JPS58170716A - アミノアルキル置換および関連置換ホスフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤 - Google Patents

アミノアルキル置換および関連置換ホスフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤

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JPS58170716A
JPS58170716A JP58043031A JP4303183A JPS58170716A JP S58170716 A JPS58170716 A JP S58170716A JP 58043031 A JP58043031 A JP 58043031A JP 4303183 A JP4303183 A JP 4303183A JP S58170716 A JPS58170716 A JP S58170716A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノアルキル置換および関連置換ホスフィン
酸アンギオテンシン変換酵素抑制剖、更に詳しくは、高
血圧症の治療に有用な、下記式で示される新規なアミノ
アルキル置換および関連置換ホスフィン酸に関する。
Ｒ２ 式中、ｋｌは低級アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フリル
、フリルアルキル、チェニル、チェニルアルキル、ピリ
ジに、　ピリジルアルキル、アミノアルキルまたは　−
ＣＨ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ６（ここて、■ ５ Ｒ５およびＦＬ６はそれぞれ独立して水素、低級アルキ
ル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、フリル、フリル
アルキル、チェニル、チェニルアルキル、ピリジルまた
はピリジルアルキル）、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立
して水素、低級アルキル、アリールアルキル、ベンズヒ
ドリルまた１ は−ＣＨ−０−Ｃ−〜（ここで、ｋ７は水素、低級アル
７ キルまたはフェニル、ｋ８は水素、低級アルキル、低級
アルコキシまたはフェニル、またはに７とＲ８は共に合
して−（ＣＨ２）２−１ ｎはＯまたは１１ １ ルキル、アリールまたはアリールアルキル、ｍは０また
は１〜５の整数）、および −ＸＯＲ４は式： のイミノ酸またはアミノ峻誘導体（ここで、’１０は水
素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロのｌ−また
は２−ナフチル、−（ＣＩ−１２）ｍ、−シクロのｌ−
または２−ナフチルオキシ５−５−低級アのｌ−または
２−ナフチルチオ、 の１−または２−ナフチルオキシ、−５−低級アのｌ−
または２−ナフチルチオ、 Ｒ１３はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ２３、”１４　、”１
４．Ｒ１５およびに′１５はそれぞれ独立して水素また
は低級アルキル、またはに０４′、’１５およＲ２ｏは
水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニ
ルメチル、Ｒ２□は水素、炭素数１〜４の低級アルキル
、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級
アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
ロメチルまたはヒドロキシ、 ｍ自１０または１〜５の整数、 Ｐは１．２または３（但し、’２０またはＲ２、が水素
、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
Ｐはｌより大）、 Ｒ２２は水素または炭素数１〜４の低級アルキル、Ｙは
酸素または硫黄、 Ｒ２３は炭素数１〜４の低級アルキル、・□。
合して非置換５−もしくは６員環または１個もしくはそ
れ以上の炭素が炭素数１〜４の低級アルキルまたはジ（
炭素数１〜４の低級アルキル）置換基を有する５−もし
くは６員環を形成するもの、Ｒ１６は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルま一（ＣＨ２）、−Ｎ）′Ｉ２、−
（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ１−（ＣＨ２）ｒ−５−または−（
ＣＨ２）ｒ−Ｃ−Ｎ）（２、ｒは１〜４の整数、 Ｒ１８は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル、お
よび Ｒ１９は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル） である。
本発明化合物の好ましい実施態様は、ｎが０またはｌ、
Ｒ１がフェニルまたはフェニルアルキル（特ニフェニル
ー〇１〜Ｃ５のアルキル）、−が水素、１ −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素または低級
アＦ１′？ ルキル、　Ｒｓは低級アルキル）、またはＲ２かアルカ
リ金属塩（例えばリチウム）を表わし、Ｒ３がアミノア
ルキル（例えばアミノ−０２〜Ｃ５のアルキル）、Ｘか
Ｌ−プロリン、およびＲ４が水素であるかまたはアルカ
リ金属塩を表わす化合物［Ｉ］の化合物である。
本発明化合物において式ＣＩ）の構造のアミンもしくは
イミノ酸またはエステル部分に関する他の好ましい化合
物は、 Ｒ１６が水素、 Ｒ１７が水素、炭素数１〜４の低級アルキノペＦＩ　　
　　　　　　　　　　　　Ｈ −ＣＨ２ＳＨ，−（ＣＨ２）２−５−ＣＯ３、ｎ −（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２、 Ｒ４が水素、アルカリ金属塩または −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素またはメチ
Ｒフ ル、Ｒ８は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
キルまたはフェニル）、 Ｒｌｏが水素、 Ｒｌｏがヒドロキシ、 Ｒｌｏがクロロまたはフルオロ、 ’１０が炭素数１〜４の低級アルキルまたはシクロヘキ
シル、 ”１０がアミへ Ｒ１ｏカー〇−低級アルキル（ここで、低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 は０．１または２、Ｒ２Ｏは水素、メチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ
シ）、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ、 Ｒ１ｏカーＳ−低級アルキル（ここで、低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、は０．１また
は２、Ｒ２Ｏは水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、ｌ−ナ
フチルチオまたは２−ナフチルチオ、 Ｒ１１が一〇−低級アルキル（ここで、低級アルは０，
１または２、Ｒ２Ｏは水素、メチル、メトキシ、メチル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、 ｋｌｌが−５−低級アルキル（ここで、低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、０．１または
２、Ｒ２Ｏは水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒ　゛ドロキシ）、 Ｒ１２カフエニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−
ヒドロキシフェニル、 Ｒ１３が共にフルオロまたはクロロ、 ”１３が共に−Ｙ−Ｒ□３（ここで、Ｙは０またはＳ）
、Ｒ□６が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
またはＲ２３基が共に結合して非置換５−範しくは６員
環または１個もしくはそれ以上の炭素がメチルまたはジ
メチル置換基を有する５−もしくは６員環を形成するも
の、 Ｒ−ｈ　、ｉ　、　Ｒ′□４．Ｒ１５およびに′１５が
全て水素、またはＲ１４カフエニル、２−ヒドロキシフ
ェニルまたは４−ヒドロキシフェニルは、ｋ′１４．Ｒ
１５およびに′１５が水素 である場合のものである。
本発明化合物において式〔工〕の構造のアミノもしくは
イミノ酸またはエステル部分に関する最も好ましい化合
物は、 Ｑ（ ／　　＼ Ｑ（ａ またはアルカリ金属塩、 Ｒｌｏが水素、 Ｒｌｏかシクロヘキシル、 Ｒｌｏが炭素数１〜４の低級アルコキシ、Ｏｌｌまたは
２、Ｒ２Ｏは水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃ
）、Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキシ）、Ｙが酸素または硫黄
で１が２または３（特にＹが硫黄で【が２） である場合のものである。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１アリール１とは、フェニルまたは置換
フェニル（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、ジ
アルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換）を
指称する。フェニルオヨびモノ置換フェニルが好マシ＜
、フェニルが最も好ましい。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１アルキル１とは、炭素数１０以下の直
鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指称し、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、」−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘプチル、オ
クチル、デシル等が挙げられる。各種記号の定義に用い
る語句１低級アルキル１とは、炭素数７以下の直鎖もし
くは分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル基は炭
素数４以下のもので、メチルおよびエチルが最も好まし
い。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１アルコキシ１とは、炭素数１〜８の基
を指称する。炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１ハロゲン１とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。好ましいハロゲン基は弗素および
塩素である。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１アルカノイル“とは、カルボニル基と
結合した上記アルキル基を指称する。
本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句１シクロアルキル１とは、炭素数３〜７
の飽和環式基を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。
語句１ハロ置換低級アルキル１とは、上述の低級アルキ
ル基であってその１個もしくはそれ以上の水素がクロロ
、ブロモまたはフルオロ基で置換されたものを指称し、
例えばトリフルオロメチル（これが好ましい）、ペンタ
フルオロエチル、２゜２．２−トＩＪクロロエチル、ク
ロロメチル、ブロモメチル等が挙げられる。同様に語句
”アミノ置換低級アルキル”とは、１個もしくはそれ以
上の水素が−ＮＨ２で置換された低級アルキル基、即ち
アミノメチル、２−アミノエチル等を指称する。
いることを表わす。
式（Ｉ）においてｎかＯｌおよびＲａがＮＨ２（ＣＨ２
）ｒｒＩ−である、即チ式：の化合物は、式〔■〕： Ｒ−Ｐ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨＣＵＤ 〇Ｒ２ 〔式中、Ｒ３はに３基の保護された形状を表わし、例え
ば保護基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒｌｌである。〕のホスフ
ィニル酢酸（またはその活性化形状）を、式ＣｒＶ］　
：　ＨＸ−ＯＲ４のイミノもしくはアミノ酸またはエス
テルで、カップリング剤（例えばジフェニルホスホリル
アジド、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾール等）の存在下カップリングさせ
て式〔Ｖ〕＝Ｒ２ を形成することにより製造されてよい。
存在する保護基が、例えばフェニルメトキシカルボニル
の場合水素添加し、あるいはフタリジルの場合ヒドラジ
ンで処理して該保護基を除去することにより、本発明の
式ＣＩＤの化合物が得られる。
式ＣＩ）においてｎがｌＪおよびＲ３が夏１ Ｒ２ のアクリレートエステルを、式〔■〕：の必要な亜ホス
ホン酸ジエステルで処理しテ式〔のミツシェル・アダク
ト（付加物）を生成し、次いでこれをケン化し、式〔■
〕のアミノ酸またはを形成することにより製造されてよ
い。
化合物〔Ｘ〕のＦＬ２′およびＲ３′から保護基を除去
することにより、ホスフィン酸ＣＶＤか得られる。
語句１活性化形状１とは、酸の混合酸無水物、対称酸無
水物、酸クロリド、または活性化エステルへの変換を指
称する（　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ−ｎ
ｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ　（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ）、Ｗ巻、バー１−ＩＩ、１頁以下、１９７４年の
アシル化法の批評を参照）。反応はカップリング剤（例
えば１．１−カルボニルジイミダゾール、チオニルクロ
リド、またはジシクロへキシルカルボジイミド）の存在
下で行うのが好ましい。
適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、【
−フトキシ力ルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル等が包含され、グアニジニルの場合ニトロである
。かかる保護基は、反応終了後水素添加、酸処理あるい
は他の公知法により除去される。
Ｒ２とＲ４の一方または両方が低級アルキル、ベンジル
またはベンズヒドリルである式ＣＩ］の生成物を例えば
、パラジウム／炭素触媒の存在下水素セ処理するか、あ
るいは水性ジオキサン中の水酸化ナトリウムもしくはジ
クロロメタン中のトリメチルシリルプロミドで化学的に
処理することにより水素添加して、Ｒ２およびＲ４が水
素である式〔Ｉ〕の生成物を収得することができる。
式ＣＩ］においてＲ３がＲ９−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ
−１およびＲ９がＨ以外である、即ち式〔Ｍ〕：の化合
物は、式口１またはＤ」〕： の化合物を、式〔■〕：（Ｒ９Ｃ）２０の適当な酸無水
物と水酸化ナトリウムなどの強塩基の存在下で反応させ
ることにより製造されてよい。一式ＣＩ〕においてＲ３
がＮＨ＝Ｃ−ＮＨ−（Ｇ（２）ｍ−１およびｎが０また
は１である、即ち式〔Ｘｖ〕：ＮＨ ０に２ の化合物は、式〔■〕または〔腫〕　の化合物をメトキ
シウレア塩酸塩と塩基性媒体中で反応させることにより
製造されてよい。
びｎが１である、即ち式〔溜〕： Ｒ２ の化合物の製造において、式〔追１： 保護基 の出発物質は、先ず式〔聰〕： の出発イミダゾールに保護基（例えばベンジルオキシカ
ルボニル基）を結合せしめ、式ＣＸＤＯ：保護基 の保護された化合物を形成し、次いでこれを不活性雰囲
気下トシル化して式ＣＸＸ：］：保護基 ■ の化合物を形成することにより製造されてよい。
次いで上記トシル誘導体ＣＸＸ）を沃化す）　ＩＪウム
と不活性溶剤（例えばアセトン）の存在下で反応させて
、式〔Ｗ〕： 保護基 の対応する沃化物を形成し、これを後の工程に使用する
。
ジメチルマロネート（（ＣＨ３００Ｃ）２ＣＨ２）を不
活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）の存在下水素化
ナトリウムなどの塩基で処理し、冷却し、冷却した反応
混合物を上記予め製造した沃化物で処理して式〔Ｗ〕： のジエステルを形成する。
次に上記ジエステルをジアルキルアミン塩（例えばジメ
チルアミン塩酸塩）、ジオキサンおよびホルマリンの存
在下トリエチルアミンで処理する。反応混合物をエチル
エーテルで抽出し、エーテル抽出物をヨードメタンで処
理して、式ＣＸＸ［［：ｌ　：の沃化アルキル塩を形成
し、これを順次ジメチルホルムアミドの存在下で加熱し
て出発物質を形成びｎが１である、即ち式〔豆■〕： ０Ｒ２ の化合物の製造において、式〔■■〕：の出発物質は、
式（ＸＸＶＩ）　： の１−　トＩＪフェニルメチルイミダゾールを不活性溶
剤（例えばテトラヒドロフラン）中ｎ−ブチルーＩＪチ
ウムと反応させ、冷却した後反応混合物を式〔ｘｘｖｎ
）　： のヨードテトラヒドロピラン−２−イルオキシアルカン
で処理して式（ＸＸＶ）　： Ｃ−（Ｃ６Ｈ５）３ のイミダゾール化合物を形成し、これを有機酸（例えば
酢酸）で処理して出発物質ＣＸＸＶＩを形成することに
より製造されてよい。
式［Ｉ）においてｎが０１およびＲ３がである、即ち式
ＣＸＸ［Ｘ）　： Ｒ２ の化合物は、式〔℃卸： 保護基 署 の保護されたイミダゾリル−１−ヨードアルカン（ここ
で、保護基として例えば（−ブチルオキシカルボニル）
を処理し、例えば好ましくは不活性雰囲気（窒素）下ト
リフルオロ酢酸およびアニソールで処理して保護基を除
去し、式［ＸＸＸ）　：の化合物を形成し、これを以下
の操作に使用することにより製造されてよい。
式ＣＸＸＸＩ）： Ｏ １１１ Ｒ２ 、ｑホスフィニル酢酸エステルを不活性溶剤（例えばジ
メトキシエタン）の存在下、および好ましくは不活性雰
囲気（例えばアルゴン）下水素化ナトリウムなどの塩基
で処理し、次いで反応混合物を上記沃化イミダゾリル化
合物で処理して式〔ＸｘｘＩ〕の化合物を形成する。次
に、ジエステルＣＸＸＸＤを式〔（ｙ　〕；　ＨＸ−Ｏ
Ｒ４のイミノもしくはアミノ酸またはエステルで上述の
カップリング剤の存在下で処理して、式〔℃α〕： ０（α２）ｒｆｌｏ〔ＸｘＩｘ〕 ＩＩ　　　Ｉ　　　　　　　ＩＩ Ｒ２ の本発明化合物を形成する。
びｎが０である。即ち式〔℃σ〕： ０　Ｒ２ の化合物は、式ＣＸＸＶＩ　： のイミダゾリルヒドロキシアルカンに保護基（例エバベ
ンジルオキシカルボニル基）を結合させて式ＣＸＸＸＶ
Ｉ　： 保護基 ■ の保護されたイミダゾリルヨードアルカンを形成するこ
とにより製造されてよい。次いで、式ＣＸＸＸＶＩ　：
　　　　　　保護基 蕃 の保護された沃化物を用いて上述の本発明化合物■ 式ＣＩ）においてＲ３がＨ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−
１ＷＬ２がＨｌおよびｎがＯである、即ち式［ＸＸＸＶ
Ｉ］　：０＝ＣＨ ＮＨ Ｒ２ の化合物は、式〔■〕： ＮＨ２ ■ Ｒ２ の化合物を無水酢酸およびギ酸の混合物で処理すること
により製造されてよい。
Ｉ Ｒフ ル生放物は、上記反応において既に所定位置にエステル
基を有する式〔■〕またはＣＩＸ）のイミノまたはアミ
ノ酸を用いることによって得られる。
かかるエステル反応体は、Ｎ−原子を保護するよまたは
（Ｈ２Ｃ）３−Ｃ−０−Ｃ−Ｑなどの酸クロリドで処理
することにより製造することができる。次に、保護され
た酸化合物を式〔℃〕： １ ７ （ココテ、Ｌは脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）
　（例えば塩素、臭素、トリルスルホニルオキシ等）で
ある。） の化合物と塩基の存在下で反応させた後、例えば酸処理
または水素添加でＮ−保護基を除去する。
またＲ４が、 １ ７ 酸物はＲ４が水素である式ＣＩＩの生成物を等モルの式
［Ｘ［）の化合物で処理することによっても得ることが
できる。Ｒ２とＲ４が同一で−ＣＨ−０−Ｃ７Ｒ８であ
るジエステル生成物は、Ｒ２７ とＲ４が共に水素またはアルカリ金属塩である式ＣＩ）
の生成物を２当量もしくはそれ以上の式〔℃〕の化合物
で処理することにより得ることができる。　　　　　　
Ｏ Ｒ２が−ＣＨ−０−（、Ｒ８である式〔■〕のエステＲ
フ ル生放物は、Ｒ２が水素またはアルカリ金属塩、および
Ｒ４がベンジルまたはベンズヒドリルである式ＣＩ）の
生成物を塩基の存在下式［ＸＩ）の化合物で処理するこ
とにより得ることができる。Ｒ４エステル基を例えば水
素添加で除去することにより、Ｒ２が−ＣＨ−０−Ｃ−
Ｒ８、およびに４が水素であるに７ 式〔Ｉ〕の生成物が収得される。
に１ｏがアミンである式ＣＩ］の生成物は、’１０がア
ジドである式ＣＩ）の対応生成物を還元することにより
得られる。
Ｒ２が水素である式〔■〕の化合物は、（１）Ｒ２がア
ルキルである式ＣＩ）の対応化合物をハロシラン（例え
ばブロモトリメチルシラン）、次いで水で処理するか、
あるいは０）パラジウム／活性炭を用いるＲ２がベンジ
ルである式ＣＩ）の対応化合物の接触水素添加により、
二者択一的に得ることができる。これらの生成物は、式
ＣＩａ）：Ｈ を有する。
式ＣＩ）においてＲ４が水素である、即ち式ＣＩｂ〕：
Ｒ２ の化合物は、式ＣＩＩまたはＣＩａ）の化合物の塩基性
加水分解により得ることができる。これに代えて、Ｒ４
が容易に除去しつるエステル基（例えば【−ブチル）で
ある式ＣＩ）またはＣＩａ）の化合物をトリフルオロ酢
酸およびアニソールで処理して式［Ｉｂ）のカルボン酸
を得ることができる。
ｎが１である式〔工〕のホスフィニルアルカノイル置換
プロリンは、式ＣＩＶ）のプロリン誘導体を式のホスホ
ランと反応させることにより二者択一的に製造すること
ができる。
反応は不活性有機溶剤（例えばアセトニトリル、ジクロ
ロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン等）中有機塩
基（例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミン等）の存在下で行った場合に、最も容易に進
行する。
式〔ｍ、：＋のホスフィニル−酢酸もしくはプロピオン
酸誘導体は、公知の手順を用いて製造することができる
（例えば米国特許第４１６８２６７号、１９７９年９月
１８日発行＃照）。式〔Ｍ〕のボスポランは、Ｚｈ、０
ｂｓｈ、Ｋｉｍ、、３７：４１１（１９６７年）および
Ｚｈ、　０ｂｓｈ、　Ｋｉｍ、、３８：２８８（１９６
８年）こ記載の手順を進行して製造することができる。
式［ＩＶ）の各種イミノ酸およびアミノ酸並びにエステ
ルは、上述の文献や各種特許および係属Ｕ、ｊ出願に記
載されている。また各種の置換プロリンも、マウガーら
のＣｈｅｍ、Ｒｅｖｉｅｗ　、　５５巻、４７〜８６頁
（１９６６年）に開示されている。
オンデツテイらはＵ、ｊ特許第４１０５７７６号および
Ｕ、に、出願第２０２８３２７号において各種のアルキ
ル、ハロケン、エーテルおよびチオエーテル置換プロリ
ンを開示し、イワオらはＵ、に、出願第２０２７０２５
号において各種の５−置換プロリンを開示している。
アミンまたはイミノ酸が公知の場合、慣用手段によって
エステルに容易に変換することができる。例えばＲ４が
【−ブチルであるエステルは、対応するＮ−カルボベン
ジルオキシイミノ酸を酸性条件下インブチレンで処理し
、次いで接触水素添加によりＮ−カルボベンジルオキシ
保護基を除去して得ることができ、またＲ４がベンジル
であるエステルはイミノ酸をベンジルアルコールおよび
塩化チオニルで処理することにより得ることができる。
または−（ＣＨ）　　　−シクロアルキルである置換ｍ
ｌ プロリンは、式〔■〕： １ １ の４−ケトプロリンを式［ＸｎＩ］　：　Ｒｌｏ−Ｍｇ
　−ハＯまたはＲ−Ｌｉ（ここで、Ｒｌｏは前記と同意
義、０ ハロはＢｒまたはＣ））のグリニャルまたはリチウム試
薬の溶液と反応させて式（ｘｒｖ）　：Ｈ を収得することにより製造される。この化合物を脱水剤
（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫酸カリウ
ムまたはトリフルオロ酢酸）で処理して式ＣＸＶＩ　： １０ の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを収得する。式
〔■〕の化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基
の除却および水素添加により、所望の出発物質が収得さ
れる。Ｒｌｏがシクロヘキシルである置換プロリンは、
４−フェニルプロリン化合物を更に水素添加して製造す
ることができる。
ンは、式〔■〕の４−ケトプロリンを水素および触媒の
存在下またはシアノトリヒドリド硼酸ナトにより製造さ
れてよい。
ｕ、ｓ、特許第４２１７３５９号に開示の如く、カルバ
モイルオキシ置換プロリンは、ヒドロキシ置換Ｎ−保護
プロリンをホスゲン、次いでジアルキルアミンと反応さ
せることにより得ることができる。
Ｎ−保護基の除去により、所望の出発物質が収得される
。
Ｕ、ｊ特許第４３１１６９７号に開示の如く、式ＣＢＩ
Ｉ、（Ｌ） のプロリンおよびそのエステルは、式〔Ｃ〕二〇 のケト化合物またはそのエステルを式：ＨＣ（Ｙ−に１
３）３のオルソホルメートまたはチオポルメートおよび
酸（例えば濃硫酸またはＰ−）ルエンスルホン酸）の存
在下、式［Ｄ］：Ｒ１３−Ｙ−Ｈのアルコールまたはチ
オールと反応させることにより製造することができる。
Ｙが酸素の場合接触水素添加あるいはＹが硫黄の場合臭
化水素および酢酸の処理によりカルボベンジルオキシ基
を除去して、所望化合物を収得する。
式ＣＩ［）の出発物質は、式ＣＸＶＤ　：１ ０−アルキル のアルキルまたは（置換）アラルキルアルコキシホスフ
ィニル酢酸アルキルエステルを水素化ナトリウムなどの
塩基およびテトラヒドロフランなどの不活性溶剤の存在
下、ｋ３基の適当な保護を有するに３の第１ハライド誘
導体（例えばＲａ　−Ｂ　ｒ　）でアルキル化して式〔
Ｘ■〕： Ｒ３ １１ ０−アルキル を形成することにより製造されてよい。式〔Ｘ■〕のケ
ン化により、酸ＣＩ［、）が収得される。
式〔■〕の出発物質は、標準文献手順に従って製造され
てよい。
Ｒ２またはＲ４の少なくとも一方が水素である本発明化
合物は、各種無機および有機塩基と塩基性塩を形成し、
これらも本発明の技術的範囲内に属する。かかる塩とし
ては、アンモニウム塩、リチウム、ナトリウムおよびカ
リウム塩などのアルカリ金属塩（これらが好ましい）、
カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金
属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒ
ドラドミン塩、およびアルギニン、リシン等などのアミ
ノ酸との塩が包含される。非毒性の生理学的に許容しう
る塩が好ましいか、その他の塩も例えば目的生成物の単
離あるいは精製に有用である。かかる塩は通常の技法を
用いて形成される。
上記で示した如く、Ｘで表わされる式ＣＩ）の生成物の
分子のアミノもしくはイミノ酸またはエステル部分は、
Ｌ−立体配置にある。Ｒ３の存在に基づき、少なくとも
１つの他の不斉中心が側鎖に存在し、多分その他につい
てはＲ２の定義に左右されるだろう。従って、適当に当
該化合物の幾つかはジアステレオマー形状またはその混
合物で存在しうる。上述の製法は出発物質としてラセミ
化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー形状用
することができる。ジアステレオマー生成物を製造する
場合、それらを通常のクロマトグラフィーまたは分別結
晶法で分離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されている式ＣＩ）の生成物は、
シス−トランス異性を起こす。最終生成物の立体配置は
、式〔■〕の出発物質のＲｌｏ、Ｒ１、およびに□２置
換基の立体配置に左右されるだろう。
式〔■〕の化合物およびその生理学的に許容しうる塩は
血圧降下剤である。それらはデカベプチドアンギオテン
シンエのアンギオテンシン■への変換を抑制し、このた
めアンギオテンシン関連高血圧症を減少または緩和する
のに有用である。酵素レニンのアンギオテンシノーゲン
（血漿中のプソイドグロブリン）に対する作用によって
、アンギオテンシン■が生成する。アンギオテンシンＩ
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアン
ギオテンシン■に変換される。後者は、各種哺乳動物種
（例えば人）の高血圧症の各種症状の原因物質としてか
かわり合う活性な昇圧物質である。本発明の化合物は、
アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンギ
オテンシン■の形成を減少または削除することにより、
アンギオテンシノーゲン→（レニン）−９アンギオテン
シン■−、（ＡＣＥ）→アンジオテンシン■連鎖を干渉
する。このように本発明化合物の１種（またはこれらの
混合物）を含有する組成物を投与することにより、アン
ギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人
）の高血圧は軽減される。血圧を減少させるには、約０
．１〜１００■／体重輸）７日に基づくことを条件とし
て、１回用量または好ましくは２〜４回分割１日用量が
適当である。
かかる物質は経口投与することが好ましいが、皮下経路
、筋肉内径路、静脈内経路または腹腔内注射経路などの
非経口経路も採用することができる。
本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して配
合することもできる。本発明化合物と利尿薬からなる併
用生成物は、それを必要とする哺乳動物種に対して、本
発明化合物の総１日用量約３０〜６００■、好ましくは
約３０〜３００■で、および利尿薬の場合約１５〜３０
０”９１好ましくは１５〜２００ｍｌ１からなる有効量
で投与することができる。本発明化合物との併用使用に
企図される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例えば
クロルチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロロチアジド、ポリチアジド
またはベンチアジド）、加えてエタクリニック酸、チク
リナフエン、クロルタリドン、７０セミド、ムンリミン
、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピ
ロノラクトン、並びにそれらの塩類である。
式ＣＩ）の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの組
成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくは懸
濁液に配合することができる。式〔Ｉ〕の化合物的ｌＯ
〜５００ｍ！７を、許容医薬プラクティ、ｚ　（ａｃｃ
ｅｐｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒａｃｔ
ｉｃｅ）　　で要求される単位用量形態の、生理学的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの組成物または
調製物の活性物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が
得られるように設定される。
以下に挙げる実施例は本発明を説明するためのもので、
本発明の好ましい実施態様である。温度は摂氏目盛りの
度数で示す。［ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８Ｊとハ、架橋ポリス
チレンージビニルベンゼンスルホン酸・カチオン交換樹
脂を指称する。また［ＨＰ−２０Ｊとは、多孔性架橋ポ
リスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂を指称する
。
実施例１ （±）−１−（５−アミノ−２−〔ヒドロキシ−（４−
フェニルブチル）ホスフィニル）　−１−オキソペンチ
ル〕−Ｌ−プロリンのａ造ニーＡ、１−ブロモ−３−（
Ｎ−）リフェニルメチル）アミノプロパンの製造ニー ２００−のＣ）（２Ｃ）２中の２０９（９１，４ｍモル
）の１−ブロモ−３−アミノプロパン臭酸塩（アルドリ
ツヒ）および１８．Ｆｌ（１８３ｍモル）のトリエチル
アミンの混合物に、２２．９９ＣＢ２．３ｍモル）のト
リフェニルメチルクロリド（アルドリツヒ）を加える。
混合物を窒素上室温で４８時間保持し、次いで１，５ノ
の酢酸エチルで希釈し、５００一部・の水、塩水で３回
リンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）する。有機溶液を減圧濃
縮して３０ｆＩの態化放物を得、これを温へキサンで結
晶化して１５゜７７の１−ブロモ−３−（Ｎ−）リフェ
ニルメチル）アミノプロパン（ｍ、Ｐ、１０３〜１０５
℃）ヲ得る。また母液の濃縮および更にヘキサンの希釈
によって、４．２９の第２収得物の１−ブロモ−３−Ｐ
、９８〜１１０℃）が付与され、これによって収雪１６
．９９Ｃ６４％）となる。
Ｂ、〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
酢峻メチルエステルの製造ニー ｕ、　ｓ、特許第４１６８２６７号に記載の如く製造し
た（４−フェニルブチル）亜ホスホン酸ジエチルエステ
ル（１００５ｙ、３．９６モル）をメチルブロモアセテ
ートＣ６３５ｆ、４，１５モル）に、アルゴン雰囲気上
内部温度を５０〜６０℃に維持するような速度で氷冷し
ながら滴下する。滴下終了（約１時間必要）時、混合物
を６０℃（浴温）で１．５時間加熱し、次いてドライア
イス−アセトントラップにそれ以上揮発物が集まらなく
なるまで減圧下６０℃で維持する。生成物は実質的に純
粋なｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
酢酸メチルエステルテアった。
元素分析（Ｃ□２Ｈ１７０４Ｐとして）：計算値：Ｃ５
６，２４、Ｈ６，６９、ＰＩ３．０９゜実測値：　Ｃ５
６，１１，Ｈ６，４２、ＰＩ３．１０Ｃ，５−（Ｎ−ト
リフェニルメチル）アミノ−２−〔エトキシ−（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕ペンタン酸メチルエステ
ルの製造ニーアルゴン下水浴中で冷却した１、６−の乾
燥ＤＭＥ中（７）８９．２’９（３，７２ｍモル）のＮ
ａＨ（リンス、油中６０％分散）の懸濁液に、全量１．
５−のＤＭＥで移した項目Ｂのホスフィン酸側鎖ジエス
テル１、ｏｔｇ（３，ａｓｍモル）を加える。直ちにガ
ス発生が観察され、水浴を１５分間取除き、その時間の
終わりに透明な黄緑色溶液が得られる。次に反応混合物
を、５−のＤＭＥに溶解した１、９３１５．０８ｍモル
）の１−ブロモ−３−（Ｎ−４リフエニルメチル）アミ
ノプロパン（項目Ａに記載と同様に製造）で処理し、溶
液をアルゴン下室温で４２時間攪拌し、次いで８０−の
エーテルと共に分岐漏斗に移す。有機溶液を２０一部の
水、塩水で３回リンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）
する。減圧濃縮して２．６２の粘稠油状物を収得し、５
％ＥｔＯＡｃ−エーテルを用い１３（ｌのＥＭ９３８５
シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーを行なう
。各両分を含有する生成物をプール（ｐｏｏｌ　）して
、１．１４９（５６％）の標記Ｃ生成物を収得する。シ
リカゲルにおけるｔｌｃ　（薄層クロマトグラフィー）
、Ｒｆ＝０．２５、ニー　ｆ　ル：　ＥｔｏＡｃ（ＵＶ
。
ＰＭＡ）＝４：ｌ。
Ｄ、５−　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
２−〔エトキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕ペンタン酸メチルエステルのａ造ニーＣａＣノ２乾燥
チューブで保護された、２０−のＣＨ２Ｃノ２中（７）
１．１０ｇ（１，８４ｍモル）（７）項目Ｃのトリチル
アミンに、トリフルオロ酢酸（１〇−）を室温で５分間
にわたって添加する。４５分後、反応混合物を１００−
のエーテルで希釈し、４０−および２０ｍ／部のＩＮ−
ＨＣノ水溶液、最後に１０ｔｎｌの水で抽出する。かか
る酸性水溶液を減圧濃縮して５３４Ｍ９の無色粘稠油状
物を得る。この物質は、ｔｌｃ　：　Ｒｆ＝０．５４、
シリカゲル、ｎ−ＢＬＶＯＨ：ＨＯＡ　ｃ　：　Ｈ２０
（Ｐ　Ｍ　Ａおよびニンヒドリン）＝４：１：１による
と均質であった。上記粗アミンをアルゴン下、７．１４
の乾燥ピリジンに溶解する。
次に、水浴冷却した溶液を３４９■（２，０４ｎ１モル
）のベンジルクロロホルメート（アルドリツヒ）で処理
し、栓をして一晩冷凍する。次に反応混合物を１ＯＯｒ
ｎｌのＥｔＯＡｃで希釈し、２〇一部の１Ｎ−ＨＣノ　
で３回、２０−の水、飽和ＮａＨＣ０３水溶液、水およ
び塩水でリンスし、次いで乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｓ　
）　Ｌ　、減圧濃縮して４８９ＷＩｇの粗生成物とスル
。ＣＨ２Ｃｊ　２　：Ｍ　ｅ　ＯＨ−３０：　１を用い
３５９のＥＭ９３８５シリカゲルにおけるフラッシュク
ロマトグラフィーにより、４３６ｗ１ｉの表記り生成物
（ベンジルアルコール混入）を得る。予備層（ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｖｅ　１ａｙｅｒ　）クロマトグラフィー（
２０ｃａ　Ｘ　２０ＣＩＩ　Ｘ　２０ｎ＊、シリカゲル
、（：ｋ１２Ｃ４２：Ｍｌ！０ｆ（−２５：１）による
最終精製により、３４８■（項目Ｃ化合物より全体で６
５％）の標記り生成物を収得する。シリカゲルにおける
ＬＩＣ，Ｒｆ＝０．４７、ＣＨ２ＣＩｔ　２　：　Ｍ　
ｅ　ＯＨ（ＵＶ、ＰＭＡ　）　＝　１５　：　ｌ。
Ｅ、５−　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ／−
２−Ｃエトキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕ペンタン酸の製ａニー ３−のメタノール中の３３８■（０，６９ｍモル）の溶
液に窒素上室温で１．７３艷のＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶
液を加える。反応混合物を一晩攪拌し、次いで水で希釈
し、エーテルでリンスする。水性層を水浴で冷却し、濃
ＨＣノでｐＨ１〜２に酸性化し、ＥｔｏＡｃで抽出する
。有機抽出物を水および塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）ｔ、、蒸発させて２８０■の表記Ｅ酸（８５％）
を得る。シリカゲルにテｔ　Ｉｃ、　Ｒｆ　＝０．１４
　、ＣＨ２ＣＩｔ２　：　ＭｅＯＨ（ＵＶ、ＰＭＡ）＝
１２：１゜ Ｆ、１−（５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−〇エトキシー（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニルツー１−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリン・【−ブ
チルエステルの製造ニーアルゴン下水浴で冷却した２−
の乾燥ＴＨＦ中の２９１”１９（０，６１２ｍモル）の
項目Ｅ酸および１３６’９（０，７９６ｍモル）のし−
プロリン、１−ブチルエステルの溶液に、１８５１ｒ９
（０，６７３ｍモル）のジフェニルホスホリルアジド（
アルドリツヒ）を加えた後、６８．１”９（０，６７３
ｍモル）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を４
それぞれ５ｍｌのｌｏ　％　ＫＨＳＯ３、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯａおよび塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５０４）　
し、減圧濃縮して３８８”９の粗生成物とする。予備層
クロマトグラフィー（２０αＸ　２０ＱＩ　Ｘ　２ｗｍ
、シリカゲル、ＣＨ２Ｃ）２　：　Ｍｅ　０Ｈ−２０’
　１で溶出）で精製して、カップリングした表記Ｆ生成
物２９３■（７４％）を収得する。シリカゲルにおける
（）ｃ、ＲＥ−〇３、ＣＨ２Ｃノ２：ＭｅＯＨ（υ■、
ＰＭＡ）＝１５：１゜ Ｇ、（±）−１−［５−アミノ−２−〔ヒドロキシ−（
４−フェニルブチル）ホスフィニル）−１−オキソペン
チル）−ｔ−プロリンのａａミニ−護された中間体（項
目り化合物）（２８５１１Ｆ、０．４５３ｍモル）を栓
付フラスコ内にて室温で、２ｒｎｌの４　Ｎ　−ＨＢ　
ｒ　／ＨＯＡ　ｃで２回−晩中処理する。反応の終了は
【ノＣ（シリカゲル、ｎ　−ＢｕＯＨ：　ＨＯＡｃ　：
Ｈ２Ｏ＝　３１’　：　１　：　１　）で判断した。次
に反応混合物を水で繰返して希釈し、蒸発させて所望生
成物の粗ＨＢｒ塩を収得する。次に該塩を水に溶解し、
２０ｒｎ／（２８ｍ当量）のＡＧ５ＱＷ−Ｘ２（Ｈ＋）
ポリスチレンスルホン酸イオン交換樹脂を詰込んだカラ
ムに適用し、初めに水で溶離してＨＢｒを除去する。最
後に２％ピリジン水溶液で溶離して、凍結乾燥後白色固
体の生成物を得る。生成物の収量は０．６Ｈ２０溶媒化
合物で１７４”ｌｌｉ’（９１％）であった。
実施例２ （±）−１−［６−アミノ−２〔〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキソヘ
キシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー Ａ、４−フタルイミド−１−ヨードブタンの製造１６０
ｓ／の乾燥アセトン中の１０９（３５，４ｍモル）の４
−フタルイミド−１−ブロモブタン（アルドリツヒ）の
溶液を、５３９Ｃ３５４ｍモル）の沃化ナトリウムで処
理する。室温で−晩攪拌後、反応混合物を許過し、減圧
濃縮し、１ノのエーテルおよび３００ｒｎｌの酢酸エチ
ルの混合物に溶解する。有機溶液を１５０一部のＨ２０
，５％ＮａＨ３Ｏ水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水でリンスし
、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させて１１．４１９８％
）の標記沃化物を白色固体沃化物の形状で残置する。温
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した試料はｍ、ｐ。
８５〜８７℃を有し、その微量分析は以下の通りであっ
た。
元素分析（Ｃ０２Ｈ１２ＮＯ２Ｉとして）：計算値：Ｃ
４３，７９、Ｈ３，６８、Ｎ４２６．１３８５６゜ 実測値：Ｃ４４，０５、Ｈ３，６２、Ｎ４．２２、ｌ３
８４８゜ Ｂ、２−メトキシカルボニル−６−フタルイミドヘキサ
ン酸メチルエステルの製造ニー ２２０ｍ／の乾燥ＴＨＦ中ノ１．８１９　（７５，４ｍ
モル）の水素化す）　ＩＪウム（未洗浄の油中５０％分
散体３．６２Ｆより）の水浴で冷却した懸濁液にアルゴ
ン下、きれいなジメチルマロネート（１１Ｆ、８３．２
ｍモル）を加える。添加終了時透明な溶液が生成し、冷
却浴を１５分間取除き、次いでこれを戻し、２１０ｍ／
の乾燥ＴＨＦ中の２４．８ｇ（７５，４ｆ１１モル）の
項目Ａ沃化物の溶液を１０分間にわたって添加する。次
に反応混合物を加温し、９時間還流する。次に反応系を
冷却して室温とし、５００、、ｌ／のエーテルで希釈腰
　１００．ｎｌのＨ２０，１００ｒｎ！部の５４　Ｎ　
ａ　ＨＳ　Ｏ３水溶液で２回、Ｈ２Ｏおよび塩水でリン
スし、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、蒸発させて２４．８９Ｃ
９９％）の粗標記Ｂ生成物を得、これを次工程に供した
。この粗生成物を１３Ｃ＋　ＮＭＲおよびＴＬＣ（灯−
〇、６４．０．５１（副生成物装置）、シリカゲル、Ｅ
ＬｏＡｃ、：ヘキサン（ＩＪｖ４ＰＭＡ）−１：１使用
）で特性決定した。試料をＥＭ９３８５シリカゲルにて
ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅ【０ＡＣ＝５０：１て溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで収率７５％に精製した所、標
記生成物が固体形状（ｍ、Ｐ、５５〜５８℃）で得られ
る。
元素分析（Ｃ，７Ｈ□９Ｎ０６　として）：計算値：Ｃ
６１，２５、Ｈ５７５、Ｎ４，２００実測値：Ｃ６１，
２８、Ｈ５，８３、Ｎ４．１３゜Ｃ０２−ジメチルアミ
ノメチル−２−メトキシカルボニル−６−フタルイミド
ヘキサン酸メチルエステル・メチオシド塩の製法ニー ３０ｍ／のジオキサン中の項目Ｂジエステル（粗生成物
、２４．８Ｓ’、呼称値（ｎｏｍ、）　７４．４　ｍ　
モル）、ジメチルアミン塩酸塩Ｃ１２，８９，１５２ｍ
モル、アルドリッヒ）およびｌＯ−のホルマリン（ホル
ムアルデヒド３．７９．１２３ｍモル）の混合物に、ト
リエチルアミン（７，７ｙ、７６．１ｍモル）を加える
。混合物を栓をして、室温で４１時間攪拌する。次いで
反応系を１１ｒｎｌのトリエチルアミンで処理し、４０
ｏ、ｎｌのエーテルおよび５０−の水で処理する。エー
テル抽出物を更に水および塩水でリンスし、乾燥（Ｎａ
２Ｓ０４）し、減圧濃縮して主生成物加えて少量の出発
物質の混合物２９２７を得、１３ｃｍＮ　Ｍ　Ｒで特性
決定をした。この混合物を精製せずに次工程に用いた。
項目Ｂジエステルおよび所−のマンニッヒ塩基生成物の
混合物を３０艷のエーテルに溶解し、５２゜８５’（３
７２ｍモル）のヨードメタンで処理する。
混合物を栓をして、室温で１９ａｔｊ間攪拌する。母液
を濾過および濃縮した後、濃縮物を１５ｒｎｌのヨード
メタンで５時間再処理し、全量２１．１１（ジメチルマ
ロネートより全収率５３％）の標記Ｃメチオシド塩を得
る。ｍ、ｐ、１８４〜１８７℃（ｄ（分解））。
元素分析（Ｃ２Ｐ２ｇＮ２０６Ｉ　として）：計算値、
Ｃ４７，３８、Ｈ５，４９、Ｎ５．２６、■２３．８４
゜ 実測値二Ｃ４７，６６、Ｈ５，３７、Ｎ５３１、■２３
．６９゜ ＤＪ−メチリデン−６−フタルイミドヘキサン酸メチル
エステルの製造ニー 項目Ｃメチオシド塩（２０，５９，３８，５ｍモル）を
８０１ｎｌの乾燥ＤＭＦ中、アルゴン下７５℃にて４０
時間加熱する。この時間の終りに、冷却した反応混合物
を酢酸エチルリンス液と共に濾過し、減圧濃縮してＤＭ
Ｆを除去する。残渣を２５０−の８２０と１５０−のエ
ーテル間に分配する。水溶液を１５０＋？１／部のエー
テルで２回抽出する。集めたエーテル抽出物をそれぞれ
１２５一部のＨ２０゜５％Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ３水溶液お
よびＨ２０で２回リンスする。次いで抽出物を塩水でリ
ンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）する。減圧濃縮して８．８
７９の粗生成物を収得する。４４０グのシリカゲル（ウ
オットマンＬＰＳ−１およびＥＭ９３８５）にてヘキサ
ン：ＥｔｏＡｃ　＝３　：　１で溶離してフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、７．９（１（７１％）の標記
Ｄアクリレートを無色油状物で得る。ＴＬＣＲｆ、、、
。
０．２７、シリカゲルにて、ヘキサ７：　ＥｔｏＡｃ（
ＵＶ、　ＰＭＡ　）−３：　１０ Ｅ、５−フタルイミド−２−〔〔エトキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−へキサン酸メチル
エステルの製造ニー 項目ＤアクリレートＣ３，８７？、１３．５ｍモル）、
（４−フェニルブチル）亜ホスホン酸ジエチ層 ルエステル（４，ｌＩＰ、１６．２ｍモル）詔よび氷酢
酸（１，２２Ｆ、２０．２　ｍモル）の混合物を窒素下
、７０℃にて２４時間加熱する。次いで反応混合物を冷
却し、１−の水で処理し、５００ｍ／のエーテルに溶解
し、塩水でリンスする。次いで有機溶液を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　Ｌ、減圧濃縮して７．６９の粗生成物とする。
３２０７のＥＭ９３８５シリカゲルにて１．８ノのエー
テル：ヘキサン−５＝１．１ノのエーテル、１．５ノの
エーテル：アセトン＝４＝１．１．６ノのエーテル：ア
セトン−３：１および１ノのＥｔｏＡｃて連続的に溶離
してフラッシュクロマトグラフィーを行い、４．１ｘ９
（５９％の実質的に純粋な標記Ｅ生成物を収得する。Ｔ
ＬＣＲｆ＝０．３４．０．５３（不純物）゛、シリカゲ
ルにて、エーテル：アセトン（ＵＶ、ＰＭＡ）＝４：１
０不純物の純粋試料を初期の画分から得、これを１３Ｃ
−ＮＭＲでフェニルブチルホスホン酸ジエチルエステル
と識別した。
Ｆ、６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕メチル〕ヘキサン酸の製造ニー 項目Ｅ化合物（４，１１５’、呼称値８ｍモル）をそれ
ぞれ８−の酢酸および濃ＨＣノおよび４−のＨ２０の混
合物中で、２０時間還流する。この時間の終りに、冷却
した反応混合物を２００−のＨ２０で希釈し、４〇一部
のエーテルで３回リンスする。
水溶液を減圧濃縮し、Ｈ２０中に調製した１２０ｍ７の
ＡＣ３ＱＷ、−Ｘ２（Ｈ＋）樹脂に適用する。酸性物質
の溶離後、カラムを２％ピリジン水溶液で溶離し、得ら
れるニンヒドリン陽性画分をプールし、Ｈ２０と共に蒸
発させおよび凍結乾燥後１．８２ｙ（６７％）の白色粉
末標記Ｆ化合物を得る。ｍ、ｐ、１９３〜１９６℃（ｄ
）、電気泳動：ｐＨ６，５で＋５．３１（４５分、２０
００Ｖ、ｓｓｍＡ）、＝７ヒドリンおよびカルボキシル
スプレー（ＩＰｒａＹ）　テ目視、２Ｎａ　−塩につい
て満足な　Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲ＋ スペクトルが得られる。
元素分析（Ｃ１７Ｎ（２８ＮＯ４Ｐ−Ｈ２０ｔシて）：
計算値；Ｃ５ｇ、８８、Ｈ８，３１，Ｎ４．０４、Ｐ８
．９゜ 実測値：Ｃ５８，８３、Ｈ８，３１、Ｎ４．１２、Ｐ８
８゜ ０．６−ベンジルオキジカルボニルアミノ−２−〔〔ヒ
ドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチ
ル〕ヘキサン酸の製造ニー７−の乾燥ＣＨ３ＣＮ中の項
目Ｆアミノジ酸（１，６４り、４．８０ｍモル）の攪拌
懸濁液をアルゴン下室温にて、４゜９４ｇ（１９，２ｍ
モル）のビスートリメチルシリルトリフルオロアセトア
）ドで処理する。９０分後発ンジルクロロホルメート（
１，２３２，７，２ｍモル）を加える。反応系を栓をし
て室温で３６時間保持し、次いで３−の水で冷却し、１
５０ｍ／の飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３で希釈し、４０ｍ／部
のエーテルで３回リンスする。集めたエーテル抽出物を
５０．、＋７の飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３で逆抽出する。集
めたＮ　ａ　ＨＣ０３水溶液を濃ＨＣノでｐＨ１〜２に
酸性化し、１５０ｒｎ１部のＥｔｏＡｃ　：エーテル＝
５：１で３回抽出する。有機ｒｓ液を５０ｍ１．部の水
、塩水で２回リンスし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　
Ｕ、減圧濃縮して２．３４９Ｃ定量）の実質的ＴＬＣ均
質生成物とする。３３りのウオットマンＬＰＳ−１シリ
カゲルにてＧ（２Ｃ）２：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ＝　
２５　：　１：　１を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行い、適用量１．１４９から１．１０ｇの生成物
（収率９９％）を得る。ＴＬＣＲｆ＝Ｏ，１３、シリカ
ゲルにて、ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　
（Ｕ　Ｖ、ＰＭＡ）＝２０：１：１゜ Ｈ，（±）−１−（６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕メチル〕−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン
儂ベンジルエステルの製造ニー７−の乾燥ＴＨＦ中の１
．２０ｇ（２，５２ｍモル）の項目Ｇジ酸の溶液をアル
ゴン下、氷水浴中で冷却し、４０９ｗ９（２，５２ｍモ
ル）ノカルボニルジイミダゾールで処理する。１時間後
、Ｌ−プロリン・ベンジルエステル［酸塩（６０９■、
２．５２ｍモル）を加えた後、５１０”ＰＣ５，０４ｍ
モル）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を室温
となるまで一晩中放置し、次いで１００−のＥｔｏＡｃ
で処理し、１５−の１０％ＫＨ５Ｏ４、）Ｉ、、０、塩
水でリンスし、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。溶剤を減圧除
去して、１．７ｙの粗生成物を収得する。６８７のＬＰ
Ｓ　−１ウオツトマンのシリカゲルにてＣＨ２Ｃｔ２：
　ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ＝　３０　：　１　：　１を用い
てフラッシュクロマトグラフィーヲ行い、１．２ＩＦ（
７２％）の標記Ｈジアステレオマー生成物混合物を得る
。ＴＬＣＲｆ　＝　０．４１　、０．４９、シリカゲル
にて、ＣＨ２Ｃｌ２：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ（ＵＶ。
ＰＭＡ）＝２０　：　１　：　１゜ １、（±）−１−（６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オ
キソヘキンル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニ
ー ３００、、Ｉ／のＭ　ｅ　ＯＨ中の１．２１　ｇＬ（１
，８２ｍモル）の項目Ｈ生成物の溶液を５００■の１０
％Ｐｄ／Ｃの存在下、室温で１気圧にて低速流のＨ２で
処理する。７時間後反応混合物を濾過し、７４０ｗ１の
ガラス状固体に濃縮する。この物質を、１４２１１９（
１，６９ｍモル）のＮａＨＣＯ３を含む水ｉ１４！Ｌ、
４０４カラムのＡＧ　５ＱＷ−Ｘ８（Ｌｔ　　）樹脂に
通す。
ニンヒドリン陽性画分のプールによって、８２０■のジ
ーＬｉ”塩を得る。２５Ｘ２５０ｍの登録商標「Ｄｉａ
ｉｏｎ　Ｊ（逆相ポリスチレン〕カラムにて各画分を７
ｉ／２．５分で取り５ｏｏ−のＨ２Ｏから５００−のＣ
Ｈ３ＣＮの勾配を用いて最終精製を行う。画分を含む生
成物の凍結乾燥により、６２０１ｑ（７１％）の標記生
成物を１．７　Ｈ２０溶媒化合物で収得する。
実施例３ （±）−１−［６−アミノ−２−ＣＣＣＣ２，２−ジメ
チル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキソヘキシ
ル）−Ｌ−プロリンの製造ニーＡ、（±）−１−［６−
アミノ−２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕メチル〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ベ
ンジルエステルの製造ニー 〇、６−の乾燥ＤＭＦ中の０．４３５′ｇ（０，６５６
ｍモル）の（±）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル］−１−オ
キソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩および０
．３９５９　（２，６２ｍ％ル）のクロロメチルピバレ
ート（アルドリツヒ）の混合物に、０．１３３ｙ（１，
３１ｍモル）のトリエチルアミンを加える。反応混合物
をアルゴン下で栓をし、室温で１８時間攪拌し、次いで
酢酸エチルで希釈し、１０％ＫＨ５Ｏ４、Ｈ２Ｏおよび
塩水でリンスし、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して
０．５８０２の粗生成物とする。５０ｇのウオットマン
ＬＰＳ−１シリカゲルにてエーテル：酢酸二チル：メタ
ノール−４０：２：１を用いてフラッシュクロマトグラ
フィーを行い、０．３３０Ｌｉ（６５％）の標記化合物
を油状物で得る。ＴＬＣＲｆ＝０．３３、シリカゲルに
て、エーテル：酢酸エチル：メタノール（ＵＶ、ＰＭＡ
）＝４０：２：１゜〔α〕Ｄ−−３９．６°（Ｃ＝１、
ＣＨＣ）３）。満足な１３Ｃ−およびＨ−ＮＭＲおよび
ＩＲスペクトルが得られる。
Ｂ、（±）−１４６−アミノ−２−［［（２，２＝ジメ
チル−１＝オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキソヘキシ
ル）−Ｌ−プロリンの製造ニー８−のメタノールおよび
２．ｎｌの酢酸の混合物中の項目Ａ（７）中間体０．２
７　ｇ（０，３５９ｒｎモル）の溶液に、２００■の１
０％Ｐｄ／Ｃを加える。反応混合物を低速流のＨＰに５
時間付し、アルゴンで７ラツンし、セライトで濾過する
。溶剤の蒸発後残渣を２５Ｘ２５０ｓｗのＨＰ−２０逆
相カラムにて、５００ｍ／の８２０から５００−のアセ
トニトリルへの直線勾配溶離で精製する。各面分を有す
る生成物をプールし凍結乾燥して、ガラス状凍結乾燥物
を収得し、これを５ｒｎｌのＨＰ０に溶解し、バイアル
に分配し再凍結乾燥して全量０．１４４９（６１％）の
標記生成物を１．６ＨＰ０溶媒化合物で得る。
実施例４ （±）−１−［６−アセチルアミノ−２（［（ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１
−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー １０ｍ１の水中の実施例２と同様に製造した３、５４９
Ｃ７，８６ｍモル）の（±）−６−アミノ−２−〔〔ヒ
ドロキシ＝（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチ
ル〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の溶液を、ｐＨ８，５に調整し、水浴で冷却する。
この溶液に１．５　、ｎｌの無水酢酸、および２０ｍ／
のｌＮ−ＮａＯＨを別々にそれぞれ１０１ｎ１部を３０
分間にわたって添加する。反応系を室温まで加温せしめ
、２時間攪拌し、次いて濃ＨＣノで峻性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶液をＨＰ０および塩水でリンスし
、次いで乾燥（Ｍｇ５０４）Ｌ、蒸発させて標記アセチ
ル化生成物を収得する。
実施例５ 〔±）−１−Ｃ６−ゲアニジオンー２−［［ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−
オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ビーティおよびマグラスの手順（１，Ｍ、　　ビーティ
およびデビット、■マグラス著「Ｊ　、　Ａｍ、（Ｊｎ
ｅｍＳｏｃ、Ｊ　（１９６０年、８２巻、４９８３頁）
）を追付して実施例２の生成物自体から単一工程で、実
施例２の生成物のグアニジノブチル側鎖類似体を製造さ
れてよい。
１６ｍ／の水中の６．４３　ｆ　（１４，３ｍモル）の
（±）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニルコメチル）−１−ｔキソヘキシ
ル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の溶液を、１．６９
（１当量）の０−メチル−ウレア塩酸塩（製造に対し、
Ｆ、クルツアーおよびＡ、ロウソン著「Ｏｒｇ、　Ｓｙ
ｎ、Ｊ　（１９５４年、３４巻、６７頁）参照）で処理
する。２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて、溶液のｐＨをｌ
θ〜１１に調整し、反応混合物を栓をし、必要な時ｐＨ
の定期的再調整を行い室温で数日間放置する。次に水性
反応混合物を濃縮し、ＨＰ０から１００％アセトニトリ
ルへ勾配溶離する登録商標［Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ−２０
Ｊ（ミツビシ・ケミカルズ社）カラムにて逆相クロマト
グラフィーによりクロマトグラフィーする。各面分を含
有する生成物を、サカグチ試薬スポットテストに対する
陽性反応により検出し、プールしおよび凍結乾燥して標
記化合物を収得する。
実施例６ （±）−１−［５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
−２−［Ｉ［：ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕メチル〕−１−オキソペンチル）−Ｌ−プロ
リンの製造ニー Ａ、３−　（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾ
ール−４−イル）プロパン−１−オールの製造ニー ３５−のＨ２Ｏ中の４．４７９　（３５，５ｍモル）　
（７）３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）プロパン
−１−オール（キビツ等著［Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ）
ｉｃＣｈｅｍ、　Ｊ　（１２巻、５７７頁、１９７５年
）に記載の手順に従って製造）および７．０３９（６９
，５ｍモル）のトリエチルアミンの溶液を、３５ｍ１の
ジオキサンに溶解した１　０．９９　（４４，２ｍモル
）の２−（（−ブトキシ力ルポニルオキシイミノール）
−２−フェニルアセトニトリル（アルドリツヒ）で処理
する。アルゴン下室温で一晩攪拌後、反応混合物を１０
％ＫＨ５Ｏ４水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
集めた有機抽出物を）（２０、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａお
よび塩水でリンスし、次いで乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、減
圧濃縮して標記Ａ化合物を得る。
Ｂ、３−（１−Ｅ−ブチルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）プロパン−１−ｐ−）ルエンスルホネー
トの製造ニー １０−の乾燥ピリジン中の３９（１３，３ｍモル）の項
目Ａで製造した化合物の溶液を、窒素雰囲気上水浴で冷
却し、３．８０９　（１９，９ｍモル）のＰ−）ルエン
スルホニルクロリドと共に加熱する。
栓をした反応混合物を冷凍装置に３日間入れ、次いで氷
水に注入し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽出物
はＨ２Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ，
ｉ　）　Ｕ、溶剤を減圧除去して標記Ｂ化合物を得る。
Ｃ，３−（１−Ｌ−ブチルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）−１−ヨードプロパンの製造ニー ２０−の乾燥アセトン中の４９（１０，５ｒａモル）の
項目Ｂで製造した化合物の溶液を１５．７Ｆ（１０５ｍ
モル）の固体沃化す）　ＩＪウムで処理する。
反応混合物を窒素雰囲気下２４時間還流し、次いで冷却
し、反応混合物をＨ２Ｏと酢酸エチル間に分配する。酢
酸エチル抽出物をＨ２Ｏおよび５％ＮａＨ３Ｏ３水溶液
、次いでＨ２０最後に塩水でリンスする。溶剤を減圧除
去して標記Ｃ化合物を収得する。
Ｄ、５−　（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾ
ール−４−イル）−２−メトキシカルボニルペンタン酸
メチルエステルの製造−一 実施例２の項目Ｂに記載の方法において、４−７タルイ
ミドー１−ヨードブタンの代わりに３−（１１−ブトキ
シカルボニルイミダゾール−４−イル）ヨードプロパン
（項目Ｃに記載と同様に製造）を用いて、標記り化合物
を得る。
Ｅ、２−ジメチルアミノメチル−５−（１−Ｌ−ブチル
オキシカルボニルイミダゾール−４−イル）−２−メト
キシカルボニルペンタン酸メチルエステル書メチオシド
塩の製造−一 実施例２−の項目Ｃに記載の方法において、２−メトキ
シカルボニル−６−フタルイミドヘキサン酸メチルエス
テルの代わりに５−（１−Ｅ−ブチルオキシカルボニル
イミダゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニルペ
ンタン酸メチルエステルを用いて、標記Ｅ化合物を得る
。
Ｆ、５−　（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾ
ール−４−イル）−２−メチリデンペンタン酸メチルエ
ステルの製造ニー 実施例２の項目りに記載の方法において、２−シメチル
アミノメチル−２−メトキシカルボニル−６−フタルイ
ミドヘキサン酸メチルエステル・メチオシド塩の代わり
に２−ジメチルアミノメチル−５−（１−ｔ−プチルオ
キシ力ルポニルイミーダゾール−４−イル）−２−メト
キシカルボニルペンタン酸メチルエステル・メチオシド
塩を用いて、標記Ｆ化合物を得る。
Ｇ、５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル’）−２−［エトキシ（４〜フエニルブチ
ル）ホスフィニル〕メチル〕ペンタン酸メチルエステル
の製造ニー 実施例２の項目Ｅに記載の方法において、２−メチリデ
ン−６−フタルイミドヘキサン酸メチルエステルの代わ
りに５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミダゾー
ル−４−イル）−２−メチリデンペンタン酸メチルエス
テルを用いて、標記Ｇ化合物を得る。
８．５−　（１−Ｌ−ブチルオキシカルボニルイミダゾ
ール−４−イル）−２−［エトキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕メチル〕ペンタン酸の製造ニー ｌ−のＴＨＦ中の５２１Ｗ９（１ｍモル）の項目Ｇ化合
物の溶液を水浴で冷却し、１．２　、、ｌ／のｌＮ−Ｎ
ａ０）（水溶液で処理する。数時間後反応混合物を濃Ｈ
Ｃ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させて標記Ｈ化合物
を得る。
１、（±）−１−［５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルイミダゾール−４−イル）−２−ＣＣＣエトキシ（
４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オ
キソペンチル〕−Ｌ−プロリン・【−ブチルエステルの
製造ニー ５−の乾燥ＴＨＦ中の５０６〜（１ｍモル）の項目Ｈ化
合物の溶液をアルゴン下水浴中で冷却し、１７８ｗ９（
１，１ｍモル）のカルボニルジイミダゾ−ルて処理する
。１時間後反応系を１８８”Ｐ（１゜１ｍモル）のし−
プロリン拳（−ｊチルエステルで処理した後、１０１■
（１ｍモル）のトリエチルアミンで処理する。反応混合
物を室温まで加温せしめ、次いで１０％ＫＨＳＯ４と酢
酸エチル間に分配する。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮλＨＣ
ノ３および塩水てリンスし、次いで乾燥（　Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ　４）　Ｌ，　、減圧濃縮して標記Ｉ化合物を収得
する。
Ｊ．（±）−１−Ｃ５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−ＣＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕メチル〕−１−オキソペンチル）−Ｌ−プ
ロリンの製造ニー １ｒｎｌノｃ）Ｉ２Ｃノ２中の６５９Ｍ９（１ｍモル）
の項目■化合物の溶液を２１４”？（１．４ｍモル）の
トリメチルシリルプロミドで処理する。４時間後、反応
混合物を減圧濃縮し、０．３−のアニソールを含む４−
のトリフルオロ酢酸に再溶解する。反応混合物を室温で
２時間攪拌し、次いで減圧濃縮して過剰のトリフルオロ
酢酸を除去する。次に残渣を水に溶解し、アセトニ）　
ＩＪルに対し直線勾配の水で溶離する登録商標［Ｄｉａ
ｉｏｏ　ＨＰ−２０Ｊ　　（ミツビシ・ケミカルズ社）
カラムにて、逆相勾配溶離でクロマトグラフィーする。
各画分を有する生成物を陽性パウリ−試薬スポットテス
トで検出し、次いでプールおよび凍結乾燥して標記生成
物を得る。
実施例７ （±）　−　１　−　（　５　−　（ｌ　Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−［Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］メチル］−１−オキソペンチル〕〕
−Ｌ−プロリンの製造ニー Ａ．３　−　（　１　−　トリフェニルメチルイミダゾ
ール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロパンの製造ニー １２、１％／の乾燥ＴＨＪ中の３１０■（１１７１モル
）の１−トリフェニルメチルイミダゾール（　Ｋ．Ｈ。
ビューチェルら著ｒ　Ｄｒｕｇｓ　　Ｍａｄｅ　ｉｎ　
ｇｅｒｌｎｙｊ（１９７２年、１５巻、７７頁））の溶
液を窒素下０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ　−　ＢｕＬ
ｉの１．７Ｍ溶液０．６　４　７，ｄ（　１．１　ｍモ
ル）で処理する。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで０
℃に再冷却し、２−の乾燥ＴＨＦに溶解した４０５■（
１．５ｍモル）の１−ヨード−３−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）プロパンで処理する。反応混合物
を室温まで一晩中加温せしめ、次いで水に注入し、酢酸
エチルで抽出する。有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥
（　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４　）する。溶剤を減圧除去して
標記Ａ化合物を得る。
Ｂ，ｌ−ヒドロキシ−蚕−（ＩＨ−イミダゾール−２−
イル）プロパンの製造ニー ２ｒｎｌのＴＨＦ中の４５２ｗｑ（１ｍモル）の項目Ａ
化合物の溶液を、２−の酢酸および２−のｌＮ−ＨＣノ
で処理し、室温で一晩中攪拌する。反応混合物をｐＨ１
１に調整し、ＣＨＣノ３で抽出する。有機抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させて標記Ｂ化合物を収得する
。
Ｃ．（±）−１−［５−（ＩＨ−イミダゾール−２ーイ
ル）−２−ＣＣＣヒドロキシ−（４−フェニルブチル）
ホスフィニルコメチル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−
プロリンの製造ニー 実施例６の項目Ａ−Ｊに記載の方法において、先ず３　
−　（　Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−
１−オールの代わりに１−ヒドロキシ−３−（ＩＨ−イ
ミダゾール−２−イル）プロパンを用いて、標記Ｃ生成
物を得る。
実施例８ （±）−１−［Ｉ５−　（　ＩＨ−イミダゾール−４ー
イ）Ｉ）−２−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル）−１−オキソペンチル）−Ｌ−プロリンの
製造ニー Ａ．３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−ヨー
ドプロパンの製造ニー ５−のトリフルオロ酢酸、５ｄのＣＨ２Ｃノ２および１
−のアニソールの混合物中の５ＰＣ１４．２ｍモル）の
３−（１−ｔ−プチルオキシ力ルボニルイ．ミｆゾール
−４−イル）−１−ヨードフロパン（実施例６の項目Ｃ
に記載と同様に製造）の溶液を、窒素下θ℃で６時間攪
拌し、次いで減圧濃縮し、ＣＨＣノ３と１　５　％　Ｎ
　ａ　２　Ｃ　０　３水溶液間に分配する。有機抽出物
の蒸発によって、標記Ａ化合物を得る。
Ｂ、５−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−〔エ
トキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕ペンタン
酸メチルエステルの製造ニー実施例１の項目Ｃに記載の
方法において、３−（Ｎ−）リフェニルメチル）アミノ
−１−ブロモプロパンの代わりに３−（１Ｂ−イミダゾ
ール−４−イル）−１−ヨードプロパンを用いて、１紀
Ｂ化合物を得る。
ｃ、（±）−ｘ−Ｃｓ−〔ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）−２−Ｃエトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニルツー１−オキソペンチル）−Ｌ−プロリン参メチル
エステルの製造ニー 水浴で冷却した７０−のジメチルホルムアミド中の３９
（７，３９ｍモル）の項目Ｂ化合物の溶液を３．６５艷
の２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で処理する。４時間後反応混合
物を２．０２９（７，３９ｍモル）のジフェニルホスホ
リ謝アジド（アルドリツヒ）、トリエチルアミン（０，
７４８ｇ、７．３９ｍモル）およびＬ−プロリン・メチ
ルエステル塩酸塩（１゜２２２．７．３９ｍモル）で処
理する。３時間冷却攪拌、次いで室温で１６時間攪拌後
、反応混合物を減圧濃縮し、水と酢酸エチル間に分配す
る。有機抽出物のワークアップ（ｗｏｒｋ　−ｕｐ　）
により標記Ｃ化合物を得る。
Ｄ、（±）−１−１：５−（ＩＨ−イミダゾール−４−
ｌル）−２−Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニルツー１−オキソペンチル）−Ｌ−プロリンの製
造ニー １０−のＣＨ２Ｃノ２中の１９　（１，９９ｍ−ｖ−ル
）（ｙ）項目Ｃ化合物の溶液を０．４５７　ｇ（２，９
８ｍ％ル）のブロモトリメチルシランで処理する。室温
で一晩攪拌後、溶剤を減圧除去し、粗生成物を１０−の
５　Ｑ　％ＴＨＦ水溶液に溶解し、次いで２ｍｌの２　
Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液と共に室温で１６時間加熱する。
反応混合物をＨ（ａ水溶液で中和し、減圧濃縮する。最
後に残渣を５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０ゲル涙過カラ
ムにてクロマトグラフィーを行い精製して標記生成物を
得る。
実施例９ （±）−１−Ｃ５−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）
−２−１ｍヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニルツー１−オキソペンチル）−Ｌ−プロリンの製造ニ
ー Ａ、３−（１−Ｅ−ブチルオキシカルボニルイミダゾー
ル−２−イル）−１−ヨードプロパンの製造ニー 実施例６の項目Ａ、ＢおよびＣに記載の方法において、
項目Ａの３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）フロパ
ン−１−オールの代わりに３−（ｌＨ−イミダゾール−
２−イル）プロパン−１−オールを用いて、標記入代合
物を得る。
Ｂ、（±）−１−Ｃ５−（ＩＨ−イミダゾール−２−イ
ル）−２−Ｃヒドロキシ−（５−フェニルブチル）ホス
フィニルツー１−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンの製
造ニー ３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−ヨードプ
ロパンから実施例８化合物の製法に記載の方法において
、３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−ヨード
プロパンの代わり墨こ３−（１−【−ブチルオキシカル
ボニルイミダゾール−２−イル）−１−ヨードプロパン
を用いて、標記生成物を製造する。
実施例１０ （±）−１４５−ホルミルアミノ−２−〔ヒドロキン（
４−フェニルブチル）ホスフィニルツー１−オキソペン
チル）−Ｌ−−７”ロリンの［ｉニー５艷の無水酢酸お
よび１５ｒｎｌの９０％ギ酸の混合物中のＩＦ（２，４
４ｍモル）の（±）−１−Ｃ：５−アミノ−２−〔ヒド
ロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニルツー１−
オキソペンチル〕−Ｌ−プロリン（実施例１に記載と同
様に製造）の溶液を、室温で３時間保持し、次いで蒸発
させて標記生成物を得る。
実施例１１ （±）−１−１１６−ホルミルアミノ−２−〔〔ヒドロ
キシ（４−フェニルブチル）〕〕メチルー−１−オキソ
ヘキシル〕Ｌ−プロリンのｉａミニ−艷の無水酢酸およ
び１５−の９（ｌギ酸の混合物中の１ｆ（２，２２ｍモ
ル）の（±）−１−（６−アミノ−２−［ＩＣヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１
−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩（実
施例２に記載と同様に製造）の溶液を、室温で３時間保
持し、次いで蒸発させて標記生成物を得る。
実施例１２ （±）−１−［６−アミノ−２−［Ｃ（２，２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕メチル〕ヘキシル）−Ｌ−プロ
リン・（２，２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ）メ
チルエステル・４−メチルベンセンスルホン酸塩（ｌ：
　ｔ　）ノｌｌ造：　−Ａ、（±）’−１−Ｃ６−フエ
ニルメドキシカルボニルアミノー２−〇ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１
−オキソプロポキシ）メチルエステルの製造ニーアルゴ
ン丁氷水浴で冷却した７−の乾燥ＴＨＦ中のＩｇ（２，
１０ｍモル）のジ＃！（実施例２の項目Ｇに記載と同様
に製造）の溶液に、３５８豐（２，２１ｍモル）のカル
ボニルジイミダゾールを加える。１時間後、冷反応混合
物を８５２〜（２，１０ｍモル）のし−プロリン・ピバ
ロイルオキシメチルエステル・Ｐ−）ルエンスルホン酸
塩で処理した後、４５２９（４，２０ｍモル）の゛トリ
エチルアミンで処理する。反応混合物を室温となるまで
一晩中放置せしめ、次いて酢酸エチルで希釈し、ｌＯ％
ＫＨ５Ｏ４、Ｈ２Ｏおよび塩水でリンスする。
有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、減圧濃縮して１
゜４４９の粗生成物を収得する。６０９のＬＰＳ−１シ
リカゲルにてＣＨ２Ｃ、／　２　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ＋　
Ｎｏ　Ａ　ｃ　ヨ３０：１：１で溶離してフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、９７６〜（６８％）の標記Ａ
化合物を油状物で収得する。〔α：ｌ］Ｄ＝　　１５．
８（Ｃ＝１、ＣＨＣｊ３）、ＴＬＣ、Ｒｆ　＝　０，１
２　（ＣＨ２ＣＪ２　：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ　（ＵＶ、
ＰＭＡ）＝３０　：　１　：　１にて）。
Ｂ、（±）−１−［６−フエニルメドキシカルポニルア
ミノー２−ＣＣＣ２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）−メトキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕メチル〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン＠（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステルの製ａ
ニー １．５艷の乾燥ＤＭＦ中（７）９５０”１９（１，３８
ｍモル）の項目Ａ化合物および６２５１Ｎ！（４，１５
ｍモル）のクロロメチルピバレート（アルドリツヒ）の
混合物に、７５１１９の沃化ナトリウムを添加する。１
０分攪拌後反応混合物を２７９１１Ｐ（２，７６ｍモル
）のトリエチルアミンで処理する。アルゴン下室温で１
日攪拌後、反応混合物をｌＯ−のエーテルで希釈し、１
０％にＨ３Ｏ４、Ｈ２Ｏおよび塩水てリンスし、次いで
乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ月−減圧濃縮して１．１ｇの
粗生成物とする。４４ｇのＬＰＳ−１シリカゲルにてヘ
キサン：酢酸エチル：メタノール−７：２：１で溶離し
てフラッシュクロマトグラフィーを行い、７２９ｗｇ（
６６囁）の標記Ｂ化合物を油状物で収得する。〔υ］Ｄ
−−３３．１　　（Ｃ＝１、ＣＨＣｊ！３）。ＴＬＣ，
Ｒｆ＝Ｑ、Ｑｇ、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（
ＵＶ、ＰＭＡ）＝７：２：１゜ Ｃ，（±）−１−［６−アミノ−２−［ＩＣＣ（２，２
−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕ヘキシル］−
Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メチルエステル・４−メチルベンゼンスルホン酸
塩（１：１）の製造ニー１５、、／のメタノール中の４
０２ｍ９（０，５０２ｍモル）ノ項目Ｂ化合物およヒｌ
　１４ｒＮｉ（０，６０２ｍモル）のｐ−）ルエンスル
ホン酸・１永和物の溶液を、１５０ｒｆｌｉの１０％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下１気圧で定常流のＨＰに付す。３時間後
反応混合物を濾過し、減圧濃縮して油状物とし、これを
２５　Ｘ　２５０閣の登録商標［Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ−
２０Ｊ逆相カラムにて２分／画分で収集し約４−７分の
流速で１００％Ｈ２Ｏ（５００，ｎｌ）から１００％Ｃ
Ｈ３ＣＮ（５０〇−）へ溶離する逆相勾配溶離クロマト
グラフィーにより精製する。画分５１〜５７より約４０
ｒＮｉのモノーＰＯＭエステル生成物を収得し、その間
画分５９〜６９のプール（ｐｏｏｌ　ｉｎｇ）および凍
結乾燥により２８６■の生成物を油状物で収得する。
この物質を３０ｍ！、のエーテルに溶解し、特性決定お
よび試験のためバイアルに分配する。エーテルの蒸発に
より油状物の標記生成物を得る。０５ＨＰ０溶媒化合物
（２６１１ｖ、収率６１嘔）。
実施例１３ （±）−１−Ｃ６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキソ
ヘキシル）−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−１−
オキソプロポキシ）メチルエステルの製造ニー １５−のメタノールおよび１艷の酢酸の混合物中の０．
８００ｇ（１，１６ｍモル）の（±）−１−［６−アミ
ノ−２−ＣＣＣＣ２，２−ジメチル−１−オキソプロポ
キシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕メチル〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメ
チル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル−４−メ
チルベンゼンスルホン酸塩（１：１）（実施例１２に記
載と同様に製造）の溶液をｆルピン下氷水浴で冷却し、
２５０〜の１０％Ｐｄ／Ｃで処理する。反応混合物をｌ
気圧で低速流のＨ２に３．５時間付し、次いで濾過し減
圧濃縮して０．７１０９の残渣を得、これを２５Ｘ２５
０ｍのＨＰ−２０カラムにて逆相勾配溶離クロマトグラ
フィー（５００＋７の１１２０から５００−のＣＨ３Ｃ
Ｎ、流出鷲約４−／分の直線勾配）により精製する。各
画分を含む生成物をプールおよび凍結乾燥して０．４７
６１７５％）の標記生成物を単離して０．９ＨＰ０溶媒
化合物で収得する。
実施例１４ （±）〜１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（２〜
フエニルエチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オキソ
ヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー Ａ、２−フェニルエチル亜ホスホン酸ジエチルエステル
の製造ニー ４５−の乾燥エーテル中の４．１３Ｆ（０，１７２モル
）のマグネシウムの懸濁液をアルゴン下、９０−の乾燥
エーテル中の３１．２９Ｃ０，１６８モル）の１−ブロ
モ−２−フェニルエタン（アルトリッヒ）の溶液を還流
を維持する速度で加えて処理する。反応系をアルゴン下
室温で一晩攪拌し、次いでアルゴン下濾過し、１０℃に
冷却し、６０−の乾燥エーテルに溶解した２６．、ｌ’
（０，１６８モル）のジエチルクロロホスホナイト（ア
ルドリツヒ）を温度を１０℃付近に保持するためゆっく
りと加えて処理する。添加後反応系を１時間還流し、ア
ルゴン下ｐ過し、１気圧で蒸留してエーテルを除去する
。残渣の真空蒸留（９４〜９６℃１０．５５ｒｍＨ９で
蒸留）により２０．６Ｌ！（５４％）の標記Ａ化合物を
得る。この物質の　Ｈ−ＮＭＲおよび１３　Ｃ−ＮＭＲ
は共に、割当構造に一致した。
Ｂ、５−フタルイミド−２−〔〔エトキシ（２−フェニ
ルエチル）ホスフィニル〕メチル〕ヘキサン酸メチルエ
ステルの製造ニー ０、８　ｍ／の氷酢酸中の２．３３１８．１１ｍモル）
の２−メチリデン−６−フタルイミドヘキサン酸メチル
エステル（実施例２の項目りに記載と同様に製造）およ
び２．０２９　（８，９２ｍモル）の項目Ａ化合物の混
合物を、アルゴン下６７〜７０℃で２７時間加熱する。
反応混合物を減圧濃縮して５．０ｍｌの粗標記Ｂ化合物
を得、これをＩＨ−ＮＭｋおよび１３Ｃ−ＮＭＲ分光分
析法で特性決定し、精製せずに次工程に用いる。
ｃ、６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（２−フェニルエ
チル）ホスフイニルンチル〕ヘキサン酸ノ製造ニー ８ｍ／の濃ＨＣノ、８ｍ／の氷酢酸および４−のＨＰ０
の混合物中の３．４６９（呼称値７．１４ｒＯモル）の
標記Ｂ化合物の溶液をＮ２下４８時間還流し、次いで冷
却し、１００−のＨＰ０て希釈し、４０．ｎ１部のエー
テルで３回リンスする。水溶液を減圧濃縮し、１００ｒ
ｎｌのＡ　Ｇ　５０Ｗ　−Ｘ２（）（＋）カラムに適用
する。水による溶離を中和ｐＨに戻した後、２％ピリジ
ン水溶液を用いて所望生成物を溶離する。
凍結乾燥して２，７０９の粗標記Ｃ化合物を白色固体で
得る。ＴＬＣ、Ｒｆ　＝０．１９、シリカゲルにて、ｉ
−Ｐ　ｒ　−ＯＨ：ＮＩ（３”、　ＨＰ０　（Ｕ　Ｖ　
、　　Ｐ　Ｍ　Ａ　、　ＮＩＮ）＝７：２：１゜電気泳
動（ｐＨ２，５，２０００■、３０分、５ｍＡ）ニー１
．１ｃｍ（ＮＩＮ）。ジー　Ｎａ＋塩の標記Ｃ化合物の
満足な’Ｈ−ＮＭＲおよひ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルが
得られる。この物質を更に精製せずに次反応に直接用い
る。
Ｄ、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−〔〔ヒ
ドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕メチル
〕ヘキサン酸の製造ニー ５ｒｎｌの乾燥アセトニ）　ＩＪシル中１．ＩＦ（呼称
値３．２ｍモル）の項目Ｃ化合物の懸濁液を窒素上室温
で、３．３ｆ（１２，８ｍモル）のビス−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド（アルドリツヒ）で処理
する。９０分後０．８１８９Ｃ４，８ｍモル）のペンジ
ルオキシクロロホルメートヲ加工、反応系を室温で２日
間攪拌し、次いで２．、Ｌ／のＲ２０で急冷し、１００
ｔ／の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で希釈し、エーテルで
リンスする。水溶液を濃ＨＣノでｐＨ１，２に酸性化し
、ｌｏｏ、ｎ１部のＥｔｏＡｃ　：Ｅｔ２０＝５　：　
１で３回抽出する。集めた有機抽出物をＲ２０および塩
水でリンス、、シ、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　）し、減圧
濃縮して１．５６９の粗生成物とする。
ＴＬＣ，Ｒｔ＝０．４０、シリカゲルにて、ＣＨ２Ｃ７
！２　：　ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ　（Ｕ　Ｖ　、　Ｐ　
Ｍ　Ａ　）　＝　ｌ　ｌ　：１　：　１０ｉｆ気泳動（
ＰＨ６，５，２０００Ｖ、４５分、１５ｍＡ　）　：　
＋４．４　Ｃ１ｌ　（Ｃ０ＯＨスプレー）。この中間体
０”）場合満足な’１−ｌ−１−Ｎ、１３Ｃ−ＮＭＲ１
１Ｒおよびマススペクトルか得られる。この生成物は更
に精製せずに用いる。
Ｅ、（±）−１−１１６−ベンジルオキシカルボニル７
ミ／−２−［（ヒドロキシ−（２−フェニルエチル）ホ
スフィニル〕メチル〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プ
ロリン・ベンジルエステルの製造Ｎ２下氷浴で冷却した
１２．ｎｌの乾燥ＴＨＦ中の１．５ｆ（呼称値３．３５
ｍモル）の標記り化合物の溶液を、６５２ｒＮｉ（４，
０２ｍモル）（７）カルホニルジイミダゾールで処理す
る。１時間後反応系を８１０■（３，３５ｍモル）のし
−プロリン−ベンジルエステルおよび６７８■（６，７
ｍモル）のトリエチルアミンで処理する。反応系を室温
まで一晩中加温せしめ、次いでエーテルと１０％ＫＨ５
Ｏ４水溶液間に分配する。エーテル層をＲ２０および塩
水でリンスし、乾燥（ＭｇＳ０４）−Ｌ、減圧濃縮して
１．２７の粗生成物を得る。５０９のＬＰＳ−１ウオツ
トマンシリカゲルにてＣＲ２Ｃｌ２　：Ｍｅ　ＯＨ：Ｈ
ＯＡｃ＝３０　：　１　：　１で溶離してフラッシュク
ロマトグラフィーを行い、７００■（３３％）の標記Ｅ
化合物を油状物で得る。ＴＬＣ、Ｒｆ　＝　０．１６、
シリカゲルにて、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：　ＨＯＡｃ
（ＵＶ、ＰＭＡ）＝２０　：　１　：　１゜（（ｆ）１
）＝−４０゜ＱＯ（Ｃ＝ｌ　ＳＭｅＯＨ）。満足なＩＨ
−ＮＭＲ１３Ｃ−ＮＭＲ，ＩＲおよびマススペクトルが
得られる。
Ｆ、（±）−１−Ｃ６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（
２−フェニルエチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−オ
キソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニ
ー ２０−のＭｅＯＨ中の６７０ＷＩ９（１，０５ｍモル）
の標記Ｅ化合物の溶液を、２５０■の１０％Ｐｄ／Ｃの
存在下１気圧で定常流のＲ２に付す。４時間後反応混合
物を許過し、減圧濃縮する。残渣をそのジーＬｉ＋塩に
変換し、２５Ｘ２５０冒の登録商標１”Ｄｉａｉｏｎ　
ＨＰ−２０Ｊ逆相カラムにて４００−の１００％Ｒ２０
から４００−の１００％ＣＨ３ＣＮへの勾配溶離で精製
する。凍結乾燥により２４０〜（５１％）の標記生成物
を単離して１．２Ｒ２０溶媒化合物で得る。
実施例１５〜９３ 丁記欄Ｉに示す亜ホスホン酸ジエステル、欄■に示すア
ミン化合物、および欄■に示すペプチドを使用して実施
例１の手順を追打し、欄■に示す生成物を得る。Ｒ２お
よびに４エステル基の両方を除去して実施例２および３
に記載の如き対応するジ酸または塩を収得してよく、あ
るいはカルボキシルエステル基Ｒ４のみを除去もしくは
Ｒ２エステル基のみを除去してもよい。
欄Ｉ　　　　　　　　　欄■ ０　　　　０ Ｒ，−Ｐ−ＣＨ２−Ｃ−ＯＣＨ３（Ｃ６）（５）３Ｃ，
−ＮＨ−（Ｃ馬嘉−Ｂｒｋ２ ｔｓ、　　　８３Ｇ−−Ｃ２Ｈ５ ｒｉｉ　　　　　　　　　　Ｘ　−ＯＲ４実施例　　　
　　　　　ＲＩ　　　　　　　　　　　　Ｒ２実施例　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｋ２ｋ
１ Ｈ 実施例　　　　　　　　　ＲＩＲ２ 実施例　　　　　　　ＲＩＲ２ ｓｒ＋　　　　　　　　　　　Ｘ　−０Ｒ４ｒｎ　　　
　　　　　　　　Ｘ　−ＯＲ，ｉ実施例　　　　　　　
　ｋＩＲ２ ｍ　　　　　　　　　　　Ｘ　−０Ｒ４実施例　　　　
　　　　ＲＩＲ２ ｒｎ　　　　　　　　　　　Ｘ　−０Ｒ４１ 実施例　　　　　　　　ｋＩＲ２ ｒｎ　　　　　　　　　　　Ｘ　−ＯＲ４ｍ　　　　　
　　　　　　Ｘ−０Ｒ４ ｒｎ　　　　　　　　　　　Ｘ　−ＯＲ４実施例　　　
　　　　　　ＲＩＲ２ 実施例　　　　　　　　　（、ｋ２ ｒｎ　　　　　　　　　　　Ｘ　−ＯＲ，ｓ実施例　　
　　　　　　　Ｂ　ＩＲ２ ７ｇ、　　　　Ｈ３Ｃ−（ＣＨ２）５−　　　　　　　
　　　２　５ｍ　　　　　　　　　　　　　ｘ−ＯｖＬ
４実施例　　　　　　　　　ＲＩＲ２ ｒｒ＋　　　　　　　　　　　　　Ｘ−０Ｒ４（印２）
２−５−ＣＨ３ 実施例　　　　　　　　ｇ　ｌＲ２ ｍ　　　　　　　　　　　　　　Ｘ　−０Ｒ４８ＣＨ３ 実施例　　　　　　　　　ＲＩＲ２ ｍ　　　　　　　　　　　Ｘ−０艮４ 実施例９４〜１７２ 下記槽■に示すアクリレートエステル（ここで、ｍはそ
れぞれ実施例１５〜９３に示すものと同様）、欄■に示
す亜ホスホン酸化合物（ここで、ｋｏおよびＲ２はそれ
ぞれ実施例１５〜９３に示すものと同様）、および欄■
に示すペプチド（ここで、Ｘ−０Ｒ４はそれぞれ実施例
１５〜９３に示すものと同様）を用いて実施例２および
３の手順を追行し、欄■に示す生成物（ここで、Ｒ１，
Ｒ２，ｍ。
Ｘおよび０ｖＬ４はそれぞれ実施例１５〜９３の欄■に
示すものと同様）を得る。
Ｒ２およびＲ４エステル基の両方を除去して対応するジ
酸または塩を収得してよく、あるいはカルボキシルエス
テル基ｋ　のみを除去もしくはに２エステル基のみを除
去してもよい。
（ここで、Ｒ２はＨ以 外のもの） Ｎ）（２ Ｒ２０ 実施例１７３〜２６１ （±）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ−（４
−フェニルブチル）ボスフィニル〕メチル〕−１−オキ
ソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の代わりに
実施例１．２．３．５〜１１および実施例１５〜１７２
の化合物のいずれがを用い、かかる化合物をそれぞれ下
記槽重に示す酸無水物のいずれかと反応させる以外は実
施例４の手順を追行して、Ｒ３かアルカノイルアミン （Ｒ９−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｆｒｌ−１ここでＲ９は
アルキル、ｍはＯまたは１〜５）、アラルカッイルアミ
ン（Ｒ，Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−１ここでＲ９はアリ
ールアルキル、ｍは０または１〜５）またはアロイル（
Ｒ９−Ｃ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−１ここでＲ９はアリール
、ｍはＯまたは１〜５）である対応する生成物を得る。
欄Ｉ １ （ｋｇＣ）２０ ＣＨａ、Ｃ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２、ε２Ｈ５、Ｃ６Ｈ
３（Ｑ−Ｌ２）２・０３Ｈ７ 実施例２６２ （±）−１−１１６−ゲアニジノー２’−ＣＣヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニルツー１−オキソ
ペンチル）−Ｌ−プロリンの製造ニー出発物質として実
施例１の化合物を使用する以外は実施例５の手順を追行
して、標記化合物を形成する。
実施例２６３〜４２０ 出発物質として実施例１５〜１７２の化合物のいずれか
を用いる以外は実施例５の手順を追行して、下記槽■に
示す対応グアニジノ化合物（ここで、Ｒ１，Ｒ２、ｎ　
ｓ　ｍ　、　ＸおよびＯＲ４は実施例１５〜１７２に示
すものと同様）を得る。
欄Ｉ ＮＨ２，Ｃ−ＮＨ 籠 ＮＨ Ｒ２ 実施例４２１〜４９９ 下記槽■に示すイミダゾール化合物（ここで、ｍは実施
例１５〜９３に示すものと同様）、欄■に示すホスフィ
ニル化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２は実施例１５〜９
３に示すものと同様）、および欄■に示すペプチド（こ
こで、Ｘおよびα−は実施例１５〜９３に示すものと同
様）を使用する以外は実施例６の手順を追行して、欄■
に示す生成物（ここで、ＲＲｍ、ＸまたはＯＲ４はそ１
’　　２− れぞれ実施例１５〜９３の欄■に示すものと同様）を得
る。
欄■　　　　　　　欄■ の） 欄■　　　　　　　　欄■ Ｒ２ 実施例５００〜５７８ Ｆ記構Ｉに示すヨード化合物（ここで、ｍは実施例１５
〜９３に示すものと同様）、欄■に示すホスフィニル化
合物（ここで、ｋｌおよびＲ２は実施例１５〜９３に示
すものと同様）、および欄■に示すペプチド（ここで、
ＸおよびＯＲ４は実施例１５〜９３に示すものと同様）
を用いる以外は実施例７の手順を追行して、欄■に示す
生成物（こコテ、Ｒ１，Ｒ２，ｍ、ＸおよびＯＲ４はそ
れぞれ実施例１５〜９３に示すものと同様）を得る。
欄■　　　　　　　　欄■ （ここで、〜はＨ以外のもの） 欄■　　　　　　　　欄■ Ｒ２ 実施例５７９〜６５７ 下記槽■に示すイミダゾール化合物（ここで、ｍはそれ
ぞれ実施例１５〜９３に示すものと同様）、欄■に示す
ホスフィニル化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞ
れ実施例１５〜９３に示すものと同様）、および欄■に
示すペプチド（ここで、Ｘ−０Ｒ４はそれぞれ実施例１
５〜９３に示すものと同様）を使用する以外は実施例８
の手順を追行して、欄■に示す生成物（ここで、［Ｌｌ
、Ｒ２，ｍ、ＸおよびＯＲ４はそれぞれ実施例１５〜９
３の欄■に示すものと同様）を得る。
［欄■ 【Ｉ Ｒ１−Ｐ　−ＣＨ−Ｃ−Ｘ−ＯＲ４ ０に２ 実施例６５８〜７３６ 下記槽■に示すイミダゾール化合物（ここで、ｍはそれ
ぞれ実施例１５〜９３に示すものと同様）、欄■に示す
ホスフィニル化合物（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞ
れ実施例１５〜９３に示すものと同様）、および欄■に
示すペプチド（ここで、Ｘ−０Ｒ４はそれぞれ実施例１
５〜９３に示すものと同様）を使用する以外は実施例９
の手順を追行して、欄■に示す生成物（ここで、Ｒ１，
１２，ｍ、ＸおよびＯＲ４はそれぞれ実施例１５〜９３
４＃ｈの欄■に示すものと同様）を得る。
欄Ｉ　　　　　　　　欄■ Ｒ２ 欄■　　　　　　　　　欄■ Ｒ２ 実施例７３７〜８１５ 実施例１化合物の代わりに下記槽■に示す化合物（ココ
テ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ　、　Ｘ　ｋよびＯＲ４はそれぞれ
実施例１５〜９３の欄■に示すものと同様）を用いる以
外は実施例１０の手順を追行して、欄■に示す化合物を
得る。
欄Ｉ　　　　　　　　　欄■ Ｒ２ 実施例８１６〜８９４ 実施例２化合物の代部りに下記欄Ｉに示す化合物（ここ
で、ＲＲｍ、ＸおよびＯＲ４はそれそｌ＃　　２Ｉ れ実施例１５〜９３の欄■に示すものと同様）を用いる
以外は実施例１１の手順を追付して、欄■に示す化合物
を得る。
欄Ｉ　　　　　　　　　欄■ し、Ｒ２およびに４エステル基の両方を除去して実を収
得してよく、あるいはカルボキシルエステル基Ｒ４のみ
を除去もしくはＲ２エステル基のみを除去してもよい。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 Ｒ２ で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩類 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミ
    ノアルキル、フリル、フリルアルキル、チェニル、チェ
    ニルアルキル、ピリジル、ピ１ ５ で、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、低級アル
    キル、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、フリル、フリ
    ルアルキル、チェニル、チェニルアルキノペピリジルま
    たはピリジルアルキル）、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独
    立して水素、低級アルキル、アリールアルキル、ベンズ
    ヒドリルまたは−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８（ここで、Ｒ７は
    水素、低級アル■ ７ キルまたはフェニル、Ｒ８は水素、低級アルキル、低級
    アルコキシまたはフェニル、またはＲ７とＲ８は共に合
    して−（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）３−１ｎは０また
    は１、　　　　　Ｏ Ｒ３はＮＨ２（ＣＨ２）ｍ−１Ｒ９″−Ｃ−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ２）ｍ−１低級アルキル、アリールまたはアリールア
    ルキル、ｍはＯまたは１〜５の整数）、およびのイミノ
    酸またはアミノ酸誘導体（ここで、Ｒ１゜は水素、低級
    アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロのｌ−または２−ナ
    フチル、−（０４２）ｍ、−シフロアのｌ−または２〜
    ナフチルオキシ、−５−低級アの１−または２−ナフチ
    ルチオ、 のｌ−または２−ナフチルチオ、 ＦＬ１３はハロゲンまたは−Ｙ　−Ｒ２３、Ｒ１４，Ｒ
    ′１４．Ｒ１５およびに′□５はそれぞれ独立してｖＬ
    ２０は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルペ　
    ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
    はフェニルメチル、Ｒ２１は水素、炭素数１〜４の低級
    アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜
    ４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍｌは０または１〜５の整数、 Ｐは１．２または３（但し、Ｒ２ＯまたはＲ２□が水素
    、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの場合のみ
    Ｐは１より大）、 Ｒ２２は水素または炭素数１〜４の低級アルキル、Ｙは
    酸素または硫黄、 Ｒ２３は炭素数°ｌ〜４の低級アルキル、合して非置換
    ５−もしくは６員環または１個もしくはそれ以上の炭素
    が炭素数１〜４の低級アルキルまたはジ（炭素数１〜４
    の低級アルキル）置換基を有する５−もしくは６員環を
    形成するもの、Ｈ１ −（ＣＨ２）ｒ−ＮＩ（２、−（ＣＨ２）、−５Ｈ，−
    （ＣＨ２）ｒ−８−ｒは１〜４の整数、 Ｒ１８ハ低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル、お
    よび Ｒ１９は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
    ル） である。〕。 ２、ｎがＯである前記第１項記載の化合物。 ３、ｎが１である・前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ３がＮＩ（２（ＣＨ２）、（ここで、ｍは２〜５
    ）である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｒｏがアリールアルキルである前記第１項記載記載
    の化合物。 ７、Ｒ４がＨまたはベンジルオキシである前記第６項記
    載の化合物。 ８、（±）−１−［５−アミノ−２−〔ヒドロキシ−（
    ４−フェニルブチル）ホスフィニル］−１−オキソペン
    チル］−Ｌ−プロリンの名称を有する前記第１項記載の
    化合物。 ９、（±）−１４６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４
    −フェニルブチル）ホスフ・イニルコメチル）−１−オ
    キソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの名
    称を有する前記第１項記載の化合物。 １０、　（±）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキ
    シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル］−１
    −オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の名
    称を有する前記第１項記載の化合物。 １１、（±）−１−Ｃ６−アセチルアミノ−２−〔ｃｃ
    ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチ
    ル］−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリンの名称を有
    する前記第１項記載の化合物。 １２、（±）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    （４−フェニルブチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−
    オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・（２゜２−ジメチル
    −１−オキソプロポキシ）メチフレエステルの名称を有
    する前記第１項記載の化合物。 １３、（±）−１−［６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
    （２−フェニルエチル）ホスフィニル〕メチル〕−１−
    オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の名称
    を有する前記第１項記載の化合物。 １４、前記第１項記載の血圧降下剤またはその医薬的に
    許容しうる塩および医薬的正許容しうる担体から成る高
    血圧症の治療に有用な組成物。 １５利尿薬をも包含する前記第１４項記載の組成物。
JP58043031A 1982-03-15 1983-03-14 アミノアルキル置換および関連置換ホスフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤 Granted JPS58170716A (ja)

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