JPS5927896A - アミノおよび置換アミノホスフイニルアルカノイル化合物 - Google Patents

アミノおよび置換アミノホスフイニルアルカノイル化合物

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JPS5927896A JP58127541A JP12754183A JPS5927896A JP S5927896 A JPS5927896 A JP S5927896A JP 58127541 A JP58127541 A JP 58127541A JP 12754183 A JP12754183 A JP 12754183A JP S5927896 A JPS5927896 A JP S5927896A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミンおよび置換アミノホスフィニルアルカノ
イル化合物、更に詳しくは、下記式ＣＤで示され、その
アンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤
として有用なアミノおよび置換アミノホスフィニルアル
カノイル化合物、並びにそれらの塩類（塩基付加塩、ア
ミノ酸付加塩）に関する。
Ｒ１ 〔式中、Ｘは式： のイミノ酸基、 Ｒ３は水素、低級アルキル、）１０ゲン、ケト、ヒは２
−ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、（は２
−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、しくは２−ナ
フチルチオ、 くは２−ナフチルチオ、 Ｒｓ　、　Ｒｓ’、　Ｒ９およびｐ−９′　はそれぞれ
独立して水に１ｏは水素、炭素数１−＝４の低級アルキ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェ
ニルチオまたはフェニルメチル、艮□、は水素、炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、
フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０．ｌ、２または３、 Ｐはｌ、２または３（但し、’１０またはに１１が水素
、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
Ｐはｌより大）、 ｋ□２は水素または炭素数１〜４の低級アルキル、Ｙは
酸素または硫黄、 Ｒ１３は炭素数１〜４の低級アルキル、合して非置換５
員もしくは６員環または鎖環において１つもしくはそれ
以上の炭素が炭素数１〜４の低級アルキルもしくはジ（
炭素数１〜４の低級アルキル）置換基を有するもの、 ｎは４〜８の整数、 ｎは０または１、 Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチル、 Ｒ１６は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル、 Ｒ１７は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル、 ’１８は水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ２）ｒ−Ｎｌ−■２１．（ＣＨ２）ｒ−５ｔ−１，−
（ＣＨ２）ｒ−５−低級１ −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２、 ｒは１〜４の整数、および に工およびＲ６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
、ベンジル、ベンズヒドリル、マたは１ １４ シクロアルキルまたはフェニル、および’１５は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはに□
４とに□５は共に合して−（ＣＨ２）２−１本発明はそ
の最も広い観点において、上記式〔■〕のアミンおよび
置換アミノホスフィニルアルカノイル化合物、かかる化
合物を含む組成物、かかる化合物を血圧降下剤として使
用する方法、並びにかかる化合物の製造に有用な中間体
に関するものである。
上記各種の記号の定義に用いる語句「低級アルキル」と
は、炭素数１０以Ｆの直鎖または分枝鎖炭化水素基を指
称し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、インブチノヘ【−ブチル、ペンチル、インペ
ンチル等が挙げられる。好ましい低級アルキル基の炭素
数は４以下で、メチルおよびエチルが最も好ましい。同
様に語句「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ
」とは、上記低級アルキル基に酸素または硫黄が結合し
たものを指称する。
語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環を
指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
語句「低級アルケニル」とは、炭素数２〜７、好ましく
は２〜５の少なくとも１個の二重結合を有する直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称し、例エバエチニル、プロペ
ニル、２−ブテニル等カ挙けられる。
語句「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよびフルオロ
を指称する。
語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル
基において１つもしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロ
モまたはフルオロで置換されたものを指称し、例えばト
リフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオロ
エチル、２，２．２−　トリクロロエチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル等が挙げられる。同様に語句「アミノ
置換低級アルキル」とは、上記低級アルキル基において
１つもしくはそれ以上の水素がアミン基で置換されたも
のを指称し、例えばアミノメチル、１−アミノエチル、
２−アミノエチル等が挙げられる。
子に結合していることを示す。
式〔■〕の化合物は、以下の手順に従って製造される。
式： （Ｒ１は水素、低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリル） の酸またはその活性化体を、酸クロＩＪド（例えば）と
反応させＮ原子を保護して、式： （ＰｒｏＬとは保護基を示す） の保護された酸化合物を形成し、これを式＝ＨＸＣｆｆ
ｉＡ］のイミノ酸またはエステルとカップリングさせて
式： を形成する。
上記語句「活性化体」とは、酸を混合無水物、対称無水
物、酸クロリドまたは活性化エステルに変換したものを
指称する（ホウベン−ウニイル著［Ｍｅｌｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｊ　　
（Ｖｏｌ、ＸＶ、バー１−ＩＩ、１頁以下、１９７４年
、アシル化法の考案）参照）。反応は、カップリング剤
（例文ば１．１−カルボニルジイミダゾールまたはジシ
クロへキシルカルボジイミド）の存在下で行うことが好
ましい。
得られる生成物〔■〕にあって、例えばＰｒｏｔがベン
ジルオキシカルボニル基である場合パラジウム／炭素触
媒の存在下水素ガスで処理することにより脱保護して、
生成物ＣＩ）を得る。
同様に、ｋよとＲ６のいずれか一方または両方が低級ア
ルキノペベンジルまたはベンズヒドリルである式〔１〕
の生成物を、上述の如く水素添加するかまたは例えばト
リフルオロ酢酸およびアニソールで化学処理して、ｋ□
およびＲ６が水素である式〔■〕の生成物を得ることが
できる。
１ に１４ 生成物は、カップリング反応において既に適当位置にエ
ステル基を具備する式ＣＩ［Ａ］のイミノ酸を用いるこ
とにより得られてよい。かかるエステル出発物質は、イ
ミノ酸を酸クロリド（例えば）で処理してＮ−原子を保
護することにより製造することができる。次に、保護さ
れたイミノ酸を塩基の存在下、式： （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離しうる
基） の化合物と反応させた後、Ｎ−保護基を例えば酸処理ま
たは水素添加で除去する。
１ １４ チル生成物は、Ｒ６が水素である式〔■〕の生成物をモ
ル当量の式［ＩＶ）の化合物で処理することによっでも
得ることができる。
１ に１４ ジエステル生成物は、ｋよとに６が共に水素である式〔
■〕の生成物を１当量またはそれ以上の式ＣＶ’）の化
合物で処理することにより得ることができる。
１ １４ 生成物は、ｋ□が水素およびに６が【−ブチル、ベンジ
ルまたはベンズヒドリルである式ＣＤの生成物を塩基の
存在下、式〔■〕の化合物で処理することにより得るこ
とができる。ｋ６エステル基を例えば水素添加で除去し
て、ｋ工が １ １４ の生成物を得る。
Ｒ１がアルキルまたはベンジルである式〔工〕の生成物
は、ｋ□が水素である式〔■〕の生成物を塩基の存在下
、アルキル化剤（例えばアルキルハライドまたはベンジ
ルハライド）と反応させることにより製造されてよい。
ｋ工がベンズヒドリルである式〔■〕の生成物は、Ｒ工
がＨである式〔■〕の生成物をジフェニルジアゾメタン
と反応させることにより得られてよい。
Ｒ３がアミノである式ＣＩ）の生成物は、Ｒ３がアジド
である式ＣＩ）の対応生成物を還元することにより得ら
れてよい。
Ｒ３が置換アミノ基、、−Ｎ（，１６である式〔■〕の
生成物は、式［Ｊ］の対応４−ケト生成物を水素および
触媒の存在下またはシアノトリヒドリド硼酸することに
より得られてよい。
式ＣＴ１．）の化合物は、式： ２ （アルキル−０）２−ｐ−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＩ４−Ｃ
Ｏ２−アルキル〔■〕 の亜ホスホン酸ジエステルと反応させて、式：％式％ のフタミド−ジエステルを形成し、次いでこれを酸で処
理して式ＣＩＩ）の化合物を形成することにより製造さ
れてよい。
式ＣＶＩ）の臭化フタミドアルキルは、フタル酸無水物
を式：　Ｈ２Ｎ（ＣＩ（２）ｎ−ＯＨ［■Ａ］のアミノ
アルカノールと反応させた後Ｐ−Ｂ　ｒ　ａで処理して
得られる。
亜ホスホン酸ジエステル〔■〕は、メチルトリブチルス
タニルアセテート、クロロジアルキルホスファイトおよ
び遊離ラジカル開始剤（例えばアゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ））を芳香族溶媒（例えばベンゼン）の
存在下で反応させることにより製造される。
式〔■〕の各種イミノ酸およびエステルは、文献並びに
上述の各種特許および係属ＩＪ、Ｓ、出願明細書に記載
されている。各種の置換プロリン類は、モウガーら著［
Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｊ　（Ｖｏｌ　、　５５，
４７〜８６頁、１９６６年）に開示されている。イミノ
酸が公知である場合、通常の方法でそれをエステルに容
易に変換することができる。例えば、Ｒ６がｔ−ブチル
であるエステルは、対応するＮ−カルボベンジルオキシ
イミノ酸を酸性条件下インブチレンで処理し、次いで接
触水素添加によりヘーカルボベンジルオキシ保護基を除
去することにより得ることができ、またＲ６がベンジル
であるエステルは、イミノ酸をベンジルアルコールおよ
び塩化チオニルで処理することにより得ることができる
。
クラプチョのＵ、Ｓ、特許第４３１６９０５に開または
−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルである置換ゾロリ′類
は・式：　　　　　　。
１ の４−ケトプロリンを式：　Ｒ３−Ｍｇ−ハロまたはＲ
３−Ｌｉ［Ｘ］（Ｒ３は前記と同意義、ハロはＢｒまた
はＣ））のグリニヤー試薬またはリチウム試薬の溶液と
反応させて、式！ を得ることにより製造される。この化合物を脱水剤（例
えばｐ−１−ルエンスルホン酸、硫酸、重硫酸カリウム
またはトリフルオロ酢酸）で処理して・４゛・３ の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを得る。式〔刈
〕の化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基の除
去および水素添加により、所望の出発物質を得る。Ｒ３
がシクロヘキシルである置換プロリンは、４−フェニル
プロリン化合物を更に水素添加することにより製造する
ことができる。
式Ｄ）の構造のイミノ酸またはエステル部に関し、本発
明の好ましい化合物としては、Ｒ１８が水素、メチノペ
フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベン
ジル、 Ｒ１９が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、−（ＣＩ
−１２）４−ＮＩ（２、−ＣＨ３ＳＯ４−（ＣＨ２）２
−５−ＣトＩ３、−（ＣＨ）　　−Ｃ−ＮＩ−１２， ２２。
Ｉ １４ 、メチルまたはシクロアルキル（例えばシクロへキシル
）、および艮　は炭素数１〜４の直鎖もし５ くは分枝鎖低級アルキルまたはフェニル）、札がアミン
、 Ｒ３が水素、 Ｒ３がヒドロキシ、 Ｒ３がクロロまたはフルオロ、 Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルキルまたはシクロヘキシ
ル、 Ｒ３が一〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖基）、 ２、およびに１ｏは水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 は２、およびに１０は水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 Ｒ３が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖基）、 たは２、および’１０は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）
、 Ｒ４が一〇−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖基）、 たは２、および”１０は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）
、 Ｒ４が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖基）、 たは２、およびｋｌｏは水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）
、 Ｒ５がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
ドロキシフェニル、 両Ｒ７基がそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ、 両Ｒ７基カーＹ−Ｒ□３（Ｙ　ハ０または５ＳＲ１３は
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＲ□
３基が共に結合して非置換５員もしくは６員環または鎖
環において１つもしくはそれ以上の炭素がメチルまたは
ジメチル置換基を有するもの、Ｒ８，に８′、Ｒ９およ
びＲ９′が全て水素、またはへかフェニル、２−ヒドロ
キシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルで、Ｒ８′
、Ｒ９およびＲ９′が水素であるものが挙げられる。
式〔■〕ノ構造のイミノ酸またはエステル部に関し本発
明の最も好ましい化合物としては、Ｒ３が水素、 Ｒ３がシクロヘキシル、 Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルコキシ、２、およびに１
０は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃノ、Ｂｒ
、Ｆまたはヒドロキシ）、■か酸素または硫黄およびｒ
が２または３（特にＹが硫黄およびｒが２）であるもの
が挙げられる。
式〔■〕の構造のホスフィニルアルカノイル側鎖に関し
本発明の好ましい化合物としては、１ に□が水素または−Ｃ：Ｈ−０−Ｃ−Ｒ１５（Ｒ□４は
水素に１４ またはメチル、およびに１５は炭素数１〜４の直鎖もし
くは分枝鎖低級アルキルまたはフェニル）、１ 特に水素または−ＣＨ２Ｏ−Ｃ−〇（ＣＨ３）３、Ｒ２
が水素、 ｎが４〜７、 ｎ′が０であるものが挙げられる。
ｋ□またはＲ６の少なくとも一方が水素である本発明化
合物は、各種の無機塩基や有機塩基と共に塩基性塩を形
成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かかる塩
としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩
およびカリウム塩などのアルカリ金属塩（これらが好ま
しい）、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキ
シルアミン塩、ベンザチン塩、ヘーメチルーＤ−グルカ
ミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニン、リシン等などの
アミノ酸との塩が包含される。非毒性の生理学的に許容
しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物の単離ま
たは精製に有用である。
これらの塩は通常の技法を用いて形成される。
上述の如く、式〔■〕の生成物の分子のイミノ酸または
エステル部は、Ｌ−立体配置に存する。Ｒ２の定義に基
づき、ホスフィニルアルカノイル側鎖に１つの不斉中心
が存在しうる。従って、当該化合物の幾つかはジアステ
レオ異性体形状またはその混合体で存在することができ
る。従って、かかる式ＣＩ）の生成物は立体異性形状ま
たはそのセラミ混合物で存在しうる。上述の合成法は、
出発物質としてラセミ化合物、鏡像体またはジアステレ
オマーを利用することができる。ジアステレオマーを製
造する場合、通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶
法でそれらを分離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されている式［１１の生成物は、
シス−トランス−異性を起こす。最終生成物の立体配置
は、式［１１１Ａ’：ｌの出発物質のＲ３，Ｒ４および
Ｒ５置換基の立体配置に左右されるだろう。
式ＣＩ）の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる
塩は血圧降下剤である。これらはデカペプチドアンギオ
テンシン■のアンギオテンシン■への変換を抑制し、こ
のためアンギオテンシン関連高血圧症の減少または緩和
に有用である。酵素レニンのアンギオテンシノーゲン（
血漿中のプソイドグロブリン）に対する作用はアンギオ
テンシンＩを生成する。アンギオテンシンＩはアンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシン
■へ変換される。アンギオテンシン■は活性先駆物質で
あって、これは各種哺乳動物（例えば２υの高血圧症の
各種症状の原因物質としてかかわり合う。本発明の化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質の
アンギオテンシン■の形成を減少または削除することに
より、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオ
テンシン■−アンジオテンシン■連鎖を干渉スる。この
ように本発明化合物の１種Ｃまたはこれらの混合物）を
含有する組成物を投与することにより、アンギオテンシ
ン依存高血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧
症は軽減される。血圧を減少サセルニハ、約０．１〜１
００ｍｇ／体重（Ｋ９）　／日、好ましくは約１〜１５
ｒＩＬ９／体重（ＫＳ’）　／日に基づくことを条件と
して、１回用量または好ましくは２〜４回分割１日用量
が適当である。かかる物質は経口投与することが好まし
いが、皮下経路、筋肉内径路、静脈内経路または腹腔内
注射経路などの非経口経路も採用することができる。
また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して
配合することができる。本発明化合物と利尿薬からなる
混合物は、これを必要とする哺乳動物種に対し、総１日
用量約３０〜６ｏｏｍｙ、好ましくは約３０〜３３０ｍ
ｇの本発明化合物および約１５〜３００ｍｇ、好ましく
は約１５〜２００ｍｇの利尿薬を含む有効量で投与する
ことができる。本発明化合物との併用に企図される利尿
薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えばタロロチアジド
、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフル
メチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまた
はベンズチアジド）並びにエタクリン酸、チクリナフエ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタ
ニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン
およびかかる化合物の塩である。
式〔■〕の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤などの
組成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは
懸濁液に配合することができる。式ＣＤの化合物約１０
〜５００ｒｎ７を、許容医薬プラクテイス（ａｃｃｅｐ
ｔｅｄ　　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔｉ
ｃｅ　）で要求される単位剤形の、生理学的に許容しう
るビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤
、芳香剤等と調剤する。これらの組成物または調製物の
活性物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が得られる
ように設定される。
以下に挙げる実施例は本発明を説明するためのもので、
本発明の好ましい具体例を示す。温度は摂氏目盛りの度
数で示す。［ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ８Ｊとは、架橋ポリスチ
レン−ジビニルベンゼンスルポン酸・カチオン交換樹脂
を指称する。また「ｌ４Ｐ−２０Ｊとは、多孔性架橋ポ
リスチレンージビニルベンゼンポリマー樹脂を指称する
。
実施例１ １−［：Ｃ（６−アミンヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフ
ィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製
造ニー Ａ、　　５−フタルイミド−１−ブロモヘキサンの製造
（「Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　（１０６０，１９
５３年）参照）二一 結晶性６−アミノヘキサノール（１１，７ｆ、０．１モ
ル）および無水フタル酸（１４，８９，０，１モル〕の
混合物をアルゴン雰囲気中、１７０℃に１．５時間加熱
する。次いて、放出したＨｚＯを加熱およびアルゴン流
で除去する。反応混合物を１００℃に冷却し、これにＰ
Ｂｒ３（７，２ｍｌ、　０．０８６モル）を部分的に加
える（気密注射器で）。各部分添加によって激しい反応
が起こる。添加終了後、反応混合物を１００℃で更に３
０分間加熱する。冷却した反応混合物をエタノール（２
０ｒｎｌ）で希釈し、次いでＩ（２０／氷上に注ぎ、−
晩冷凍する。黄色固体を濾過し、Ｐ液がわずかに酸性と
なるまで冷水で数回洗う。粗製固体をエタノールより再
結晶して標記化合物（２１，０グ、６７．７　ｍモル、
収率６８％）を淡黄色固体で得る。ｍ、ｐ、５４〜５５
℃、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　＝　ｌ　：　１　
）主要スポットＲ［＝０．８゜ 元素分析（ＣＩ、１）（□６Ｎ０２Ｂｒ　として）計算
値：Ｃ５４，２１，Ｈ４，５１，１４５゜２０、Ｂｒ２
５．７６ 実測値：Ｃ５４，３１、Ｈ４，５８、Ｈ５，２４、Ｂｒ
２５，５ｇ １３、カルボメトキシメチルジクロロホスフィンの製造
ニー メチルトリブチルスタニルアセテート（８７，０ｆｉ’
、０．２７モル）、クロロジエチルホスファイト（３４
，１ｍｌ、　０．２７モル）、アゾビスイソブチロ−’
−トリル（ＡＩＢＮ）（２５０ｒｎｇ　）およびベンゼ
ン（９０ｍ１）の混合物をアルゴン下４時間還流する。
ベンゼンをアルゴン雰囲気中大気圧で留去する。得られ
る液体を減圧蒸留して、標記化合物〔１８，１９，９３
，２ｍモノへ収率３９％）を透明液体で得る。ｂ、ｐ、
　１１２℃（２０ｍｍＨｉｉ！　）。
Ｃ，メチル［（６−フタルイミドヘキシル）エトキシ〕
ホスフィニルＪアセテートの製造ニー上記Ａの臭化物Ｃ
２，Ｏ！、６．４５ｍモル）およびＢの亜ホスホン酸ジ
エステル（２，５Ｆ、１２．９ｍモル）の混合物をアル
ゴン下３時間加熱する。
揮発成分を減圧（０，５ｍｍＨｐ　）除去し、オレンジ
残渣Ｃ４，０りをシリカ（１２０ｙ−）　ニテＦｔＯＡ
ｃて溶離するクロマトグラフィーに付し、標記化合物（
１，９Ｐ、４．８ｍモル、収率７４％）を油状物で得る
。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＥｔＯＡｃ　）主要スボ７）Ｒｆ＝０゜
３゜ Ｄ、Ｃ（Ｉ（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフ
ィニル〕酢酸の製造ニー 上記Ｃのフタミド−ジエステル（１，９０！ｉ’、４゜
８ｍモル）をＨＯＡｃ／ｌ−ＩＣノ／Ｈ２０（６ｍｌ／
６ｍＡ７３ｍｌ）で処理し、次いでアルゴン下２０時間
還流する。揮発成分を減圧除去する（ロートパップ（ｒ
ｏｔｏｖａＰ））。残漬を水に吸収させ、エーテルで抽
出する。水性相をＡＧ　５０ＷＸ８（Ｉ（）Ｃ６０ｍｌ
）カラムに通す。先ずＨ２０、次いで１０％ピリジン／
１１２０で洗って化合物を溶離する。所定の両分を集め
、蒸発させて標記化合物（０，８０グ、３，４ｍモル、
収率７１％）を白色固体で得る。−電気泳動（ＰＨ６，
５，２０００Ｖ、４５分〕；主要スポット＋３．８α、
カルボキシル試薬で可視＋△、痕跡不純物−１，０ｃｍ
　、ニンヒドリンで可視十△、ｍ、ｐ、　２３６〜２３
８℃。
元素分析（ｃ８１１□８Ｎ０４Ｐトシテ）計算値：Ｃ４
３，０５、Ｈ８，１３、Ｎ６２７、ＰＩ３．８７ 実測値：Ｃ４２，６９、Ｈ８，４１ＳＮ６．４１、ＰＩ
３．８ Ｅ、ＣＣ６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル
）ヒドロキシ〕ホスフィニル〕酢酸の製造ニー 乾燥ＣＩＩ　ＣＮ　（７ｍｌ）中の上記りのアミノニ酸
（０，７５ｆＺ、　３．４ｍモル）ノｊｌＪ濁液をアル
ゴン雰囲気中２５℃にて、ビス−トリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド（３，５９，１３，６ｍモル）で
処理する。わずかに発熱が起こり、２０分後に混合物は
均質となる。更に４０分後、クロロギ酸ベンジル（０，
９ｉｉ！、５．１ｍモル）を少量づつ加える。１６時間
後、反応混合物を１１２ｏ（３ｒｎｌ）で冷却する。混
合物を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３に取り、エーテル（２回）
で洗い、濃塩酸で酸性化する。得られる油状物をＥｔＯ
Ａｃ　（２回）に抽出し、塩水で洗い、乾燥（Ｍ！９５
０４）　Ｌ、、蒸発させて白色固体（１，１！ｉ’）を
得る。粗製固体をＥｔＯＡｃ　（２回）より再結晶して
、標記化合物（０，８１？’、２．４ｍモル、収率７１
％）を白色固体で得る。ＴＬＣ（イソプロハ／　−ル／
’ａＮＨ４０Ｈ／Ｈ２０＝７／　２／　１　）シングル
スポット　ｋｆ　＝　０．５　、ｍ、Ｐ、　９５〜９６
℃。
元素分析（Ｃ□６Ｈ２４ＮＯ６Ｐとして）計算値：Ｃ５
３，７８、Ｈ６，７７、Ｎ３．９２、Ｒ８，７ 実測値：Ｃ５３，８６、Ｈ６，８０、Ｎ３，７７、Ｒ８
，３ Ｆ、１−［Ｃ（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘ
キシル）ヒドロキシ〕ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−
プロリン・ベンジルエステルの製造ニー 上記Ｅの保護されたアミノニ酸（７８０ｍ？、２゜１８
ｍモル）、ＴＨＦ（５ｒｎｌ）および１，１−カルボニ
ルジイミダゾール（３５０”？、２．１８ｍモル）の混
合物を、アルゴン下０℃で４５分間攪拌する。次イテ、
反応混合物をＮＥｔ３（０，６ｍｌ、４．４ｍモル）お
よびＬ−プロリン・ベンジルエステル・塩酸塩Ｃ６３０
ｍｇ、２．６ｍモル）で処理し、水浴を取外し、得られ
る溶液を１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、次いで５％Ｋ）１５０４．５％Ｎａ　２　Ｉ（
Ｐ　０４　（２回）、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ３）
し、蒸発させる。残渣（１，ｌグ）をシリカ（９０５１
にてＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ１１３０Ｈ／ＨＯＡｃ（１００１
５１５）で溶離するクロマトグラフィーに付す。ｌｌ０
Ａｃをトルエンと共沸蒸発および除去後、標記化合物（
１，（１，１，８４ｍモル、収率８４％）を無色ガラス
状物で得る。ＴＬＣ（インプロパツール／濃ＮＨ４ＯＨ
／Ｈ２０＝７　：　２　：　１　）シングルスポットＲ
［＝　０．７゜ Ｇ、ｌ−Ｃ［ｌ：（６−アミンヘキシル）ヒドロキシ〕
ホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩の製造ニー 上記Ｆのベンジルエステ／”（１，０ｐ、１．８４ｍモ
ル）、ＣＨ３０Ｈ（７０ｉ）　および１０％Ｐｄ／Ｃ（
１，ｉＳ’）の混合物を、パール（Ｐａｒｒ）装置Ｒ１
，テ５Ｑｐｓｉで３時間水素添加する。触媒をセライト
床でＦ去し、ＣＨ３０Ｈを留止する。粗製油状物（０，
５０！ｌを水に吸収させ、ＡＧ　５０ＷＸ　８　（Ｈ）
（１０ｍｌ）カラムに適用し、先ずＦ１２０、次いでｌ
Ｏ％ピリジン／Ｈ２０て溶離する。所定の画分を集め、
溶媒を留出し、残留ピリジンをトルエンと共沸除去する
。残渣を■−Ｉ２０に吸収させ、濾過（ミリボア）し、
凍結乾燥してガラス状固体（３５０〜）を得る。固体を
ＡＣ，５０ＷＸ８　（Ｌｌ　）　（１（Ｗ）カラムに通
し、Ｈ２０で溶離する。所定の両分を集め、少量とし、
ＵＰ　−２’Ｏ（２００ｍ１）カラムにてＨ２０／Ｃｌ
−ｌ３ＣＮ　（０−９０％）の直線勾配で溶離スルクロ
マトグラフィーに付す。所定の両分を集め、留出乾固し
、Ｈ２０にとり、ν過（ミリポア）し、凍結乾燥して標
記生成物（９０ｍｌＦ、０．２８　ｍモル、収率１５％
）をガラス状固体で得る。ＴＬＣ（インプロパツール／
濃ＮＨ４０ｆ−１／Ｈ２０＝　７　：２：１）シングル
スポット　Ｒ［＝　０．３゜元素分析（Ｃ０３Ｈ２３Ｎ
２０５ＰＬｉ・１．３モル■１２０として） 計算値：　Ｃ４３，９１，Ｈ７，２５、Ｎ７．８８、Ｒ
８，７ 実測値：Ｃ４３，９３、Ｈ７，２５、Ｎ７．８８、Ｒ８
，７ 実施例２〜８４ 実施例１において、６−アミンヘキサノールの代わりに
下記欄Ｉのアミノアルカノールを用い、および欄■の亜
ホスホン酸ジエステルと欄■のイミノ酸を代用する以外
は同様にして、欄ＩＶの生成物を得る。各実施例におけ
る欄■の生成物（Ｒ６−ベンジル）の水素添加、または
欄■の生成物（Ｒ６−（−ブチル）の酸処理により、対
応する酸生成物（Ｒ６はＨ）を得る。かかる酸をＬｉカ
ラムに通して対応するジリチウム塩を得る。実施例５８
〜６３において、Ｒ６基を除去せず。
欄■の生成物をアルキル化剤（例えばアルキルハライド
、ベンジルハライドまたはアシルオキシアルキルハライ
ド）と反応させて、それぞれＲ１がアルキル、ベンジル
またはアシルオキシアルキルである対応生成物を得る。
また欄■の生成物をジフェニルジアゾメタンと反応させ
て、ｋｌがベンズヒドリルである生成物を得る。
欄■　　　　欄■ （Ｃ２Ｈ５０）２Ｐ−（ＣＨ２）。／−Ｃ１ｌ−ＧＯ２
ＣＨ３Ｘ Ｒ２０ Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐ−（ＣＨ２）、／　−Ｃ）Ｉ
−Ｃ−Ｘα−■ 実施ｆ′ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｒ２ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｎ２、　　　　　　　　　　４　　　　　　　
　　　　　１　　　　　−１−１３・　　　　　　　　
５　　　　　　　　　　０　　　　−ＣＨ３４、４０−
（ｊ１２Ｃ ６、６１−Ｈ 実施例　　　　　　　　　　　　　　　　ｎＬ１３．　
　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　０１７、　
　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　０　　　　
　−Ｈ２１，６０−Ｈ 実施例　　　　　　　ｎｎ′ ２２．　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　　　
　　　０２３、　　　　　　　　　　　６　　　　　　
　　　　　　　　１２４、　　　　　　　　　　　４　
　　　　　　　　　　　　　Ｑ２５、　　　　　　　５
　　　　　　　　　０に２ｘ 実施例　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　ｎ’２６、
　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　　　
　０２７、　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　
　　　　　　０２８、　　　　　　　　　　　５１ ２９、　　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　　
　　　　　　０２Ｘ ３３、　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　０　
　　　　−Ｈ３７，５０−Ｈ 実施例　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　ｎ’３８．
　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　
　０３９　　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　
　　　　１４０、　　　　　　　　　　　６　　　　　
　　　　　　　　　０４１、　　　　　　　　　　　５
　　　　　　　　　　　　　　０４２、　　　　　　　
６　　　　　　　　　０ｔ２Ｘ 実施例　　　　　　Ｈｎ ４６、　　　　　　　５　　　　　　　　　０５０、　
　　　　　　　５　　　　　　　　　　０　　　　　−
Ｈｌ−’−） ５４、　　　　　　　　４　　　　　　　　　　０　　
　　　−Ｈ実施例　　　　　　ｎｎ１ ５５、　　　　　　６゜ ５６、　　　　　　　５　　　　　　　　　０５７、　
　　　　　　８　　　　　　　　　０５８、　　　　　
　　４　　　　　　　　　０Ｒ２Ｘ Ｈ３ ６２、５１ 実施例　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１ｔ２ｎ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｎ６３、　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　
　　　　　０　　　　　　−Ｈ６４、６０−Ｃｔｉ３ ６５、　　　　　　　８　　　　　　　　　１　　　　
−ＣＨ３６６、５０−ＣＨ２ ＣＨ２ ■ Ｈ ／　＼ ■］３ＣＣＨ３ Ｈａ 実施例　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　ｎ’　　　
　　　ｊｔ２６７、　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１　　　　　　　　　　　−Ｃｔ−ｘ３
６８、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０　　　　　　　　　　　　−Ｃ０５ｇ９・　　　　
　　　　　　４．　　　　　　　　　　　　　　ｉｌ　
　　　　　　−Ｈ７０、６０−ＣＨ３ Ｈ３ 実施例　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　ｎ’７１．
　　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　　　
　１７２、　　　　　　　５　　　　　　　　’　　０
７３、　　　　　　　　　　　　６　、　　　　　　　
　　　　　　　１＋＜２　　　　　　　　　　　　　　
　Ｘ実施例　　　　　　ｎｎ ７６、　　　　　　　４　　　　　　　　　０実施例　
　　　　　　　　　　　　　　　ｎ　　　　　　　Ｒ２
７７、５ｉ　　　　　−Ｃ１１３ ７９、６０−Ｃ１１３ ７９、７１−ＣＩ目３ ８０、　　　　　　　８　　　　　　　　　０　　　　
−ＣＩ−１３（ＣＨ２）２−５−ＣＩＩ３ 実施例　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　ｎ／　　　
　　　　　Ｒ２８１、８Ｑ　　　　　　Ｈ ８２、６１ＣＨ３ ８３、４ｌ　　　　　Ｃ２Ｈ５ ８４、５Ｑ　　　　　　　Ｈ ＣＩ（３ 実施例８の生成物を反応させて、対応する４−アミノ生
成物を得る。同様に、実施例７の４−ケト生成物を反応
させて、各種４−置換アミノ生成物を得ることができる
。
実施例８５ 成分　　　　　　　ｍ９ １−Ｃ［ＩＣ１−（６−アミンヘキシル）ヒドロキシ〕
ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩＝・−・・−−−−−・−−−−−＝−・・−１００
コーンスターチ　　　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　　５０ゼラチン
　　　　　パ・・・・・・・・・−・・・・・・・・・
・・・・・　７．５アビセル（微結晶性セルロース）・
・・−・−・　　２５ステアリン酸マグネシウム　・・
・・・・・・・・　　２．５８５ 上記成分をそれぞれ有する１０００個の錠剤を、十分な
バルク量から調製する。即ち、１−〔〔［１−（６−ア
ミンヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフィニル〕アセチル）
　−Ｌ　−フロリン・ジリチウム塩およびコーンスター
チをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉
砕して微粒末とする。アビセルとステアリン酸マグネシ
ウムを粗砕しながら混合する。次いで、この混合物を打
錠して、１００ｍｇの活性成分をそれぞれ含有する１０
００個の錠剤を形成する。
同様に、実施例２〜８４のいずれかの生成物１００ｍ９
を有する錠剤を調製することができる。
実施例８６ 成分　　　　　　　ｍｇ １−［［−（６−アミンヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフ
ィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・５０ラクトース　　　　　・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・−・・・・・・・　　２
５アビセル　　　　　　・・・・・・・・・・・す・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　３８コーン
スターチ　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
゛・・・・・・・・・・・・　　１５ステアリン酸マグ
ネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　　　２３０ 上記成分をそれぞれ有する１０００個の錠剤を十分なバ
ルク量から調製する。即ち、１−（ＩＣ［１−（６−ア
ミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフィニル〕アセチル）
−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩、ラクトースおよびアビ
セルを混合し、次０でコーンスターチとブレンドする。
ステアリン酸マグネシウムを加え、乾燥混合物を打錠し
て５０ｍ９の活性成分をそれぞれ含有する１０００個の
錠剤を形成する。これらの錠剤を、着色剤としてイエロ
ー＃６含有レーキを含むＭｅｔｌｌｏｃｅｌ　　Ｃ１５
（メチルセルロース）の溶液で被覆する。
同様に、実施例２〜８４　のいずれかの生成物５０■を
含有する錠剤を調製することができる。
実施例８７ １００”＠の１−Ｃ［ＩＣ１−（６−アミノヘキシル）
ヒドロキシ〕ホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−プロリン
・ジリチウム塩をそれぞれ含有するツーピース＃ｌゼラ
チンカプセル剤に、下記成分の混合物を充填する。
成分　　　　　　　Ｎ １−Ｅｌｌ：１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕
ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩　　　　・・°・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　　ｌＯＯステアリン酸マグネシ
ウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　７ラ
クトース　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　１９３同様に、実施例２〜８４のいず
れかの生成物１００〜を含有するカプセル剤を調製する
ことかできる。
実施例８８ 注射液を以下の手順に従って調製する。
１−Ｃ［Ｃ１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホ
スフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　５００グメチルパラベン　　・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　５ｆ！プ
ロピルパラベン　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　　　　　１ｇ塩化ナトリウム　　　・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　２５
５’注射用水　　　　　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　　　５ノ上記活性物質、
保存剤および塩化すｌ−ＩＪウムを３ノの注射用水に溶
解し、次いで容量を５ｊ！に調整する。溶液を殺菌フィ
ルターに通し、これを殺菌バイアルに無菌的１ζ充填（
該バイアルを殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、濃
度：活性成分１０（１１５’／注射ｉｉ１！（ｙｎｌ）
の溶液５−を含有する。
同様に、実施例２〜８４のいずれかの生成物に対しても
、１　ｍｌ当り１００　ｍｇの活性成分を含有する注射
液を調製することができる。
実施例８９ 成分　　　　　　　〜 １−ＣＣ（ＩＩ−（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕
ホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−７’ロリン・ジリチウ
ム塩　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・面・・
”　　　１００アビセル　　　　　　曲・・四・・・・
・西・・・・・・　　１００ヒドロクロロチアジド・・
・−”＝’−’＝’曲・−・１２．５ラクトース　　　
　　　・・・・・・西・・曲・・・・・四・・　　１１
３コーンスターチ　　　　曲・・西・・曲・・・・・曲
・・　　１７．５ステアリン酸　　　　・山・・・・・
山・・・由・・・・・・・・　　　　７５０ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、１−〔〔［１−（６−ア
ミノヘキシル）ヒドロキシ〕ボスフィニル〕アセチル）
−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩、アビセルおよび一部の
ステアリン酸をスラッゾする。スラッゾを粉砕し、＃２
スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド、ラク
トース、コーンスターチおよび残りのステアリン酸と混
合する。混合物を打錠して、３５０〜のカプセル型錠剤
とする。かかる錠剤に１／２分割のため開目を入れる。
同様に、実施例２〜８４のいずれかの生成物１ｏｏｍＩ
ｉ＋を有する錠剤を調製することができる。
実施例９０ １−ＣＣ［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキ
シル）　−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ
）メトキシ〕ホスフィニル〕アセチル］−Ｌ−プロリン
の製造ニー Ａ、　　１−［Ｃ［（６−ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキシル）−（２，２−ジメチル−１・−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−
プロリン・ベンジルエステルの製造乾燥ジメチルホルム
アミド（５ｍ７り中の実施例１Ｆのベンジルエステル（
０，６４ｙ、　１．５ｍモル）、トリエチルアミン（０
，４２ｍ１！、３．０　ｍ　モ／ｌ／　）およびクロロ
メチルピバレート（０，４５ｙ、３．０ｍモル）の溶液
を、アルゴン下室温で１６時間攪拌する。次いで、混合
物をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ−水に分配する。有機相を５％Ｋ
Ｈ５Ｏ、飽和Ｎ　ａ　ＩＪＣ０３および飽和ＮａＣＪで
連続して洗い、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をシリカゲルにてフラッシュクラマド
グラフィーで精製して、標記Ａ化合物を得る。
Ｂ、　　ｌ−Ｃ［（６−アミノヘキシル）　−（２゜２
−ジメチル−１−すキソプロポキシ）メトキシ〕ホスフ
ィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 上記Ａのエステル（１，０９，１，８４＋ｎモル）、Ｃ
Ｈ３０ＩＩ（５０ｒｎｌ）および１０％Ｐｄ／ｃ　（０
，５５’）の混合物を、パール装置にて５０ｐｓｉで３
時間水素添加する。触媒をセライト床で沖過して除去し
、ＣＨ３０１Ｉを留出する。粗生成物をＩ−Ｉ　Ｐ　−
２０ニテ水−アセトニトリル（０→９０％ＣＨ３ＣＮ）
勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。所
定物質を含む各両分を集め、蒸発させ、水に吸収し、凍
結乾燥して標記化合物を得る。
実施例９１〜９５ 実施例９０において、クロロメチルピバレートの代わり
に下記欄Ｉのアルキル化剤を用いる以外は同様にして欄
■の生成物を得る。
（実施例９１） 欄■。
１ Ｂ　ｒＣＨ２ＱＣ−ＣＨ３ 欄■ ■−〔〔アセトキシメトキシ−（６−アミノへキシル）
ホスフィニル〕アセチル：］　−Ｌ−ゾロリン （実施例９２） 欄Ｉ １ 　Ｈａ 欄■ １−（［６−アミノへキシル−１−〔（エトキシカルボ
ニルオキシ）エトキシ〕ホスフィニル〕アセチル）−Ｌ
−プロリン （実施例９３） 欄■ １−Ｃ［ｍ６−アミンへキシル−１−（７−オキツーイ
ツベンゾフラニルオキシ）ホスフィニル〕アセチル］−
Ｌ−プロリン （実施例９４） 欄■ 欄■ １−［［：６−アミンへキシル−（ベンゾイルオキシメ
トキシ）ホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン （実施例９５） 欄■　　　　　。
１ １−Ｃ［６−アミノへキシル−〔２−メチル−１−（１
−オキソプロポキシ）〕プロポキシ〕ホスフィニル〕ア
セチル）−Ｌ−プロリン同様に、実施例９０〜９５のア
ルキル化剤と実施例１〜８９の適当に保護された化合物
を用いて、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を得
ることができる。プロリンのカルボキシル基が１−ブチ
ルエステルでなくフェニルメチルエステルで保護されて
いる場合、最終工程でＰｄ／ｃの存在下の水素添加によ
りそれを除去する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 Ｒ１ 〔式中、Ｘは式： のイミノ酸基、 Ｒ３は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ１ ドロキシ、−ＮＨ−Ｃ−低級アルキル、アジド、アミは
    ２−ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、しく
    は２−ナフチルオキシ、−５−低級アルキル、しくは２
    −ナフチルチオ、 くは２−ナフチルチオ、 Ｒｓ　、　Ｒｓ’　、　Ｒ９およびＲ９′はそれぞれ独
    立して水素および低級アルキルから選ばれるもの、また
    はＲｌｏは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数
    １〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキル
    チオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
    、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオま
    たはフェニルメチル、Ｒ１１は水素、炭素数１〜４の低
    級アルキル、炭素数１〜４の低級アルマキシ、炭素数１
    〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
    トリフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０、ｌ、２または３、 Ｐは１．２または３（但し、’Ｎｏまたは’１１が水素
    、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
    Ｐは１より大）、 Ｒ□２は水素または炭素数１〜４の低級アルキル、Ｙは
    酸素または硫黄、 Ｒ１３は炭素数１〜４の低級アルキル、合して非置換５
    員もしくは６員環または鎖環において１つもしくはそれ
    以上の炭素が炭素数１〜４の低級アルキルもしくはジ（
    炭素数１〜４、の低級アルキル）置換基を有するもの、 ｎは４〜８の整数、 ｎは０またはｌ。 Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、ベ
    ンジルまたはフエネチノペ に１６は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル、 ’１７は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
    ル、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｎ■］２、−（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ，−
    （ＣＩ−Ｉ２）、−５−低級アルキル、 ｒは１〜４の整数、および ｋよおよびＲ６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル
    、ベンジル、ベンズヒドリル、または１ １４ シクロアルキルまたはフェニル、およびＲ１５は水素、
    低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはに□
    ４とｋよ、は共に合して−（ＣＨ２）、、る〕 て示される化合物、または上記に工とＲ６のいずれか一
    方もしくは両方が水素の場合塩基付加塩あるいはアミノ
    酸付加塩。 ２、ｎが４〜７である前記第１項記載の化合物。 ３、ｘか に３が水素、ヒドロキシ、アミン、炭素数１〜４の低級
    アルキル、シクロヘキシル、炭素数１〜４または炭素数
    １〜４の低級アルキルチオ、Ｒ５カフエニノペ２−ヒド
    ロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルペ ｍがｏｌ　ｉまたは２、 技□０が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
    、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、Ｒ７がフルオロ
    、クロロまたは−Ｙ　−Ｒ１３、Ｙが０またはＳ。 ｋ１３が炭素数１〜４の低級アルキルまたはに工３基が
    共に結合して非置換５員もしくは６員環または鎖環にお
    いて１つもしくはそれ以上の有効炭素原子がメチルまた
    はジメチル置換基を有するもの、Ｒ８，Ｒ８′、Ｒ９お
    よびに９′が全て水素、またはＲ８がフェニル、２−ヒ
    ドロキシフェニルマ′たは４−ヒドロキシフェニルで、
    Ｒ８′、に９およびＲ９′が全て水素、 １与４ に□４が水素、メチルまたはイソプロピル、および Ｒ１５が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニルで
    ある前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが ｍが０．１または２、 Ｒｌｏが水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ＣＩ、
    Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキシ、 Ｙが０またはＳｌ ｒが２または３、および Ｒ６が水素または一〇Ｆ■２００Ｃ（Ｃ■■３）３　で
    ある前記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ□が水素またはアルカリ金属である前記第４項記
    載の化合物。 Ｌ−プロリン基である前記第４項記載の化合物。 ７、ｎが６　、Ｉｔ、が水素、ｎ′が０、Ｒ２が水素、
    およびＸがＬ−プロリン基である前記第１項記載の化合
    物。 ８、リチウム塩である前記第５項記載の化合物。 ｊ ９、Ｒｏが水素または−ＣＨ２０ＣＣ（ＣＩ−１３）３
    　　である前記第７項記載の化合物。　　０ １ ’１４ 素、メチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、ｋ
    工５が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフエニル）で
    ある前記第１項記載の化合物。 ０Ｒ１ （ｎが４〜６、ｋｏおよびＲ６がそれぞれ独立して低級
    アルキル、ベンジルおよびベンズヒドリルからなる群か
    ら選ばれるもの） で示される前記第１項記載の化合物。 １２、ｋ１８カ水素、メチル、フェニル、シクロペンチ
    ル、シクロヘキシルまたはベンジル、ｋ１９が水素、炭
    素数１〜４の低級アルキル、前記第１項記載の化合物。
JP58127541A 1982-07-14 1983-07-12 アミノおよび置換アミノホスフイニルアルカノイル化合物 Granted JPS5927896A (ja)

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
DE68925240T2 (de) * 1988-06-23 1996-06-13 Banyu Pharma Co Ltd Phosphinsäure-Derivate
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
NZ333235A (en) 1996-06-17 2000-06-23 Guilford Pharm Inc Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
ES2251204T3 (es) 1998-07-06 2006-04-16 Mgi Gp, Inc. Inhibidores de naaladasa utiles como compuestos y composiciones farmaceuticas.
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds

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