JPH0480917B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0480917B2
JPH0480917B2 JP58043031A JP4303183A JPH0480917B2 JP H0480917 B2 JPH0480917 B2 JP H0480917B2 JP 58043031 A JP58043031 A JP 58043031A JP 4303183 A JP4303183 A JP 4303183A JP H0480917 B2 JPH0480917 B2 JP H0480917B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
lower alkyl
hydrogen
carbon atoms
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58043031A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58170716A (ja
Inventor
Ii Ryono Denisu
Daburyuu Petoriro Junia Edowaado
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS58170716A publication Critical patent/JPS58170716A/ja
Publication of JPH0480917B2 publication Critical patent/JPH0480917B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3223—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3258—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3288—Esters with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids R—P(OH)2; Thiophosphonous acids including RHP(=O)(OH); Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアミノアルキル置換および関連置換ホ
スフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤、更
に詳しくは、高血圧症の治療に有用な、下記式で
示される新規なアミノアルキル置換および関連置
換ホスフイン酸に関する。 式中、R1は低級アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、フリル、フリルアルキル、チエニル、チ
エニルアルキル、ピリジル、ピリジルアルキル、
アミノアルキルまたは
【式】（こ こで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、低
級アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキル
アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、フリル、フリルアルキル、チエニル、チエ
ニルアルキル、ピリジルまたはピリジルアルキ
ル）、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、アリールアルキル、ベンズヒドリルまた
は
【式】（ここで、R7は水素、低級 アルキルまたはフエニル、R8は水素、低級アル
キル、低級アルコキシまたはフエニル、または
R7とR8は共に合して−（CH2）2−、 −（CH2）3、−CH＝CH−または
【式】）、 ｎは０または１、 R3はNH2（CH2）n−、
【式】
【式】
【式】または
【式】（ここで、R9は水素、低級 アルキル、アリールまたはアリールアルキル、ｍ
は０または１〜５の整数）、および −XOR4は式： のイミノ酸またはアミノ酸誘導体（ここで、R10
は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロ
キシ、
【式】アジド、ア ミノ、 の１−または２−ナフチル、−（CH2）n1−シクロ
ルキル、
【式】−Ｏ−低級アルキ ル、 式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
ルキル、
【式】、また は式： の１−または２−ナフチルチオ、 R11はケト、ハロゲン、
【式】
【式】低級アルキ ル、式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
ルキル、
【式】また は式： の１−または２−ナフチルチオ、 R12はケトまたは
【式】 R13はハロゲンまたは−Ｙ−R23、 R14，R′14，R15およびR′15はそれぞれ独立して
水素または低級アルキル、またはR14′、R15およ
びR15′が水素でR14が
【式】 R20は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R21は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 m1は０または１〜５の整数、 ｐは１，２または３（但し、R20またはR21が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみｐは１より大）、 R22は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R23は炭素数１〜４の低級アルキル、
【式】またはR23基は共 に結合して非置換５−もしくは６員環または１個
もしくはそれ以上の炭素が炭素数１〜４の低級ア
ルキルまたはジ（炭素数１〜４の低級アルキル）
置換基を有する５−もしくは６員環を形成するも
の、 R16は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たは、
【式】 R17は水素、低級アルキル、
【式】
−（CH2）r−NH2、−（CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ
−−低級アルキル、
【式】 または
【式】 ｒは１〜４の整数、 R18は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル、および R19は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル） である。 本発明化合物の好ましい実施態様は、ｎが０ま
たは１、R1がフエニルまたはフエニルアルキル
（特にフエニル−C1〜C5のアルキル）、R2が水素、
【式】（ここで、R7は水素または低 級アルキル、R8は低級アルキル）、またはR2がア
ルカリ金属塩（例えばリチウム）を表わし、R3
がアミノアルキル（例えばアミノ−C2〜C5のア
ルキル）、ＸがＬ−プロリン、およびR4が水素で
あるかまたはアルカリ金属塩を表わす化合物
〔〕の化合物である。 本発明化合物において式〔〕の構造のアミノ
もしくはイミノ酸またはエステル部分に関する他
の好ましい化合物は、 R16が水素、 R17が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−CH2SH、−（CH2）2−Ｓ− CH3、
【式】
【式】または
【式】 R4が水素、アルカリ金属塩または
【式】（ここで、R7は水素またはメ チル、R8は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキルまたはフエニル）、 R10が水素、 R10がヒドロキシ、 R10がクロロまたはフルオロ、 R10が炭素数１〜４の低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、 R10がアミノ、 R10が−Ｏ−低級アルキル（ここで、低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、 R10が
【式】（ここで、 m1は０、１または２、R20は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）、 R10が
【式】（ここで、 m1は０、１または２、R20は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）、１−ナフチルオキシまたは２
−ナフチルオキシ、 R10が−Ｓ−低級アルキル（ここで、低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、 R10が
【式】（ここで、 m1は０、１または２、R20は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）、１−ナフチルチオまたは２−
ナフチルチオ、 R11が−Ｏ−低級アルキル（ここで、低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、 R11が
【式】（ここで、 m1は０、１または２、R20は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）、 R11が−Ｓ−低級アルキル（ここで、低級アル
キルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖基）、 R11が
【式】（ここで、 m1は０、１または２、R20は水素、メチル、メト
キシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）、 R12がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
は４−ヒドロキシフエニル、 R13が共にフルオロまたはクロロ、 R13が共に−Ｙ−R13（ここで、ＹはＯまたは
Ｓ）、R16が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
アルキルまたはR23基が共に結合して非置換５−
もしくは６員環または１個もしくはそれ以上の炭
素がメチルまたはジメチル置換基を有する５−も
しくは６員環を形成するもの、 R14，R′14，R15およびR′15が全て水素、または
R14がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまたは
４−ヒドロキシフエニルで、R′14，R15および
R′15が水素 である場合のものである。 本発明化合物において式〔〕の構造のアミノ
もしくはイミノ酸またはエステル部分に関する最
も好ましい化合物は、 Ｘが
【式】
【式】
【式】−NH−CH2− COOR4、
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 R4が水素、
【式】
【式】またはアルカリ金属 塩、 R10が水素、 R10がシクロヘキシル、 R10が炭素数１〜４の低級アルコキシ、 R10が
【式】
【式】または
【式】（ここで、m1は ０、１または２、R20は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、Cl、Br，Ｆまたはヒドロキ
シ）、 Ｙが酸素または硫黄でｔが２または３（特にＹ
が硫黄でｔが２） である場合のものである。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“アリール”とは、フエ
ニルまたは置換フエニル（ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルカ
ノイル、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノまた
はトリフルオロメチル基で置換）を指称する。フ
エニルおよびモノ置換フエニルが好ましく、フエ
ニルが最も好ましい。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“アルキル”とは、炭素
数10以下の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指称
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、デシル
等が挙げられる。各種記号の定義に用いる語句
“低級アルキル”とは、炭素数７以下の直鎖もし
くは分枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル
基は炭素数４以下のもので、メチルおよびエチル
が最も好ましい。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“アルコキシ”とは、炭
素数１〜８の基を指称する。炭素数１〜３のアル
コキシ基が好ましい。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“ハロゲン”とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を指称する。好ましい
ハロゲン基は弗素および塩素である。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、
カルボニル基と結合した上記アルキル基を指称す
る。 本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基
の一部として用いる語句“シクロアルキル”と
は、炭素数３〜７の飽和環式基を指称し、シクロ
ペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ましい。 語句“ハロ置換低級アルキル”とは、上述の低
級アルキル基であつてその１個もしくはそれ以上
の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換
されたものを指称し、例えばトリフルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，
２，２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロ
モメチル等が挙げられる。同様に語句“アミノ置
換低級アルキル”とは、１個もしくはそれ以上の
水素が−NH2で置換された低級アルキル基、即
ちアミノメチル、２−アミノエチル等を指称す
る。 語句フリルアルキル
【式】チエニルアルキル
【式】およびピリジルアル キル
【式】は、アルキレン結 合橋が有効な（available）炭素原子に結合して
いることを表わす。 式〔〕においてｎが０、およびR3がNH2
（CH2）n−である、即ち式： の化合物は、式〔〕： 〔式中、R′3はR3基の保護された形状を表わ
し、例えば保護基−NH−（CH2）nである。〕のホ
スフイニル酢酸（またはその活性化形状）を、式
〔〕：HX−OR4のイミノもしくはアミノ酸また
はエステルで、カツプリング剤（例えばジフエニ
ルホスホリルアジド、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール等）
の存在下カツプリングさせて式〔〕： を形成することにより製造されてよい。 存在する保護基が、例えばフエニルメトキシカ
ルボニルの場合水素添加し、あるいはフタリジル
の場合ヒドラジンで処理して該保護基を除去する
ことにより、本発明の式〔〕の化合物が得られ
る。 式〔〕においてｎが１、およびR3がNH2
（CH2）n−、
【式】または
【式】である、即ち式： の化合物は、式〔〕：
【式】 のアクリレートエステルを、式〔〕： の必要な亜ホスホン酸ジエステルで処理して式
〔〕： のミツシエル・アダクト（付加物）を生成し、次
いでこれをケン化し、式〔〕のアミノ酸または
エステルとカツプリングして式〔Ｘ〕： を形成することにより製造されてよい。 化合物〔Ｘ〕のR2′およびR3′から保護基を除
去することにより、ホスフイン酸〔〕が得られ
る。 語句“活性化形状”とは、酸の混合酸無水物、
対称酸無水物、酸クロリド、または活性化エステ
ルへの変換を指称する（Methoden der Orga−
nischen Chemie（Houben−Weyl）、XV巻、パ
ート、１頁以下、1974年のアシル化法の批評を
参照）。反応はカツプリング剤（例えば１，１−
カルボニルジイミダゾール、チオニルクロリド、
またはジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在
下で行うのが好ましい。 適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル等が包含され、グアニジニ
ルの場合ニトロである。かかる保護基は、反応終
了後水素添加、酸処理あるいは他の公知法により
除去される。 R2とR4の一方または両方が低級アルキル、ベ
ンジルまたはベンズヒドリルである式〔〕の生
成物を例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下水
素で処理するか、あるいは水性ジオキサン中の水
酸化ナトリウムもしくはジクロロメタン中のトリ
メチルシリルブロミドで化学的に処理することに
より水素添加して、R2およびR4が水素である式
〔〕の生成物を収得することができる。 式〔〕においてR3が
【式】およびR9がＨ以外で ある、即ち式〔〕： の化合物は、式〔〕または〔〕： の化合物を、式〔〕：
【式】の適当な 酸無水物と水酸化ナトリウムなどの強塩基の存在
下で反応させることにより製造されてよい。 式〔〕においてR3が
【式】およびｎが０また は１である、即ち式〔〕： の化合物は、式〔〕または〔〕の化合物
をメトキシウレア塩酸塩と塩基性媒体中で反応さ
せることにより製造されてよい。 式〔〕においてR3が
【式】およびｎが１である、 即ち式〔〕： の化合物の製造において、式〔〕： の出発物質は、先ず式〔〕： の出発イミダゾールに保護基（例えばベンジルオ
キシカルボニル基）を結合せしめ、式〔〕： の保護された化合物を形成し、次いでこれを不活
性雰囲気下トシル化して式〔〕： の化合物を形成することにより製造されてよい。 次いで上記トシル誘導体〔〕を沃化ナトリ
ウムと不活性溶剤（例えばアセトン）の存在下で
反応させて、式〔〕： の対応する沃化物を形成し、これを後の工程に使
用する。 ジメチルマロネート（（CH3OOC）2CH2）を不
活性溶剤（例えばテトラヒドロフラン）の存在下
水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、冷却し、
冷却した反応混合物を上記予め製造した沃化物で
処理して式〔〕： のジエステルを形成する。 次に上記ジエステルをジアルキルアミン塩（例
えばジメチルアミン塩酸塩）、ジオキサンおよび
ホルマリンの存在下トリエチルアミンで処理す
る。反応混合物をエチルエーテルで抽出し、エー
テル抽出物をヨードメタンで処理して、式〔
〕： の沃化アルキル塩を形成し、これを順次ジメチル
ホルムアミドの存在下で加熱して出発物質を形成
する。 式〔〕においてR3が
【式】およびｎが１である、 即ち式〔〕： の化合物の製造において、式〔〕： の出発物質は、式〔〕： の１−トリフエニルメチルイミダゾールを不活性
溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中ｎ−ブチル
−リチウムと反応させ、冷却した後反応混合物を
式〔〕： のヨードテトラヒドロピラン−２−イルオキシア
ルカンで処理して式〔〕： のイミダゾール化合物を形成し、これを有機酸
（例えば酢酸）で処理して出発物質〔〕を
形成することにより製造されてよい。 式〔〕においてｎが０、およびR3が である、即ち式〔〕： の化合物は、式〔〕： の保護されたイミダゾリル−１−ヨードアルカン
（ここで、保護基として例えばｔ−ブチルオキシ
カルボニル）を処理し、例えば好ましくは不活性
雰囲気（窒素）下トリフルオロ酢酸およびアニソ
ールで処理して保護基を除去し、式〔〕： の化合物を形成し、これを以下の操作に使用する
ことにより製造されてよい。 式〔〕： のホスフイニル酢酸エステルを不活性溶剤（例え
ばジメトキシエタン）の存在下、および好ましく
は不活性雰囲気（例えばアルゴン）下水素化ナト
リウムなどの塩基で処理し、次いで反応混合物を
上記沃化イミダゾリル化合物で処理して式〔
〕： の化合物を形成する。次に、ジエステル〔
〕を式〔〕：HX−OR4のイミノもしくはア
ミノ酸またはエステルで上述のカツプリング剤の
存在下で処理して、式〔〕： の本発明化合物を形成する。 式〔〕においてR3が
【式】およびｎが０である、 即ち式〔〕： の化合物は、式〔〕： のイミダゾリルヒドロキシアルカンに保護基（例
えばベンジルオキシカルボニル基）を結合させて
式〔〕： の保護されたイミダゾリルヨードアルカンを形成
することにより製造されてよい。次いで、式〔
〕： の保護された沃化物を用いて上述の本発明化合物
を形成する。 式〔〕においてR3が
【式】R2がＨ、およびｎが ０である、即ち式〔〕： の化合物は、式〔〕： の化合物を無水酢酸およびギ酸の混合物で処理す
ることにより製造されてよい。 R4が
【式】である式〔〕のエス テル生成物は、上記反応において既に所定位置に
エステル基を有する式〔〕または〔〕のイミ
ノまたはアミノ酸を用いることによつて得られ
る。かかるエステル反応体は、Ｎ−原子を保護す
るようイミノ酸またはアミノ酸を
【式】または
【式】などの酸クロリドで処 理することにより製造することができる。次に、
保護された酸化合物を式〔〕： （ここで、Ｌは脱離基（leaving group）（例
えば塩素、臭素、トリルスルホニルオキシ等）で
ある。） の化合物と塩基の存在下で反応させた後、例えば
酸処理または水素添加でＮ−保護基を除去する。 またR4が、
【式】である式〔〕 のエステル生成物は、R4が水素である式〔〕
の生成物を等モルの式〔〕の化合物で処理す
ることによつても得ることができる。R2とR4が
同一で
【式】であるジエステル生成 物は、R2とR4が共に水素またはアルカリ金属塩
である式〔〕の生成物を２当量もしくはそれ以
上の式〔〕の化合物で処理することにより得
ることができる。 R2が
【式】である式〔〕のエス テル生成物は、R2が水素またはアルカリ金属塩、
およびR4がベンジルまたはベンズヒドリルであ
る式〔〕の生成物を塩基の存在下式〔〕の
化合物で処理することにより得ることができる。
R4エステル基を例えば水素添加で除去すること
により、R2が
【式】およびR4が水 素である式〔〕の生成物が収得される。 R10がアミノである式〔〕の生成物は、R10
がアジドである式〔〕の対応生成物を還元する
ことにより得られる。 R2が水素である式〔〕の化合物は、（）R2
がアルキルである式〔〕の対応化合物をハロシ
ラン（例えばブロモトリメチルシラン）、次いで
水で処理するか、あるいは（）パラジウム／活
性炭を用いるR2がベンジルである式〔〕の対
応化合物の接触水素添加により、二者択一的に得
ることができる。これらの生成物は、式〔
ａ〕： を有する。 式〔〕においてR4が水素である、即ち式
〔ｂ〕： の化合物は、式〔〕または〔ａ〕の化合物の
塩基性加水分解により得ることができる。これに
代えて、R4が容易に除去しうるエステル基（例
えばｔ−ブチル）である式〔〕または〔ａ〕
の化合物をトリフルオロ酢酸およびアニソールで
処理して式〔ｂ〕のカルボン酸を得ることがで
きる。 ｎが１である式〔〕のホスフイニルアルカノ
イル置換プロリンは、式〔〕のプロリン誘導体
を式〔Ａ〕： のホスホランと反応させることにより二者択一的
に製造することができる。 反応は不活性有機溶剤（例えばアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン等）中有機塩基（例えばトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン等）の存在下
で行つた場合に、最も容易に進行する。 式〔〕のホスフイニル−酢酸もしくはプロピ
オン酸誘導体は、公知の手順を用いて製造するこ
とができる（例えば米国特許第4168267号、1979
年９月18日発行参照）。式〔〕のホスホラン
は、Zh.Obsh.Kim.，37：411（1967年）およびZh.
Obsh.Kim.，38：288（1968年）に記載の手順を追
行して製造することができる。 式〔〕の各種イミノ酸およびアミノ酸並びに
エステルは、上述の文献や各種特許および係属
U.S.出願に記載されている。また各種の置換プロ
リンも、マウガーらのChem.Review，66巻，47
〜86頁（1966年）に開示されている。 オンデツテイらはU.S.特許第4105776号および
U.K.出願第2028327号において各種のアルキル、
ハロゲン、エーテルおよびチオエーテル置換プロ
リンを開示し、イワオらはU.K.出願第2027025号
において各種の５−置換プロリンを開示してい
る。 アミノまたはイミノ酸が公知の場合、慣用手段
によつてエステルに容易に変換することができ
る。例えばR4がｔ−ブチルであるエステルは、
対応するＮ−カルボベンジルオキシイミノ酸を酸
性条件下イソブチレンで処理し、次いで接触水素
添加によりＮ−カルボベンジルオキシ保護基を除
去して得ることができ、またR4がベンジルであ
るエステルはイミノ酸をベンジルアルコールおよ
び塩化チオニルで処理することにより得ることが
できる。 U.S.特許第4316905号に開示の如く、R10が
【式】
【式】
【式】
【式】
または−（CH2）n1−シクロアルキルである置換プ
ロリンは、式〔〕： の４−ケトプロリンを式〔〕：R10−Mg−ハ
ロまたはR10−Li（ここで、R10は前記と同意義、
ハロはBrまたはCl）のグリニヤルまたはリチウ
ム試薬の溶液と反応させて式〔〕： を収得することにより製造される。この化合物を
脱水剤（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、
重硫酸カリウムまたはトリフルオロ酢酸）で処理
して式〔〕： の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを収得す
る。式〔〕の化合物のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル保護基の除却および水素添加により、所
望の出発物質が収得される。R10がシクロヘキシ
ルである置換プロリンは、４−フエニルプロリン
化合物を更に水素添加して製造することができ
る。 R10が置換アミノ基
【式】である置換プ ロリンは、式〔〕の４−ケトプロリンを水素
および触媒の存在下またはシアノトリヒドリド硼
酸ナトリウムの存在下アミン
【式】と反応 させることにより製造されてよい。 U.S.特許第4217359号に開示の如く、カルバモ
イルオキシ置換プロリンは、ヒドロキシ置換Ｎ−
保護プロリンをホスゲン、次いでジアルキルアミ
ンと反応させることにより得ることができる。Ｎ
−保護基の除去により、所望の出発物質が収得さ
れる。 U.S.特許第4311697号に開示の如く、式〔Ｂ〕： のプロリンおよびそのエステルは、式〔Ｃ〕： のケト化合物またはそのエステルを式：HC（Ｙ
−R13）3のオルソホルメートまたはチオホルメー
トおよび酸（例えば濃硫酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸）の存在下、式〔Ｄ〕：R13−Ｙ−Ｈの
アルコールまたはチオールと反応させることによ
り製造することができる。Ｙが酸素の場合接触水
素添加あるいはＹが硫黄の場合臭化水素および酢
酸の処理によりカルボベンジルオキシ基を除去し
て、所望化合物を収得する。 式〔〕の出発物質は、式〔〕： のアルキルまたは（置換）アラルキルアルコキシ
ホスフイニル酢酸アルキルエステルを水素化ナト
リウムなどの塩基およびテトラヒドロフランなど
の不活性溶剤の存在下、R3基の適当な保護を有
するR3の第１ハライド誘導体（例えばR3−Br）
でアルキル化して式〔〕： を形成することにより製造されてよい。式〔
〕のケン化により、酸〔〕が収得される。 式〔〕の出発物質は、標準文献手順に従つて
製造されてよい。 R2またはR4の少なくとも一方が水素である本
発明化合物は、各種無機および有機塩基と塩基性
塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲内に属
する。かかる塩としては、アンモニウム塩、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカ
リ金属塩（これらが好ましい）、カルシウムおよ
びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有
機塩基との塩（例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
塩、ヒドラドミン塩、およびアルギニン、リシン
等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性の
生理学的に許容しうる塩が好ましいが、その他の
塩も例えば目的生成物の単離あるいは精製に有用
である。かかる塩は通常の技法を用いて形成され
る。 上記で示した如く、Ｘで表わされる式〔〕の
生成物の分子のアミノもしくはイミノ酸またはエ
ステル部分は、Ｌ−立体配置にある。R3の存在
に基づき、少なくとも１つの他の不斉中心が側鎖
に存在し、多分その他についてはR2の定義に左
右されるだろう。従つて、適当に当該化合物の幾
つかはジアステレオマー形状またはその混合物で
存在しうる。上述の製法は出発物質としてラセミ
化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を利用することができる。ジアステレオマー生成
物を製造する場合、それらを通常のクロマトグラ
フイーまたは分別結晶法で分離することができ
る。 イミノ酸環がモノ置換されている式〔〕の生
成物は、シス−トランス異性を起こす。最終生成
物の立体配置は、式〔〕の出発物質のR10，
R11およびR12置換基の立体配置に左右されるだ
ろう。 式〔〕の化合物およびその生理学的に許容し
うる塩は血圧降下剤である。それらはデカペプチ
ドアンギオテンシンのアンギオテンシンへの
変換を抑制し、このためアンギオテンシン関連高
血圧症を減少または緩和するのに有用である。酵
素レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプ
ソイドグロブリン）に対する作用によつて、アン
ギオテンシンが生成する。アンギオテンシン
は、アンギオテンシン変換酵素（ACE）によつ
てアンギオテンシンに変換される。後者は、各
種哺乳動物種（例えば人）の高血圧症の各種症状
の原因物質としてかかわり合う活性な昇圧物質で
ある。本発明の化合物は、アンギオテンシン変換
酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシンの
形成を減少または削除することにより、アンギオ
テンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシン
→（ACE）→アンジオテンシン連鎖を干渉
する。このように本発明化合物の１種（またはこ
れらの混合物）を含有する組成物を投与すること
により、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺
乳動物種（例えば人）の高血圧は軽減される。血
圧を減少させるには、約0.1〜100mg／体重
（Kg）／日に基づくことを条件として、１回用量
または好ましくは２〜４回分割１日用量が適当で
ある。かかる物質は経口投与することが好ましい
が、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内注射経路などの非経口経路も採用することが
できる。 本発明の化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜300mgで、および利
尿薬の場合15〜300mg、好ましくは15〜200mgから
なる有効量で投与することができる。本発明化合
物との併用使用に企図される利尿薬の具体例は、
チアジド利尿薬（例えばクロルチアジド、ヒトロ
クロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロロチアジド、ポリチアジドまた
はベンチアジド）、加えてエタクリニツク酸、チ
クリナフエン、クロルタリドン、フロセミド、ム
ソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロ
リドおよびスピロノラクトン、並びにそれらの塩
類である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の場
合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することができ
る。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医薬
プラクテイス（accepted pharmaceutical
practice）で要求される単位用量形態の、生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。こ
れらの組成物または調製物の活性物質の量は、上
記指示範囲の適当な用量が得られるように設定さ
れる。 以下に挙げる実施例は本発明を説明するための
もので、本発明の好ましい実施態様である。温度
は摂氏目盛りの度数で示す。「AG−50W−X8」
とは、架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンスル
ホン酸・カチオン交換樹脂を指称する。また
「HP−20」とは、多孔性架橋ポリスチレン−ジ
ビニルベンゼンポリマー樹脂を指称する。 実施例 １ （±）−１−〔５−アミノ−２−〔ヒドロキシ−
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕−１−オ
キソペンチル〕−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ １−ブロモ−３−（Ｎ−トリフエニルメチル）
アミノプロパンの製造：− 200mlのCH2Cl2中の20ｇ（91.4mモル）の１−
ブロモ−３−アミノプロパン臭酸塩（アルドリツ
ヒ）および18.5ｇ（183mモル）のトリエチルア
ミンの混合物に、22.9ｇ（82.3mモル）のトリフ
エニルメチルクロリド（アルドリツヒ）を加え
る。混合物を窒素下室温で48時間保持し、次いで
1.5の酢酸エチルで希釈し、500ml部の水、塩水
で３回リンスし、乾燥（MgSO4）する。有機溶
液を減圧濃縮して30ｇの粗生成物を得、これを温
ヘキサンで結晶化して15.7ｇの１−ブロモ−３−
（Ｎ−トリフエニルメチル）アミノプロパン（m.
p.103〜105℃）を得る。また母液の濃縮および更
にヘキサンの希釈によつて、4.2ｇの第２収得物
の１−ブロモ−３−（Ｎ−トリフエニルメチル）
アミノプロパン（m.p.98〜110℃）が付与され、
これによつて収量16.9ｇ（64％）となる。 Ｂ 〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕酢酸メチルエステルの製造：− U.S.特許第4168267号に記載の如く製造した
（４−フエニルブチル）亜ホスホン酸ジエチルエ
ステル（10005ｇ、3.96モル）をメチルブロモア
セテート（635ｇ、4.15モル）に、アルゴン雰囲
気下内部温度を50〜60℃に維持するような速度で
氷冷しながら滴下する。滴下終了（約１時間必
要）時、混合物を60℃（浴温）で1.5時間加熱し、
次いでドライアイス−アセトントラツプにそれ以
上揮発物が集まらなくなるまで減圧下60℃で維持
する。生成物は実質的に純粋な〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕酢酸メチルエス
テルであつた。 元素分析（C12H17O4Ｐとして）： 計算値：C56.24、H6.69、P12.09。 実測値：C56.11、H6.42、P12.1。 Ｃ ５−（Ｎ−トリフエニルメチル）アミノ−２
−〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイ
ニル〕ペンタン酸メチルエステルの製造：− アルゴン下氷浴中で冷却した1.6mlの乾燥DME
中の89.2mg（3.72mモル）のNaH（リンス、油中
60％分散）の懸濁液に、全量1.5mlのDMEで移し
た項目Ｂのホスフイン酸側鎖ジエステル1.01ｇ
（3.38mモル）を加える。直ちにガス発生が観察
され、氷浴を15分間取除き、その時間の終わりに
透明な黄緑色溶液が得られる。次に反応混合物
を、５mlのDMEに溶解した1.93ｇ（5.08mモル）
の１−ブロモ−３−（Ｎ−トリフエニルメチル）
アミノプロパン（項目Ａに記載と同様に製造）で
処理し、溶液をアルゴン下室温で42時間撹拌し、
次いで80mlのエーテルと共に分液漏斗に移す。有
機溶液を20ml部の水、塩水で３回リンスし、乾燥
（MgSO4）する。減圧濃縮して2.6ｇの粘稠油状
物を収得し、５％EtOAc−エーテルを用い130ｇ
のEM9385シリカゲルにてフラツシユクロマトグ
ラフイーを行なう。各画分を含有する生成物をプ
ール（pool）して、1.14ｇ（56％）の標記Ｃ生成
物を収得する。シリカゲルにおけるtlc（薄層クロ
マトグラフイー）、Rf＝0.25、エーテル：EtoAc
（UV、PMA）＝４：１。 Ｄ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−〔エトキシ−（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕ペンタン酸メチルエステルの製
造：− CaCl2乾燥チユーブで保護された、20mlのCH2
Cl2中の1.10ｇ（1.84mモル）の項目Ｃのトリチル
アミンに、トリフルオロ酢酸（10ml）を室温で５
分間にわたつて添加する。45分後、反応混合物を
100mlのエーテルで希釈し、40mlおよび20ml部の
1N−HCl水溶液、最後に10mlの水で抽出する。
かかる酸性水溶液を減圧濃縮して534mgの無色粘
稠油状物を得る。この物質は、tlc：Rf＝0.54、
シリカゲル、ｎ−BuOH：HOAc：H2Ｏ（PMA
およびニンヒドリン）＝４：１：１によると均質
であつた。上記粗アミンをアルゴン下、7.1mlの
乾燥ピリジンに溶解する。次に、氷浴冷却した溶
液を349mg（2.04mモル）のベンジルクロロホル
メート（アルドリツヒ）で処理し、栓をして一晩
冷凍する。次に反応混合物を100mlのEtOAcで希
釈し、20ml部の1N−HClで３回、20mlの水、飽
和NaHCO3水溶液、水および塩水でリンスし、
次いで乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して489mgの
粗生成物とする。CH2Cl2：MeOH＝30：１を用
い35ｇのEM9385シリカゲルにおけるフラツシユ
クロマトグラフイーにより、436mgの表記Ｄ生成
物（ベンジルアルコール混入）を得る。予備層
（preparative layer）クロマトグラフイー（20cm
×20cm×20mm、シリカゲル、CH2Cl2：MeOH＝
25：１）による最終精製により、348mg（項目Ｃ
化合物より全体で65％）の標記Ｄ生成物を収得す
る。シリカゲルにおけるtlc、Rf＝0.47、CH2
Cl2：MeOH（UV、PMA）＝15：１。 Ｅ ５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−〔エトキシ−（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕ペンタン酸の製造：− ３mlのメタノール中の338mg（0.69mモル）の
溶液に窒素下室温で1.73mlの1N−NaOH水溶液
を加える。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水で
希釈し、エーテルでリンスする。水性層を氷浴で
冷却し、濃HClでPH１〜２に酸性化し、EtoAcで
抽出する。有機抽出物を水および塩水でリンス
し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて280mgの表記
Ｅ酸（85％）を得る。シリカゲルにてtlc、Rf＝
0.14、CH2Cl2：MeOH（UV、PMA）＝12：１。 Ｆ １−〔５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−２−〔エトキシ−（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ
−プロリン・ｔ−ブチルエステルの製造：− アルゴン下氷浴で冷却した２mlの乾燥THF中
の291mg（0.612mモル）の項目Ｅ酸および136mg
（0.796mモル）のＬ−プロリン・ｔ−ブチルエス
テルの溶液に、185mg（0.673mモル）のジフエニ
ルホスホリルアジド（アルドリツヒ）を加えた
後、68.1mg（0.673mモル）のトリエチルアミンを
加える。反応混合物を４時間冷却保持し、次いで
室温になるまで一晩放置する。次に反応混合物を
40mlのEtoAcで希釈し、それぞれ５mlの10％
KHSO4、水、飽和NaHCO3および塩水でリンス
し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して388mgの粗
生成物とする。予備層クロマトグラフイー（20cm
×20cm×２mm、シリカゲル、CH2Cl2：MeOH＝
20：１で溶出）で精製して、カツプリングした表
記Ｆ生成物293mg（74％）を収得する。シリカゲ
ルにおけるtlc、Rf＝0.3、CH2Cl2：MeOH（UV、
PMA）＝15：１。 Ｇ （±）−１−〔５−アミノ−２−〔ヒドロキシ
−（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕−１−
オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 保護された中間体（項目Ｄ化合物）（285mg、
0.453mモル）を栓付フラスコ内にて室温で、２
mlの4N−HBr／HOAcで２回一晩中処理する。
反応の終了はtlc（シリカゲル、ｎ−BuOH：
HOAc：H2Ｏ＝３：１：１）で判断した。次に
反応混合物を水で繰返して希釈し、蒸発させて所
望生成物の粗HBr塩を収得する。次に該塩を水
に溶解し、20ml（28m当量）のAG50W−X2
（H+）ポリスチレンスルホン酸イオン交換樹脂を
詰込んだカラムに適用し、初めに水で溶離して
HBrを除去する。最後に２％ピリジン水溶液で
溶離して、凍結乾燥後白色固体の生成物を得る。
生成物の収量は0.6H2Ｏ溶媒化合物で174mg（91
％）であつた。 実施例 ２ （±）−１−〔６−アミノ−２〔〔ヒドロキシ（４
−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕−
１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩の製造：− Ａ ４−フタルイミド−１−ヨードブタンの製
造：− 160mlの乾燥アセトン中の10ｇ（35.4mモル）
の４−フタルイミド−１−ブロモブタン（アルド
リツヒ）の溶液を、53ｇ（354mモル）の沃化ナ
トリウムで処理する。室温で一晩撹拌後、反応混
合物を過し、減圧濃縮し、１のエーテルおよ
び300mlの酢酸エチルの混合物に溶解する。有機
溶液を150ml部のH2Ｏ、５％NaHSO3水溶液、
H2Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）
し、蒸発させて11.4ｇ（98％）の標記沃化物の白
色固体沃化物の形状で残置する。温酢酸エチル／
ヘキサンより再結晶した試料はm.p.85〜87℃を有
し、その微量分析は以下の通りであつた。 元素分析（C12H12NO2Ｉとして）： 計算値：C43.79、H3.68、N4.26、I38.56。 実測値：C44.05、H3.62、N4.22、I38.48。 Ｂ ２−メトキシカルボニル−６−フタルイミド
ヘキサン酸メチルエステルの製造：− 220mlの乾燥THF中の1.81ｇ（75.4mモル）の
水素化ナトリウム（未洗浄の油中50％分散体3.62
ｇより）の氷浴で冷却した懸濁液にアルゴン下、
きれいなジメチルマロネート（11ｇ、83.2mモ
ル）を加える。添加終了時透明な溶液が生成し、
冷却浴を15分間取除き、次いでこれを戻し、210
mlの乾燥THF中の24.8ｇ（75.4mモル）の項目Ａ
沃化物の溶液を10分間にわたつて添加する。次に
反応混合物を加温し、９時間還流する。次に反応
系を冷却して室温とし、500mlのエーテルで希釈
し、100mlのH2Ｏ、100ml部の５％NaHSO3水溶
液で２回、H2Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）し、蒸発させて24.8ｇ（98％）の粗標
記Ｂ生成物を得、これを次工程に供した。この粗
生成物を13C−NMRおよびTLC（Rf＝0.64、0.51
（副生成物少量）、シリカゲル、EtoAc：ヘキサン
（UV、PMA）＝１：１使用）で特性決定した。
試料をEM9385シリカゲルにてCH2Cl2：EtoAc＝
50：１で溶離するフラツシユクロマトグラフイー
で収率75％に精製した所、標記生成物が固体形状
（m.p.55〜58℃）で得られる。 元素分析（C17H19NO6として）： 計算値：C61.25、H5.75、N4.20。 実測値：C61.28、H5.83、N4.13。 Ｃ ２−ジメチルアミノメチル−２−メトキシカ
ルボニル−６−フタルイミドヘキサン酸メチル
エステル・メチオジド塩の製法：− 30mlのジオキサン中の項目Ｂジエステル（粗生
成物、24.8ｇ、呼称値（nom.）74.4mモル）、ジ
メチルアミン塩酸塩（12.8ｇ、152mモル、アル
ドリツヒ）および10mlのホルマリン（ホルムアル
デヒド3.7ｇ、123mモル）の混合物に、トリエチ
ルアミン（7.7ｇ、76.1mモル）を加える。混合物
を栓をして、室温で41時間撹拌する。次いで反応
系を11mlのトリエチルアミンで処理し、400mlの
エーテルおよび500mlの水で処理する。エーテル
抽出物を更に水および塩水でリンスし、乾燥
（Na2SO4）し、減圧濃縮して主生成物加えて少
量の出発物質の混合物29.2ｇを得、13C−NMR
で特性決定をした。この混合物を精製せずに次工
程に用いた。 項目Ｂジエステルおよび所望のマンニツヒ塩基
生成物の混合物を30mlのエーテルに溶解し、52.8
ｇ（372mモル）のヨードメタンで処理する。混
合物を栓をして、室温で19時間撹拌する。母液を
過および濃縮した後、濃縮物を15mlのヨードメ
タンで５時間再処理し、全量21.1ｇ（ジメチルマ
ロネートより全収率53％）の標記Ｃメチオジド塩
を得る。m.p.184〜187℃（ｄ（分解））。 元素分析（C21H29N2O6Ｉとして）： 計算値：C47.38、H5.49、N5.26、I23.84。 実測値：C47.66、H5.37、N5.31、I23.69。 Ｄ ２−メチリデン−６−フタルイミドヘキサン
酸メチルエステルの製造：− 項目Ｃメチオジド塩（20.5ｇ、38.5mモル）を
80mlの乾燥DMF中、アルゴン下75℃にて40時間
加熱する。この時間の終わりに、冷却した反応混
合物を酢酸エチルリンス液と共に過し、減圧濃
縮してDMFを除去する。残渣を250mlのH2Ｏと
150mlのエーテル間に分配する。水溶液を150ml部
のエーテルで２回抽出する。集めたエーテル抽出
物をそれぞれ125ml部のH2Ｏ、５％NaHSO3水溶
液およびH2Ｏで２回リンスする。次いで抽出物
を塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）する。減圧
濃縮して8.87ｇの粗生成物を収得する。440ｇの
シリカゲル（ウオツトマンLPS−１および
EM9385）にてヘキサン：EtoAc＝３：１で溶離
してフラツシユクロマトグラフイーを行い、7.90
ｇ（71％）の標記Ｄアクリレートを無色油状物で
得る。TLC Rf＝0.27、シリカゲルにて、ヘキサ
ン：EtoAc（UV、PMA）＝３：１。 Ｅ ６−フタルイミド−２−〔〔エトキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕−ヘキ
サン酸メチルエステルの製造：− 項目Ｄアクリレート（3.87ｇ、13.5mモル）、
（４−フエニルブチル）亜ホスホン酸ジエチルエ
ステル（4.11ｇ、16.2mモル）および氷酢酸
（1.22ｇ、20.2mモル）の混合物を窒素下、70℃に
て24時間加熱する。次いで反応混合物を冷却し、
１mlの水で処理し、500mlのエーテルに溶解し、
塩水でリンスする。次いで有機溶液を乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して7.6ｇの粗生成物と
する。320ｇのEM9385シリカゲルにて1.8のエ
ーテル：ヘキサン＝５：１、１のエーテル、
1.5のエーテル：アセトン＝４：１、1.6のエ
ーテル：アセトン＝３：１および１のEtoAcで
連続的に溶離してフラツシユクロマトグラフイー
を行い、4.11ｇ（59％の実質的に純粋な標記Ｅ生
成物を収得する。TLC Rf＝0.34，0.53（不純物）、
シリカゲルにて、エーテル：アセトン（UV、
PMA）＝４：１。不純物の純粋試料を初期の画分
から得、これを13C−NMRでフエニルブチルホ
スホン酸ジエチルエステルと識別した。 Ｆ ６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル〕メチル〕ヘキサン酸
の製造：− 項目Ｅ化合物（4.11ｇ、呼称値8mモル）をそ
れぞれ８mlの酢酸および濃HClおよび４mlのH2
Ｏの混合物中で、20時間還流する。この時間の終
りに、冷却した反応混合物を200mlのH2Ｏで希釈
し、40ml部のエーテルで３回リンスする。水溶液
を減圧濃縮し、H2Ｏ中に調製した120mlの
AG50W−X2（H+）樹脂に適用する。酸性物質の
溶離後、カラムを２％ピリジン水溶液で溶離し、
得られるニンヒドリン陽性画分をプールし、H2
Ｏと共に蒸発させおよび凍結乾燥後1.82ｇ（67
％）の白色粉末標記Ｆ化合物を得る。m.p.193〜
196℃（ｄ）、電気泳動：PH6.5で＋5.3cm（45分、
2000V、55mA），ニンヒドリンおよびカルボキ
シルスプレー（spray）で目視、2Na+−塩につい
て満足な1Hおよび13C−NMRスペクトルが得ら
れる。 元素分析（C17H28NO4Ｐ・H2Ｏとして）： 計算値：C58.88、H8.31、N4.04、P8.9。 実測値：C58.83、H8.31、N4.12、P8.8。 Ｇ ６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
〔〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル〕メチル〕ヘキサン酸の製造：− ７mlの乾燥CH3CN中の項目Ｆアミノジ酸
（1.64ｇ、4.80mモル）の撹拌懸濁液をアルゴン下
室温にて、4.94ｇ（19.2mモル）のビス−トリメ
チルシリルトリフルオロアセトアミドで処理す
る。90分後ベンジルクロロホルメート（1.23ｇ、
7.2mモル）を加える。反応系を栓をして室温で
36時間保持し、次いで３mlの水で冷却し、150ml
の飽和NaHCO3で希釈し、40ml部のエーテルで
３回リンスする。集めたエーテル抽出物を50mlの
飽和NaHCO3で逆抽出する。集めたNaHCO3水
溶液を濃HClでPH１〜２に酸性化し、150ml部の
EtoAc：エーテル＝５：１で３回抽出する。有機
溶液を50ml部の水、塩水で２回リンスし、乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して2.34ｇ（定量）の実
質的TLC均質生成物とする。33ｇのウオツトマ
ンLPS−１シリカゲルにてCH2Cl2：MeOH：
HOAc＝25：１：１を用いてフラツシユクロマト
グラフイーを行い、適用量1.14ｇから1.10ｇの生
成物（収率99％）を得る。TLC Rf＝0.13、シリ
カゲルにて、CH2Cl2：MeOH：HOAc（UV、
PMA）＝20：１：１。 Ｈ （±）−１−〔６−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの製
造：− ７mlの乾燥THF中の1.20ｇ（2.52mモル）の項
目Ｇジ酸の溶液をアルゴン下、氷水浴中で冷却
し、409mg（2.52mモル）のカルボニルジイミダ
ゾールで処理する。１時間後、Ｌ−プロリン・ベ
ンジルエステル塩酸塩（609mg、2.52mモル）を
加えた後、510mg（5.04mモル）のトリエチルア
ミンを加える。反応混合物を室温となるまで一晩
中放置し、次いで100mlのEtoAcで処理し、15ml
の10％KHSO4、H2Ｏ、塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）する。溶剤を減圧除去して、1.7ｇの
粗生成物を収得する。68ｇのLPS−１ウオツトマ
ンのシリカゲルにてCH2Cl2：MeOH：HOAc＝
30：１：１を用いてフラツシユクロマトグラフイ
ーを行い、1.21ｇ（72％）の標記Ｈジアステレオ
マー生成物混合物を得る。TLC Rf＝0.41，0.49、
シリカゲルにて、CH2Cl2：MeOH：HOAc
（UV、PMA）＝20：１：１。 Ｉ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩の製造：− 300mlのMeOH中の1.21ｇ（1.82mモル）の項
目Ｈ生成物の溶液を500mgの10％pd／Ｃの存在
下、室温で１気圧にて低速流のH2で処理する。
７時間後反応混合物を過し、740mgのガラス状
固体に濃縮する。この物質を、142mg（1.69mモ
ル）のNaHCO3を含む水に溶解し、40mlカラム
のAG 50W−X8（Li+）樹脂に通す。ニンヒドリ
ン陽性画分のプールによつて、820mgのジ−Li+塩
を得る。25×250mmの登録商標「Diaion」（逆相
ポリスチレン）カラムにて各画分を７ml／2.5分
で取り500mlのH2Ｏから500mlのCH3CNの勾配を
用いて最終精製を行う。画分を含む生成物の凍結
乾燥により、620mg（71％）の標記生成物を
1.7H2Ｏ溶媒化合物で収得する。 実施例 ３ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔〔（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− Ａ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔〔（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ベン
ジルエステルの製造：− 0.6mlの乾燥DMF中の0.435ｇ（0.656mモル）
の（±）−６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕−１−
オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩
および0.395ｇ（2.62mモル）のクロロメチルピバ
レート（アルドリツヒ）の混合物に、0.133ｇ
（1.31mモル）のトリエチルアミンを加える。反
応混合物をアルゴン下で栓をし、室温で18時間撹
拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、10％KHSO4、
H2Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）
し、減圧濃縮して0.580ｇの粗生成物とする。50
ｇのウオツトマンLPS−１シリカゲルにてエーテ
ル：酢酸エチル：メタノール＝40：２：１を用い
てフラツシユクロマトグラフイーを行い、0.330
ｇ（65％）の標記化合物を油状物で得る。TLC
Rf＝0.33、シリカゲルにて、エーテル：酢酸エチ
ル：メタノール（UV、PMA）＝40：２：１。
〔α〕Ｄ＝−39.6°（Ｃ＝１、CHCl3）。満足な13C
−およびＨ−NMRおよびIRスペクトルが得られ
る。 Ｂ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔〔（２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− ８mlのメタノールおよび２mlの酢酸の混合物中
の項目Ａの中間体0.27ｇ（0.359mモル）の溶液
に、200mgの10％pd／Ｃを加える。反応混合物を
低速流のH2に５時間付し、アルゴンでフラツシ
し、セライトで過する。溶剤の蒸発後残渣を25
×250mmのHP−20逆相カラムにて、500mmのH2Ｏ
から500mlのアセトニトリルへの直線勾配溶離で
精製する。各画分を有する生成物をプールし凍結
乾燥して、ガラス状凍結乾燥物を収得し、これを
５mlのH2Ｏに溶解し、バイアルに分配し再凍結
乾燥して全量0.144ｇ（69％）の標記生成物を
1.6H2Ｏ溶媒化合物で得る。 実施例 ４ （±）−１−〔６−アセチルアミノ−２−〔〔〔ヒ
ドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕メチル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロ
リンの製造：− 10mlの水中の実施例２と同様に製造した3.54ｇ
（7.86mモル）の（±）−６−アミノ−２−〔〔ヒド
ロキシ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
メチル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩の溶液を、PH8.5に調製し、氷浴で
冷却する。この溶液に1.5mlの無水酢酸、および
20mlのIN−NaOHを別々にそれぞれ10ml部を30
分間にわたつて添加する。反応系を室温まで加温
せしめ、２時間撹拌し、次いで濃HClで酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液をH2Ｏお
よび塩水でリンスし、次いで乾燥（MgSO4）し、
蒸発させて標記アセチル化生成物を収得する。 実施例 ５ （±）−１−〔６−グアニジオン−２−〔〔〔ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
メチル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン
の製造：− ビーテイおよびマグラスの手順（I.M.ビーテイ
およびデビツド、Ｉマグラス著「J.Am.Chem
Soc.」（1960年、82巻、4983頁））を追行して実施
例２の生成物自体から単一工程で、実施例２の生
成物のグアニジノブチル側鎖類似体を製造されて
よい。 16mlの水中の6.43ｇ（14.3mモル）の（±）−６
−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソヘキシ
ル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の溶液を、1.6
ｇ（１当量）のＯ−メチル−ウレア塩酸塩（製造
に対し、F.クルツアーおよびA.ロウソン著
「Org.Syn.」（1954年、34巻、67頁）参照）で処
理する。2N−NaOH水溶液を加えて、溶液のPH
を10〜11に調整し、反応混合物を栓をし、必要な
時PHの定期的再調整を行い室温で数日間放置す
る。次に水性反応混合物を濃縮し、H2Ｏから100
％アセトニトリルへ勾配溶離する登録商標
「Diaion HP−20」（ミツビシ・ケミカルズ社）
カラムにて逆相クロマトグラフイーによりクロマ
トグラフイーする。各画分を含有する生成物を、
サカグチ試薬スポツトテストに対する陽性反応に
より検出し、プールしおよび凍結乾燥して標記化
合物を収得する。 実施例 ６ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−〔〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソペン
チル〕−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）プロパン−１−オールの
製造：− 35mlのH2Ｏ中の4.47ｇ（35.5mモル）の３−
（1H−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−
オール（キビツ等著「J.Heterocyclic Chem.」
（12巻、577頁、1975年）に記載の手順に従つて製
造）および7.03ｇ（69.5mモル）のトリエチルア
ミンの溶液を、35mlのジオキサンに溶解した10.9
ｇ（44.2mモル）の２−（ｔ−ブドキシカルボニ
ルオキシイミノール）−２−フエニルアセトニト
リル（アルドリツヒ）で処理する。アルゴン下室
温で一晩撹拌後、反応混合物を10％KHSO4水溶
液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機
抽出物をH2Ｏ、飽和NaHCO3および塩水でリン
スし、次いで乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して
標記Ａ化合物を得る。 Ｂ ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）プロパン−１−ｐ−トル
エンスルホネートの製造：− 10mlの乾燥ピリジン中の３ｇ（13.3mモル）の
項目Ａで製造した化合物の溶液を、窒素雰囲気下
氷浴で冷却し、3.80ｇ（19.9mモル）のｐ−トル
エンスルホニルクロリドと共に加熱する。栓をし
た反応混合物を冷凍装置に３日間入れ、次いで氷
水に注入し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機
抽出物はH2Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）し、溶剤を減圧除去して標記Ｂ化合物
を得る。 Ｃ ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−１−ヨードプロパンの
製造：− 20mlの乾燥アセトン中の４ｇ（10.5mモル）の
項目Ｂで製造した化合物の溶液を15.7ｇ（105m
モル）の固体沃化ナトリウムで処理する。反応混
合物を窒素雰囲気下24時間還流し、次いで冷却
し、反応混合物をH2Ｏと酢酸エチル間に分配す
る。酢酸エチル抽出物をH2Ｏおよび５％
NaHSO3水溶液、次いでH2Ｏ最後に塩水でリン
スする。溶剤を減圧除去して標記Ｃ化合物を収得
する。 Ｄ ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニ
ルペンタン酸メチルエステルの製造：− 実施例２の項目Ｂに記載の方法において、４−
フタルイミド−１−ヨードブタンの代わりに３−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４
−イル）ヨードプロパン（項目Ｃに記載と同様に
製造）を用いて、標記Ｄ化合物を得る。 Ｅ ２−ジメチルアミノメチル−５−（１−ｔ−
ブチルオキシカルボニルイミダゾール−４−イ
ル）−２−メトキシカルボニルペンタン酸メチ
ルエステル・メチオジド塩の製造：− 実施例２−の項目Ｃに記載の方法において、２
−メトキシカルボニル−６−フタルイミドヘキサ
ン酸メチルエステルの代わりに５−（１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルイミダゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルペンタン酸メチルエス
テルを用いて、標記Ｅ化合物を得る。 Ｆ ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−２−メチリデンペンタ
ン酸メチルエステルの製造：− 実施例２の項目Ｄに記載の方法において、２−
ジメチルアミノメチル−２−メトキシカルボニル
−６−フタルイミドヘキサン酸メチルエステル・
メチオジド塩の代わりに２−ジメチルアミノメチ
ル−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−２−メトキシカルボニル
ペンタン酸メチルエステル・メチオジド塩を用い
て、標記Ｆ化合物を得る。 Ｇ ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−２−〔〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕ペン
タン酸メチルエステルの製造：− 実施例２の項目Ｅに記載の方法において、２−
メチリデン−６−フタルイミドヘキサン酸メチル
エステルの代わりに５−（１−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルイミダゾール−４−イル）−２−メチ
リデンペンタン酸メチルエステルを用いて、標記
Ｇ化合物を得る。 Ｈ ５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−４−イル）−２−〔〔エトキシ（４−
フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕ペン
タン酸の製造：− １mlのTHF中の521mg（1mモル）の項目Ｇ化
合物の溶液を氷浴で冷却し、1.2mlの1N−NaOH
水溶液で処理する。数時間後反応混合物を濃HCl
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。集めた有機
抽出物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて標記Ｈ
化合物を得る。 Ｉ （±）−１−〔５−（１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルイミダゾール−４−イル）−２−〔〔〔エ
トキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
メチル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステルの製造：− ５mlの乾燥THF中の506mg（1mモル）の項目
Ｈ化合物の溶液をアルゴン下氷浴中で冷却し、
178mg（1.1mモル）のカルボニルジイミダゾール
で処理する。１時間後反応系を188mg（1.1mモ
ル）のＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステルで処理
した後、101mg（1mモル）のトリエチルアミンで
処理する。反応混合物を室温まで加温せしめ、次
いで10％KHSO4と酢酸エチル間に分配する。有
機層をH2Ｏ、飽和NaHCl3および塩水でリンス
し、次いで乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して標
記Ｉ化合物を収得する。 Ｊ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−４−
イル）−２−〔〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソペン
チル〕−Ｌ−プロリンの製造：− １mlのCH2Cl2中の659mg（1mモル）の項目Ｉ
化合物の溶液を214mg（1.4mモル）のトリメチル
シリルブロミドで処理する。４時間後、反応混合
物を減圧濃縮し、0.3mlのアニソールを含む４ml
のトリフルオロ酢酸に再溶解する。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して過剰の
トリフルオロ酢酸を除去する。次に残渣を水に溶
解し、アセトニトリルに対し直線勾配の水で溶離
する登録商標「Diaion HP−20」（ミツビシ・ケ
ミカルズ社）カラムにて、逆相勾配溶離でクロマ
トグラフイーする。各画分を有する生成物を陽性
パウリー試薬スポツトテストで検出し、次いでプ
ールおよび凍結乾燥して標記生成物を得る。 実施例 ７ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−２−イ
ル）−〔〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕メチル〕−１−オキソペンチル〕〕
−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ ３−（１−トリフエニルメチルイミダゾール
−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）プロパンの製造：− 12mlの乾燥THF中の310mg（1mモル）の１−
トリフエニルメチルイミダゾール（K.H.ビユー
チエルら著「Drugs Made in germany」（1972
年、15巻、77頁））の溶液を窒素下０℃に冷却し、
ヘキサン中のｎ−BuLiの1.7M溶液0.647ml（1.1m
モル）で処理する。溶液を室温で１時間撹拌し、
次いで０℃に再冷却し、２mlの乾燥THFに溶解
した405mg（1.5mモル）の１−ヨード−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパンで
処理する。反応混合物を室温まで一晩中加温せし
め、次いで水に注入し、酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物を塩水でリンスし、乾燥（MgSO4）
する。溶剤を減圧除去して標記Ａ化合物を得る。 Ｂ １−ヒドロキシ−３−（1H−イミダゾール−
２−イル）プロパンの製造：− ２mlのTHF中の452mg（1mモル）の項目Ａ化
合物の溶液を、２mlの酢酸および２mlの1N−
HClで処理し、室温で一晩中撹拌する。反応混合
物をPH11に調整し、CHCl3で抽出する。有機抽出
物を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて標記Ｂ化合
物を収得する。 Ｃ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−２−
イル）−２−〔〔〔ヒドロキシ−（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソペ
ンチル〕〕−Ｌ−プロリンの製造：− 実施例６の項目Ａ〜Ｊに記載の方法において、
先ず、３−（1H−イミダゾール−４−イル）プロ
パン−１−オールの代わりに１−ヒドロキシ−３
−（1H−イミダゾール−２−イル）プロパンを用
いて、標記Ｃ生成物を得る。 実施例 ８ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プ
ロリンの製造：− Ａ ３−（1H−イミダゾール−４−イル）−１−
ヨードプロパンの製造：− ５mlのトリフルオロ酢酸、５mlのCH2Cl2およ
び１mlのアニソールの混合物中の５ｇ（14.2mモ
ル）の３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイ
ミダゾール−４−イル）−１−ヨードプロパン
（実施例６の項目Ｃに記載と同様に製造）の溶液
を、窒素下０℃で６時間撹拌し、次いで減圧濃縮
し、CHCl3と15％Na2CO3水溶液間に分配する。
有機抽出物の蒸発によつて、標記Ａ化合物を得
る。 Ｂ ５−（1H−イミダゾール−４−イル）−２−
〔エトキシ（４−フエニルブチル）ホスフイニ
ル〕ペンタン酸メチルエステルの製造：− 実施例１の項目Ｃに記載の方法において、３−
（Ｎ−トリフエニルメチル）アミノ−１−ブロモ
プロパンの代わりに３−（1H−イミダゾール−４
−イル）−１−ヨードプロパンを用いて、標記Ｂ
化合物を得る。 Ｃ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−４−
イル）−２−〔エトキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステルの製造：− 氷浴で冷却した70mlのジメチルホルムアミド中
の３ｇ（7.39mモル）の項目Ｂ化合物の溶液を
3.65mlの2N−NaOH水溶液で処理する。４時間
後反応混合物を2.02ｇ（7.39mモル）のジフエニ
ルホスホリルアジド（アルドリツヒ）、トリエチ
ルアミン（0.748ｇ、7.39mモル）およびＬ−プロ
リン・メチルエステル塩酸塩（1.22ｇ、7.39mモ
ル）で処理する。３時間冷却撹拌、次いで室温で
16時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、水と酢
酸エチル間に分配する。有機抽出物のワークアツ
プ（work−up）により標記Ｃ化合物を得る。 Ｄ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−４−
イル）−２−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ
−プロリンの製造：− 10mlのCH2Cl2中の１ｇ（1.99mモル）の項目Ｃ
化合物の溶液を0.457ｇ（2.98mモル）のブロモト
リメチルシランで処理する。室温で一晩撹拌後、
溶剤を減圧除去し、粗生成物を10mlの50％THF
水溶液に溶解し、次いで２mlの2N−NaOH水溶
液と共に室温で16時間加熱する。反応混合物を
HCl水溶液で中和し、減圧濃縮する。最後に残渣
をSephadex LH−20ゲル過カラムにてクロマ
トグラフイーを行い精製して標記生成物を得る。 実施例 ９ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−２−イ
ル）−２−〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プ
ロリンの製造：− Ａ ３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルイミ
ダゾール−２−イル）−１−ヨードプロパンの
製造：− 実施例６の項目Ａ，ＢおよびＣに記載の方法に
おいて、項目Ａの３−（1H−イミダゾール−４−
イル）プロパン−１−オールの代わりに３−（1H
−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−オー
ルを用いて、標記Ａ化合物を得る。 Ｂ （±）−１−〔５−（1H−イミダゾール−２−
イル）−２−〔ヒドロキシ−（５−フエニルブチ
ル）ホスフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ
−プロリンの製造：− ３−（1H−イミダゾール−４−イル）−１−ヨ
ードプロパンから実施例８化合物の製法に記載の
方法において、３−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−１−ヨードプロパンの代わりに３−（１−ｔ
−ブチルオキシカルボニルイミダゾール−２−イ
ル）−１−ヨードプロパンを用いて、標記生成物
を製造する。 実施例 10 （±）−１−〔５−ホルミルアミノ−２−〔ヒド
ロキシ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕
−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− ５mlの無水酢酸および15mlの90％ギ酸の混合物
中の１ｇ（2.44mモル）の（±）−１−〔５−アミ
ノ−２−〔ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕−１−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリ
ン（実施例１に記載と同様に製造）の浴液を、室
温で３時間保持し、次いで蒸発させて標記生成物
を得る。 実施例 11 （±）−１−〔６−ホルミルアミノ−２−〔〔ヒド
ロキシ（４−フエニルブチル）〕メチル〕−１−
オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製造：− ５mlの無水酢酸および15mlの90％ギ酸の混合物
中の１ｇ（2.22mモル）の（±）−１−（６−アミ
ノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホ
スフイニル〕メチル〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩（実施例２に記載と同
様に製造）の溶液を、室温で３時間保持し、次い
で蒸発させて標記生成物を得る。 実施例 12 （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔〔（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル・４
−メチルベンセンスルホン酸塩（１：１）の製
造：− Ａ （±）−１−〔６−フエニルメトキシカルボニ
ルアミノ−２−〔〔ヒドロキシ（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル−
１−オキソプロポキシ）メチルエステルの製
造：− アルゴン下氷水浴で冷却した７mlの乾燥THF
中の１ｇ（2.10mモル）のジ酸（実施例２の項目
Ｇに記載と同様に製造）の浴液に、358mg
（2.21mモル）のカルボニルイミダゾールを加え
る。１時間後、冷反応混合物を852mg（2.10mモ
ル）のＬ−プロリン・ピバロイルオキシメチルエ
ステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩で処理した
後、452mg（4.20mモル）のトリエチルアミンで
処理する。反応混合物を室温となるまで一晩中放
置せしめ、次いで酢酸エチルで希釈し、10％
KHSO4、H2Ｏおよび塩水でリンスする。有機抽
出物を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して1.44ｇ
の粗生成物を収得する。60ｇのLPS−１シリカゲ
ルにてCH2Cl2：MeOH：HOAc＝30：１：１で
溶離してフラツシユクロマトグラフイーを行い、
976mg（68％）の標記Ａ化合物を油状物で収得す
る。〔α〕Ｄ＝−15.8（Ｃ＝１、CHCl3）．TLC，
Rf＝0.12（CH2Cl2：MeOH：HOAc（UV、PMA）
＝30：１：１にて）。 Ｂ （±）−１−〔６−フエニルメトキシカルボニ
ルアミノ−２−〔〔〔２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）−メトキシ〕（４−フエニルブ
チル）ホスフイニル〕メチル〕ヘキシル〕−Ｌ
−プロリン・（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メチルエステルの製造：− 1.5mlの乾燥DMF中の950mg（1.38mモル）の項
目Ａ化合物および625mg（4.15mモル）のクロロ
メチルピバレート（アルドリツヒ）の混合物に、
75mgの沃化ナトリウムを添加する。10分撹拌後反
応混合物を279mg（2.76mモル）のトリエチルア
ミンで処理する。アルゴン下室温で１日撹拌後、
反応混合物を10mlのエーテルで希釈し、10％
KHSO4、H2Ｏおよび塩水でリンスし、次いで乾
燥（MgSO4）し、減圧濃縮して1.1ｇの粗生成物
とする。44ｇのLPS−１シリカゲルにてヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝７：２：１で溶離
してフラツシユクロマトグラフイーを行い、729
mg（66％）の標記Ｂ化合物を油状物で収得する。
〔α〕D＝−33.1°（Ｃ＝１、CHCl3）。TLC，Rf＝
0.08、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（UV，
PMA）＝７：２：１。 Ｃ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔〔２，２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メチルエステル・４
−メチルベンゼンスルホン酸塩（１：１）の製
造：− 15mlのメタノール中の402mg（0.502mモル）の
項目Ｂ化合物および114mg（0.602mモル）のｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物の溶液を、150mg
の10％pd／Ｃの存在下１気圧で定常流のH2に付
す。３時間後反応混合物を過し、減圧濃縮して
油状物とし、これを25×250mmの登録商標
「Diaion HP−20」逆相カラムにて２分／画分で
収集し約４ml／分の流速で100％H2Ｏ（500ml）か
ら100％CH3CN（500ml）へ溶離する逆相勾配溶離
クロマトグラフイーにより精製する。画分51〜57
より約40mgのモノ−POMエステル生成物を収得
し、その間画分59〜69のプール（pooling）およ
び凍結乾燥により286mgの生成物を油状物で収得
する。この物質を30mlのエーテルに溶解し、特性
決定および試験のためバイアルに分配する。エー
テルの蒸発により油状物の標記生成物を得る。
0.5H2Ｏ溶媒化合物（261mg、収率61％）。 実施例 13 （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・（２，
２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル
エステルの製造：− 15mlのメタノールおよび１mlの酢酸の混合物中
の0.800ｇ（1.16mモル）の（±）−１−〔６−アミ
ノ−２−〔〔〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ポキシ）メトキシ〕（４−フエニルブチル）ホス
フイニル〕メチル〕ヘキシル〕−Ｌ−プロリン・
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メ
チルエステル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
（１：１）（実施例12に記載と同様に製造）の溶液
をアルゴン下氷水浴で冷却し、250mgの10％
pd／Ｃで処理する。反応混合物を１気圧で低速
流のH2に3.5時間付し、次いで過し減圧濃縮し
て0.710ｇの残渣を得、これを25×250mmのHP−
20カラムにて逆相勾配溶離クロマトグラフイー
（500mlのH2Ｏから500mlのCH3CN、流出量約４
ml／分の直線勾配）により精製する。各画分を含
む生成物をプールおよび凍結乾燥して0.476ｇ
（75％）の標記生成物を単離して0.9H2Ｏ溶媒化
合物で収得する。 実施例 14 （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩の製造：− Ａ ２−フエニルエチル亜ホスホン酸ジエチルエ
ステルの製造：− 45mlの乾燥エーテル中の4.13ｇ（0.172モル）
のマグネシウムの懸濁液をアルゴン下、90mlの乾
燥エーテル中の31.2ｇ（0.168モル）の１−ブロ
モ−２−フエニルエタン（アルドリツヒ）の溶液
を還流を維持する速度で加えて処理する。反応系
をアルゴン下室温で一晩撹拌し、次いでアルゴン
下過し、10℃に冷却し、60mlの乾燥エーテルに
溶解した26.3ｇ（0.168モル）のジエチルクロロ
ホスホナイト（アルドリツヒ）を温度を10℃付近
に保持するためゆつくりと加えて処理する。添加
後反応系を１時間還流し、アルゴン下過し、１
気圧で蒸留してエーテルを除去する。残渣の真空
蒸留（94〜96℃／0.55mmHgで蒸留）により20.6ｇ
（54％）の標記Ａ化合物を得る。この物質の1H−
NMRおよび13C−NMRは共に、割当構造に一致
した。 Ｂ ６−フタルイミド−２−〔〔エトキシ（２−フ
エニルエチル）ホスフイニル〕メチル〕ヘキサ
ン酸メチルエステルの製造：− 0.8mlの氷酢酸中の2.33ｇ（8.11mモル）の２−
メチリデン−６−フタルイミドヘキサン酸メチル
エステル（実施例２の項目Ｄに記載と同様に製
造）および2.02ｇ（8.92mモル）の項目Ａ化合物
の混合物を、アルゴン下67〜70℃で27時間加熱す
る。反応混合物を減圧濃縮して5.03ｇの粗標記Ｂ
化合物を得、これを1H−NMRおよび13C−NMR
分光分析法で特性決定し、精製せずに次工程に用
いる。 Ｃ ６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（２−フエニ
ルエチル）ホスフイニル〕メチル〕ヘキサン酸
の製造：− ８mlの濃HCl、８mlの氷酢酸および４mlのH2
Ｏの混合物中の3.46ｇ（呼称値7.14mモル）の標
記Ｂ化合物の溶液をN2下48時間還流し、次いで
冷却し、100mlのH2Ｏで希釈し、40ml部のエーテ
ルで３回リンスする。水溶液を減圧濃縮し、100
mlのAG 50W−X2（H+）カラムに適用する。水
による溶離を中和PHに戻した後、２％ピリジン水
溶液を用いて所望生成物を溶離する。凍結乾燥し
て2.70ｇの粗標記Ｃ化合物を白色固体で得る。
TLC，Rf＝0.19、シリカゲルにて、ｉ−Pr−
OH：NH3：H2Ｏ（UV、PMA、NIN）＝７：
２：１。電気泳動（PH2.5、2000V、30分、
5mA）：−1.1cm（NIN）。ジ−Na+塩の標記Ｃ化
合物の満足な1H−NMRおよび13C−NMRスペク
トルが得られる。この物質を更に精製せずに次反
応に直接用いる。 Ｄ ６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
〔〔ヒドロキシ（２−フエニルエチル）ホスフイ
ニル〕メチル〕ヘキサン酸の製造：− ５mlの乾燥アセトニトリル中の1.1ｇ（呼称値
3.2mモル）の項目Ｃ化合物の懸濁液を窒素下室
温で、3.3ｇ（12.8mモル）のビス−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド（アルドリツヒ）
で処理する。90分後0.818ｇ（4.8mモル）のベン
ジルオキシクロロホルメートを加え、反応系を室
温で２日間撹拌し、次いで２mlのH2Ｏで急冷し、
100mlの飽和NaHCO3溶液で希釈し、エーテルで
リンスする。水溶液を濃HClでPH1.2に酸性化し、
100ml部のEtoAc：Et2Ｏ＝５：１で３回抽出す
る。集めた有機抽出物をH2Ｏおよび塩水でリン
スし、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮して1.56ｇ
の粗生成物とする。TLC，Rf＝0.40、シリカゲ
ルにて、CH2Cl2：MeOH：HOAc（UV、PMA）
＝11：１：１。電気泳動（PH6.5、2000V、45分、
15mA）：＋4.4cm（COOHスプレー）。この中間
体の場合満足な1H−NMR、13C−NMR、IRおよ
びマススペクトルが得られる。この生成物は更に
精製せずに用いる。 Ｅ （±）−１−〔６−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２−〔〔ヒドロキシ（２−フエニルエチ
ル）ホスフイニル〕メチル〕−１−オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの製
造：− N2下氷浴で冷却した12mlの乾燥THF中の1.5ｇ
（呼称値3.35mモル）の標記Ｄ化合物の溶液を、
652mg（4.02mモル）のカルボニルジイミダゾー
ルで処理する。１時間後反応系を810mg（3.35m
モル）のＬ−プロリン・ベンジルエステルおよび
678mg（6.7mモル）のトリエチルアミンで処理す
る。反応系を室温まで一晩中加温せしめ、次いで
エーテルと10％KHSO4水溶液間に分配する。エ
ーテル層をH2Ｏおよび塩水でリンスし、乾燥
（MgSO4）し、減圧濃縮して1.2ｇの粗生成物を
得る。50ｇのLPS−１ウオツトマンシリカゲルに
てCH2Cl2：MeOH：HOAc＝30：１：１で溶離
してフラツシヨクロマトグラフイーを行い、700
mg（33％）の標記Ｅ化合物を油状物で得る。
TLC，Rf＝0.16、シリカゲルにて、CH2Cl2：
MeOH：HOAc（UV、PMA）＝20：１：１。
〔α〕D＝−40.0°（Ｃ＝１、MeOH）。満足な1H−
NMR、13C−NMR、IRおよびマススペクトルが
得られる。 Ｆ （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル〕メチル〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩の製造：− 20mlのMeOH中の670mg（1.05mモル）の標記
Ｅ化合物の溶液を、250mgの10％pd／Ｃの存在下
１気圧で定常流のH2に付す。４時間後反応混合
物を過し、減圧濃縮する。残渣をそのジ−Li+
塩に変換し、25×250mmの登録商標「Diaion HP
−20」逆相カラムにて400mlの100％H2Ｏから400
mlの100％CH3CNへの勾配溶離で精製する。凍結
乾燥により240mg（51％）の標記生成物を単離し
て1.2H2Ｏ溶媒化合物で得る。 実施例 15〜93 下記欄に示す亜ホスホン酸ジエステル、欄
に示すアミン化合物、および欄に示すペプチド
を使用して実施例１の手順を追行し、欄に示す
生成物を得る。R2およびR4エステル基の両方を
除去して実施例２および３に記載の如き対応する
ジ酸または塩を収得してよく、あるいはカルボキ
シエステル基R4のみを除去もしくはR2エステル
基のみを除去してもよい。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 94〜172 下記欄に示すアクリレートエステル（ここ
で、ｍはそれぞれ実施例15〜93に示すものと同
様）、欄に示す亜ホスホン酸化合物（ここで、
R1およびR2はそれぞれ実施例15〜93に示すもの
と同様）、および欄に示すペプチド（ここで、
Ｘ−OR4はそれぞれ実施例15〜93に示すものと同
様）を用いて実施例２および３の手順を追行し、
欄に示す生成物（ここで、R1，R2，ｍ，ｘお
よびOR4はそれぞれ実施例15〜93の欄に示すも
のと同様）を得る。 R2およびR4エステル基の両方を除去して対応
するジ酸または塩を収得してよく、あるいはカル
ボキシルエステル基R4のみを除去もしくはR2エ
ステル基のみを除去してもよい。 実施例 173〜261 （±）−１−〔６−アミノ−２−〔〔ヒドロキシ−
（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕メチル〕−
１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の代わりに実施例１，２，３，５〜11および
実施例15〜172の化合物のいずれかを用い、かか
る化合物をそれぞれ下記欄に示す酸無水物のい
ずれかと反応させる以外は実施例４の手順を追行
して、R3がアルカノイルアミン
【式】ここでR9はアルキ ル、ｍは０または１〜５）、アラルカノイルアミ
ン
【式】ここでR9はアリー ルアルキル、ｍは０または１〜５）またはアロイ
ル
【式】ここでR9はアリー ル、ｍは０または１〜５）である対応する生成物
を得る。 R9 CH3、C6H5、C6H5CH2、C2H5、C6H5（CH2）2、
C3H7 実施例 262 （±）−１−〔６−グアニジノ−２−〔〔ヒドロキ
シ（４−フエニルブチル）ホスフイニル〕−１
−オキソペンチル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 出発物質として実施例１の化合物を使用する以
外は実施例５の手順を追行して、標記化合物を形
成する。 実施例 263〜420 出発物質として実施例15〜172の化合物のいず
れかを用いる以外は実施例５の手順を追行して、
下記欄に示す対応グアニジノ化合物（ここで、
R1，R2，ｎ，ｍ，ＸおよびOR4は実施例15〜172
に示すものと同様）を得る。 実施例 421〜499 下記欄に示すイミダゾール化合物（ここで、
ｍは実施例15〜93に示すものと同様）、欄に示
すホスフイニル化合物（ここで、R1およびR2は
実施例15〜93に示すものと同様）、および欄に
示すペプチド（ここで、ＸおよびOR4は実施例15
〜93に示すものと同様）を使用する以外は実施例
６の手順を追行して、欄に示す生成物（ここ
で、R1，R2，ｍ，ＸまたはOR4はそれぞれ実施
例15〜93の欄に示すものと同様）を得る。 実施例 500〜578 下記欄に示すヨード化合物（ここで、ｍは実
施例15〜93に示すものと同様）、欄に示すホス
フイニル化合物（ここで、R1およびR2は実施例
15〜93に示すものと同様）、および欄に示すペ
プチド（ここで、ＸおよびOR4は実施例15〜93に
示すものと同様）を用いる以外は実施例７の手順
を追行して、欄に示す生成物（ここで、R1，
R2，ｍ，ＸおよびOR4はそれぞれ実施例15〜93
に示すものと同様）を得る。 実施例 579〜657 下記欄に示すイミダゾール化合物（ここで、
ｍはそれぞれ実施例15〜93に示すものと同様）、
欄に示すホスフイニル化合物（ここで、R1お
よびR2はそれぞれ実施例15〜93に示すものと同
様）、および欄に示すペプチド（ここで、Ｘ−
OR4はそれぞれ実施例15〜93に示すものと同様）
を使用する以外は実施例８の手順を追行して、欄
に示す生成物（ここで、R1，R2，ｍ，Ｘおよ
びOR4はそれぞれ実施例15〜93の欄に示すもの
と同様）を得る。 実施例 658〜736 下記欄に示すイミダゾール化合物（ここで、
ｍはそれぞれ実施例15〜93に示すものと同様）、
欄に示すホスフイニル化合物（ここで、R1お
よびR2はそれぞれ実施例15〜93に示すものと同
様）、および欄に示すペプチド（ここで、Ｘ−
OR4はそれぞれ実施例15〜93に示すものと同様）
を使用する以外は実施例９の手順を追行して、欄
に示す生成物（ここで、R1，R2，ｍ，Ｘおよ
びOR4はそれぞれ実施例15〜93の欄に示すもの
と同様）を得る。 実施例 737〜815 実施例１化合物の代わりに下記欄に示す化合
物（ここで、R1，R2，ｍ，ＸおよびOR4はそれ
ぞれ実施例15〜93の欄に示すものと同様）を用
いる以外は実施例10の手順を追行して、欄に示
す化合物を得る。 実施例 816〜894 実施例２化合物の代わりに下記欄に示す化合
物（ここで、R1，R2，ｍ，ＸおよびOR4はそれ
ぞれ実施例15〜93の欄に示すものと同様）を用
いる以外は実施例11の手順を追行して、欄に示
す化合物を得る。 実施例173〜894の化合物のそれぞれに関し、
R2およびR4エステル基の両方を除去して実施例
１および２に示す如き対応するジ酸または塩を収
得してよく、あるいはカルボキシルエステル基
R4のみを除去もしくはR2エステル基のみを除去
してもよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、R1は低級アルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アミノアルキル、フリル、フリルアル
    キル、チエニル、チエニルアルキル、ピリジル、
    ピリジルアルキルまたは【式】 （ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、
    低級アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキ
    ルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、フリル、フリルアルキル、チエニル、チ
    エニルアルキル、ピリジルまたはピリジルアルキ
    ル）、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、アリールアルキル、ベンズヒドリルまた
    は【式】（ここで、R7は水素、低級 アルキルまたはフエニル、R8は水素、低級アル
    キル、低級アルコキシまたはフエニル、または
    R7とR8は共に合して−（CH2）2−、−（CH2）3−、−
    CH＝CH−または【式】）、 ｎは０または１、 R3はNH2（CH2）n−、 【式】 （ここで、R9は水素、低級アルキル、アリール
    またはアリールアルキル、ｍは０または１〜５の
    整数）、および −XOR4は式： のイミノ酸またはアミノ酸誘導体（ここで、R10
    は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロ
    キシ、【式】アジド、ア ミノ、 式： の１−または２−ナフチル、−（CH2）n1−シクロ
    アルキル、【式】−Ｏ−低級アル キル、 式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は式： の１−または２−ナフチルチオ、 R11はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−低級 アルキル、式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は、式： の１−または２−ナフチルチオ、 R12はケトまたは
    【式】 R13はハロゲンまたは−Ｙ−R23、 R14，R′14，R15およびR′15はそれぞれ独立して
    水素または低級アルキル、またはR14′、R15およ
    びR15′が水素でR14が【式】 R20は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
    ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R21は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 m1は０または１〜５の整数、 ｐは１，２または３（但し、R20またはR21が水
    素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
    場合のみｐは１より大）、 R22は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R23は炭素数１〜４の低級アルキル、
    【式】またはR23基は共 に結合して非置換５−もしくは６員環または１個
    もしくはそれ以上の炭素が炭素数１〜４の低級ア
    ルキルまたはジ（炭素数１〜４の低級アルキル）
    置換基を有する５−もしくは６員環を形成するも
    の、 R16は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
    たは【式】 R17は水素、低級アルキル、
    【式】 −（CH2）r−NH2、−（CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ
    −低級アルキル、 または【式】 ｒは１〜４の整数、 R18は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
    ル、および R19は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
    エネチル） である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される
    塩類。 ２ ｎが０である前記第１項記載の化合物。 ３ ｎが１である前記第１項記載の化合物。 ４ R3がNH2（CH2）n（ここで、ｍは２〜５）で
    ある前記第１項記載の化合物。 ５ R1がアリールアルキルである前記第１項記
    載の化合物。 ６ Ｘ−OR4が【式】である前 記第１項記載の化合物。 ７ R4がＨまたはベンジルオキシである前記第
    ６項記載の化合物。 ８ （±）−１−［５−アミノ−２−［ヒドロキシ
    −（４−フエニルブチル）ホスフイニル］−１−オ
    キソペンチル］−Ｌ−プロリンの名称を有する前
    記第１項記載の化合物。 ９ （±）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
    −（４−フエニルブチル）ホスフイニル］メチル］
    −１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ベンジ
    ルエステルの名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １０ （±）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
    シ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル］メチ
    ル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリ
    チウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １１ （±）−１−［６−アセチルアミノ−２−
    ［［ヒドロキシ−（４−フエニルブチル）ホスフイ
    ニル］メチル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
    リンの名称を有する前記第１項記載の化合物。 １２ （±）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
    シ−（４−フエニルブチル）ホスフイニル］メチ
    ル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・（２，
    ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエ
    ステルの名称を有する前記第１項記載の化合物。 １３ （±）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
    シ（２−フエニルエチル）ホスフイニル］メチ
    ル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリ
    チウム塩の名称を有する前記第１項記載の化合
    物。 １４ 式、 ［式中、R1は低級アルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アミノアルキル、フリル、フリルアル
    キル、チエニル、チエニルアルキル、ピリジル、
    ピリジルアルキルまたは【式】 （ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、
    低級アルキル、ハロアルキル、アリール、アルキ
    ルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、フリル、フリルアルキル、チエニル、チ
    エニルアルキル、ピリジルまたはピリジルアルキ
    ル）、 R2およびR4はそれぞれ独立して水素、低級ア
    ルキル、アリールアルキル、ベンズヒドリルまた
    は【式】（ここで、R7は水素、低級 アルキルまたはフエニル、R8は水素、低級アル
    キル、低級アルコキシまたはフエニル、または
    R7とR8は共に合して−（CH2）2−、−（CH2）3−、−
    CH＝CH−または【式】）、 ｎは０または１、 R3はNH2（CH2）n−、 【式】 （ここで、R9は水素、低級アルキル、アリール
    またはアリールアルキル、ｍは０または１〜５の
    整数）、および −XOR4は式： のイミノ酸またはアミノ酸誘導体（ここで、R10
    は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロ
    キシ、【式】アジド、ア ミノ、 の１−または２−ナフチル、−（CH2）n1−シクロ
    アルキル、【式】−Ｏ−低級アル キル、 式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は式： の１−または２−ナフチルチオ、 R11はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−低級 アルキル、式： の１−または２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は、式： の１−または２−ナフチルチオ、 R12はケトまたは
    【式】 R13はハロゲンまたは−Ｙ−R23、 R14，R′14，R15およびR′15はそれぞれ独立して
    水素または低級アルキル、またはR14′、R15およ
    びR15′が水素でR14が【式】 R20は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
    ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R21は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 m1は０または１〜５の整数、 ｐは１，２または３（但し、R20またはR21が水
    素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
    場合のみｐは１より大）、 R22は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R23は炭素数１〜４の低級アルキル、
    【式】またはR23基は共 に結合して非置換５−もしくは６員環または１個
    もしくはそれ以上の炭素が炭素数１〜４の低級ア
    ルキルまたはジ（炭素数１〜４の低級アルキル）
    置換基を有する５−もしくは６員環を形成するも
    の、 R16は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
    たは【式】 R17は水素、低級アルキル、
    【式】 −（CH2）r−NH2、−（CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ
    −低級アルキル、 または【式】 ｒは１〜４の整数、 R18は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
    ル、および R19は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
    エネチル） である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される
    塩類および医薬的に許容しうる担体から成る高血
    圧症の治療に有用な組成物。 １５ 利尿薬をも包含する前記第１４項記載の組
    成物。
JP58043031A 1982-03-15 1983-03-14 アミノアルキル置換および関連置換ホスフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤 Granted JPS58170716A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US357941 1982-03-15
US06/357,941 US4452791A (en) 1982-03-15 1982-03-15 Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58170716A JPS58170716A (ja) 1983-10-07
JPH0480917B2 true JPH0480917B2 (ja) 1992-12-21

Family

ID=23407660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58043031A Granted JPS58170716A (ja) 1982-03-15 1983-03-14 アミノアルキル置換および関連置換ホスフイン酸アンギオテンシン変換酵素抑制剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4452791A (ja)
JP (1) JPS58170716A (ja)
DE (1) DE3309014A1 (ja)
FR (1) FR2523132B1 (ja)
GB (1) GB2116559B (ja)
IT (1) IT1164156B (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4555579A (en) * 1983-03-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dioxolenylmethyl ester prodrugs of phosphinic acid ace inhibitors
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
US4745196A (en) * 1986-01-06 1988-05-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines
US4715994A (en) * 1986-11-05 1987-12-29 Merck & Co., Inc. Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
EP0347840B1 (en) * 1988-06-23 1995-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphinic acid derivates
GB9211292D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Heteroecyclic compounds
US5476847A (en) * 1994-06-29 1995-12-19 Schering Corporation Derivatives of phosphinic acid useful as endothelin converting enzyme inhibitors
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
RU2218179C2 (ru) 1996-06-17 2003-12-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ NAALADазы
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
CN1314882A (zh) 1998-07-06 2001-09-26 吉尔福德药物有限公司 用作药物化合物的naalad酶抑制剂和组合物
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
ATE239741T1 (de) 1999-09-14 2003-05-15 Meiji Seika Kaisha Derivate der phosphonsäure zur inhibierung von carboxypeptidase b

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
JPS5834474B2 (ja) * 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB8306749D0 (en) 1983-04-20
GB2116559A (en) 1983-09-28
GB2116559B (en) 1985-10-23
DE3309014A1 (de) 1983-09-29
US4452791A (en) 1984-06-05
JPS58170716A (ja) 1983-10-07
FR2523132A1 (fr) 1983-09-16
IT8320064A0 (it) 1983-03-14
IT1164156B (it) 1987-04-08
FR2523132B1 (fr) 1985-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0480917B2 (ja)
CA1169073A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
RU2266909C2 (ru) Водорастворимые азольные соединения и способ их получения
EP0097534B1 (en) Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
JPH0354115B2 (ja)
US4849525A (en) Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides
JPH0363555B2 (ja)
EP0212903A2 (en) Polypeptide derivatives containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
EP0058427A2 (en) Substituted phosphonamides, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition which is useful in the treatment of hypertension
JPH04998B2 (ja)
JPS6226288A (ja) リン含有酵素阻害剤
US6235922B1 (en) Processes and intermediates for preparing benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
JP4579496B2 (ja) 水溶性アゾール化合物の改良された方法
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
JPH0688989B2 (ja) アシルアミノオキソまたはヒドロキシ置換アルキルアミノチアジン類およびチアゼピン類
CA1329680C (en) N-heterocyclic alcohol derivatives
CA1185248A (en) Phosphinylalkanoyl amino acids
FI85862C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner.
US5583123A (en) Certain tetrazole derivatives
US5102875A (en) Phosphonate substituted amino acids useful as antihypertensives
US5436245A (en) Phosphate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
EP0253179B1 (en) A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4900860A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
US4885380A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
HU204070B (en) Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same