ
Ｎ塩酸で洗浄し、次いで減圧下に濃縮する。粗反応混合
物をエーテルに溶解し、生成物を飽和重炭酸ナトリウム
（４回）で抽出する。この重炭酸浴液をＩＮ塩酸で酸性
化（ｐＨ２）　Ｌ、生成物を酢酸エチル（２回）で抽出
して、粗１−〔（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔１−（２
−オキソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−７”ロリン
・フェニルメチルエステル１．０ｇを得る。
このエステル生成物をアセトニトリル−水に溶解する。
ＩＮ水酸化リチウムを加えて、ｐＨを１１．５に調整す
る。この混合物を６時間攪拌し、ＩＮ塩酸でｐＨ２の酸
性にする。生成物を酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥
（Ｍｇ　ｓｏ４　）　Ｌ、減圧下に濃縮する。濃縮物を
アセトン−水の溶媒系（水、１０％アセトン、２０％ア
セトン、４０％アセトン）を用いてＨＰ−２０（１００
ｍｅ）のクロマトグラフィーに付す。適当な画分を合せ
、凍結乾燥して１−〔（Ｓ）−２［（ヒドロキシ〔１−
（２−ｔ−１−ソー２−フェニルエチル）ペンチル〕ホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリン０．３８ｇを得る。
この酸生成物をジリチウム塩に変え、再度クロマトグラ
フィー（５０ｍｊ！のＨＰ−２０と水を使用）に付す。
適当な両分を合せ、凍結乾燥して、１−［（Ｓ）−２−
（（ヒドロキシ（１−（２−オキソ−２−フェニルエチ
ル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル３−Ｌ−−ｊロリン・ジリチウム塩０．３５ｇを
得る。
ｍ、ｐ、２０５〜２１５゜ 〔α）Ｄ＝−４３，０（ｃ＝０．５．メタノール）ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、インプロパツール：水酸化アンモニウ
ム：水＝７　：２　：　１　）、　Ｒｆ　＝　０．６２
元素分析（Ｃ２１Ｈ２Ｂ　ＮＰＯ７Ｌｉ２　・２．６　
Ｈ２０とシテ）：計算値：　Ｃ！’０．６３．　Ｈ６，
７１，Ｎ２．８１．　Ｐ６．２２実測値：　Ｃ５０，６
４，Ｈ６，５７，Ｎ２．６８．Ｐ６．２０実施例２ ｌ−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ［１−
（２−、ｔ−１−ソー２−フェニルエチル）ペンチル〕
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンヘキシル）−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩の製造ニーａ）（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−６−（［：（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕ヘキサン酸オーバーへッドスターラー、滴下
ロートおよび温度計を取りつけた２１容の丸底三つロフ
ラスコ中でＬ−リジン・モノ塩酸塩（１３０ｇ）を２Ｎ
水酸化リチウム（３６０ｍＱ）に溶解する。この溶液を
激しく攪拌しながら、約５℃にてベンズアルデヒド（７
６，４ｍＱ）を滴下する。最初１反応混合物は濁り、次
いで白色沈澱の密な固まりが形成される。残りのベンズ
アルデヒドを、＃ｊｔ拌を容易にするためのトルエン（
３００ｍＱ）とともに加える。
反応混合物を約５℃にて３時間攪拌する。混合物を粗焼
結ガラスロートで沖過する。固体を氷冷水（５０ｍＱ）
、水冷エタノール（２ｘｌ１５ｍＱ）、次いで無水エー
テルで十分に洗浄する。生成物を減圧下に１６時間以上
乾燥して（Ｓ）−２−アミノ−ｅ、−（（ベンジリデン
）アミノコヘキサン酸を白色粉末で得る。ｍ、ｐ、　１
９６〜２００°。
このヘキサン酸（５０ｇ、０．２１３６モル）を温度計
、オーバーへッドスターラー、滴下ロートおよび冷却器
を取りつけた１１容の丸底三つロフラスコ中にて、水（
３５０ｍＱ）および濃硫酸（３０ｍＱ）に溶解する。こ
の混合物を８０℃に加熱し。
亜硝酸ナトリウム（水１５０ｍＱ、中４４ｇ）を４時間
に渡って滴下する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ
Ｑ）で２回洗浄し、０℃にて４０％水酸化ナトリウムを
加えて、ｐＨを１０〜１１に調整する。〔（フェニルメ
トキシ）カルボニルコクロリド（３３，４ｍＱ）を加え
、水酸化ナトリウムを加えて反応物を１．５〜２時間ｐ
Ｈ１０に保つ。反応混合４Ｍ酢酸エチル（２００ｍｆｆ
ｉ）で２回洗浄し、有機層に濃塩酸を加えてｐＨを約１
〜２の酸性にし。
次いで酢酸エチル（２００ｍＱ）で３回抽出する。
有機層を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濾過し、蒸発し
て溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（約１
：１）から結晶化して、生成物３２．５ｇを得る。母液
を再結晶して、更に生成物１．９６ｇを得、総量３５．
４６ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−［（（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミン〕ヘキサン酸を得る。
ｍ、ｐ、　７９〜８１°、〔α〕Ｄ＝＋３．９°　、〔
αＪ３６５−＋２３．７（Ｃ＝１．クロロホルム）ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸＝１
７　：　１．５　：　１．５　）、　Ｒｆ　＝　０．５
３元素分析（Ｃ０４Ｈ１９Ｎｏ５とシテ）：計算値：Ｃ
５９，７７、Ｈ６，８０，Ｎ４．９７実測値：　Ｃ５９
，７１，Ｈ６，７５，Ｎ５．０２ｂ）（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−６−（（１−リフルオロアセチル）アミノコヘ
キサン酸 （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−〔〔フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミン〕へキサン酸（２０ｇ、７２．２ミ
リモル）をパール（Ｐａｒｒ　）びん中でメタノール（
１００ｍＱ）に溶解する。水（５０ｍＱ）を少しずつ加
える。溶液にアルゴンをバブルして脱気し１次いで２０
％水酸化パラジウム／炭素触媒（１，５ｇ）の存在下、
パール振とう機で水素添加する。反応完了後、触媒を沖
別し、溶液を減圧下に濃縮してベージュ色の（Ｓ）−２
−（６−アミノ−２−ヒドロキシ）ヘキサン酸１０．６
２ｇを得る。
この（Ｓ）−（６−アミノ−２−ヒドロキシ）ヘキサン
酸（５ｇ、３４ミリモル）全アルゴン下。
室温にてメチルトリフルオロ酢酸（１７，１ｍｆｆ１）
ト混合する。混合物を１．２．３．３−テトラメチルグ
アニジンで処理すると発熱する。水浴中で室温まで冷却
し１次いで室温で６０分間攪拌する。
水（２５ｍ１２）を加え、溶液を塩で飽和にし、次いで
ｐＨ１の酸性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し１次
いで濃縮して油状物を得る。この油状物を水に溶解し、
水溶液を塩化メチレンで洗浄し。
非極性の不純物を除去する。次いで水溶液を濃縮して油
状物とし、酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸で洗浄して、
残留テトラメチルグアニジンを除去する。酢酸エチル溶
液を濃縮して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−［（）リフ
ルオロアセチル）アミノコヘキサン酸７ｇを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水＝７　：　２　：　１　）、Ｒｆ−０，６４元素分析
（Ｃ８Ｈ１２Ｆ３Ｎ０４として）：計算値：Ｃ３９，５
１，Ｈ４，９８，Ｎ５．７６、Ｆ２３．４４ 実測値：Ｃ３８，１７、Ｈ４，７１，Ｎ５．３２゜Ｆ２
２．６７ ｃ）　　（Ｓ　）　−１−（２−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−６−（（）リフルオロアセチル）アミノ〕ヘキシル
〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６〔（トリフルオロアセチル
）アミノコヘキサン酸（３，０９ｇ、１２゜７ミリモル
）およびＬ−プロリン・フェニルメチルエステルモノ塩
酸塩（３，０６ｇ、１２．７ミリモル）を０℃でテトラ
ヒドロフラン（２０ｍＬ新しく蒸留したもの）中に懸濁
する。トリエチルアミン（２ｍＬ　１４．４ミリモル）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（３，７ｇ、１８ミ
リモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（２，０６ｇ、１５．３　ミＩＪモル）を加える。反
応完了後、反応混合物を沖過して、ジシクロへキシルウ
レアを除去する。次いで酢酸エチルと５％重硫酸カリウ
ム間に分配する。酢酸エチル層を重炭酸塩、塩水で洗浄
し１次いで硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。
油状物に濃縮した後、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）
で溶離するシリカゲル（ＬＰＳ−１）クロマトグラフィ
ーに付し、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−オキソ
−６−（（）リフルオロアセチル）アミノ）〕ヘキシル
〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル３．１４ｇ
を油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：アセトン−１：　１　
）、　Ｒｆ　＝０．３１ 元素分析（Ｃ２０Ｈ２Ｓ　Ｎ２　ｏ５　Ｆ３　　として
）計算値：　Ｃ５５，８１，Ｈ５，８５，Ｈ６，５１゜
Ｆ１３．２４ 実測値：　Ｃ５５，２３，Ｈ６，０１，Ｈ６，３７゜Ｆ
１２．９ ｄ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プ
ロリン・ジリチウム塩１−フェニル−２−へブテン−１
−オン（０，９４ｇ１５ミリモル）、ホスホラストリク
ロリド（０，７ｇ、５．１ミリモル）および無水酢酸（
０，５ｇ。
４．９ミＩＪモル）を室温で４８時間攪拌し１次いで減
圧下に２時間濃縮して３−ブチル−２−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−オキ
サホスホールを得る。
塩化メチレン（２ｍｆｆｉ）中の（Ｓ）−１−（２−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−６−（（）リフルオロアセチル
）アミノコヘキシル）−Ｌ−−７”ロリン・フェニルメ
チルエステル（０，８６ｇ、２ミリモル）の溶液に上記
３−ブチル−２−クロロ−２，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−フェニル−１，２−１ｌ−サホスホールの塩化メチ
レン（２ｍＱ）溶液を０℃にて加え１次いでジメチルア
ミノピリジン（０，２ｇ）およびトリエチルアミン（０
，６ｍＱ、　４−３ミリモル）を加える。反応混合物を
１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｄ）で処理
して２時間攪拌し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を
エーテルでトリチュレー）Ｌ、ＩＮ水酸化リチウム（６
ｍＬ　ｐＨ１１，８）中のア七ト二トリル（２ｍ（りに
溶解し、室温で４時間攪拌し、蒸発して４ｍｆとする。
濃縮液をパーセント勾配アセトニトリル−水系（θ％、
１０％、２０％）で溶離するＨ　Ｐ　−２０（７０ｍｆ
ｆｉ）のクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を
合せ、凍結乾燥して、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−
〔〔ヒドロキシ（１−（２−オキソ−２−フェニルエチ
ル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘ
キシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩０．３ｇを得る
。
ｍ、ｐ、１８４〜１８９゜ 〔α〕Ｄ票−３７．８°（Ｃ＝０．４９．メタノール）
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．２７元素分析（Ｃ２４Ｈ
３５Ｎ２０７　ＰＬｉ２・２．５　Ｈ２０として） 計算値：　Ｃ５２，０８，Ｈ７，２９，Ｈ５，０６゜Ｐ
５．６０ 実測値：Ｃ５２，１０，Ｈ６，９９、Ｈ５，０２゜Ｐ５
．８０ 実施例３ （Ｓ）−１−（６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（１−
メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩の製造ニーａ）　　１−フェニル−２−
ブテン−１−オンブロモ（２−オキソ−２−フェニルエ
チル）トリフェニルホスホラン（６，２５ｇ、　１３．
６ミリモル）、炭酸ナトリウム（１，６ｇ、　１５．１
ミリモル）およびアセトアルデヒド（１，２ｇ、　２６
．９ミリモル）をドライアイス−アセトン冷却器を取り
付けたフラスコ中で４０℃にて１８時間テトラヒドロフ
ラン（４６ｍｆｆｉ）−水（１４ｍＱ）とともに攪拌す
る。反応混合物をエーテル（２００ｄ）で希釈し、有機
相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ。
減圧下に濃縮する。粘稠状残渣をペンタンと加熱し、Ｈ
５過し、温液を蒸発して粗生成物０．６６ｇを得ル。こ
の物質を２０ｇのシリカゲルパッドにエーテル：ペンタ
ン（１：６）７００ｍｆｆｉで溶離しながら通して、さ
らに精製する。ｒ液を減圧下に濃縮して１−フェニル−
２−ブテン−１−オン０．５２ｇを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル：ヘキサン＝１：１）、
Ｒｆ＝０．７８ ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
１−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシルＪ−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩１−フェニル−２−ブテン−１−オ
ン（０，５２ｇ、３．６ミリモル）、ホスホラストリク
ロリド（０、ｊｇ、３．６ミリモル）および無水酢酸（
０，３７ｇ、０．３６ミリモル）を室温で２４時間攪拌
し。
減圧下に濃縮して２−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−オキサホ
スホールを得る。
塩化メチレン（２ｄ）中の（Ｓ）−１−（２−ヒドロキ
シ−１−オキソ−６−（（トＩＪフルオロアセチル）ア
ミノ〕ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テル（０，５ｇ、　１．１６ミリモル）を上記２−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１，２−オキサホスホールの塩化メチレン（
１ｍＪり溶液に０℃で加え１次いでジメチルアミノピリ
ジン（０，２ｇ）およびトリエチルアミン（０，５ｍｆ
ｆ１．３．６ミリモル）を加える。反応混合物をアルゴ
ン下室温で一夜攪拌し１重炭酸ナトリウム（１０ｍ１２
）で処理し、１時間攪拌し１次いで酢酸エチル（２００
ｍｆｆｉ）で希釈する。得られる溶液をｌＮＨＣｌで酸
性にする。
有機相を分離し、塩水で洗浄し、減圧下に濃縮する。残
渣（１，２２ｇ）をジオキサン：水（１：１）に溶解し
、ＩＮ水酸化リチウムを加えて、　ｐＨ１１，５で４時
間保存する。溶液をｐＨ９，８まで酸性化し１．減圧下
に濃縮して容量を４ｍＱとする。この濃縮液をメタノー
ル−水のパーセント勾配系（θ％、５％、１０％％２０
％）でＨＰ　−２０（１２０ｍｆｆｉ）を通すクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分を合せ、凍結乾燥し
て（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（１
−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩０．３５ｇを得る。
ｍ、ｐ、２０２〜２１０゜ 〔αＪＤ＝−３９，８°（Ｃ＝０．４１．メタノール〕
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水）、　Ｒｆ　−０，３７ 元素分析（Ｃ２１Ｈ２ｇＮ２０７ＰＬｉ２・２．３Ｈ２
０として）： 計算値：　Ｃ４９，６７，Ｈ６，６７，Ｈ５，５２゜Ｐ
６．１０ 実測値：Ｃ４９，９３％Ｈ６，４７，Ｈ５，１２゜Ｐ６
．４０ 実施例４ １−　〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔３
−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチル）プロ
ピル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）
−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー ａ）１．４−ジフェニル−２−ブテン−１−オン炭酸す
Ｉ−ＩＪウム（３０ｇ）を含有する水（３００ｍｌ　）
　中で、ブロモ（２−オキソ−２−フェニルエチル）ト
リフェニルホスホラン（７，５ｇ％１６．２ミリモル）
を室温にて一夜攪拌する。白色固体を濾過し、水で洗浄
し、風乾した後、沸騰ベンゼン（５０ｍ（２）に加える
。温液を半分容量になるまで濃縮し１石油エーテル（２
５ｍＲ）で希釈し、次いで１時間冷却する。結晶を濾過
して１−フェニル−２−（トリフェニルホスホラニリジ
ニル）−１−ニタノン５．０ｇを得る。ｍ、ｐ　１７９
〜１８１゜フェニルアセトアルデヒド（０，４８ｇ、４
ミリモル）および１−フェニル−２−（）　ＩＪフェニ
ルホスホラニリジニル）−１−エタノン（１，４４ｇ。
３．８ミリモル）を５４〜５０’　　で１時間加熱し。
冷却し１次いでエーテル（３ｍｆｆｉ）に溶解する。こ
の溶液をシリカパッド（ＬＰＳ−１，３０ｇ）上に流し
入れ、生成物をエーテル：ｎ−ペンタン（１：６）溶液
で戸別する。ｒ液を減圧下に濃縮して１．４−ジフェニ
ル−２−ブテン−１−オン０．７６ｇを得る。
ｂ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔
３−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチル）プ
ロピル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル
）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 １．４−ジフェニル−２−ブテン−１−オン（０゜４７
ｇ、２．１ミリモル）、ホスホラストリクロリド（０，
３ｇ、２．２ミリモル）および無水酢酸（０゜２２ｇ、
２．２ミＩＪモル）を室温で２４時間攪拌し、減圧下に
２時間濃縮して２−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フェニルメチル−５−フェニル−１，２−オ
キサホスホールヲ得る。
上記２−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−
フェニルメチル−５−フェニル−１，２−、ｔキサホス
ホール・トリエチルアミン（０，，２３ｇ。
２．３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０，
２ｇ）の塩化メチレン（４ｍｆｆｉ）ｇ液にアルゴン下
０℃で、塩化メチレン（２ｍｆｆｉ）中の（Ｓ）−１−
〔２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［（）リフルオロ
アセチル）アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステル（０，４３ｇ、１ミリモル）を加える
。混合物を室温で１６時間以上攪拌する。飽和重炭酸す
）　ＩＪウム溶液（１０ｍｆｆｉ）を加え１反応混合物
を４時間攪拌し１次いで酢酸エチル（２００ｍｆｆｉ）
で希釈する。得られる溶液をＩＮ塩酸で酸性化する。有
機相を分離し、塩水で洗浄し、減圧下に濃縮する。残渣
をアセトニトリル（８ｍＱ）とＩＮ水酸化リチウム（４
ｍｆｆｉ）に溶解し、４時間攪拌後、濃縮して４ｍＱに
し、エーテルで洗浄し、蒸発して乾燥する。残渣の一部
をメタノール（５ｍＱ）に溶解し、濾過し１次いでｐ液
ヲルーメタノールー水パーセント勾配系（θ％、　＝５
％、１０％、２０％、３０％）を利用したＨＰ生成物含
有画分を合せ、凍結乾燥して粗生成物（１１０Ｉｎ９）
を得る。
２回目も同じ程度のスケールで実行し、得られる粗生成
物を上記で得られたものと合せ、同じメタノール−水の
パーセント勾配系を利用して再クロマトグラフィーに付
す。生成物含有画分を合せ・・凍結乾燥し、得られる残
渣をアセトン−水のパーセント勾配系（０％、５％、１
０％）を利用してＨＰ　−２０（８０ｍｆｆ１）で再度
クロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を凍結乾燥
し、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔
３−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチル）プ
ロピル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル
−し−プロリン−ジリチウム塩を白色固体で得る。
ｍ、ｐ、１８６〜１９４゜ 〔α）Ｄ＝−４５，６°（Ｃ＝０．３２．メタノール〕
’　　　ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アン
モニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝　０．３１して〕： 計算値：　Ｃ５６，０６，Ｈ６，４４，Ｈ４，８４％Ｐ
５．４ 実測値：　Ｃ５６，１３，Ｈ６，１３、Ｈ４，４４゜Ｒ
５，８ 実施例５〜３９ 実施例１〜４の手順に従って、下記の瀾工に示すオキサ
ホスホランと欄■に示すヒドロキシアシルアミノもしく
はイミノ酸エステルを結合して欄■に示すエステル生成
物を得る。Ｒ６のエステル保護基を脱離して、対応する
ジ酸を得１次いでジ塩に変換しうる。実施例３７〜３９
において、エステル基Ｒ６は脱離されない。
欄　　　エ 欄　　　■ 欄　　　町 冨　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ
実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｒ，Ｘ Ｒ，Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｒ，Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｒ，Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｒ，Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｈ，Ｘ Ｈ３ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ２ Ｒ，Ｘ Ｈに１−１（にｌ−１３７２ なお、実施例８．１２〜１５．１８，２５゜２６．３２
および３６〜３８のＲ１保護基と、実施例７および９の
Ｒ４保護基は、合成の最終工程で脱離する。
実施例４０ １−〔（Ｓ）−２−（（（（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メトキシ）−（１−（２−オキソ−２
−フエニルエチ７′）フェニル〕ホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・モノリチウ
ム塩の製造ニーａ）１−［（Ｓ）−２−（（（（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ）（１−
（２−オキソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリ
ン・フェニルメチルエステル実施例１（Ｃ）の１−［：
（Ｓ）−Ｚ−（［ヒドロキシ［１−（２−オキソ−２−
フェニルエチル）ペンチル］ホスフィニル〕オキシ〕−
１−オキンプロピル〕−Ｌ−プロリン−フェニルメチル
エステルを乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し、クロロ
メチルピバレートおよび無水炭酸カリウムで処理する。
数時間後、更にクロロメチルピバレートおよび無水炭酸
カリウムを加え、得られる混合物を一夜攪拌する。次い
で混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化す）　ＩＪウム溶
液で連続的に洗い。
乾燥（Ｎａ２ｓｏ４）Ｌ−蒸発する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１−〔
（Ｓ）−２−（［（（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ］　（１−（２−ｔ＋ソー２−フェ
ニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テルを得る。
ｂ）１−〔（Ｓ）−２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メトキシ）−［：１−（２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・モノリ
チウム塩 上記（ａ）のフェニルメチルエステル生成物ヲ。
２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を用いて水素添加し
、残渣を実施例１（Ｃ）の操作に従ってＩＮ水酸化リチ
ウムで処理し、１−［（Ｓ）−２１ＣＣＣ２，２−ジメ
チル−１−オキソプロポキシ）メトキシ）［１−（オキ
ソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・モノリ
チウム塩を得る。
実施例４１〜４５ クロロメチルピバレートの代わりに下記欄Ｉのアルキル
化剤を用いる以外は、実施例４０と同様にして欄■の生
成物を得る。
欄工 実施例４１　　　　　Ｃ１−ＣＨ２−ＣＨ３実施例４２ 実施例４３ 実施例４４ 実施例４５ 欄■ 実施例４１ １−〔（Ｓ）−２−１：［エトキシ［１−（２−オキソ
−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・モノリチ
ウム塩 実施例４２ １−〔（Ｓ）−２−（（［シクロヘキシル（１−オキソ
プロポキシ）メトキシ）（１−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩 実施例４３ １−〔（Ｓ）−２−（（（２−メチル−１−（オキソプ
ロポキシ）プロポキシ）（１−（２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩 実施例４４ １−〔（Ｓ）−２−（［（２−メチル−１−〔（１−オ
キソペンチル）オキソプロポキシ〕〔１−（２−ｔ−１
−ソー２−フエニルエチル〕ペンチル〕ホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・モノ
リチウム塩 実施例４５ １−［：（Ｓ）−２−［：［（（ベンゾイルオキシ）メ
トキシ）（１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ペ
ンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
）−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩 なお、実施例４０〜４５のアルキル化剤と実施例２〜３
６のエステル生成物を用い、前記と同様にして本発明の
技術的範囲に属する他の本発明化合物を得ることができ
る。
実施例４６ 成分 １−〔（Ｓ）−２−（’（ヒドロキシ（１−（２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩　・・・・・・・・・・・・・・・　１００＃ｖ
コーンスターチ　　　　　・・・・・・・・・・・・・
・・　　５０〜ゼラチン　　　　　　　　　・・・・・
・・・・・・・・・・　　７．５ηアビセル（微孔性セ
ルロース）・・・・・・・・・　　２５ｍ９ステアリン
酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・　　２
．５１！Ｉｇ計　　１８５＃９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、以下
の手順に従って十分なバルク量から製造する。すなわち
、１−〔（Ｓ）−２−［（ヒドロキシ（１−（２−オキ
ソ−２−フェニルエチル〕ペンチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混
合す秦ミ混合物を乾燥し、粉砕して粉末とする。次いで
粗砕しながら、アビセル、次いでステアリン酸マグネシ
ウムを混和する。かかる混合物をタブレット・・・・・
・・・・・・・　　　１００〜ステアリン酸マグネシウ
ム・・・・・・・・・・・・　　　７ｒｙ！計　　　３
００ｍ９ まな実施例１および３〜４５の目的化合物についても、
同様に該化合物１００ｎＴ９を含有するカプセル剤を製
造することができる。
実施例４８ 注射液を以下の手順で調製する。
成分 （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（１−
メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩 ・・・・・・・・・・・・　　５００ｇメチルパラベン
　　　　　・・・・・・・−−−−−５ｇプロピルパラ
ベン　　　　・・・曲・−−−−１ｇ塩化ナトリウム　
　　　　開開・−２５ｇ注射用水　　　　　　　　　　
　　　　　５１上記成分中、先ず活性物質、保存剤およ
び塩化ナトリウムを３１の注射用水に溶解し１次いで容
量が５１となるように調整する。溶液を殺菌フィルター
で沖過し、これをバイアルへ無菌的に充填し、殺菌ゴム
栓で密封する。各バイアルは、活性成分１００”９７ｍ
Ｑ濃度の注射液５ｍｆｆ１を含有する。
また実施例１，２および４〜４５０目的化合物について
も、同様に該化合物１００１９７ｍＱ濃度の注射液を調
製することができる。
実施例４９ 成分 １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔３−
オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチル）プロピ
ル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−
Ｌ−プロリン・ジリチウム塩　　　　　　　　　　　・
曲曲・・・　１００ηアビセル　　　　　　　　・・・
・・・・・・・・・　１００”Ｐヒドロクロロチアジド
　　・・・・川・・・・・　１２．５■ラクトース　　
　　　　　　・・・・・・・・・・・・　１１３＃ＩＰ
コーンスターチ　　　　　・・・・・・・・・・・・　
１７．５’ｊステアリン酸　　　　　　・開・・−−−
−−７Ｐ計　　　３５０ｒＩＩ９ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤　　。
を、以下の手順に従って十分なバルク量から製造する。
すなわち、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（ヒドロ
キシ（３−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチ
ル）フロビル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩、アビセル、お
よび一部のステアリン酸をスラッゾする。このスラッゾ
を粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロ
チアジド、ラクトース、コーンスターチ、および残りの
ステアリン酸と混合する。混合物をタブレット成形−に
て３５０１１ｑのカプセル型錠剤に打錠する。
これらの錠剤に半分分割の割目を入れる。
また実施例１〜３および５〜４５０目的化合物について
も、同様に該化合物１ｏｏＩｒＩ９を含有する錠剤を製
造することができる。
実施例５０ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１−（ベンゾイ
ルオキシ）ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ
〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリンの製造ニー ａ）（１−ヒドロキシペンチル）ホスホン酸・ジメチル
エステル バレルアルデヒド（３，４４ｇ、０．０４モル）。
ジメチルホスファイト（４，６８ｇ、０．０４２モル）
および弗化カリウム（３，８ｇ、　ｏ、ｏ　４モル）を
コンバインし、アルゴン下室温で３時間攪拌する。
反応混合物を塩化メチレン（２００ｍｅ）で希釈し。
沖過し、温液を減圧濃縮して７．５ｇの（１−ヒドロキ
シペンチル）ホスホン酸ジメチルエステルヲ無色粘稠油
状物で得る。
ｂ）［１−（ペンツイルオキシ）ペンチル］ホスホン酸
ジメチルエステル ２０ｍＱのエーテル／ピリジン（１：　１）中の（１−
ヒドロキシペンチル）ホスホン酸ジメチルエステル（１
，９６ｇ、　０．０１モル）の溶液に、塩化ベンゾイル
（１，４ｇ、　０．０１モル）およびジメチルアミノピ
リジン（１，１ｇ、　０．０１モル）を連続して加える
。この溶液を１０°　で４８時間貯蔵する。次いでこれ
をエーテル（１００ｍＱ）で希釈し。
飽和重炭酸す）　ＩＪウム、水、塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、減圧濃縮して２．７ｇの粗生成物を
得る。フラッシュクロマトグラフィー（６０ｇのＬＰＳ
−１シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝　３．５　：
　６．５で溶離）を行い、生成物含有画分を得、これら
をコンバインし、減圧濃縮して１．９ｇの（１−（ベン
ゾイルオキシ）ペンチル〕ホスホン酸ジメチルエステル
を無色油状物で得る。
Ｃ）（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１８，３ｇ、０．１モル）の
水溶液をＡＧ３−Ｘ４Ａ（１００〜２００メツシユ）イ
オン交換カラム（ＯＨ型、床容量５００ｍＱ　）に通し
、水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし
、２Ｍ（４Ｎ）硫酸（１００ｍＱ、０．２モル）で酸性
化し、蒸発乾固する。
この粗し一リシン・ジ硫酸塩を１０％硫酸（２５０ｍｆ
ｆｉ）に溶かし、これに水（１００ｍｆｆｉ）中の亜硝
酸ナトリウム（２５，９ｇ、　ｏ、ａ　６モル）の溶液
を４５〜５００　（浴温）にて２時間にわたり滴下して
処理する。滴下処理の終了時、混合物を４５〜５０°　
で更に４．５時間攪拌し、尿素で過剰の亜硝酸を分解し
、混合物をＡＧ−５０−Ｘ８イオン交換カラム（Ｈ十型
、床容量２００ｄ）に注ぐ。
カラムを水１次いでアンモニア水（濃アンモニア／水＝
１：３）で溶離して、生成物を溶出する。
ニンヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピンク
色半固体を得、これを水／エタノールより再結晶して、
８．２０ｇの（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキ
サン酸を白色結晶で得る。ｍ、ｐ。
１９７〜１９９°、〔α）２２＝　−１２，２°　（ｃ
＝１．２．水）。ＴＬＣ（シリ、カゲル、インプロパツ
ール／濃アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．１
６（痕跡量のりシン含有のＲｆ＝０．２２）。
ｄ）（Ｓ）−６−（［、（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−２−ヒドロキシヘキサン酸ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液（５０ｄ）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−
ヒドロキシヘキサン酸（７，５ｇ、５１．０ミリモル）
の溶液をｏ’　（水浴）にて、濃塩酸でｐＨ１０，０に
調整し、ベンジルクロロホルメート（８，４ｍＱ、　　
９５％、５５．９ミリモル）を１５分間隔で約１ｍＱ部
づつ加えて処理する。反応中、ＩＮ水酸化ナトリウム溶
液を加えてｐＨを９゜８〜１０．２に維持する。添加が
終了し、ｐＨが安定になったとき、混合物をｐＨ１０，
０’にて更に４５分攪拌し、次いで一部のエチルエーテ
ルで洗う。水溶液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗い、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、蒸
発する。残渣をイソプロピルエーテルより晶出させて、
１３．５ｇの粗生成物を白色固体で得る。粗生成物を酢
酸エチル／ヘキサンより再結晶して、１１．４８ｇの（
Ｓ）−６−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシヘキサン酸を白色結晶固体で得る
。ｍ、ｐ、７９〜８１°、〔α］　　　＝＋４．５°、
〔α］　３６５　＝　＋２６．８°（Ｃ＝１．１．クロ
ロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸／メタノール／
塩化メチレン＝１：１：２０）、Ｊ＝　０．１９゜ ｅ）　１−［（Ｓ）−６−〔〔〔フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキンヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ１２）中の（Ｓ）−６
−［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２
−ヒドロキシヘキサン酸（１，４ｇ、　５゜０ミリモル
）、Ｌ−７”ロリン・フェニルメチルエステル・モノ塩
酸塩（１，３３ｇ、　５．５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（０，７６ｍＬ　５．５ミリモル）の混合物を
００　（水浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（０，７１ｇ、５．２６ミリモル）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド（１，０８ｇ、５．２３ミ
リモル）で処理する。溶液を００で３時間攪拌し１次い
で室温まで温ため。
更に１時間攪拌する。混合物を濾過し、酢酸エチルで希
釈し、５Ｘ重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、飽
和塩化ナトリウムで連続して洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発する。残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過し
て最後の痕跡量のジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発
する。この粗生成物をシリカゲル（３５ｇ、ウオットマ
ンＬＰＳ−１）にてフラッシュクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離して精製を
行い、２．２４ｇの１−［（Ｓ）−６−〔〔〔フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１
−オキソヘキシル）−Ｌ−７’ロリン・フェニルメチル
エステルを無色の極粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、メタノール／塩化メチレン＝５：９５）、Ｒｆ＝
０．３６゜ｆ）１−〔（Ｓ）−２−（（［１−（ベンゾ
イルオキシ）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキンー６−（［：（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン（１０ｄ）中の（１−（ベンゾイルオキシ
）ペンチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（１，９ｇ、
　６．３　ミリモル）の溶液を五塩化リン（１，４ｇ、
　６．５　ミリモル）で処理し、アルゴン下７０’で２
時間加熱する。溶液を濃縮乾固し、ベンゼンより蒸発す
る。
得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（
２ｍＱ）に溶かし、これをアルゴン下θ。
にて、１−〔（Ｓ）−６−（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（１，
９７ｇ、４．２ミリモル）、トリエチルアミン（０，６
６ｇ、　６．５ミリモル）およびジメチルアミノピリジ
ン（０，１ｇ）の塩化メチレン（８ｄ）溶液に滴下し、
０〜１５°で２時間攪拌する。混合物を塩化メチレンと
５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を塩水で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。得られ
る粗油状物をクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲ
ル）に付し、ヘキサン／アセトン（７：３）で溶離して
精製する。生成物含有画分をコンバインし、減圧濃縮し
て１．５５ｇの１−〔（Ｓ）’−２−（［［１−（ベン
ゾイルオキシ）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソ−６−〔〔〔フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノＪヘキシル）−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステルを得る。
ｇ）１−〔（Ｓ）−２−Ｃ（Ｅｌ−（ベンゾイルオキシ
）ペンチｌし〕ヒドロキシホスフイニｌし〕オキシ〕−
１−オキソ−６−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチル
エステル 上記（ｆ）のフェニルメチルエステル生成物（１，５５
ｇ）／アセトン（８ｒｎＱ　）をトリエチルアミンで飽
和にし、密封管にて８００で１６時間加熱する。反応混
合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと０゜ＩＮ塩酸間に分配
する。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して１．４３ｇの１−〔（Ｓ）−２−（Ｃ
（１，−（ベンゾイルオキシ）ペンチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−６−［：（（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステルを粘稠無色油状物で
得る。
ｈ）　１−［（Ｓ）−６−アミノ−ｚ−〔〔〔１−（ベ
ンゾイルオキシ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン 上記（ｇ）のフェニルメチルエステル生成物（１，４３
ｇ）／メタノール（３０ｍＱ）を、２０％水酸化パラジ
ウム／炭素触媒（０，１ｇ）を用い大気圧で２０分間水
素添加する。混合物をｒ過（セライト）シ、濃縮して泡
状物とする。粗生成物をＨＰ−２０カラムにて２００ｍ
Ｑ部の水／アセトニトリル（０％、５％、１０％、２０
％、３０％）で溶離して精製する。生成物を３０％アセ
トニトリル／水で溶離する。生成物含有画分をコンバイ
ンし、減圧濃縮して２０ｍＱとし、次いで凍結乾燥して
０．８ｇの１−　〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔［１
−（ベンゾイルオキシ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシＪ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン
を白色固体で得る。　ｍ、ｐ、　１５８〜１７０°、〔
α）Ｄ＝−４０，３°（Ｃ＝０．７１、メタノール）。
’Ｉ”　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、インプロパツール／濃水
酸化アンモニウム／水−７：　２　：　１）。
Ｒｆ　＝０．３４゜ 元素分析（Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｐ０８・０．８Ｈ２０とし
て） 計算値：Ｃ５３，８５，Ｈ７，１９、Ｎ５．４６、Ｐ６
．０４ 実測値：Ｃ５３，８２、Ｈ７，０９，Ｎ５．５１゜Ｐ５
．８０ 実施例５１ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１−（ベンゾイ
ルオキシ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソヘキシル）　−Ｌ−−１’ロリンの製造ニ
ー ａ）（１−ヒドロキシエチル）ホスホン酸ジメチルエス
テル ジメチルホスファイト（５，５ｇ、　０．０５モル）。
弗化カリウム（４，７ｇ、０．０５モル）およびアセト
アルデヒド（２，２ｇ、　０．０５モル）を、アルゴン
下で一夜攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（２００
ｍＱ）で希釈し、濾過し、＋７５液を減圧濃縮して７．
１ｇの（１−ヒドロキシエチル）ホスホン酸ジメチルエ
ステルを得る。
ｂ）（１−（ベンゾイルオキシ）エチル〕ホスホン酸ジ
メチルエステル （１−ヒドロキシエチル）ホスホン酸ジメチルエステル
（１，５４ｇ、０．０１モル）のピリジン溶液に、塩化
ベンゾイル（１，４ｇ、０．０１モル）およびジメチル
アミノピリジン（１，２ｇ、　０．０１ミリモル）を加
える。混合物を４日間攪拌し、エーテル（１００ｍｆｆ
ｉ）で希釈し、ｆ３過し、温液を５％重硫酸カリウム、
飽和重炭酸す）　ＩＪウム、塩水で洗う。エーテル溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し。
濾過し、減圧濃縮して１．８ｇの〔１−（ベンゾイルオ
キシ）エチル〕ホスホン酸ジメチルエステルを得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）。
Ｒｆ＝０．５２゜ ｃ）１−〔（Ｓ）−２−（（（１−（ベンゾイルオキシ
）エチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソ−６−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（１０ｍｆｆｉ）中の〔１−（ベンゾイル
オキシ）エチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（１，０
９ｇ、４．２　ミＩＪモル）の溶液を五塩化リン（０，
９１ｇ、　４．４ミリモル）で処理し、６８〜７３°　
で３時間加熱する。溶液を減圧濃縮し、ベンゼンより蒸
発する（２回）。
得られる粗ホスホクロリデートを乾燥塩化メチレン（２
ｍＱ）に溶かし、これをアルゴン下５°にて、１−〔（
Ｓ）−６−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル（１，４ｇ、３ミリモ
ル）、）ＩＪエチルアミン（０，６１ｍＬ　４．４ミリ
モル）およびジメチルアミノピリジン（０，２ｇ）の塩
化メチレン（５ｍｆｆｉ）溶液に滴下し、２時間攪拌す
る。塩化メチレン（２００ｍｆｆｉ）を加え１反応混合
物を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水
で洗う。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生
成物をクロマトグラフィ＝（１００ｇのＬＰＳ−１シリ
カゲル、ヘキサン／アセトン＝７：３溶媒系使用）に付
し、精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、減圧
濃縮して１．０ｇの１−［（Ｓ）−Ｚ−（［［Ｘ−（ベ
ンゾイルオキシ）エチル〕メトキシホスフィニル〕オキ
シ）−１−オキソ−６−（［（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ヘキシル）−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル。
酢酸エチル）、Ｒｆ冨０．４７゜ ｄ）１−〔（Ｓ）−２−（（［１−（ベンゾイルオキシ
）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オーＩ−シ）−１
−オキソ−６−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエ
ステル 上記（ｃ）のフェニルメチルエステル生成物（ｔ、Ｏｇ
）／アセトン（１０ｍｆｆｉ）をトリメチルアミンで飽
和にし、密封管にて７５〜８０°で１６時間加熱する。
反応混合物を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ
塩酸、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮して０．８２ｇの１−〔（Ｓ）−２−［（（１−（ベ
ンゾイルオキシ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソ−６−（［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル。
メタノール／酢酸／塩化メチレン＝１：１：２０）、Ｒ
ｆ＝０．２１゜ ｅ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔〔１−（ベン
ゾイルオキシ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル〕−り一プロリン 上記（ｄ）のフェニルメチルエステル生成物（０゜８２
ｇ）／メタノール（１０ｍＱ）を、２０％水酸化パラジ
ウム／炭素触媒（０，１ｇ）を用い大気圧で水素添加す
る。混合物を沖過して触媒を除去し。
ｒ液を減圧濃縮する。粗反応混合物を７５ｍＱのＨＰ−
２０カラムにて、水／アセトニトリル溶媒系（水、２０
％アセトニトリル／水、４０％アセトニトリル／水）を
用いるクロマトグラフィーに付す。
生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥して０゜５ｇ
の１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−［：（［１−（ベン
ゾイルオキシ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリンを得る。ｍ
、ｐ、　　１８６〜１９２°、〔α〕Ｄ＝−４８，４°
（ｃ＝０．５７．メタノール）　。ＴＬＣ（シリカゲル
、インプロパツール／水酸化アンモニウム／水＝７：２
：１）、Ｒｆ−０，２６゜元素分析（Ｃ２ｏＨ２４Ｎ２
ＰＯ８・０．６Ｈ２０として） 計算値：　Ｃ５１，４１，Ｈ６，５２，Ｈ６，００゜Ｐ
６．６３ 実測値：Ｃ５１，５１％Ｈ６，６９，Ｈ６，０５゜Ｐ６
．２０ 実施例５２ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔１−
（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造ニー ａ）（１−（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスホン
酸ジメチルエステル ピリジン（１０ｍＱ）中の（１−ヒドロキシペンチル）
ホスホン酸ジメチルエステル（１，９６ｇ。
１０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０，１
ｇ）の溶液に塩化ブチリル（１，０６ｇ、１０ミリモル
）を加え、混合物をアルゴン下、室温で４８時間攪拌す
る。反応混合物をエーテル（２００ｍｆｆｉ）で希釈し
、飽和重炭酸す）　ＩＪウム、水、塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥・減圧濃縮して、［１−（１−オキ
ソブトキシ）ペンチル〕ホスホン酸ジメチルエステル１
．７ｇを無色油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０゜ｂ）１
−〔（Ｓ）−２−［（メトキシ（１−オキソブトキシ）
ペンチｌし〕ホスフイニＩし〕オキシロー１−オキンー
６−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（１０ｍｆｆｉ）中、（１−（１−オキソ
ブトキシ）ペンチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（１
，０ｇ、　４　ミＩＪモル）の溶液を五塩化リン（０，
９ｇｍ　４．４　ミリモル）で処理し、アルゴン下７０
℃で２時間加熱する。溶液を濃縮乾燥し、ベンゼンを蒸
発させる。
得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（
２ｍＱ）に溶解し、次いで１−［（Ｓ）−６−（（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル（１，４ｇ。
３ミリモル）、トリエチルアミン（０，６ｍＱ、　４．
４ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０，２ｇ
ｇ）の塩化メチレン（８ｍｊり溶液をアルゴン下０℃で
滴下し、０〜１５℃で２時間攪拌する。混合物を塩化メ
チレンと５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。得られる粗生成物をヘキサン：アセトン（７：３）
で溶離するクロマトグラフィー（１００ｇのＬＰＳ−１
シリカゲル）に付して精製する。生成物含有画分を合せ
、減圧濃縮して１−〔（Ｓ）−２−（（メトキシ〔１−
（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソ−６−（（（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステル１．０ｇを無色透明な油状物で得る。
ｃ）１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ［１−（１−オキソ
ブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソ−６−〔〔〔フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル ｂのフェニルメチルエステル生成物（）１．　Ｏｇ　）
のアセトン（８ｍｆｆｉ）溶液をトリメチルアミンで飽
和し、融閉管中８０℃で１６時間加熱する。反応混合物
を減圧濃縮し、酢酸エチルと０．ＩＮ塩酸間に分配する
。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、
減圧濃縮して、　１−［（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ（
１−（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキ７−６−　（（（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル０．８８ｇを得る。
ｄ）１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
１−（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 Ｃのフェニルメチルエステル生成物（０，８８ｇ）のメ
タノール（１２ｍＱ）溶液を２０％水酸化パラジウム／
炭素触媒（０，２ｇ）を使用し、大気圧下２０分間水素
添加する。混合物を沖過（セライト）シ、濃縮する。粗
生成物をアセトニトリル：水（１：５）に溶解する。ｐ
Ｈ９，５になるまで。
ＩＮ水酸化リチウムを加え、この物質を水および１０％
アセトニトリル：水で溶離するＨＰ−２０カラムクロマ
トグラフイーに付す。生成物含有画分を合せ、濃縮し１
次いで凍結乾燥して１−〔（Ｓ〕−６−アミノ−２−〔
〔ヒドロキシ〔１−（１−オキソブトキシ）ペンチル〕
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩０．３ｇを白色固体で得る。
ｍ、Ｐ、　１９１〜２０１°　（軟化）〔α）Ｄ＝−３
７，６°（ｃ＝０．５．メタノール）ＴＬＣ（シリカゲ
ル、インプロパツール：濃水酸化アンモニウム：水−７
：２：１）、Ｒｆ−０゜元素分析（Ｃ２０Ｈ３５Ｎ２　
ＰＯＢＬｉ２・１．３５Ｈ２０として）： 計算値Ｃ４７，９８，Ｈ７，５９，Ｎ５．５９゜Ｐ６．
１９ 実測値Ｃ４７，９６，Ｈ７，６２，Ｎ５．４８゜Ｐ６．
ＯＯ 実施例５３ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（：（１−（（２−
７ラニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プ
ロリン・ジリチウム塩の製造ニーａ）（１−（（２−フ
ラニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕ホスホン酸・ジ
メチルエステルピリジン（８ｍｆｆｉ）中の（１−ヒド
ロキシペンチル）ホスホン酸ジメチルエステル（１，３
ｇ、　６．６ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
の溶液に塩化フロイル（０，９ｇ、７ミリモル）を加え
。
混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌する。反応混合物を
エーテル（１００ｍＱ）で希釈し、濾過、重硫酸ナトリ
ウム（２回）、飽和重炭酸ナトリウム。
水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮して［１−（（２−フラニルカルボニル）オキ
シ〕ペンチル〕ホスホン酸ジメチルエステル０．７５ｇ
を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０゜ｂ）１
−［（Ｓ）−２−（Ｃ［１−［（２−フラニルカルボニ
ル ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンー６−（Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル）−Ｌ−
７’ロリン・フェニルメチルエステル乾燥ベンゼン（１
０ｍＱ）中、（１−（（２−フラニルカルボニル 酸ジメチルエステル（　０．７　５　ｇ，　２．６ミリ
モル）の溶液を五塩化リン（　０．５　８　ｇ，　３．
３　ミＩＪモル）で処理し，１０時間還流し，次いで０
℃で一夜保持する。溶液を減圧乾燥し，ベンゼンを蒸発
させる。
得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（
２ｍＱ）に溶解し，次いで１−〔（Ｓ）−６−（［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル（０．９４ｇ，２ミリモル）、トリエチル
アミン（０．４ｍＱ。
３、３ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０、
１５ｇ）の塩化メチレン（８ｍｆｆｉ）溶液をアルゴン
下Ｏ℃で滴下し，０〜１５℃で２時間攪拌する。
混合物を塩化メチレンと５％重硫酸カリウム間に分配す
る。有機相を塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。得られる粗生成物ヲヘキサン：アセ
トン（７：３）で俗離するクロマトグラフィー（５０ｇ
のＬＰＳ−１シリカゲル）に付す。生成物含有画分を合
せ、減圧濃縮して．１−〔（Ｓ）−２−（（［１−（（
２−フラニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕メトキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−Ｓ−［（（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕へキシル］　−　
Ｌ−フロリン・フェニルメチルエステル０。
８５ｇを得る。
ｃ）１−［（Ｓ）−２−［［Ｅｌ−（（２−フラニカル
ボニル）オキシ］ペンチル］ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ］−１−オキソ−６−（（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ヘキシル）−Ｌ−プロリン・フェ
ニルメチルエステルｂのフェニルメチルエステル生成物
（　０．８　５　ｇ）のアセトン（８ｍｅ）溶液をトリ
メチルアミンで飽和し，融閉管中８０℃で１６時間加熱
する。反応混合物を減圧濃縮し，酢酸エチルと０．ＩＮ
塩酸間に分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥，減圧濃縮して，１−〔（Ｓ）・−２−
（（（１−（（２−フラニルカルボニル）ｔ＋シ〕ペン
チル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
−６−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル０．
　７　９　ｇ　ヲ得ル。
ｄ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−［：（（１−〔（
２−フラニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩Ｃのフェニルメチルエステル
生成物（０．７９ｇ）のメタノール（２０ｍｅ）溶液を
２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２ｇ）を使用
し．大気圧下に４５分間水素添加する。次いで混合物を
濾過（セライト）シ、濃縮して泡状物とし，次いでこの
泡状物をアセトニトリルおよびＩＮ水酸化リチウム（ｐ
Ｈ９．５）に溶解する。粗生成物を水：％アセトニトリ
ル（０％，１０％．１５％，２０％）それぞれ２００ｍ
Ｑで溶離するＨＰ−２０カラムで精製する。生成物含有
画分を合せ，減圧濃縮し。
水から凍結乾燥して，１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−
（［（１−［（２−フラニルカルボニル）オキシ〕ペン
チル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩０．３ｇを白
色固体で得る。
ｍ．９．２００〜２０７。
〔α）Ｄ＝−４３．４°　（Ｃ＝０．５１．メタノール
）ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：濃水酸化ア
ンモニウム：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．２５ 元素分析（Ｃ２□Ｈ３□Ｎ２０９ＰＬｉ２・２．７５Ｈ
２０として）： 計算値　Ｃ４５，８７，Ｈ６，６９，Ｈ５，０９、Ｐ５
．６３ 実測値　Ｃ４５，８６％Ｈ６，６６、Ｈ５，１０、Ｐ５
．３０ 実施例５４ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（１−
（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソエチ・７Ｌ／Ｊ−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩の製造ニーａ）（１−（ヒドロキシ
）−２−フェニルエチル〕ホスホン酸ジメチルエステル フェニルアセトンアルデヒド（６，０ｇ、５０ミリモル
）、フッ化カリウム（４，７ｇ、５０ミリモル）および
亜リン酸ジメチル（５，５ｇ、５０ミリモル）をアルゴ
ン下に一夜攪拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、
沖過し１次いで減圧濃縮する。エーテルから結晶化して
、（１−（ヒドロキシ）−２−フェニルエチル〕ホスホ
ン酸ジメチルエステル５．５ｇを得る。
ｍ、ｐ、８３〜８６゜ ｂ）［１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル
〕ホスホン酸ジメチルエステル（１−（１＝）’ロキシ
）−２−フェニルエチル〕ホスホン酸ジメチルエステル
（２，３ｇ、１０ミリモル）のピリジン（１０ｍｆｆｉ
）溶液にペンゾイルク０１Ｊド（１，４ｇ、１０ミリモ
ルを加え、アルゴン下に室温で一夜攪拌すへ混合物をエ
ーテルで希釈し、飽和重炭酸す）　ＩＪウム、水および
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しり減圧濃縮
して。
（１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホ
スホン酸ジメチルエステル１．８ｇを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｆ＝０゜５９ｃ
）１−〔（Ｓ）−２−（（（１−（ベンゾイルオキシ）
−２−フェニルエチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソ−６−（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−７’ロリン・フェニルメ
チルエステル乾燥ベンゼン（１０ｍＱ）中の（１−（ベ
ンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスホン酸ジ
メチルエステル（１，３４ｇ、４ミリモル）　＋７）溶
液を五塩化リン（０，９１ｇ、　４．４　ミリモル）で
処理し、アルゴン下２時間加熱還流する。溶液を濃縮乾
燥し、ベンゼンを蒸発させる。
得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（
２ｍＱ）に溶解し１次いで１−［（Ｓ）−６−（（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロキ
シ−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−７”ロリン・フェニル
メチルエステル（１，４１ｇ、３ミリモル）、トリエチ
ルアミン（０，６２ｍＬ４．４ミリモル）およびジメチ
ルアミノピリジン（０，２ｇ）の塩化メチレン（９ｄ）
溶液をアルゴン下Ｏ℃で滴下し、０〜１５℃で２時間攪
拌する。
混合物を塩化メチレンと５％重硫酸カリウム間に分配す
る。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する。得られる粗生成物を酢酸エチル：ヘ
キサン（１：　１）を使用してシリカゲルパッド（５ｉ
ｌｉ　Ｃａｒ　　ＣＣ−７）で分別沖過する。温液を蒸
発して、１−〔（Ｓ）−２−（（［１−（ベンゾイルオ
キシ）−２−フェニルエチル〕メトキシホスフィニル〕
オキシ）−１−オキンー６−（（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェ
ニルメチルエステル１．３ｇを得る。
ｄ）１−〔（Ｓ）−２−（（［１−（ベンゾイルオキシ
）−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソ−６−（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕ヘキシル）−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステルＣのフェニルメチルエステル生成物（
１，３ｇ　）をトリエチルアミンで飽和したアセトン（
１０ｍＱ）に溶解し、融閉管中７４℃で１６時間加熱す
る。
溶液を蒸発し、残渣を酢゛酸エチルとＩＮ塩酸間に分配
する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して、ｔ−〔（Ｓ）−２−（（（１−（ベ
ンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキシ−６−［：（（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノＪヘキシル］−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル１．２ｇを得る。
ｅ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ［
１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩ｄのフェニルメチルエステル生成物
（１，２ｇ　）のメタノール（１０ｍρ）溶液を２０％
水酸化パラジウム／炭素触媒（０，２ｇ）を使用し、大
気圧下に４０分間水素添加する。次いで混合物を沖過（
セライト）シ、濃縮して泡状物とし１次いでこの泡状物
をアセトニトリルおよびＩＮ水酸化リチウム（ｐＨ９，
５）に俗解する。粗生成物を水：％アセトニトリル（０
％、１０％、１５％）それぞれ３００ｍＱで溶離するＨ
Ｐ−２０カラム（７５ｍＱ）で精製する。生成物含有画
分を合せ、減圧濃縮し。
水から凍結乾燥して、ｔ−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−
〔（ヒドロキシ（１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェ
ニルエチル〕ホスフィニル）ｔ−１−シ〕−１−オキソ
ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩０．３３ｇを
白色固体で得る。
ｍ、ｐ、２１０〜２１８゜ 〔α、］Ｄ＝−１１．２°（ｃ＝０．５．メタノール）
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：濃水酸化アン
モニウム：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．３２ 元素分析（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ２０Ｂ　Ｐ　Ｌ　ｉ２・２．
２Ｈ２ｏとして）： 計算値　Ｃ５３，４７、Ｈ６，１１，Ｈ４，８０゜Ｒ５
，３０ 実測値　Ｃ５３，４４、Ｈ６，２６、Ｈ４，８１゜Ｒ５
，１５ 実施例５５〜８９ 実施例５０〜５４の手順に従って、下記の欄工に示すホ
スホノクロリデートと欄■に示すヒドロキシアシルアミ
ノもしくはイミノ酸エステルをカップリングして、欄■
のエステル生成物を得る。
Ｒ３およびＲ６エステル保護基を脱離して、欄■に示す
対応するジ酸を得る。実施例８７〜８９においては、Ｒ
３エステル基のみが脱離される。
欄　　　工 欄　　■ 欄　　　■ 欄　　■ ２０Ｈ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ３Ｒ２ Ｒ，Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ３Ｒ２ Ｒ，Ｘ ６７（訓０ＣＨ３−ＣＨ３−（ＣＨ２）８−ＣＨ３Ｒ，
Ｘ 実施例　　　　Ｒ４Ｒ３Ｒ２ Ｒ，Ｘ Ｒ＋　　　　　　　　　　　　　　　ＸＲ，Ｘ ＣＨ３ ８５−ＣＨ２へ◇−ＣＨ５−（ＣＨ２）３−ｃＨ３Ｒ，
Ｘ ｅＦ２ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例　　　　Ｒ，Ｒ３Ｒ２ ８９＠　　　　　　　−ＣＨ２［相］ ＣＨ３ Ｒ，′）（ なお、実施例５８．６２〜６５．６８．７５゜７６．８
２および８６〜８８のＲ１保護基と、実施例５７および
５９のＲ４保護基は１合成の最終工程で脱離する。
実施例９０ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（：［：［（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（１−（
ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・
モノリチウム塩の製造ニーａ）１−〔（Ｓ）−２−（（
（（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキ
シ）（１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル
〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−６−（（（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル実施例５４　（ｄ
）の１−〔（Ｓ）−２−（［（１−（ペンツイルオキシ
）−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソ−６−（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステルを乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し
。
クロロメチルピバレートで処理する。数時間後、更にク
ロロメチルピバレートおよび無水炭酸カリウムを加え、
得られる混合物を一夜攪拌する。次いで混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナ
トリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗い、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発する。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１−〔（
Ｓ）−２−（［（（２，ｚ−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ）［１−（ベンゾイルオキシ）２−フ
ェニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−
６−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルヲ得
ル。
ｂ）１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ）［１−（
ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソヘキシルＪ−Ｌ−プロリン・
モノリチウム塩上記（ａ）のフェニルメチルエステル生
成物ヲ。
２０％水酸化パラジウム／炭素触媒を用いて水素添加し
、残渣を実施例５４　（ｅ）の操作に従って１Ｎ水酸化
リチウムで処理し、１−〔（Ｓ）−６，−アミノ−２−
［：（（（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）
メトキシ［１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエ
チル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕
−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩を得る。
実施例９１〜９４ クロロメチルピバレートの代わりに下記欄工のアルキル
化剤を用いる以外は、実施例９０と同様にして欄■の生
成物を得る。
欄１ 実施例９１ 実施例９２ ＣＩ−ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ２Ｈ５ ■ ＣＨ（ＣＨ３）２ 実施例９３ 実施例９４ 欄■ 実施例９１ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（（［ニジクロヘキシ
ル（１−オキソプロポキシ）メトキシ〕〔１−（ペンツ
イルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソヘキシルＪ−Ｌ−プロリン・モノリ
チウム塩 実施例９２ １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−［（［２−メチル−１
−（オキソプロポキシ）プロポキシ〕〔１−（ペンツイ
ルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−７”ロリン・モノリ
チウム塩 実施例９３ １−〔（Ｓ）−ｓ−アミノ−２−［：〔［：２−メチル
−１−（（１−オキソペンチル）オキソプロポキシ）［
１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホス
フィニル〕オキシ）−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロ
リン・モノリチウム塩実施例９４ ｔ−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（［（（ベンゾイルオ
キシ）メトキシ）Ｃ１−Ｃベンシイｌレオキシ）−２−
フェニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキン
ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・モノリチウム塩 なお、実施例９０〜９４のアルキル化剤と実施例５０〜
５３および５５〜８６のエステル生成物を用い、前記と
同様にして本発明の技術的範囲に属する他の本発明化合
物を得ることができる。
実施例９５ 成分 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ［１−
（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩 ・・・・・・・・・・・・・・・　１００ηコーンスタ
ーチ　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・　　５
０〜ゼラチン　　　　　　　　・・・・・・・・・・・
・・・・　　７．５■アビセル（微孔性セルロース）・
・・・・・・・・　　２５キステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・・・・・・・・・　　２．５ｍ９計　　
　１８５■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、以下
の手順に従って十分なバルク量から製造する。すなわち
、１−［：（Ｓ）−６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（
１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル〕ホス
フィニル）第４シ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩およびコーンスターチを、ゼラチン
の水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して粉末と
する。次いで粗砕しながら、アビセル、次いでステアリ
ン酸マグネシウムを混和する。かかる混合物をタブレッ
ト成形機にて打錠し、１００ηの活性成分をそれぞれ含
有する１０００個の錠剤を形成する。同様な操作で、５
０■の活性成分をそれぞれ含有する錠剤も製造すること
ができる。
また実施例５〜５３および５５〜９４の目的化合物につ
いても、同様に該化合物１００”’Ｆを含有する錠剤を
製造することができる。
実施例９６ ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合
物を充填する。
成分 １−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−（［：　（１−（ベン
ゾイルオキシ）ペンチル］ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩　　・・・・・・・・・・・・・・・　１００■
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・
・・　　７〜ラクトース　　　　　　　　・・・・・・
・・・・・・・・・　１９３Ｉｎｇ計　　３００■ また実施例５１〜９４０目的化合物についても。
同様に該化合物１００ηを含有するカプセル剤を製造す
ることができる。
実施例９７ 注射液を以下の手順で調製する。
成分 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（（ｌｉ（ｚ−プラ
ニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩・・・・・・・・・・・・・・・　５
００ｙメチルパラベン　　　　　・・・・・・・・・・
・・・・・　　５ｆプロピルハラヘン　　　　　　・・
・・・・・・・・・・・・・　　　１ｇ塩化ナトリウム
　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・　　２５７
注射用水　　　　　　　　　　　　　　　５１上記成分
中、先ず活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３１
の注射用水に浴解し１次いで容量が５１となるように調
製する。溶液を殺菌フイルターで沖過し、これをバイア
ルへ無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密封する。各バイア
ルは、活性成分１００ｍ９７ｍＱ濃度の注射液５ｍＱを
含有する。
また実施例５０〜５２および５４〜９４の目的化合物に
ついても、同様に該活性成分１００１ｎ９／ｍＱ濃度の
注射液を調製することができる。
実施例９８ 成分 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ〔１−
〔ベンゾイルオキシ−２−フェニルエチル〕ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソヘキシルＥ−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ・・・・・・・・・・・・　　１００ηアビセル　　　
　　　　　　・・・・・・・・・・・・　　１００■ヒ
ドロクロロチアジド　　・・・・・・・・・・・・　　
１２．５■ラクトース　　　　　　　　・・・・・・・
・・・・・　　１１３ηコーンスターチ　　　　　　・
・・・・・・・・・・・　　１７．５■ステアリン酸　
　　　　　・・・・・・・・・・・・　　　７η計　　
３５０■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を、以下
の手順に従って十分なバルク量から製造する。すなわち
、１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−（［ヒドロキシ［１
−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル］ホスフ
ィニル］ｔ＋シ）−１−オキンヘキシル）−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩、アビセル、および一部のステアリン
酸をスラッゾする。このスラッゾを粉砕し、＃２スクリ
ーンに通し１次いでヒドロクロロチアジド、ラクトース
、コーンスターチ、および残りのステアリン酸と混合す
る。混合物をタブレット成形機にて３５０〜のカプセル
′型錠剤に打錠する。これらの錠剤に半分分割の創口を
入れる。
また実施例５０〜５３および５５〜９４の目的化合物に
ついても、同様に該化合物１００■を含有する錠剤を製
造することができる。
特許出願人　イー・アーノいスクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｒ−Ｃｌ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｂｒ、−（ＣＨ＿２
    ）＿ｒ−Ｆ、−ＣＦ＿３、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼−シクロアルキル、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
    ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼； Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼； Ｒ＿２は低級アルキル、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿
    ２； Ｒ＿３は水素、低級アルキル、アルカリ金属塩イオン、
    アルカリ土類金属塩イオンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、
    −（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２； ｒは１〜７の整数； ｑは０または１〜７の整数； Ｘは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ で示されるアミノまたはイミノ酸あるいはエステル基； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、アミ
    ノ、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは ２−ナフチル、▲数式、化学式、表等があります▼で 示される置換１−もしくは２−ナフチル、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
    、表等があります▼−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは ２−ナフチルチオ、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８
    は低級アルキル、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
    ▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは ２−ナフチルチオまたは▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９
    は低級アルキル、ケト、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＿０はハロゲンまたはＹ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１＿
    １、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２はそ
    れぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′＿
    ７＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２が水素でＲ＿１
    ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
    、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿３は炭素数１〜
    ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
    素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フル
    オロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フ
    ェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル； Ｒ＿５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
    低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒ
    ドロキシ； ｍは０、１、２、３または４； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿５のいずれ
    かがメチル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ
    である場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼°、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼； Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
    Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 もしくは２個のＲ＿１＿６が合して構成される非置換５
    〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭
    素原子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ
    低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜
    ６員環式基； Ｒ＿１＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまた
    はフェニル； Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
    はフェニル； Ｒ＿１＿９は低級アルキルまたは▲数式、化学式、表等
    があります▼； Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼また
    は ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿２は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
    ； Ｒ＿２＿３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
    ネチル；および Ｒ＿６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
    ル、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
    ）＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３を表わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。 ２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
    １〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、炭素
    数１〜４の−Ｏ−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブ
    ロモ、メチルチオまたはヒドロキシ、 ｔが２または３； Ｒ＿２＿０が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −ＣＨ＿２−ＳＨ、−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼； Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオンまたは▲数式、化学式、表等があります
    ▼； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
    枝鎖低級アルキル である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級ア
    ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２または▲数式、
    化学式、表等があります▼ Ｒ＿２か炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿３が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオン、リチウムイオンまたは▲数式、化学式
    、表等があります▼； Ｒ＿４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｒが３〜５の整数； ｑが０、１または２； Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロまたはヒドロキシ； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
    枝鎖低級アルキル である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオンまたはリチウムイオンである前記第３項
    記載の化合物。 ５、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼である前記第４項記
    載 の化合物。 ６、Ｒ＿１がメチルまたは−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿
    ２；Ｒ＿２がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ＿
    ３が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
    ウムイオンまたはリチウムイオン；および Ｒ＿４がフェニル である前記第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１がメチル； Ｒ＿２がｎ−ブチル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第６項記載の化合物。 ８、１−〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ〔１−（２−オ
    キソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕ホスフィニル〕
    オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
    チウム塩である前記第７項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；Ｒ＿２が
    ｎ−ブチル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第６項記載の化合物。 １０、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    〔１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ペンチル〕
    ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−
    プロリン・ジリチウム塩である前記第９項記載の化合物
    。 １１、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；Ｒ＿２
    がメチル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第６項記載の化合物。 １２、（Ｓ）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    （１−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ホ
    スフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プ
    ロリン・ジリチウム塩である前記第１１項記載の化合物
    。 １３、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；Ｒ＿２
    がベンジル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第６項記載の化合物。 １４、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    〔３−オキソ−３−フェニル−１−（フェニルメチル）
    プロピル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシ
    ル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩である前記第１３項
    記載の化合物。 １５、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である前
    記第４項記載の 化合物。 １６、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；Ｒ＿２
    がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ＿３が水素、
    ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン
    またはリチウムイオン：および Ｒ＿４がｎ−プロピル、フェニルまたは２−フラニル である前記第１５項記載の化合物。 １７、Ｒ＿２がｎ−ブチル； Ｒ＿４がフェニル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時に水素 である前記第１６項記載の化合物。 １８、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔〔１−（ベ
    ンゾイルオキシ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
    オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンである
    前記第１７項記載の化合物。 １９、Ｒ＿２がメチル； Ｒ＿４がフェニル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時に水素 である前記第１６項記載の化合物。 ２０、１−〔（Ｓ）−〔６−アミノ−２−〔〔〔１−（
    ベンゾイルオキシ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
    オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンである
    前記第１９項記載の化合物。 ２１、Ｒ＿２がｎ−ブチル； Ｒ＿４がｎ−プロピル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第１６項記載の化合物。 ２２、１−〔（Ｓ）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    〔１−（１−オキソブトキシ）ペンチル〕ホスフィニル
    〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジ
    リチウム塩である前記第２１項記載の化合物。 ２３、Ｒ＿２がｎ−ブチル； Ｒ＿４が２−フラニル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第１６項記載の化合物。 ２４、１−〔（ｓ）−〔６−アミノ−２−〔〔〔１−〔
    （２−フラニルカルボニル）オキシ〕ペンチル〕ヒドロ
    キシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−
    Ｌ−プロリン・ジリチウム塩である前記第２３項記載の
    化合物。 ２５、Ｒ＿２がベンジル； Ｒ＿４がフェニル；および Ｒ＿３とＲ＿６が同時にリチウム である前記第６項記載の化合物。 ２６、１−〔（Ｓ）−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキ
    シ〔１−（ベンゾイルオキシ）−２−フェニルエチル）
    ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−
    プロリン・ジリチウム塩である前記第２５項記載の化合
    物。 ２７、薬理学的に許容される担体および式、▲数式、化
    学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ＺおよびＸは前記第
    １項の記載と同意義〕 で示される抗高血圧作用を有する化合物から成ることを
    特徴とする、哺乳動物の高血圧症治療用組成物。 ２８、薬理学的に許容される担体および式、▲数式、化
    学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｚ、Ｒ＿６およびＲ
    ＿２＿１は前記第１項の記載と同意義〕 で示されるエンケフアリナーゼ抑制化合物から成ること
    を特徴とする鎮痛剤組成物。 ２９、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記第１項の記
    載と同意義〕 で示される化合物。 ３０、Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
    アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿３がメチル； Ｒ＿４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロまたはヒドロキシ； ｑが０、１または２ である前記第２９項記載の化合物。 ３１、Ｒ＿２がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；お
    よびＲ＿４がｎ−プロピル、フェニルまたは２−フラニ
    ルである前記第３０項記載の化合物。 ３２、Ｒ＿２がｎ−ブチル；およびＲ＿４がフェニルで
    ある前記第３１項記載の化合物。 ３３、Ｒ＿２がメチル；およびＲ＿４がフェニルである
    前記第３１項記載の化合物。 ３４、Ｒ２がｎ−ブチル；およびＲ＿４がｎ−プロピル
    である前記第３１項記載の化合物。 ３５、Ｒ＿２がベンジル；およびＲ＿４がフェニルであ
    る前記第３１項記載の化合物。 ３６、Ｒ＿２がｎ−ブチル；およびＲ＿４が２−フラニ
    ルである前記第３１項記載の化合物。 ３７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２およびＲ＿４は前記第１項の記載と同意
    義〕 で示される化合物。 ３８、Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
    アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼、 Ｒ＿４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロまたはヒドロキシ；およびｑが０、１また
    は２ である前記第３７項記載の化合物。 ３９、Ｒ＿２がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；お
    よびＲ＿４がフェニルである前記第３８項記載の化合物
    。 ４０、Ｒ＿２がｎ−ブチルである前記第３９項記載の化
    合物。 ４１、Ｒ＿２がメチルである前記第３９項記載の化合物
    。 ４２、Ｒ＿２がベンジルである前記第３９項記載の化合
    物。
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