JPS5810593A - 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその塩 - Google Patents
医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその塩Info
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- JPS5810593A JPS5810593A JP5840682A JP5840682A JPS5810593A JP S5810593 A JPS5810593 A JP S5810593A JP 5840682 A JP5840682 A JP 5840682A JP 5840682 A JP5840682 A JP 5840682A JP S5810593 A JPS5810593 A JP S5810593A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式CI)
II
を有する新規なホスホノアルカノイル アミノ酸に関す
る。
る。
式(I)中、R1及びR2は同一または異なる基であっ
て、それぞれ水素原子、低級アルキル(場合によっては
置換されたもの)、低級アルケニル。
て、それぞれ水素原子、低級アルキル(場合によっては
置換されたもの)、低級アルケニル。
アリール(場合によっては置換されたもの)、及びアラ
ルキル(場合によっては置換されたもの)各基からなる
群から選はれ; nは0または1であり; R3は水素原子、低級アルキル基(場合によっては置換
されたもの)、低級アルケニル基、アリール基(場合に
よっては置換されたもの)またはアラルキル基(場合に
よっては置換されたもの)であり;そして a)R4が水素原子、低級アルキル基例えばシクロペン
チル、またはフェニル低級アルキル基であり、 同一または異なる基であるR5及びR6が水素原子、低
級アルキル基(場合によっては置換されたも)またはア
リール基からなる群から選ばれ;そして R7が一0R8、−NHR9または一8RIO(ただし
、R8及びR9はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
アリール基(場合によっては置換されたもの)またはア
ラルキル基(場合によってはVt換されたもの)からな
る群から選ばれ、モしてR9は水素原子、ヒドロキシも
しくは低級アルキル基またはα−アミノ酸の残基である
〕からなる群から選ばれるか;あるいは 1))R4及びR5が、2〜4原子の炭素、または炭素
と窒素、硫黄もしくは酸素のうちのいずれかとを有する
連結ブリッジ(connectecL ’bridge
)のような、場合によっては置換され−7,4−15
−または6員の複素環の一部をなし;そしてR6及びR
フが前記a)におけると同義であるか(ただし、R3が
水素原子であり、nが0であり、複素環が非置換ぎロリ
ジンであり、R6が水素原子であり、そしてR,が−0
R9であるときは、R1、R2及びR8のうちの少なく
とも1基は場合によっては置換されたアリール基でなく
てはならないものとする):あるいは c ) 1i(R4)OR5R600R7が例えはラッ
トの成長効果に関して必須アミノ酸として分類されるα
−アミノ酸残基である場合、R5及びR6がα−アミノ
酸の側鎖を形成するように遺はれるか 〔ただし、1)R3が水素であり、モしてn = 00
ときは、α−アミノ酸残基はアラニン、アスパライン酸
、グルタミン酸、グリシンまたは2エニルアラニンでは
なく、およびII)R5が水素であってn=iのときは
、α−アミノ酸残基はアスパライン酸でないものとする
〕;あるい&ま− d)R2,及びR6が炭素原子6〜6個のシクロアルキ
ル基の一部をなし〔例えばC)のN(RJ OR5R6
00R7部分が1−アミノンクロペンタν カルざキシ
レート残基であるときのように〕;そしてR4及びR7
が適切な範囲内でそれぞれ前記a)におけると同義であ
るものとする。
ルキル(場合によっては置換されたもの)各基からなる
群から選はれ; nは0または1であり; R3は水素原子、低級アルキル基(場合によっては置換
されたもの)、低級アルケニル基、アリール基(場合に
よっては置換されたもの)またはアラルキル基(場合に
よっては置換されたもの)であり;そして a)R4が水素原子、低級アルキル基例えばシクロペン
チル、またはフェニル低級アルキル基であり、 同一または異なる基であるR5及びR6が水素原子、低
級アルキル基(場合によっては置換されたも)またはア
リール基からなる群から選ばれ;そして R7が一0R8、−NHR9または一8RIO(ただし
、R8及びR9はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、
アリール基(場合によっては置換されたもの)またはア
ラルキル基(場合によってはVt換されたもの)からな
る群から選ばれ、モしてR9は水素原子、ヒドロキシも
しくは低級アルキル基またはα−アミノ酸の残基である
〕からなる群から選ばれるか;あるいは 1))R4及びR5が、2〜4原子の炭素、または炭素
と窒素、硫黄もしくは酸素のうちのいずれかとを有する
連結ブリッジ(connectecL ’bridge
)のような、場合によっては置換され−7,4−15
−または6員の複素環の一部をなし;そしてR6及びR
フが前記a)におけると同義であるか(ただし、R3が
水素原子であり、nが0であり、複素環が非置換ぎロリ
ジンであり、R6が水素原子であり、そしてR,が−0
R9であるときは、R1、R2及びR8のうちの少なく
とも1基は場合によっては置換されたアリール基でなく
てはならないものとする):あるいは c ) 1i(R4)OR5R600R7が例えはラッ
トの成長効果に関して必須アミノ酸として分類されるα
−アミノ酸残基である場合、R5及びR6がα−アミノ
酸の側鎖を形成するように遺はれるか 〔ただし、1)R3が水素であり、モしてn = 00
ときは、α−アミノ酸残基はアラニン、アスパライン酸
、グルタミン酸、グリシンまたは2エニルアラニンでは
なく、およびII)R5が水素であってn=iのときは
、α−アミノ酸残基はアスパライン酸でないものとする
〕;あるい&ま− d)R2,及びR6が炭素原子6〜6個のシクロアルキ
ル基の一部をなし〔例えばC)のN(RJ OR5R6
00R7部分が1−アミノンクロペンタν カルざキシ
レート残基であるときのように〕;そしてR4及びR7
が適切な範囲内でそれぞれ前記a)におけると同義であ
るものとする。
また、本発明は上記の式CI)を有する化合物の医薬と
して許容される塩にも関する。
して許容される塩にも関する。
本明細書における「低級アルキル」という用語には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロぎル、ブチル、 5
ee−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルのような炭素数7までの直鎖、分枝鎖及
びシクロアルキル基が包含される。直鎖及び分枝鎖の脂
肪族炭化水素の場合には、01〜C4のもの、4Iに0
1〜c2のものが好ましい。
チル、エチル、プロピル、イソプロぎル、ブチル、 5
ee−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルのような炭素数7までの直鎖、分枝鎖及
びシクロアルキル基が包含される。直鎖及び分枝鎖の脂
肪族炭化水素の場合には、01〜C4のもの、4Iに0
1〜c2のものが好ましい。
シクロペンチルまたはシクロヘキシルは好ましいシクロ
アルキル基である。
アルキル基である。
塩には金aimが包含され、アルカリ及びアルカリ土類
金属塩、特にナトリウム、カリウム、リチウム及びカル
シウム塩が好ましい。ほかにはアンモニウム塩及び四級
アンモニウム塩をあげることができる。
金属塩、特にナトリウム、カリウム、リチウム及びカル
シウム塩が好ましい。ほかにはアンモニウム塩及び四級
アンモニウム塩をあげることができる。
R,及びR6が連結ブリッジの一部をなし、セしてR6
が水素原子である場合には、II素環は下記の例に示す
とおシ、不飽和結合を含むことができ、および(または
)ブリッジ内の任意の炭素原子に置換基を有することが
できる: 上記式中、XはOH2,0% BまたはNHであり、同
一または異なる基であるR11及びR12は、水素原子
、へロrン原子、ヒドロキシ、低級アルキル。
が水素原子である場合には、II素環は下記の例に示す
とおシ、不飽和結合を含むことができ、および(または
)ブリッジ内の任意の炭素原子に置換基を有することが
できる: 上記式中、XはOH2,0% BまたはNHであり、同
一または異なる基であるR11及びR12は、水素原子
、へロrン原子、ヒドロキシ、低級アルキル。
シクロアルキル、アリール(場合によっては置換された
もの)、アラルキル(場合によっては置換されたもの)
、アルキルオキシ、アリールオキシまたはスルフェニル
各基からなる群からそれぞれ選ばれるものとする。硫黄
原子が豪索環または置換基内に含まれる場合には、スル
フイツト、スルホキジッドまたはスルホンのように2.
4または6価の酸化状態であってよい。
もの)、アラルキル(場合によっては置換されたもの)
、アルキルオキシ、アリールオキシまたはスルフェニル
各基からなる群からそれぞれ選ばれるものとする。硫黄
原子が豪索環または置換基内に含まれる場合には、スル
フイツト、スルホキジッドまたはスルホンのように2.
4または6価の酸化状態であってよい。
R4及びR5がブリッジされている場合には、5員複素
環、例えはチア・戸リジンまたはピロリジン、特にチア
ゾリジンが好ましい。
環、例えはチア・戸リジンまたはピロリジン、特にチア
ゾリジンが好ましい。
n = 1であり 、 HCRh)ORBReOOR
−1が(E −7i /酸残基である場合には、アルギ
ニノ、フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン及びリ
シンが好ましくゝO 本発明の範躊には、化合物の異性体ならびそれらのラセ
ミ混合物が含まれることを理解すべきである。純粋な異
性体は、対応する光字活性成分または当技術分野におけ
る崗知の技法で分離されたラセミ混合物から合成するこ
とができる。
−1が(E −7i /酸残基である場合には、アルギ
ニノ、フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン及びリ
シンが好ましくゝO 本発明の範躊には、化合物の異性体ならびそれらのラセ
ミ混合物が含まれることを理解すべきである。純粋な異
性体は、対応する光字活性成分または当技術分野におけ
る崗知の技法で分離されたラセミ混合物から合成するこ
とができる。
本発明の化合物は抗高血圧剤であり、アンギオテンシン
に関連しておこる高血圧の低下に特に有効である。それ
以外の通用例として、抗細菌剤、制癌剤及び抗ウィルス
剤としても有望である。
に関連しておこる高血圧の低下に特に有効である。それ
以外の通用例として、抗細菌剤、制癌剤及び抗ウィルス
剤としても有望である。
アンギオテンシン転化酵素はジペプチジル カルざキシ
ペプチダーゼであって、この分解酵素はアンヤオテンシ
ン■のC−末端l−ヒスチジル−l−ロイシンの加水分
解を触媒することにより、強力な血管収縮物質であるオ
クタペプチド アンヤオテンシン■を生成する。アンギ
オテンシン転化酵素の抑制剤は、高血圧を降下または軽
減させることができる。この酵素が亜鉛依存性のカルボ
キシペプチダーゼAに似ていることに基づき、メルカプ
トアルカノイル基を含む一連のアンイオテンシン転化酵
素抑制剤が開発された(: D、W、クツシュマン((
!ushman ) 、 H,B、チャy (Cheu
ng入E、?、すde (8abo )及びM、A、オ
ンデッティこのタイプの化合物にあっては、含金1ii
#素(metalloenzyme )の活性部位にお
いて亜鉛原子とスルフィドリル基とがキレート化する。
ペプチダーゼであって、この分解酵素はアンヤオテンシ
ン■のC−末端l−ヒスチジル−l−ロイシンの加水分
解を触媒することにより、強力な血管収縮物質であるオ
クタペプチド アンヤオテンシン■を生成する。アンギ
オテンシン転化酵素の抑制剤は、高血圧を降下または軽
減させることができる。この酵素が亜鉛依存性のカルボ
キシペプチダーゼAに似ていることに基づき、メルカプ
トアルカノイル基を含む一連のアンイオテンシン転化酵
素抑制剤が開発された(: D、W、クツシュマン((
!ushman ) 、 H,B、チャy (Cheu
ng入E、?、すde (8abo )及びM、A、オ
ンデッティこのタイプの化合物にあっては、含金1ii
#素(metalloenzyme )の活性部位にお
いて亜鉛原子とスルフィドリル基とがキレート化する。
ホスホリル基が含金−#素の抑制に除して強力な亜鉛結
合作柳を呈することも知られている[ C,カム(Ka
m入N、ニシン(N15hino )及び:r、a、パ
ワ(1979)]。いくつかの]N−ホスホリルジペデ
チh’ [R,B、ガラ−シー(Ga1ardy ):
Biochem、 Biophys、 Res、 Co
m、、 97 、94(i 980 ) ; Fl、D
、 トルセット(Thorsett入A、A、バチエツ
ト(Patchett入 ]1i、]!!、ハリス(H
arris )及びA、L、メイコック(Maycoc
k):欧州特許第 号〕、ホスホノアシルゾロ
リン(M、A、オンデッティ及びW、W、 ヘ)すa(
Petrillo ):米国特許第4,151,172
号(1979年4月24日付)〕およびホスフィニルア
シルプロリン(K、W、ペトリロ:米国籍許第号)は、
アンギオテンシン転化酵素 を抑制するものとして知られている。
合作柳を呈することも知られている[ C,カム(Ka
m入N、ニシン(N15hino )及び:r、a、パ
ワ(1979)]。いくつかの]N−ホスホリルジペデ
チh’ [R,B、ガラ−シー(Ga1ardy ):
Biochem、 Biophys、 Res、 Co
m、、 97 、94(i 980 ) ; Fl、D
、 トルセット(Thorsett入A、A、バチエツ
ト(Patchett入 ]1i、]!!、ハリス(H
arris )及びA、L、メイコック(Maycoc
k):欧州特許第 号〕、ホスホノアシルゾロ
リン(M、A、オンデッティ及びW、W、 ヘ)すa(
Petrillo ):米国特許第4,151,172
号(1979年4月24日付)〕およびホスフィニルア
シルプロリン(K、W、ペトリロ:米国籍許第号)は、
アンギオテンシン転化酵素 を抑制するものとして知られている。
アンギオテンシン転化酵素抑制剤である式(I)の好ま
しい化合物は、n = 1であJ) s Rx及びR2
の少なくとも一部が水素原子であり、R3がメチル基で
あり、R4及びR5がピロリジンまたはチアゾリジン環
、特にチアゾリジン環の一部を形成し、R6が水素原子
であり、そしてRフがカルボン酸またはエステル(oR
g)の一部を形成している化合物である。本発明のホス
ホノアル\カッイルアミノ酸は、スルフィドリル基に付
随する毒性(Lancet。
しい化合物は、n = 1であJ) s Rx及びR2
の少なくとも一部が水素原子であり、R3がメチル基で
あり、R4及びR5がピロリジンまたはチアゾリジン環
、特にチアゾリジン環の一部を形成し、R6が水素原子
であり、そしてRフがカルボン酸またはエステル(oR
g)の一部を形成している化合物である。本発明のホス
ホノアル\カッイルアミノ酸は、スルフィドリル基に付
随する毒性(Lancet。
1980.129)がないので、メルカプトアルカノイ
ルアミノ酸系の抑制剤よりもすぐれている。
ルアミノ酸系の抑制剤よりもすぐれている。
燐−炭素結合を含む式CI)の化合物は、加水分解を受
けやすい式 %式% (式中XはNHlOまたはSである)を有するN−ホス
ホリル化シベグチド及びその関連化合物よりモ安定であ
る〔ニューヨークのW、A、ベンジャミニ/ (Ben
jamin )が1966年に発行したT、O,ブルー
ス(Bruice )及びS、J、ペンコピツク(Be
nkovic ): [パイオーガニック・メカニズム
(Biorganic Mechanism月2巻5章
を参照されたい]。公知のホスホノアシルプロリンのう
ち、アンイオテンシン転化酵素に対する抑制力が最も強
かったのは/−(ホスホノアセチル)−/−プロリンで
ある。アシル側鎖を延長するか、または置換することに
より、酵素活性を消滅させることができた( E、W、
ペトリロ、 M、A、オンデツテイ、D、W、クツシュ
マン。E、R,ライ−パー(Weaver )及びJ、
に、ハイクス(He1kes ):米国化学協会第17
6回大会(1978年9月)議事録抜粋(Abst、
176th Meeting Amer、 Chem
、 Soc、)MEDニー27〕。従って、1979年
4月24日付の米国特許@4,151,172号の特許
請求の範囲には、R4及びR5がピロリジン環を形成す
る場合、n = Qの方が好ましいと記載されている。
けやすい式 %式% (式中XはNHlOまたはSである)を有するN−ホス
ホリル化シベグチド及びその関連化合物よりモ安定であ
る〔ニューヨークのW、A、ベンジャミニ/ (Ben
jamin )が1966年に発行したT、O,ブルー
ス(Bruice )及びS、J、ペンコピツク(Be
nkovic ): [パイオーガニック・メカニズム
(Biorganic Mechanism月2巻5章
を参照されたい]。公知のホスホノアシルプロリンのう
ち、アンイオテンシン転化酵素に対する抑制力が最も強
かったのは/−(ホスホノアセチル)−/−プロリンで
ある。アシル側鎖を延長するか、または置換することに
より、酵素活性を消滅させることができた( E、W、
ペトリロ、 M、A、オンデツテイ、D、W、クツシュ
マン。E、R,ライ−パー(Weaver )及びJ、
に、ハイクス(He1kes ):米国化学協会第17
6回大会(1978年9月)議事録抜粋(Abst、
176th Meeting Amer、 Chem
、 Soc、)MEDニー27〕。従って、1979年
4月24日付の米国特許@4,151,172号の特許
請求の範囲には、R4及びR5がピロリジン環を形成す
る場合、n = Qの方が好ましいと記載されている。
しかしながら、アシルa鎖を延長すると共に置換するこ
とにより、本発明によるホスホノアシルプロリン及び新
規化合物はさらに一段と有効な抗高血圧剤となる、すな
わち、n = 1であってR3かメチルである式(I)
の化合物はすぐれた効力をもつ。また、これらの薬剤に
チアゾリジン環を付加すると、化合物の脂實に対する溶
解度が高くなり、また血液脳関門(blood bra
in ’barrie )を通り抜ける浸透性が良好に
なるため、プロリン系のものよりもさらに有効である。
とにより、本発明によるホスホノアシルプロリン及び新
規化合物はさらに一段と有効な抗高血圧剤となる、すな
わち、n = 1であってR3かメチルである式(I)
の化合物はすぐれた効力をもつ。また、これらの薬剤に
チアゾリジン環を付加すると、化合物の脂實に対する溶
解度が高くなり、また血液脳関門(blood bra
in ’barrie )を通り抜ける浸透性が良好に
なるため、プロリン系のものよりもさらに有効である。
n = 1の場合1本発明の化合物は、トリアルキル又
はトリアリルホスフィツトと、2−置換アクリル酸例え
はメタクリル酸とを反応させて一般式(): (式中Rは低級アルキル、アリールまた+Sアラルキル
であるンを有するトリエステルに変えることによって製
造することができるO トリアルキルホスフィツトは標準技法によって製造てる
ことができる。ロングマンス(Longmans)の「
&−1’ルス・テキストブック・オプ・プラクチカル・
オーがニック・ケミストIノー (Vogθ1eTex
tbook of Practicalorganic
Chemistry ) j第4版(1978年)4
05頁ならびにT、R,ヘリン(Herrin )、J
、S、フエアグ1ノープ(Fairgrieve )、
H,H0piワー(Bower )、N、L。
はトリアリルホスフィツトと、2−置換アクリル酸例え
はメタクリル酸とを反応させて一般式(): (式中Rは低級アルキル、アリールまた+Sアラルキル
であるンを有するトリエステルに変えることによって製
造することができるO トリアルキルホスフィツトは標準技法によって製造てる
ことができる。ロングマンス(Longmans)の「
&−1’ルス・テキストブック・オプ・プラクチカル・
オーがニック・ケミストIノー (Vogθ1eTex
tbook of Practicalorganic
Chemistry ) j第4版(1978年)4
05頁ならびにT、R,ヘリン(Herrin )、J
、S、フエアグ1ノープ(Fairgrieve )、
H,H0piワー(Bower )、N、L。
シi コf/ イック(8hiplcowitz )及
て)” J、O,H,マオ(Mao ): J、Med
、Ohem、e 20 、660 (1977)を参照
されたい。次にこのトリエステルを水酸イヒナトリウム
のような塩基で加水分解し、一般式(): OR2 のジエステルを得る。次に、ジシクロへキシルカルボジ
イミドのような縮合剤の存在下において、式(j[)の
化合物と式(■): 4 / NH(IV) \ CnH2R5 CORフ を有する化合物とを反応させて式CI)の化合物を得る
。
て)” J、O,H,マオ(Mao ): J、Med
、Ohem、e 20 、660 (1977)を参照
されたい。次にこのトリエステルを水酸イヒナトリウム
のような塩基で加水分解し、一般式(): OR2 のジエステルを得る。次に、ジシクロへキシルカルボジ
イミドのような縮合剤の存在下において、式(j[)の
化合物と式(■): 4 / NH(IV) \ CnH2R5 CORフ を有する化合物とを反応させて式CI)の化合物を得る
。
式(IV)の化合物では、R7にヒドロキシル、ヒドロ
キシアミノまたはスルフィVリル基が含まれていないも
のが好ましい。特に好ましいものは、R7が塩基もしく
は酸で触媒された加水分解または接触水素化によって容
易に除去しうる低級アルキルまたはアラルキルエステル
、例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたはフェ
ニルメチルを形成している化合物である。ロンドンのゾ
レナム・プレス発行(1973年) K t)’ カル
J、F、lV、 ? =r i −(McOmie )
編集の「プロテクチデ・グループス・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー(ProtectiveGroups
in Organic Chemistry )J及
びその中の引用文献中にこれらは例示されている。
キシアミノまたはスルフィVリル基が含まれていないも
のが好ましい。特に好ましいものは、R7が塩基もしく
は酸で触媒された加水分解または接触水素化によって容
易に除去しうる低級アルキルまたはアラルキルエステル
、例えばメチル、エチル、tert−ブチルまたはフェ
ニルメチルを形成している化合物である。ロンドンのゾ
レナム・プレス発行(1973年) K t)’ カル
J、F、lV、 ? =r i −(McOmie )
編集の「プロテクチデ・グループス・イン・オーガニッ
ク・ケミストリー(ProtectiveGroups
in Organic Chemistry )J及
びその中の引用文献中にこれらは例示されている。
n = iの場合、式(I)の化合物はb R7が好ま
しくはアルコキシ基またはアミ゛ノ基である一般式(I
V)のアミンの存在下において、トリアルキルホスフィ
ツトと2−置換アクリル酸とを縮合反応させることによ
っても製造できる。この方法によれは、2工程法の中間
の加水分解反応とアシル化反応とを回避することができ
る。
しくはアルコキシ基またはアミ゛ノ基である一般式(I
V)のアミンの存在下において、トリアルキルホスフィ
ツトと2−置換アクリル酸とを縮合反応させることによ
っても製造できる。この方法によれは、2工程法の中間
の加水分解反応とアシル化反応とを回避することができ
る。
Rフが一0R8である式Qv)の化合物は、標準エステ
ル化法を用いて対応するアミノ酸から製造することがで
きる。それらの方法については、G、ジョレス(Jol
lea入 G、ボイrット(Poiget入J。
ル化法を用いて対応するアミノ酸から製造することがで
きる。それらの方法については、G、ジョレス(Jol
lea入 G、ボイrット(Poiget入J。
ロバート(Robert入B、ターレイン(Terla
in )(Neuman )及びJ!i、L、スミス(
8m1th ): J、 Bipl。
in )(Neuman )及びJ!i、L、スミス(
8m1th ): J、 Bipl。
Chem、、 193 # 97 (1951) ;
D、J−ハナハン(Hanahan )及びR,バーカ
ーF −(Vercomar ):ならびにS、ラット
ナー(Ratner )及びH,T、クラ200(19
37ンに例示されている。
D、J−ハナハン(Hanahan )及びR,バーカ
ーF −(Vercomar ):ならびにS、ラット
ナー(Ratner )及びH,T、クラ200(19
37ンに例示されている。
R7がNHR9または5RIQである式([V)の化合
物は、IR,W、チャンバーズ(Chambers )
及びF、H。
物は、IR,W、チャンバーズ(Chambers )
及びF、H。
aoo、、77.1522 (1955)ならびにり、
D、N、サラチェtb (8atchell ): Q
uart、 Rev、。
D、N、サラチェtb (8atchell ): Q
uart、 Rev、。
17.182(1965)に例示されるように。
対応5するアミンまたはスルフィドリル化合物をアミノ
酸のアルキルエステル、アシルハライド又は酸無水物と
反応させるか;またはジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤の存在下でアミノ酸を反応させ
て製造することができる。
酸のアルキルエステル、アシルハライド又は酸無水物と
反応させるか;またはジシクロへキシルカルボジイミド
のようなカップリング剤の存在下でアミノ酸を反応させ
て製造することができる。
この方法の過程においては、ペプチド化学で用いられる
標準技法により、容易に除去できる基によってアミノ酸
の別の反応中心の保−を行ってもよい。R4及びR5が
、置換基t’有するか又はアルケン基を含む複素環の一
部を形成している式(■)の化合物は、B、パウル(P
aul )及びW、コリトニック(KorYtnyk
): J、 Med、 Chem、* 19 # 10
02(1976)ならびにV、M、クルカ一二(Kul
karni)及びH,P、チゾニス(Tipnis )
: C!urr、 8ci、。
標準技法により、容易に除去できる基によってアミノ酸
の別の反応中心の保−を行ってもよい。R4及びR5が
、置換基t’有するか又はアルケン基を含む複素環の一
部を形成している式(■)の化合物は、B、パウル(P
aul )及びW、コリトニック(KorYtnyk
): J、 Med、 Chem、* 19 # 10
02(1976)ならびにV、M、クルカ一二(Kul
karni)及びH,P、チゾニス(Tipnis )
: C!urr、 8ci、。
41.637(1972)に記載のようなシスティンと
アルデヒドまたはケトンとの縮合;例えはs、s、ケル
ワール(Kerwar入ム0M、ツム0Mクス(Fe1
ix )、lR,J、 1−セ/l/ (Marcel
入工、トサイ(Teai )及びR,A、サルパドル(
5alvador ):らびにR,H,アンドレツタ(
Andreatta入V、ネアー(Hair入AaV、
Oバートソン(Robertson )及びW、R,
J、シンプソン(81mpson ): Au8t、
、T。
アルデヒドまたはケトンとの縮合;例えはs、s、ケル
ワール(Kerwar入ム0M、ツム0Mクス(Fe1
ix )、lR,J、 1−セ/l/ (Marcel
入工、トサイ(Teai )及びR,A、サルパドル(
5alvador ):らびにR,H,アンドレツタ(
Andreatta入V、ネアー(Hair入AaV、
Oバートソン(Robertson )及びW、R,
J、シンプソン(81mpson ): Au8t、
、T。
ahem、、20.1493(1967)に開示される
ピロールカルざン酸の還元またはヒドロキシプロリンの
アルキル化、ノ1日rン化、酸化または脱水を包含する
6槙の方法をはじめとする当技術分野で周知の標準技法
によって製造することができる。例えはチアゾリジン環
としてスルフイツト基が式(I)または(1v)の化合
物に含まれている場合には、8.R,サンドラ−(8a
ndler )及びW、カロ(caro ) m集にか
かる、ロンドンのアカデミツク・プレス発行(1968
年)の[オーガニック・ファンクショナル・グループ句
ゾレパレーションズ(Organic Functio
nal Group Preparations )
J第1巻の19章及び20章に記載されているような標
準技法を用い、酸化によって対応するスルホキシドまた
はスルホンに変換することができる。
ピロールカルざン酸の還元またはヒドロキシプロリンの
アルキル化、ノ1日rン化、酸化または脱水を包含する
6槙の方法をはじめとする当技術分野で周知の標準技法
によって製造することができる。例えはチアゾリジン環
としてスルフイツト基が式(I)または(1v)の化合
物に含まれている場合には、8.R,サンドラ−(8a
ndler )及びW、カロ(caro ) m集にか
かる、ロンドンのアカデミツク・プレス発行(1968
年)の[オーガニック・ファンクショナル・グループ句
ゾレパレーションズ(Organic Functio
nal Group Preparations )
J第1巻の19章及び20章に記載されているような標
準技法を用い、酸化によって対応するスルホキシドまた
はスルホンに変換することができる。
n = Qの場合における本発明の化合物は、式(II
)の化合物の代りに、式(V): R3 11/ R10POHOO2R(V) Ra (式中、Rは低級アルキル1.アリールまたはアラルキ
ルである)を有する中間体、を用いることによって製造
することができる。
)の化合物の代りに、式(V): R3 11/ R10POHOO2R(V) Ra (式中、Rは低級アルキル1.アリールまたはアラルキ
ルである)を有する中間体、を用いることによって製造
することができる。
式(V)の化合物は、L、マイヤー(Maier )及
びM、M、クラッチフィールド(0rutchfiel
) :Phosphorons and Su’1f
urs 5 t 45 (1978)及びその中
の引用文献に記載されているように、トリアルキルまた
はトリアリルホスフィツトとα−八ソロエステルのミバ
エリス(Michaelis ) −アルプゾフ(Ar
buzov )反応によって製造することができる。
びM、M、クラッチフィールド(0rutchfiel
) :Phosphorons and Su’1f
urs 5 t 45 (1978)及びその中
の引用文献に記載されているように、トリアルキルまた
はトリアリルホスフィツトとα−八ソロエステルのミバ
エリス(Michaelis ) −アルプゾフ(Ar
buzov )反応によって製造することができる。
一般式(I)の化合物に含まれるアルコキシホスフィニ
ル基は、酸による加水分解、接触水素化又はトリメチル
−ハロシランによる処理により、対応する燐酸に選択的
にK14することができる。これらの反応については、
例えはT、R,ヘリン(Herrin )、 J、B、
フェアグリープ、R,R,パワー、N、L、シデコヴイ
ツツ及びJ、C,H,マオ: :r、 Moa。
ル基は、酸による加水分解、接触水素化又はトリメチル
−ハロシランによる処理により、対応する燐酸に選択的
にK14することができる。これらの反応については、
例えはT、R,ヘリン(Herrin )、 J、B、
フェアグリープ、R,R,パワー、N、L、シデコヴイ
ツツ及びJ、C,H,マオ: :r、 Moa。
Ohem、、 20 + 660 (1977) ;
c、v、マyケンナ(McKenna )及びJ、シュ
ミットハウデー(8chmidhauser ): 1
.Q、S、 Ohem、C0mm、e 1979m76
9ならびにその中の引用文献に例示されている。
c、v、マyケンナ(McKenna )及びJ、シュ
ミットハウデー(8chmidhauser ): 1
.Q、S、 Ohem、C0mm、e 1979m76
9ならびにその中の引用文献に例示されている。
R?がエステル基である一般式CI)の化合物は、標準
技法によって対応するカルボン酸をエステル化すること
によっても製造できる。また、このカルボン酸のエステ
ル化は、アルコキシホスフィニル基を同時に酸で加水分
解することによっても行うことができる。同じように、
式(1)のRフがカルボン酸またはエステルの一部であ
るときには、標準技法によってそれをアミド、ヒドロキ
サム酸またはチオエステルに変えることができる。
技法によって対応するカルボン酸をエステル化すること
によっても製造できる。また、このカルボン酸のエステ
ル化は、アルコキシホスフィニル基を同時に酸で加水分
解することによっても行うことができる。同じように、
式(1)のRフがカルボン酸またはエステルの一部であ
るときには、標準技法によってそれをアミド、ヒドロキ
サム酸またはチオエステルに変えることができる。
抗高血圧作用を目的とした場合には、1日当9体重1K
IIについて0.5〜500■を基準にした単一用量、
または好ましくは1日重を2〜4回に分けた分量で投与
することが高められた血圧を下げるのに適している。パ
ッチエツト(Patchett )ら:Nature、
288+280〜28!1(1980)の開示している
動物モデル実験法は、適量決定のための貴重な指針であ
る。
IIについて0.5〜500■を基準にした単一用量、
または好ましくは1日重を2〜4回に分けた分量で投与
することが高められた血圧を下げるのに適している。パ
ッチエツト(Patchett )ら:Nature、
288+280〜28!1(1980)の開示している
動物モデル実験法は、適量決定のための貴重な指針であ
る。
組成物は、皮下、筋肉内、静脈内または腹膜内に投与す
るのが望ましいが、経口的にも投与することができ、そ
の投与量は1〜500、好ましくは約10〜ioo岬/
Kl/日である。式CI)を有する単一または複数の化
合物は、経口投与用としては錠剤、カプセルまたはエリ
キシル剤として配合することができる。非経口投与には
滅幽した浴液または懸濁液を用いることができる。
るのが望ましいが、経口的にも投与することができ、そ
の投与量は1〜500、好ましくは約10〜ioo岬/
Kl/日である。式CI)を有する単一または複数の化
合物は、経口投与用としては錠剤、カプセルまたはエリ
キシル剤として配合することができる。非経口投与には
滅幽した浴液または懸濁液を用いることができる。
式(1)を有する1檀またはそれ以上の化合物的1.0
〜500qを、合格した薬理実験によって要求される通
常の単位用意形態において、生理学上許容されるビヒク
ル、キャリヤー、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
料等と配合することができる。活性物質の童は、指示さ
れた範囲内の用量となるように選択する。
〜500qを、合格した薬理実験によって要求される通
常の単位用意形態において、生理学上許容されるビヒク
ル、キャリヤー、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
料等と配合することができる。活性物質の童は、指示さ
れた範囲内の用量となるように選択する。
以下に記w1.fる例は、本発明、もしくは本発明に関
係する中間体、または4zに用いられる方法を説明する
ものであり、また ましい態様を代表するものである。
係する中間体、または4zに用いられる方法を説明する
ものであり、また ましい態様を代表するものである。
温度は丁べて℃である。
例1
ジエチル 2−カルボエトキシプロビル ホスホネート
トリエチルホスフィツト(6f/ 、 0.0361モ
ル)、メタクリル酸C3f1.0.0549モル)及び
ヒドロキノン(0,09F )の混合物を6時間還流加
熱しに0粗生成物を蒸留し、無色の液体として2−カル
ざメトキシプロピルホスホネートを得た(bp 120
°’、l 1 ws ) ; (収量6.1 ? 、
7 f3%);M” 252 ; ir (純液)29
70,1725゜1450.1380.1240,12
00゜1160.1020.960及び830m−1;
pmr (ODCj3ン 84.1 (m、 6H)
、 2.8 (bm、IH)−2−4〜1−6
(bme 2 H)及び1.5(m、12H)pPm
。
ル)、メタクリル酸C3f1.0.0549モル)及び
ヒドロキノン(0,09F )の混合物を6時間還流加
熱しに0粗生成物を蒸留し、無色の液体として2−カル
ざメトキシプロピルホスホネートを得た(bp 120
°’、l 1 ws ) ; (収量6.1 ? 、
7 f3%);M” 252 ; ir (純液)29
70,1725゜1450.1380.1240,12
00゜1160.1020.960及び830m−1;
pmr (ODCj3ン 84.1 (m、 6H)
、 2.8 (bm、IH)−2−4〜1−6
(bme 2 H)及び1.5(m、12H)pPm
。
例2
ジメチル 2−カルボメトキシゾロビルホスホネート
トリメチルホスフィツト(50α3.0.424モル)
、メタクリル酸(66♂、0.424モル)及びヒドロ
キノン(0,211)の混合物を6時間還流加熱した。
、メタクリル酸(66♂、0.424モル)及びヒドロ
キノン(0,211)の混合物を6時間還流加熱した。
粗生成物を蒸留し、無色液体として2−カルボメトキシ
プロピルホスホネートを得た( bp 112/ 1!
l) (収量589.65%);ir (純液)295
0.1756.1455 。
プロピルホスホネートを得た( bp 112/ 1!
l) (収量589.65%);ir (純液)295
0.1756.1455 。
1240.1170.1040及び835cIL−1;
2−8 (bm、 I H) + 2−1 (bm、
2 H)及び1.6(d、 5 H)pprn。
2−8 (bm、 I H) + 2−1 (bm、
2 H)及び1.6(d、 5 H)pprn。
例3
ジメチル 2−カルボキシゾロビルホスホネート水(4
0cm3)中の水酸化ナトリウA (2,I P。
0cm3)中の水酸化ナトリウA (2,I P。
0.0525モル)の冷却溶液を冷水(10cm3)中
のジメチル 2−カルざメトキシプロピルホスホネート
(11,4F 、 0.0542モル)の溶液に加えた
。水浴中で反応を15分間保ってから最後に蔓温で6時
間か(拌した。この溶液を酢酸エチルで飽和した水(2
X50♂ンで抽出した。水性層を分離し、真空中40で
溶剤を除去した。残渣を氷冷塩酸(HCJ、: H20
=2−: 1 )で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し
、水性酢酸エチル(4×75♂)を用いて抽出した。酢
酸エチル分を合わせて真空中で濃縮し、濾過してから蒸
発処理を行い、ジメチル 2−カルボキシプロピルホス
ホネート(9,65M!、0.0494モル、94%ン
を得た。この生成物については、それ以上ff製しなカ
ッ7、: ; ir (純液) 5500〜2500.
1715゜1455.1200.1030及び820c
IIL−1;p、r(ODCJ3) a IL6(8#
I H) 、 3.7(tlt6H)s2−8 (b
m、 I H) * 2−1 (bm+ 2 H)及び
1.6((le 3 H)ppm。
のジメチル 2−カルざメトキシプロピルホスホネート
(11,4F 、 0.0542モル)の溶液に加えた
。水浴中で反応を15分間保ってから最後に蔓温で6時
間か(拌した。この溶液を酢酸エチルで飽和した水(2
X50♂ンで抽出した。水性層を分離し、真空中40で
溶剤を除去した。残渣を氷冷塩酸(HCJ、: H20
=2−: 1 )で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し
、水性酢酸エチル(4×75♂)を用いて抽出した。酢
酸エチル分を合わせて真空中で濃縮し、濾過してから蒸
発処理を行い、ジメチル 2−カルボキシプロピルホス
ホネート(9,65M!、0.0494モル、94%ン
を得た。この生成物については、それ以上ff製しなカ
ッ7、: ; ir (純液) 5500〜2500.
1715゜1455.1200.1030及び820c
IIL−1;p、r(ODCJ3) a IL6(8#
I H) 、 3.7(tlt6H)s2−8 (b
m、 I H) * 2−1 (bm+ 2 H)及び
1.6((le 3 H)ppm。
例4
例2におけるメタクリル酸をアクリル酸に代えることに
より、ジメチル 2−カルざメトキシエチルホスホネー
トを製造することができる。例6のように加水分解して
ジメチル 2−カルボキシエチルホスホネートを得ル。
より、ジメチル 2−カルざメトキシエチルホスホネー
トを製造することができる。例6のように加水分解して
ジメチル 2−カルボキシエチルホスホネートを得ル。
。
例5
エチル l−チアゾリジン−4−カルざキシレート塩酸
塩 l−チア・戸リジンー4−カルざン酸(10)。
塩 l−チア・戸リジンー4−カルざン酸(10)。
0.0752モル)を無水エタノール(200cm’)
に溶解した。溶液を水浴内で冷却し、乾燥塩酸ガスを6
0分間気泡導入した。溶液を還流温度で1時間加熱し、
真空中で溶剤を除去した。残渣をエタノールから再結晶
させ、エーテルで洗ってから真空中で乾燥し、工誉ル
l−チアゾリシン−4−カルざキシレート塩酸塩を白色
固体として得た( 13.0y、0.0658モル、8
8憾) # pmr(D20 ) 85.1〜4.6
(m 、 I H) −4,5(−s 。
に溶解した。溶液を水浴内で冷却し、乾燥塩酸ガスを6
0分間気泡導入した。溶液を還流温度で1時間加熱し、
真空中で溶剤を除去した。残渣をエタノールから再結晶
させ、エーテルで洗ってから真空中で乾燥し、工誉ル
l−チアゾリシン−4−カルざキシレート塩酸塩を白色
固体として得た( 13.0y、0.0658モル、8
8憾) # pmr(D20 ) 85.1〜4.6
(m 、 I H) −4,5(−s 。
2H)、4.4(a、2H)s3.5(a、2a)及び
1−6(t* 6a > pl:1m0例6 乾燥ジクロロメタン(50cm3) 中エチル 2−チ
アゾリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(4,1y、
o、o′2o7aモル)の溶液に無水のトリエチルアミ
ン(2,9cst3.0;02079モル)を加えに0
無〜水のエーテルを加え、溶g、をf遇してから蒸発さ
せに0残渣をジクロロメタン(20,(T’ )K溶解
し、0°においてジクロロメタン(20α3)中ジシク
ロへキシルカルメジイミド−(4,5fl 。
1−6(t* 6a > pl:1m0例6 乾燥ジクロロメタン(50cm3) 中エチル 2−チ
アゾリジン−4−カルボキシレート塩酸塩(4,1y、
o、o′2o7aモル)の溶液に無水のトリエチルアミ
ン(2,9cst3.0;02079モル)を加えに0
無〜水のエーテルを加え、溶g、をf遇してから蒸発さ
せに0残渣をジクロロメタン(20,(T’ )K溶解
し、0°においてジクロロメタン(20α3)中ジシク
ロへキシルカルメジイミド−(4,5fl 。
0.02181モル)の溶成及びジクロロメタン(10
cm3)中ジメチル 2−カルボキシゾロビルホスホネ
ート(4,C1,0,02039モルンの溶液で処理し
た。この溶液を1夜室温でかく拌し。
cm3)中ジメチル 2−カルボキシゾロビルホスホネ
ート(4,C1,0,02039モルンの溶液で処理し
た。この溶液を1夜室温でかく拌し。
r過し、1%の塩酸(50ctu3)、水(50an”
)で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥して生成物を
得た(6.5F、0.0192モル、92係);ir
(純i#:)2950.2850,1740 。
)で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥して生成物を
得た(6.5F、0.0192モル、92係);ir
(純i#:)2950.2850,1740 。
1650.1450,1410,1260゜1230
、1185,1025,810及び760cm−1;
(aDcJ3)a 5.0〜3.9 (m*5H)
tmr 3.7(a、6H)s3.5〜2.8(Ill、3H)
。
、1185,1025,810及び760cm−1;
(aDcJ3)a 5.0〜3.9 (m*5H)
tmr 3.7(a、6H)s3.5〜2.8(Ill、3H)
。
2.5〜1.5 (m 、 2H)及び1.5〜1.0
(m 、 6H)ppm。
(m 、 6H)ppm。
例7
例6におけるエチル l−チア7リジンー4−カルボキ
シレート塩酸塩の代りにメチル l−チアゾリジン−4
−カルボキシレート塩酸塩を用い。
シレート塩酸塩の代りにメチル l−チアゾリジン−4
−カルボキシレート塩酸塩を用い。
メチル 6−(6−シメトキシホスフイニルー2−メチ
ル−1−オキソプロピル)−1−チアゾリジン−4−カ
ルざキシレートを製造することができる;1r(純液)
2950.1850.1750゜1650.1530,
1450,1410゜1250.1180,1060.
1030,810及び750cWL−1; (OD
CJ3)a5−2〜4.5(memr 5H) 、 3.9〜り、6 (m 、 9H) 、
3.5〜3.0(m、5H)、2.8〜1.6(m、2
H)及び1.5〜1−0 (m = 3 H) p工。
ル−1−オキソプロピル)−1−チアゾリジン−4−カ
ルざキシレートを製造することができる;1r(純液)
2950.1850.1750゜1650.1530,
1450,1410゜1250.1180,1060.
1030,810及び750cWL−1; (OD
CJ3)a5−2〜4.5(memr 5H) 、 3.9〜り、6 (m 、 9H) 、
3.5〜3.0(m、5H)、2.8〜1.6(m、2
H)及び1.5〜1−0 (m = 3 H) p工。
例8
無水アルコール(150♂)及び水(0,82cWL3
sO,0455モル)中のエチル 3−(3−ジメトキ
シホスフィニル−2−メチルづ一オキソゾロビル)−J
−チアゾリジン−4−カルボキシレートC7,Of、0
.0206モル)の溶液中に0゜で10分間乾燥塩酸ガ
スを気泡導入した。この溶液を案温で24時間かく拌し
、真空中で溶剤を蒸発すせてエチル 3−(3〜ジヒV
ロキシホスフイニル−2−メチル−1−オキソプロピル
)−1−チアゾリジン−4−カルざキシレートを得た;
ir (純液)6600〜3000,2960 。
sO,0455モル)中のエチル 3−(3−ジメトキ
シホスフィニル−2−メチルづ一オキソゾロビル)−J
−チアゾリジン−4−カルボキシレートC7,Of、0
.0206モル)の溶液中に0゜で10分間乾燥塩酸ガ
スを気泡導入した。この溶液を案温で24時間かく拌し
、真空中で溶剤を蒸発すせてエチル 3−(3〜ジヒV
ロキシホスフイニル−2−メチル−1−オキソプロピル
)−1−チアゾリジン−4−カルざキシレートを得た;
ir (純液)6600〜3000,2960 。
2850.1710.1650.1450 。
1420 、1300 、1190及ヒl 030cI
L−1;pmrcODck) a9−9〜9.0 (b
e、 2 H) 、5.3〜3.Q(m、8H)、2.
6〜1.5(m、2H,)及び1.5”−1,0(m
、 6 H) pI)In。
L−1;pmrcODck) a9−9〜9.0 (b
e、 2 H) 、5.3〜3.Q(m、8H)、2.
6〜1.5(m、2H,)及び1.5”−1,0(m
、 6 H) pI)In。
例9
例8におけるエタノールに溶解したエチル6−(3−ジ
メトキシホスフィニル−2−メチル−1−オキソデaビ
ルンーl−チアゾリシン−4−カルボキシレートの代り
に、ジクロロメタン中のメチル 5−<5−ジメトキシ
ホスフィニル−2−メチル−1−オキソゾロビル)−/
−チアゾリジン−4−カルボキシレートを用いることに
より、メチル 3−(3−ジヒrロキシホスフイニルー
2−メチル−1−オキソプロピル)−/−チアゾリジン
−4−カルボキシレートを製造することができる。
メトキシホスフィニル−2−メチル−1−オキソデaビ
ルンーl−チアゾリシン−4−カルボキシレートの代り
に、ジクロロメタン中のメチル 5−<5−ジメトキシ
ホスフィニル−2−メチル−1−オキソゾロビル)−/
−チアゾリジン−4−カルボキシレートを用いることに
より、メチル 3−(3−ジヒrロキシホスフイニルー
2−メチル−1−オキソプロピル)−/−チアゾリジン
−4−カルボキシレートを製造することができる。
例10
ム塩
水(21)に溶解したエチル 6−(6−シヒドロキシ
ホスフイニルー2−メチル−1−オキソゾロビル)−l
−チアゾリジン−4−カルボキシレート(12,Of!
、0.0385モル)の溶液に対し、0.4Mの水酸化
リチウム溶液を加えてpi(5,0に調節した。この溶
液をP遇してから真空中で濃縮しに0水性残留物を凍結
乾燥してモノリチウム塩を無定形で吸湿性の白色固体と
して得た(12.24F、0.0585モル、100係
);mp50〜70;1r(KBr) 6700〜51
50 、2980 、2950゜1755.1640.
1460,14211゜1370,1300,1195
.1035及び950(Flll−1; ((3
DCj3)a5−35〜33−1(b。
ホスフイニルー2−メチル−1−オキソゾロビル)−l
−チアゾリジン−4−カルボキシレート(12,Of!
、0.0385モル)の溶液に対し、0.4Mの水酸化
リチウム溶液を加えてpi(5,0に調節した。この溶
液をP遇してから真空中で濃縮しに0水性残留物を凍結
乾燥してモノリチウム塩を無定形で吸湿性の白色固体と
して得た(12.24F、0.0585モル、100係
);mp50〜70;1r(KBr) 6700〜51
50 、2980 、2950゜1755.1640.
1460,14211゜1370,1300,1195
.1035及び950(Flll−1; ((3
DCj3)a5−35〜33−1(b。
pmr
8H)* 2.30〜1.60 (bm、2H)e
1.55〜1 (bmp 6a )ppm 0 例11 6当重の水酸化リチウム1水化物をエチル 3−(3−
ジヒrロキシホスフイニルー2−メチル−1−オキソプ
ロピル)−1−チアゾリジン−4−カルざキシレートの
水溶液に加えた。この溶液を室温で72時間かく拌し、
r遇してから凍結乾燥してトリリチウム塩を無定形の白
色固体として得y、= ; mp > 500°; 1
r(KBr)3700〜3060゜2980.2930
,1620,1420゜1335.1205.1050
cIIL−1; (Dad)pmr 85.2〜3.05 (bm、 6]() 、 2.2
0〜1.55(bm、 2H) 、 1−1〜1.5(
t)ms 5y)ppm。
1.55〜1 (bmp 6a )ppm 0 例11 6当重の水酸化リチウム1水化物をエチル 3−(3−
ジヒrロキシホスフイニルー2−メチル−1−オキソプ
ロピル)−1−チアゾリジン−4−カルざキシレートの
水溶液に加えた。この溶液を室温で72時間かく拌し、
r遇してから凍結乾燥してトリリチウム塩を無定形の白
色固体として得y、= ; mp > 500°; 1
r(KBr)3700〜3060゜2980.2930
,1620,1420゜1335.1205.1050
cIIL−1; (Dad)pmr 85.2〜3.05 (bm、 6]() 、 2.2
0〜1.55(bm、 2H) 、 1−1〜1.5(
t)ms 5y)ppm。
例12
ラム塩
例10における水酸化リチウム1水化物を水酸化ナトリ
ウムに代えることにより、対応するモノナトリウム塩を
製造することができる。
ウムに代えることにより、対応するモノナトリウム塩を
製造することができる。
例16
水(10cIIL”)に溶解した水酸化リチウム(1水
化*)(0,605g、0.01444モル)の溶液を
、メタノール(70C1l’)中のメチル 6−(3−
ジメトキシホスフィニル−2−メチル−1−オキソプロ
ピル)−l−チアゾリジン−4−カルボキシレート(4
,7)、0.01444モル)の溶液に加えた。混合物
を室温で1夜かく拌してから真空中で溶剤を除去し、リ
チウム 6−(6−シメトキシホスフイニルー2−メチ
ル−1−オキソプロピル)−/−チアゾリジン−4−カ
ルざキシレートを吸湿性の固体として得た; tr(x
Br) 2930゜2850.1600.1420.1
320 。
化*)(0,605g、0.01444モル)の溶液を
、メタノール(70C1l’)中のメチル 6−(3−
ジメトキシホスフィニル−2−メチル−1−オキソプロ
ピル)−l−チアゾリジン−4−カルボキシレート(4
,7)、0.01444モル)の溶液に加えた。混合物
を室温で1夜かく拌してから真空中で溶剤を除去し、リ
チウム 6−(6−シメトキシホスフイニルー2−メチ
ル−1−オキソプロピル)−/−チアゾリジン−4−カ
ルざキシレートを吸湿性の固体として得た; tr(x
Br) 2930゜2850.1600.1420.1
320 。
1230.1030.850,810及び760cwr
−’ p pmr(ODCjs) a5−0〜4.0
(m、 3H) 。
−’ p pmr(ODCjs) a5−0〜4.0
(m、 3H) 。
3.7 ((1,6H) 、 3.4〜2.5(m、
4H) 、 2.5〜1.6 (In、 2H)及び1
.5〜1.0 (m、 5 H)1)pm。
4H) 、 2.5〜1.6 (In、 2H)及び1
.5〜1.0 (m、 5 H)1)pm。
リチウム塩
例6におけるエチル l−チア1戸リジン−4−カルボ
キシレートに代えてl−ロイシン エチルエステルを用
い、次にそれぞれ例8及び11のように加水分解を行う
ことにより、1−(5−ジヒドロキシホスフィニル−2
−メチル−1−オキソゾロビル)−l−ロイシン トリ
リチウム塩を製造することができる。
キシレートに代えてl−ロイシン エチルエステルを用
い、次にそれぞれ例8及び11のように加水分解を行う
ことにより、1−(5−ジヒドロキシホスフィニル−2
−メチル−1−オキソゾロビル)−l−ロイシン トリ
リチウム塩を製造することができる。
例15
例6におけるエチル l−チアゾリシン−4−カルボキ
シレートの代りにl−フェニルアラニンエチルエステル
を用い、それぞれ例8及び11のような加水分解を引き
つづき行うことによ、す、1−<3−9ヒFロキシホス
フィニル−2−メチル−1−オキソゾロピル)−l−7
エニルアラニントリリチウム塩を製造することができる
。
シレートの代りにl−フェニルアラニンエチルエステル
を用い、それぞれ例8及び11のような加水分解を引き
つづき行うことによ、す、1−<3−9ヒFロキシホス
フィニル−2−メチル−1−オキソゾロピル)−l−7
エニルアラニントリリチウム塩を製造することができる
。
例16
例6におけるエチル l−チアゾリジン−4−カルボキ
シレートの代りにl−プロリンアミドを用いることによ
り、1−(3−ジメトキシホスフィニル−2−メチル−
1−オキソプロピル)−/−プロリンアミドを製造する
ことができる。
シレートの代りにl−プロリンアミドを用いることによ
り、1−(3−ジメトキシホスフィニル−2−メチル−
1−オキソプロピル)−/−プロリンアミドを製造する
ことができる。
例17
エチル 5C5−ジメトキシホスフィニル−2−例6に
おけるエチル t−チアゾリシン−4−カルざキシレー
トに代工てエチル 2−フェニル−1−チアゾリシン−
4−カルボキシレートを用いることにより、エチル 6
−(6−シメトキシホスフイニルー2−メチル−1−オ
キソプロピル)−2−フェニル−l−チアf IJ シ
ン−4−カルざキシレートを製造することができる。
おけるエチル t−チアゾリシン−4−カルざキシレー
トに代工てエチル 2−フェニル−1−チアゾリシン−
4−カルボキシレートを用いることにより、エチル 6
−(6−シメトキシホスフイニルー2−メチル−1−オ
キソプロピル)−2−フェニル−l−チアf IJ シ
ン−4−カルざキシレートを製造することができる。
例18
例6におけるジメチル 2−カルボキシプロピルホスホ
ネートの代りにジメチル 2−カルざキシエチルホスホ
ネートを用いて、エチル 6−(6−シメトキシホスフ
イニルー1−オキソゾロビル)−l−チアゾリジン−4
−カルボキシレートを製造することができる。続いてそ
れぞれ例8及び11のように加水分解を行って6−(6
−ジヒドロキシホス−フィニルー1−オキソプロピル)
−/−チアデリゾンー4−カルざキシレート トリリチ
ウム塩を得る。
ネートの代りにジメチル 2−カルざキシエチルホスホ
ネートを用いて、エチル 6−(6−シメトキシホスフ
イニルー1−オキソゾロビル)−l−チアゾリジン−4
−カルボキシレートを製造することができる。続いてそ
れぞれ例8及び11のように加水分解を行って6−(6
−ジヒドロキシホス−フィニルー1−オキソプロピル)
−/−チアデリゾンー4−カルざキシレート トリリチ
ウム塩を得る。
例19
例6におけるジメチル 2−カルボキシゾロビルホスホ
ネートをジエチル 2−カルボキシゾロビルホスホネー
トに代えることにより、エチル3−(3−ジェトキシホ
スフィニル−2−メチル−1−オキソプロピル)−1−
チアゾリジン−4−カルボキシレートを製造することが
できる。
ネートをジエチル 2−カルボキシゾロビルホスホネー
トに代えることにより、エチル3−(3−ジェトキシホ
スフィニル−2−メチル−1−オキソプロピル)−1−
チアゾリジン−4−カルボキシレートを製造することが
できる。
例20
ジメチル 2−カルざキシエチルホスホネート還流加熱
下のトリメチルホスフィツト(40clL3+0.55
91モル)の溶液にエチル 2−ブロモプロピオネート
(50F 、 0.1657モル)を滴状添加した。混
合物を130”に2時間保ってから分留によりジメチル
2−カルブエトキシエチルホスホネートを得た; (
7,5y、0.0412モル、24.9 % ) bp
80〜6°7 (1,5IJIHg ; ir (純
液)2980.2960.17り0,1460゜156
0.1310.1255.1180゜1060及び85
0 cx−’ ; (On(J3) a 4.5
((11mr 2H)、6.8 6.8teL、6H)、5.4〜2.
2(’bm、 I H) −1−4(dd−3H* J
” 7及び18H2)及び1,6いs 3 H) p
pIn0水(40aa3)に溶解した水酸化ナトリウム
(1,49,0,0350モル)の溶液を、水(25[
’)に溶解したジメチル 2−カルボエトキシエチルホ
スホネート(7,4E1.0.0355モル)の溶液に
加えた。
下のトリメチルホスフィツト(40clL3+0.55
91モル)の溶液にエチル 2−ブロモプロピオネート
(50F 、 0.1657モル)を滴状添加した。混
合物を130”に2時間保ってから分留によりジメチル
2−カルブエトキシエチルホスホネートを得た; (
7,5y、0.0412モル、24.9 % ) bp
80〜6°7 (1,5IJIHg ; ir (純
液)2980.2960.17り0,1460゜156
0.1310.1255.1180゜1060及び85
0 cx−’ ; (On(J3) a 4.5
((11mr 2H)、6.8 6.8teL、6H)、5.4〜2.
2(’bm、 I H) −1−4(dd−3H* J
” 7及び18H2)及び1,6いs 3 H) p
pIn0水(40aa3)に溶解した水酸化ナトリウム
(1,49,0,0350モル)の溶液を、水(25[
’)に溶解したジメチル 2−カルボエトキシエチルホ
スホネート(7,4E1.0.0355モル)の溶液に
加えた。
この溶液を室温で1夜か(拌し、水性の酢酸エチルで佃
出し、水性相を真空中40°以下で濃縮した。
出し、水性相を真空中40°以下で濃縮した。
溶液を冷却し、水冷塩酸(酸:水=2=1に希釈のもの
)で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和し、そして水性の
酢酸エチル(4×50cIIL3)で抽出した。真空中
で酢酸エチルを除去し、クロロホルム−エーテル混合液
で生成物の再結晶を行−)、ジメチル 2−カルボキシ
エチルホスホネートの白色固体を得た* mp 118
°(5,54F、0.0185−Eニルe 52%)
; 1r(xBr)3400〜2300 e1710.
1450.1380,1300゜1230.1170.
1020.940及び820cIIL’ ; (C
DCf3−(!D30D) 6.8 (de 6 H)
e5.5mr 〜2.2 (bm# I H) I及び1.4 (aa
、 3 H、:r =7及び18 H2)ppm0 例21 乾燥アセトニトリル(10cIIL3)中のエチル l
−チアゾリジン−4−カルボキシレート(1,47y、
o、oo879’+ル)(中和及び蒸留によって塩酸塩
からall製したもの)の溶液に、無水のアセトニトリ
ル(40ct5)にそれぞれ溶解したジメチル 2−カ
ルボキシエチルホスホネート(1,6fI。
)で酸性とし、塩化ナトリウムで飽和し、そして水性の
酢酸エチル(4×50cIIL3)で抽出した。真空中
で酢酸エチルを除去し、クロロホルム−エーテル混合液
で生成物の再結晶を行−)、ジメチル 2−カルボキシ
エチルホスホネートの白色固体を得た* mp 118
°(5,54F、0.0185−Eニルe 52%)
; 1r(xBr)3400〜2300 e1710.
1450.1380,1300゜1230.1170.
1020.940及び820cIIL’ ; (C
DCf3−(!D30D) 6.8 (de 6 H)
e5.5mr 〜2.2 (bm# I H) I及び1.4 (aa
、 3 H、:r =7及び18 H2)ppm0 例21 乾燥アセトニトリル(10cIIL3)中のエチル l
−チアゾリジン−4−カルボキシレート(1,47y、
o、oo879’+ル)(中和及び蒸留によって塩酸塩
からall製したもの)の溶液に、無水のアセトニトリ
ル(40ct5)にそれぞれ溶解したジメチル 2−カ
ルボキシエチルホスホネート(1,6fI。
0.00879モル)及びジシクロへキシルカルボジイ
ミド(1,82)、0.00882モル〕を50で加え
た。この反応混合物を至温で4日か(拌してからf遇し
、真空中で溶剤を除去した。残渣をジクロロメタンに浴
解し、f+過し、希塩酸、飽和型口溶液及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。
ミド(1,82)、0.00882モル〕を50で加え
た。この反応混合物を至温で4日か(拌してからf遇し
、真空中で溶剤を除去した。残渣をジクロロメタンに浴
解し、f+過し、希塩酸、飽和型口溶液及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。
有機相を硫酸す) IJウムで乾燥し、浴剤を蒸発さセ
テエチル 5−C2−ジメトキシホスフィニル−1−オ
キソプロピル)−/−チアゾリジン−4−カルボキシレ
ートを粘稠な油として得た;(2,44)、 0.00
751モル、85優);1r(純液)2960.174
0.1655,1450゜1405.1255,118
5,1030.840及び810cIIL−1;
C0D(J3)a5.A 〜4.4(m。
テエチル 5−C2−ジメトキシホスフィニル−1−オ
キソプロピル)−/−チアゾリジン−4−カルボキシレ
ートを粘稠な油として得た;(2,44)、 0.00
751モル、85優);1r(純液)2960.174
0.1655,1450゜1405.1255,118
5,1030.840及び810cIIL−1;
C0D(J3)a5.A 〜4.4(m。
mr
6H)+4.2(q*2g)*3.7(a、sa)+3
.5〜2.3 (m、 3H) 、 1.4 (aa、
3H、;r=7及び18Hz)m及び1.5 (ts
3 H)ppm0例22 無水エタノール(25clIL3)及び水(0,26c
x”。
.5〜2.3 (m、 3H) 、 1.4 (aa、
3H、;r=7及び18Hz)m及び1.5 (ts
3 H)ppm0例22 無水エタノール(25clIL3)及び水(0,26c
x”。
0.01444モル)中にエチル 6−(2−ジメトキ
シホスフィニル−1−オキソプロピル)−t−チアゾリ
ジン−4−カルボキシレート(2,52F 、 0.0
0714モル)を溶解し、この浴数に塩酸ガスを5°で
1時間気泡導入した。溶液を室温で7日間か(拌し、真
空中で溶剤を除去した。残渣を水に溶解し、0.4Mの
水酸化リチウムの量を計って加えることにより−を5.
0に調節しに0次に2当量の水酸化リチウムを追加して
加え、溶液をf5過し、酢酸エチルで洗浄してから凍結
乾燥することにより、無定形の白色固体としてトリリチ
ウム塩を得た; (2,0〕、 0.00698モル。
シホスフィニル−1−オキソプロピル)−t−チアゾリ
ジン−4−カルボキシレート(2,52F 、 0.0
0714モル)を溶解し、この浴数に塩酸ガスを5°で
1時間気泡導入した。溶液を室温で7日間か(拌し、真
空中で溶剤を除去した。残渣を水に溶解し、0.4Mの
水酸化リチウムの量を計って加えることにより−を5.
0に調節しに0次に2当量の水酸化リチウムを追加して
加え、溶液をf5過し、酢酸エチルで洗浄してから凍結
乾燥することにより、無定形の白色固体としてトリリチ
ウム塩を得た; (2,0〕、 0.00698モル。
917%) mp > 300°; 1r(KBr)
3600〜2600.1600,1400,1180゜
1080及び980 ctn−’ ; (D20)
a 5−1〜4.8mr (me 3H) a 3.8〜2.5 (m 53a)
及び1.6(ad、 s H>ppm。
3600〜2600.1600,1400,1180゜
1080及び980 ctn−’ ; (D20)
a 5−1〜4.8mr (me 3H) a 3.8〜2.5 (m 53a)
及び1.6(ad、 s H>ppm。
例26
−1−プロリネート
メチル 4−クロロ−1−プロリン(2,54〕。
0.01552モル)、トリメチルホスフィツト(1,
83cm’、 0.01552モル八 メタクリル酸(
1,51cm3.0.01545モル)及びヒドロキノ
ン(200gIQ)の混合物を120°で7時間加熱し
た。生成物をジクロロメタン(100cWL3)に溶解
し、希塩酸、次に飽和重I溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶剤を蒸発させてメチル4−クロロ−
1−(3−ジメトキシホスフィニル−2−メチル−1−
オキソゾロビル)−t−プロリネートを回収した。
83cm’、 0.01552モル八 メタクリル酸(
1,51cm3.0.01545モル)及びヒドロキノ
ン(200gIQ)の混合物を120°で7時間加熱し
た。生成物をジクロロメタン(100cWL3)に溶解
し、希塩酸、次に飽和重I溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶剤を蒸発させてメチル4−クロロ−
1−(3−ジメトキシホスフィニル−2−メチル−1−
オキソゾロビル)−t−プロリネートを回収した。
代理人 浅 村 晧
手続補正書(白駒
昭和57年 6月、≠11
特許庁長官殿
1、事件の表示
昭和57 年特許願第58406 号2、発明の名
称 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその
塩3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 電 話 (211) 3651 (代表)氏 名
(6669) 浅 村 皓5、補正命
令の日付 昭和 年 月 日 6、補正により増加する発明の数 7、補正の対象 明細督 8、補正の内容 別紙のとおり 明細1の浄W (内容に変更なし)
称 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその
塩3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代理人 電 話 (211) 3651 (代表)氏 名
(6669) 浅 村 皓5、補正命
令の日付 昭和 年 月 日 6、補正により増加する発明の数 7、補正の対象 明細督 8、補正の内容 別紙のとおり 明細1の浄W (内容に変更なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (11一般式(I) 1 (式中、R1及びR2は同一または異なる基でありて、
それぞれ水素原子と、場合によっては置換された低級ア
ルキルと、低級アルケニルと、場合によっては置換され
たアリールと、場合によっては置換されたアラルキル各
基とからなる群から選ばれ。 nは0または1であシ。 R3は水素原子か、場合によってはm換された低級アル
キルか、低級アルケニルか、場合によりては置換された
了り−ルかまたは場合によっては置換されたアラルキル
各基であり、セしてa)R4が水素原子、低級アルキル
例えにシクロペンチル、または2工二ル低級アルキルも
基であシ、 同一または異なる基であるR5及びR6が、それぞれ水
素原子、場合によっては置換されたアルキル基か、また
はアリール基からなる群から選ばれ、そして R,が−OR9、−NllIR9または一8R1o(た
だしs”8及びRIOは水素原子、低級アルキル基、場
合によっては置換されたアリール基、または場合によっ
ては置換されたアラルキル基からなる群から選ばれ、そ
してR9は水8M子、ヒrロキシもしくは低級アルキル
基、またはα−アi)酸の残基である)からなる群から
選ばれるか、あるいはb)R4及びR5が、2〜4原子
の炭素、または炭素と窒素、硫黄、酸素のうちのいずれ
かとを有する連結ブリッジとして、場合により【は置換
された4−15−または6員の複素環の一部をなし。 そして R6及びR7がそれぞれa)におけると同義であるか(
ただし、R3が水素原子であり、nが0であり、複素環
が非置換ピロリジンであり、R6が水素原子であり、そ
してR,が−0R9であるときは。 R1、R2及びR8のうちの少な(とも1基は、場合に
よっては置換されたアリール基でなくてはならないもの
とする)、あるいは c l N(R4)OR5R6C!OR7か例えばラ
ットの成長効果に関しての必須アミノ酸として分類され
るα−アミノ酸残基である場合、R6及びR6がα−ア
ミノ酸の側鎖を形成するように選ばれるか〔ただし、1
)R3が水素であってnが0であるときは、α−アミノ
酸残基はアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グ
リクンまたはフェニルアラニンでなく、セしてH)R3
が水素であってnが1であるときは、α−アミノ酸残基
はアスパラギン酸でないものとする〕、あるいは d)R5及びR6が炭素原子6〜6個を有するシクロア
ルキル環の一部をなし〔例えrrxa>のN(R,)O
R5R,0OR7部分が1−アミノシクロペンタンカル
ボキシレート残基である場合のように〕、そしてR4及
びR,が適切な範囲内でそれぞれa)におけると同義で
あるものとする)を有することを特徴とするホスホノア
ルカノイルアミノ酸、または医薬として許容されるその
塩。 (2)nが1である、上記(11に記載の化合物または
塩。 (3)同一または異なる基であるR1及びR2の各々が
水系原子又はメチル基である、上記(1)または(2)
に記載の化合物または塩。 f4) R3が水素原子またはメチル基である、上記
(1)〜(3)のいずれか1項に記載の化合物または塩
。 f5)b)における複素環が場合によっては置換された
ピロリジン環またはチアゾリジン環である、上記(1)
〜(4)のいずれか1項に記載の化合物または塩。 (6)nが1であり、セしてC)のα−アミノ酸がアル
ギニノ、フェニルアラニン、ロイシン、メチオニン及び
リシンからなる鮮から選ばれたものである、上記(11
〜(5)のいずれか1項に記載の化合物または塩。 (力 例6〜19及び例21〜25に記載の最終生成物
からなる群から選ばれる、化合物または医薬として許容
されるその塩。 (8)医薬として許容される希釈剤またはキャリヤーと
共に、上記(1)〜(7)のいずれか1項に記載の化合
物を含むことを特徴とする医薬品組成物。 (9)トリアルキルまたはトリアリルホスフィツトと2
−置換アクリル酸とを反応させることにより、一般式(
n) R2 (式中、Rは低級アルキル、アリール′またはアラルキ
ルである)で表わされるトリエステルを形成し、 このトリエステルを塩基で加水分解することにより、一
般式(m) ― R2 を有するジエステルを形成し、そして 縮合剤の存在下において、上記のジエステルを一般式(
■ン ― 00R) 〔上記各式中のR1〜R,は上記CI)において定義し
たと同義である〕の化合物と反応させることを特徴とす
る、nが1であるときの上・記(11に記載の化合物の
製造法。 (1〔上記(9)に定義した一般式(IV)を有する化
合物の存在下において、トリアルキル ホスフィツトと
2−置換アクリル酸とを縮合させることを特徴とする。 nが1であるときの上記(1)に記載の化合物の製造法
。 αυ 式(n)の化合物の代りに、式(V)OR3 八R2 を有する化合物を用いる以外は上記(9)の諸工程を実
施することを特徴とする、nが0であるときの上記(1
)に記載の化合物の製造法。 0 上記(11〜(7)のいずれか1項に記載の化合物
、または上記(8)に記載の組成物の有効量を患者に投
与することを特徴−とする、高血圧症患者の治療法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU9682/81 | 1981-07-09 | ||
AU968281 | 1981-07-09 | ||
AU1560/81 | 1981-11-13 | ||
AU3542/82 | 1982-04-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5810593A true JPS5810593A (ja) | 1983-01-21 |
Family
ID=3700468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5840682A Pending JPS5810593A (ja) | 1981-07-09 | 1982-04-09 | 医薬としてのホスホノアルカノイルアミノ酸およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5810593A (ja) |
-
1982
- 1982-04-09 JP JP5840682A patent/JPS5810593A/ja active Pending
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