JPH0357115B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0357115B2 JPH0357115B2 JP61315988A JP31598886A JPH0357115B2 JP H0357115 B2 JPH0357115 B2 JP H0357115B2 JP 61315988 A JP61315988 A JP 61315988A JP 31598886 A JP31598886 A JP 31598886A JP H0357115 B2 JPH0357115 B2 JP H0357115B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- proline
- amino
- acid
- oxy
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 7
- OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 12591-02-5 Chemical compound ClP(=O)=O OSUKSSHOHKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- -1 proline compound Chemical class 0.000 description 117
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 55
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 49
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 25
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 18
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 15
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 11
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 10
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 10
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 9
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 9
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXPNWMGPIIJSTI-UCQVOLLVSA-L [Li+].[Li+].N1[C@@H](CCC1)C(=O)[O-].N1[C@@H](CCC1)C(=O)[O-] Chemical compound [Li+].[Li+].N1[C@@H](CCC1)C(=O)[O-].N1[C@@H](CCC1)C(=O)[O-] WXPNWMGPIIJSTI-UCQVOLLVSA-L 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJMRRZLQTBMGQX-UHFFFAOYSA-N OP(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)CCCCCC1=CC=CC=C1 SJMRRZLQTBMGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGCYTJCZNIGCD-UHFFFAOYSA-N 1-but-1-enyl-4-fluorobenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=C(F)C=C1 FPGCYTJCZNIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFDYSJCMAFSRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N)P(O)=O Chemical compound CCCCC(N)P(O)=O MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N CCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCP(O)=O HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N hexylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(O)=O GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O hydroxy-oxo-(4-phenylbutyl)phosphanium Chemical compound O[P+](=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PWXZGIVKGZBIBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- OHEMLAUGLPRNIV-UHFFFAOYSA-N octylphosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCP(O)=O OHEMLAUGLPRNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N pent-4-enylbenzene Chemical compound C=CCCCC1=CC=CC=C1 RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-hydroxy-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroanisole Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKQATGRLIGZAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)(O)C(O)=O OOKQATGRLIGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGBKNFPBNWKDC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USGBKNFPBNWKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMONEDBYFMCSJ-UHFFFAOYSA-O 4-(4-fluorophenyl)butyl-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound O[P+](=O)CCCCC1=CC=C(F)C=C1 OJMONEDBYFMCSJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 4-[(1r,2s)-1-hydroxy-2-(methylamino)propyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 0.000 description 1
- NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanal Chemical compound O=CCCCC1=CC=CC=C1 NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHCABOXSFAXIX-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CCCCCCCC)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CCCCCCCC)OCC1=CC=CC=C1 VLHCABOXSFAXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSZMYHHDBGDPM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCCCP(O)=O FKSZMYHHDBGDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGHZTUDIMAKNX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCCP(O)=O ODGHZTUDIMAKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- SUZKSBFVDGLZOC-UHFFFAOYSA-N ClCCCCCCNC(=O)N Chemical compound ClCCCCCCNC(=O)N SUZKSBFVDGLZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical class OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287462 Phalacrocorax carbo Species 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000384512 Trachichthyidae Species 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POYZUGGDLGLXCC-UHFFFAOYSA-I [Cl-].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-] POYZUGGDLGLXCC-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- AIXPWWUSBHUOEX-UHFFFAOYSA-N [Na].C1(=CC=CC=C1)CCCCP(O)=O Chemical compound [Na].C1(=CC=CC=C1)CCCCP(O)=O AIXPWWUSBHUOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFUOEMNCKLILB-UHFFFAOYSA-N [P].[Li].[Li] Chemical compound [P].[Li].[Li] SYFUOEMNCKLILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGCGWYFOEYZEFC-UHFFFAOYSA-N [hexyl(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(CCCCCC)OCC1=CC=CC=C1 JGCGWYFOEYZEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOKPUSIMWYQQA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroethane Chemical compound CCCl.CC(O)=O CVOKPUSIMWYQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N but-3-enylbenzene Chemical compound C=CCCC1=CC=CC=C1 PBGVMIDTGGTBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OPMNROCQHKJDAQ-UHFFFAOYSA-N festucine Natural products C1CC2OC3C(NC)C2N1C3 OPMNROCQHKJDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004696 flusalan Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SCCLFGAYCGKMEI-UHFFFAOYSA-N heptylphosphane Chemical compound CCCCCCCP SCCLFGAYCGKMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O hexyl-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound CCCCCC[P+](O)=O SHNUAJCQFNVFIE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical group [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- AVDXUVZURBFCNE-UHFFFAOYSA-N lolin Natural products CC1C(O)C(O)C2(COC(=O)C)C(CCC=C2CO)C13CC(OC3=O)c4cocc4 AVDXUVZURBFCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxyformamide Chemical compound CON(OC)C=O FMJFXAHUDOUFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- NJGCRMAPOWGWMW-UHFFFAOYSA-N octylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCP(O)(O)=O NJGCRMAPOWGWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N phosphinous acid Chemical compound PO RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- SSTZGACKDAVIGZ-UHFFFAOYSA-N sulfanium;bromide Chemical compound [SH3+].[Br-] SSTZGACKDAVIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035339 tri-chlor Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は経口活性ホスホニルヒドロキシアシル
プロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプ
ロリン類の製造法、更に詳しくは、亜ホスホン酸
またはホスホノクロリデート（phosphono−
chloridate）中間体から製造される、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制活性を有し血圧降下剤として
有用なホスホニルヒドロキシアシルプロリン化合
物に関する。 従来技術 この種のプロリン化合物については、カラニユ
ースキーらのU.S.特許第4452790号に、 式： （式中、R1，R2およびR3は後述の通り、Ｘは
Ｌ−プロリンを包含） の血圧降下性ホスホニルヒドロキシアシルアミノ
酸類が開示されている。 発明の構成と効果 本発明に係る経口活性血圧降下剤として有用な
プロリン化合物は、下記式〔〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。 〔式中、R1は
プロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプ
ロリン類の製造法、更に詳しくは、亜ホスホン酸
またはホスホノクロリデート（phosphono−
chloridate）中間体から製造される、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制活性を有し血圧降下剤として
有用なホスホニルヒドロキシアシルプロリン化合
物に関する。 従来技術 この種のプロリン化合物については、カラニユ
ースキーらのU.S.特許第4452790号に、 式： （式中、R1，R2およびR3は後述の通り、Ｘは
Ｌ−プロリンを包含） の血圧降下性ホスホニルヒドロキシアシルアミノ
酸類が開示されている。 発明の構成と効果 本発明に係る経口活性血圧降下剤として有用な
プロリン化合物は、下記式〔〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。 〔式中、R1は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）4−CH3、−
（CH2）5−CH3、−（CH2）6−CH3または−（CH2）7
−CH3である〕 これらの本発明化合物〔〕は、その顕著な経
口活性に基づき血圧降下剤として特に有用であ
る。 本発明化合物〔〕にあつて、R1が
−CH3である〕 これらの本発明化合物〔〕は、その顕著な経
口活性に基づき血圧降下剤として特に有用であ
る。 本発明化合物〔〕にあつて、R1が
【式】である化合物が最も好ま
しい。
本発明の製造法を以下に示す。
式：
の亜ホスホン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在
下、 式： （式中、R4はベンジルまたはメチルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基） のヒドロキシアシルプロリンエステルとカツプリ
ング反応させる。この反応はテトラヒドロフラン
などの溶媒中で行い、これによつて式： の中間体が得られる。 中間体〔〕を過沃素酸ナトリウムなどの酸化
剤で酸化して、式： のエステル生成物を得る。R4エステル基を、た
とえばR4がベンジルのときは水素添加で、ある
いはR4がメチルのときは水酸化リチウムによる
処理で脱離して、最終生成物の式： のホスホニルヒドロキシアシルプロリンを得る。 別法として、亜ホスホン酸〔〕をジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、式： のアルコールと反応させて、式： の中間体を得ることができる。 次いでこの中間体〔〕を上述の如く酸化し
て、式： の化合物を得る。これをたとえば水酸化リチウム
で処理してメチルエステル基の脱離を行い、対応
するカルボン酸を得、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの
存在下、式： のプロリンエステルとカツプリング反応させて、
エステル〔〕を得る。 本発明の他の方法に従い、式： （式中、R5ベンジルまたはメチルなどの容易
に脱離しうるエステル基） のホスホン酸ジエステルを五塩化リンで処理し
て、式： のホスホノクロリデートを得る。 ホスホノクロリデート〔〕をＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの存在
下、ヒドロキシアシルプロリンエステルで処理し
て、式： のジエステルを得る。R4およびR5エステル保護
基を、たとえばR4とR5が共にベンジルのときは
水素添加で脱離して、最終生成物のホスホニルヒ
ドロキシアシルプロリン〔〕を得る。 別法として、R5がベンジルであるホスホノク
ロリデート〔〕をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存
在下、アルコール〔〕と反応させて、式： の中間体を得ることができる。メチルエステル基
を脱離して、対応するカルボン酸を得、次いでこ
れをジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールの存在下、プロリンエステ
ル〔〕とカツプリング反応させて、ジエステル
中間体〔〕を得ることができる。 上述の反応において、各種語句の定義は以下の
通りである。 R2は炭素数１〜10の直鎖または分枝鎖アルキ
ル、−（CH2）S−NH2、−（CH2）S−ハロ（ハロは
Cl，BrまたはＦ）、−（CH2）q−シクロアルキル
（シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環基）、
ドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在
下、 式： （式中、R4はベンジルまたはメチルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基） のヒドロキシアシルプロリンエステルとカツプリ
ング反応させる。この反応はテトラヒドロフラン
などの溶媒中で行い、これによつて式： の中間体が得られる。 中間体〔〕を過沃素酸ナトリウムなどの酸化
剤で酸化して、式： のエステル生成物を得る。R4エステル基を、た
とえばR4がベンジルのときは水素添加で、ある
いはR4がメチルのときは水酸化リチウムによる
処理で脱離して、最終生成物の式： のホスホニルヒドロキシアシルプロリンを得る。 別法として、亜ホスホン酸〔〕をジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、式： のアルコールと反応させて、式： の中間体を得ることができる。 次いでこの中間体〔〕を上述の如く酸化し
て、式： の化合物を得る。これをたとえば水酸化リチウム
で処理してメチルエステル基の脱離を行い、対応
するカルボン酸を得、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの
存在下、式： のプロリンエステルとカツプリング反応させて、
エステル〔〕を得る。 本発明の他の方法に従い、式： （式中、R5ベンジルまたはメチルなどの容易
に脱離しうるエステル基） のホスホン酸ジエステルを五塩化リンで処理し
て、式： のホスホノクロリデートを得る。 ホスホノクロリデート〔〕をＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの存在
下、ヒドロキシアシルプロリンエステルで処理し
て、式： のジエステルを得る。R4およびR5エステル保護
基を、たとえばR4とR5が共にベンジルのときは
水素添加で脱離して、最終生成物のホスホニルヒ
ドロキシアシルプロリン〔〕を得る。 別法として、R5がベンジルであるホスホノク
ロリデート〔〕をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存
在下、アルコール〔〕と反応させて、式： の中間体を得ることができる。メチルエステル基
を脱離して、対応するカルボン酸を得、次いでこ
れをジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールの存在下、プロリンエステ
ル〔〕とカツプリング反応させて、ジエステル
中間体〔〕を得ることができる。 上述の反応において、各種語句の定義は以下の
通りである。 R2は炭素数１〜10の直鎖または分枝鎖アルキ
ル、−（CH2）S−NH2、−（CH2）S−ハロ（ハロは
Cl，BrまたはＦ）、−（CH2）q−シクロアルキル
（シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環基）、
【式】
【式】
【式】または
【式】
Ｓは１〜７の整数、
ｑは０または１〜７の整数、
R6は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、Cl，Br，Ｆ，CFまたはヒドロキシ、 ｐは１，２または３（但し、R6が水素、メチ
ル，メトキシ，ClまたはＦの場合のみｐは１より
大）、 R3は水素、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖
アルキル、−（CH2）r−ハロ（ハロはCl，Brまたは
Ｆ）、−CF3，
〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、Cl，Br，Ｆ，CFまたはヒドロキシ、 ｐは１，２または３（但し、R6が水素、メチ
ル，メトキシ，ClまたはＦの場合のみｐは１より
大）、 R3は水素、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖
アルキル、−（CH2）r−ハロ（ハロはCl，Brまたは
Ｆ）、−CF3，
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）ｒ−NH2、−
（CH2）ｒ−SH，−（CH2）ｒ−Ｓ−アルキル（ア
ルキルの炭素数１〜４）、
ルキルの炭素数１〜４）、
【式】または
ｒは１〜４の整数、
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、炭素
数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキル、−（CH2）S
−ハロ（ハロはCl，BrまたはＦ）、
数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキル、−（CH2）S
−ハロ（ハロはCl，BrまたはＦ）、
【式】−（CH2）n−シク
ロアルキル（シクロアルキルは炭素数４〜７の飽
和環基）、
和環基）、
【式】
【式】または
ｍは０，１，２または３、
R4およびR5はメチルやベンジルなどの容易に
脱離しうるエステル保護基である。 上述の反応において、R3が
脱離しうるエステル保護基である。 上述の反応において、R3が
【式】
【式】−（CH2）r−NH2、
【式】−（CH2）r−SHまたは
【式】の場合、カツプリン
グ反応中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾリ
ル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を保
護すべきである。適当な保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニル，
ベンジル，ベンズヒドリル，トリチル等、および
ニトロ（グアニジニルの場合）が包含される。保
護基を水素添加、酸処理または他の公知の方法で
脱離した後、反応を終了する。 上述の如く、生成物〔〕および〔〕の分子
のプロリン部分はＬ−配置にある。R3およびR7
の定義に応じて、ホスホニル側鎖に他の不斉中心
が存在しうる。上述の方法において、出発物質と
してラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを用いることができる。ジアステレオ
マー生成物を製造する場合、これらを通常のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法で分離すること
ができる。上述の如く、本発明の経口活性化合物
〔〕の側鎖の不斉中心は、（Ｓ）配置にある。 本発明化合物〔〕を含む最終生成物〔〕
は、適当な塩形成試薬で処理することにより、対
応するジ塩化合物に変換することができる。適当
なジ塩化合物としては、ナトリウム，カリウム，
リチウムおよびカルシウムなどの医薬的に許容し
うる塩が包含される。すなわち、ジ酸生成物を水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、または水酸化カルシウムで処理して、所望の
ジ塩生成物を得ることができる。 カラニユースキーらのU.S.特許第4452790号に
記載の如く、最終生成物〔〕（その医薬的に許
容しうる塩も含む）は血圧降下剤として有用であ
る。アンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイド
グロブリン）に対する酵素レニンの作用により、
アンギオテンシンが産生する。アンギオテンシ
ンは、アンギオテンシン変換酵素（ACE）に
よつてアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは活性昇圧物質であつて、各種哺乳動
物（たとえばヒト）のおける種々の高血圧症状の
原因物質としてかかわり合う。最終生成物〔〕
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物
質であるアンギオテンシンの生成を削減するこ
とにより、アンギオテンシノーゲン→（レニン）
→アンギオテンシン→アンギオテンシンの連
鎖反応を干渉する。従つて、アンギオテンシン依
存高血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）に
最終生成物〔〕の１種（または混合物）を含有
する組成物を投与することにより、かかる高血圧
症は緩和される。 最終生成物〔〕の中で特に本発明化合物
〔〕が、経口血圧降下剤として特別有用である
ことがわかつた。本発明化合物〔〕は、テスト
動物への経口投与の結果、高レベルの生物学的有
効性を示した。 このため、血圧を降下せしめるのに本発明化合
物〔〕の量は、約0.5〜10mg／体重（Kg）／日
に基づき１日１回または２〜４回に分割した経口
投与量が適当である。 また本発明化合物〔〕は、高血圧症の治療用
利尿剤と共に配合することができる。本発明化合
物〔〕と利尿剤からなる配合剤は、１日当りの
全用量として本発明化合物〔〕約30〜600mg
（好ましくは約30〜330mg）および利尿剤約15〜
300mg（好ましくは15〜200mg）からなる有効量
で、これを必要とする哺乳動物に投与することが
できる。本発明化合物と共に配合される利尿剤の
具体例は、チアジド利尿剤（たとえばクロロチア
ジド，ヒドロクロロチアジド，フルメチアジド，
フルメチアジド，ヒドロフルメチアジド，ベンド
ロフルメチアジド，メチクロチアジド，トリクロ
ロメチアジド，ポリチアジドまたはベンズチアジ
ド）、並びにエタクリン酸，チクリナフエン，ク
ロルタリドン，フロセミド，ムソリミン，ブメタ
ニド，トリアムテレン，アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびこれらの塩である。 本発明化合物〔〕を血圧降下に使用するた
め、経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤、また非経口投与の場合は滅菌溶液も
しくは懸濁液の組成物で調剤することができる。
一般の医薬プラクテイスで要求される単位剤型
で、約10〜500mgの本発明化合物〔〕に、生理
学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、香味剤等を配合する。こ
れらの組成物または製剤における活性物質の量
は、上述の適当な用量範囲となるように選定すれ
ばよい。 また本発明化合物〔〕は、U.S.特許第
4452790号の方法に従つても製造しうることは当
然である。 次に挙げる実施例は本発明の具体例である。な
お、温度の単位は℃である。 実施例 １ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造：− ａ （Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（18.3g，0.1モル）の
水溶液をAG ３−X4A（100〜200メツシユ）イオ
ン交換カラム（OH型、床容量500ml）に通し、
水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバイ
ンし、2M（4N）−硫酸（100ml、0.2モル）で酸性
化し、蒸発乾固する。 粗Ｌ−リシン・ジ硫酸塩を10％硫酸（250ml）
に溶かし、水（100ml）中の亜硝酸ナトリウム
（25.9g，0.36モル）の溶液を45〜50°（浴温）で２
時間にわたつて滴下処理する。滴下終了時、混合
物を更に45〜50°で4.5時間攪拌し、尿素を過剰の
亜硝酸で分解し、混合物をAG−50−X8イオン交
換カラム（H+型、床容量200ml）に注ぐ。カラム
を水、次いで水性アンモニア（濃アンモニア／水
＝１：３）で溶離して、生成物を溶出する。ニン
ヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピン
ク半固体を得、水／エタノールより再結晶して
8.20gの（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキ
サン酸を白色結晶で得る。m.p.197〜199°、［α］22 D
＝−12.2°（Ｃ＝1.2、水）。TLC（シリカゲル，イソ
プロパノール／濃アンモニア／水＝７：２：１）、
Rf＝0.16（痕跡量のリシン含有、Rf＝0.22）。 ｂ （Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸 IN−水酸化ナトリウム溶液（50ml）中の（Ｓ）
−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸
（7.5g、51.0ミリモル）の溶液を0°（氷浴）にて、
濃塩酸でpH10.0に調整し、クロロギ酸ベンジル
（8.4ml、95％、55.9ミリモル）で15分間隔で約１
ml部づつ加えて処理する。反応を通じて、1N−
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9.8〜10.2に
維持する。添加が終了し、pHが安定したとき、
混合物を更にpH10，0°にて45分攪拌し、次いで
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸で
pH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソ
プロピルエーテルより晶出させて、13.5gの粗生
成物を白色固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンよ
り粗生成物を再結晶して、11.48gの（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−ヒドロキシヘキサン酸を白色結晶固体で得る。
m.p.79〜81°、［α］22 D＝＋4.5°、［α］365＋26.8
（Ｃ＝
1.1、クロロホルム）。TLC（シリカゲル、酢酸／
メタノール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝
0.19。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の（Ｓ）−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−ヒドロキシヘキサン酸（1.4g，5.0ミリモ
ル）、Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・
モノ塩酸塩（1.33g、5.5ミリモル）およびトリエ
チルアミン（0.76ml、5.5ミリモル）の混合物を0°
（氷浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.71g，5.26ミリモル）およびジシク
ロヘキシカルボジイミド（1.08g、5.23ミリモル）
で処理する。溶液を0°で３時間攪拌し、次いで室
温まで温ため、更に１時間攪拌する。混合物を濾
過し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウ
ム。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過
して最後に残つた痕跡量のジシクロヘキシル尿素
を除去し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル
（35g、ウオツトマン（Whatman）LPS−１）に
て、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離する
フラツシユクロマトグラフイーで精製し、2.24g
の１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを無色の極めて粘稠な油状物で得る。TLC（シ
リカゲル，メタノール／塩化メチレン＝５：95）、
Rf＝0.36。 ｄ （２−フエニルエチル）ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 予め洗浄した水素化ナトリウム（1.45g、59.4
ミリモル、1.1当量）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（40ml）中アルゴン下室温で攪拌した懸濁液
に、ジベンジルホスフアイト（11.93ml、54ミリ
モル、１当量）を滴下する。1.5時間後、褐色均
質混合物をフエネチルブロミド（7.38ml）、54ミ
リモル、１当量）で処理し、次いで20分攪拌す
る。次に混合物を５％重硫酸カリウムおよび酢酸
エチルに分配し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粘稠黄色油状物
とする（20.6g）。粗油状物をヘキサン／酢酸エチ
ル（７：３）で溶離するフラツシュクロマトグラ
フイー（LPS−１シリカゲル）に付す。 生成物含有画分をプールし、蒸発して12.6gの
（２−フエニルエチル）ホスホン酸ジベンジルエ
ステルを透明無色油状物で得る。TLC（シリカゲ
ル、石油エーテル／エチルエーテル＝１：１）、
Rf＝0.11。 ｅ １−［（Ｓ）−２−［［（２−フエニルエチル）
（フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（15ml）中の（２−フエニルエチ
ル）ホスホン酸ジベンジルエステル（1.48g、
4.04ミリモル、1.5当量）の混合物を、五塩化リ
ン（952mg、4.57ミリモル、1.7当量）で処理し、
溶液をアルゴン下75°（油浴）で2.5時間加熱する。
混合物を蒸発乾固（0.5mmHg）し、ベンゼン（10
ml）に溶かし、蒸発する。この操作を２回繰返
す。透明残渣を乾燥塩化メチレン（15ml）に溶か
し、１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テル（1.26g、2.69ミリモル、1.0当量）を加え、
混合物を0°（氷浴）に冷却し、次いでトリエチル
アミン（0.56ml、4.04ミリモル、1.5当量）および
ジメチルアミノピリジン（49mg、0.40ミリモル、
0.15当量）で処理し、0°で15分攪拌し、次いで室
温で１時間攪拌する。混合物を５％重硫酸ナトリ
ウムと塩化メチレン間に分配する。有機層を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。粗油状物をヘキサン／アセ
トン（７：３）で溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイー（LPS−１シリカゲル）で精製する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して916mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（２−フエニルエチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステルを透明無色油状物で得る。 ｆ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール（10ml）、トリエチルアミン（0.53
ml、3.78ミリモル、３当量）および水（1.5ml）
の混合物中の上記（ｅ）のフエニルメチルエステ
ル生成物（916mg、1.26ミリモル）のアルゴンで
パージした溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（184mg、20重量％）で処理し、黒色懸濁液を水素
下で５時間攪拌する。触媒をセライト（Celite）
で濾去する。濾液を蒸発し、水に溶かし、ポリカ
ーボネートフイルターおよびプレフイルターで濾
過し、再び蒸発し、1N−水酸化リチウム（５ml）
に溶かし、HP−20樹脂（多孔性架橋型ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン重合体樹脂）にて、水→
アセトニトリル勾配システムで溶離するクロマト
グラフイーに付す。生成物含有画分をプールし、
蒸発し、水（50ml）に溶かし、凍結し、凍結乾燥
して373mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒ
ドロキシ（２−フエニルエチル）ホスフイニル］
オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩をオフホワイト粒状固体で得る。
m.p.200°より大（180°で軟化）、［α］22 D＝−43°
（Ｃ
＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル，イソプ
ロパノール／アンモニア／水＝７：２：１）、Rf
＝0.17。 元素分析（C19H27N2O6Ｐ・2Li・1.12H2Ｏとし
て） 計算値：C51.35，H6.63，N6.30，P6.97 実測値：C51.35，H6.75，N5.90，P6.80 実施例 ２ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ （３−フエニルプロピル）ホスフイン酸・１
−アダマンタンアミン塩 無水エタノ−ル（600ml）および濃硫酸（15ml）
中の３−フエニル−１−プロペン（22.3g、188.7
ミリモル）、次亜リン酸ナトリウム（60g、566ミ
リモル、３当量）の攪拌混合物に、２，2′−アゾ
ビスイソブチロニトリル（3g）を加える。白色
懸濁液を３時間還流し、更に２，2′−アゾビスイ
ソブチロニトリル（2g）を加え、混合物を16時
間以上還流する。冷却した混合物を濾過し、エタ
ノールでリンスし、蒸発して油状物とする。得ら
れる油状物を水（100ml）に溶かし、50％水酸化
ナトリウム（約25ml）を加えて塩基性（pH約13）
とし、冷却し、次いでエチルエーテル（100ml×
２）で抽出する。水性層を濃硫酸（12ml）で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して31.55gの粗（３−フエニルプロピル）ホ
スフイン酸を透明油状物で得る。 この粗酸（18.4g、99.4ミリモル）をエチルエ
ーテル（30ml）に溶かし、アダマンタンアミン
（15.1g、100ミリモル）／エチルエーテル（60ml）
を加える。沈澱物を濾取し、エチルエーテルでリ
ンスし、減圧乾燥して29.7gの（３−フエニルプ
ロピル）ホスフイン酸・１−アダマンタンアミン
塩を白色結晶固体で得る。m.p.204〜207°、TLC
（シリカゲル，イソプロパノール／アンモニア／
水＝７：２：１）、Rf＝0.62。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［（３−フエニプロピ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル １−アダマンタンアミン塩（1.61g，4.82ミリ
モル）を0.1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エ
チルで抽出して、上記アミン塩から（３−フエニ
ルプロピル）ホスフイン酸を再生する。有機層を
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して透明油状物とする。この油状物を乾燥テ
トラヒドロフラン（20ml）に溶解し、１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フエニルメチルエステル（1.5g、
3.21ミリモル）で処理した後、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（995mg、4.82ミリモル）および
メチルアミノピリジン（59mg）で処理する。室温
で５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この油状物を酢酸エチルに溶かし、濾過
し、蒸発し、最小量の酢酸エチルに溶かし、アセ
トン／ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグ
ラフイー（Sili CAR CC−７、シリカゲル）に
付す。生成物含有画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、濾過し、蒸発して2.052gの１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［［（３−フエニルプロピル）ホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを透明油状物で
得る。TLC（シリカゲル，アセトン／ヘキサン＝
１：１）、Rf＝0.30。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［ヒドロキシ（３−フ
エニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル・１−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（12ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物（2.052g、3.23ミリモル）の混
合物を過沃素酸ナトリウム水溶液（４mlの水中、
794mg、3.71ミリモル、1.15当量）で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下で一夜攪拌する。得られ
るオレンジ懸濁液を酢酸エチルと10％重硫酸カリ
ウム間に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナト
リウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して黄色半固体とする。この半固体を
酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、酢酸エチ
ル（２ml）およびエチルエーテル（５ml）に溶か
し、アダマンタンアミンのエーテル溶液（５mlの
エチルエーテル中、600mg）で処理する。沈澱物
をアルゴン雰囲気下濾取（吸湿性固体）し、次い
で乾燥して1.857gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［ヒドロ
キシ（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル・１−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。TLC（シリカゲル、塩化メ
チレン／メタノール／酢酸＝20：１：１）、Rf＝
0.14。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記ｃの１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.857g）を1.0N−塩酸に溶解し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発して１−［（Ｓ）−６−［［（フ
エニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−
［［ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホスフイ
ニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明油状物で得
る。この物質のメタノール（10ml）中でアルゴン
パージした溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（226mg、15重量％）で処理し、黒色懸濁液を水素
下で1.5時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セラ
イトで濾去する。残渣を水（50ml）に溶かし、ポ
リカーボネート膜で濾過し、蒸発して963mgの
（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（３
−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色固体
で得る。m.p.165〜175°（黄色）、［α］22 D＝−45.2
°
（Ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル，イソ
プロパノール／アンモニア／水＝７：２：１）、
Rf＝0.22。 元素分析（C20H31N2O6Ｐ・1.42H2Ｏとして） 計算値：C53.13，H7.55，N6.20，P6.85 実測値：C53.13，H7.31，N5.97，P6.90 実施例 ３ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造：− ａ （４−フエニルブチル）ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 水素化ナトリウムの50％油状分散体（1.01g、
20.8ミリモル）を、アルゴン下乾燥ジメチルホル
ムアミド（30ml）中のジベンジルホスフアイト
（5.25g，20.0ミリモル）の溶液に加える。得られ
る混合物を室温で１時間、40°（浴温）で30分攪拌
する。得られる透明黄色溶液を室温まで冷却し、
ジメチルホルムアミド（３ml）中の４−フエニル
ブチルクロリド（4.0g、23.7ミリモル）の溶液で
処理する。得られる混合物を室温で18時間、40°
で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル／１％重
硫酸カリウム間に分配する。有機相を水（２回）、
飽和重炭酸ナトリウム（２回）で連続して洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を酢
酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイー（シリカゲル、100gの
LPS−１）で精製し、（４−フエニルブチ）ホス
ホン酸ジベンジルエステルを無色のやや粘稠な油
状物で得る。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）
（フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（3.0ml）中の（４−フエニルブ
チル）ホスホン酸ジベンジルエステル（595mg、
1.51ミリモル）の溶液に、五塩化リン（320mg、
1.54ミリモル）を加える。得られる混合物を、ア
ルゴン下室温で30分、60°（浴温）で45分攪拌す
る。溶液を蒸発（60°、0.5mmHg）し、ベンゼンに
溶かし、再度蒸発する。この操作を２回繰り返
す。粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン
（5.0ml）に溶かし、乾燥塩化メチレン（50ml）、
トリエチルアミン（0.35ml、2.53ミリモル）およ
びジメチルアミノピリジン（40mg）中の１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（0.72g、1.54ミリモル）の溶液で処理し、アルゴ
ン下室温で撹拌する。４時間後、混合物を酢酸エ
チル５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を
５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和塩化ナトリウムで連続して洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生成物を
再度上記と同条件下で、第２バツチのホスホノク
ロリデートで処理する。上述のワークアツプおよ
びアセント／ヘキサン（３：７）で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカゲル、100g
のLPS−１）による精製を行い、428mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルチルエス
テルを粘稠油状物で得る。TLC（シリカゲル、メ
タノール／塩化メチレン＝５：95）Rf＝0.45。
TCL（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン＝
２：８）の２つのスポツト（リンにおける約１：
１の異性体）Rf＝0.54および0.49。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］
−１ーオキソヘキシル］Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩 メタノール（15ml）、水（３ml）およびトリエ
チルアミン（0.27ml）の混合物中の上記（ｂ）の
フエニルメチルエステル生成物（428mg、0.57ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（10g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で３時間撹拌する。。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム溶液（0.85ml、1.7ミ
リモル）で処理し、蒸発乾固する。残渣を水に溶
かし、濾過（ミリポア）し、凍結乾燥する。粗生
成物をHP−20カラム（床容量250ml、カラム径
１インチ）にて、水→アセトニトリル（90％）の
勾配、流速５ml／分で溶離し、５ml画分を集めて
精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発乾固する。残渣を水に溶かし、濾過（ミリポ
ア）し凍結乾燥して215mgの（Ｓ）−１−［６−ア
ミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。 ［α］22 D＝−41.4°（ｃ＝1.15、メタノール）。
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／濃アンモ
ニア／水＝７：２：１），Rf＝0.33。 元素分析（C21H31N2O6Ｐ・2Li・1.3H2Ｏとし
て） 計算値：C53.01，H7.12，N5.89，P6.51 実測値：C52.97，H7.35，N5.74，P6.2 実施例 ４ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ （４−フエニルブチル）ホスフイン酸 無水エタノール（600ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（60g，0.566ミリモル）の懸濁液
に、濃硫酸（15ml）、４−フエニル−１−ブテン
（25.0g、0.189ミリモル）および２，2′−アゾビス
イソブチロニトリル（3.0g）を加える。得られる
混合物を６時間還流し、２回目の２，2′−アゾビ
スイソブチロニトリル（2.0g）で処理し、更に16
時間還流する。冷却した混合物を濾過し、減圧濃
縮する。残渣を水（200ml）懸濁し、50％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、二部に分けたエチ
ルエーテル（それぞれ200ml）で洗う。水性相を
濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して34.5gの粗
（４−フエニルブチル）ホスフイン酸を得る。 この粗酸（34.5g）をエチルエーテル（200ml）
に溶かし、エチルエーテル（200ml）中の１−ア
ダマンタンアミン（26.3g、0.17ミリモル）の溶
液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテ
ルで洗い、減圧乾燥して54.2gの（４−フエニル
ブチル）ホスフイン酸・１−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。 m.p.192〜200°。 この１−アダマンタンアミン塩（10.5g）を酢
酸エチル／1N−塩酸（それぞれ150ml）間に分配
する。酢酸エチル相を1N−塩酸および飽和塩化
ナトリウムで洗い、無塩酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して5.57gの純（４−フエニルブチル）
ホスフイン酸を無色粘稠油状物で得る。TLC（シ
リカゲル、イソプロパノール／濃アンモニア／水
＝７：２：１），Rf＝0.67。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［ヒドロキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステル・１−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（8.0ml）中の（４−
フエニルブチル）ホスフイン酸（0.67g、3.38ミ
リモル）および１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（1.0g、2.14ミリモル）の溶液
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.67g、
3.25ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
（0.1g）で処理し、アンゴン下室温で撹拌する。
２時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
シリカゲルパツド（Sili CAR CC7、10g）にて
アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離しながら濾
過する。生成物含有画分をプールし、蒸発して
1.42gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
無色油状物で得る。TCL（シリカゲル、アセト
ン／ヘキサン＝１：１）、Rf＝0.18。 上記フエニルメチルエステル（1.42g）をジオ
キサン（10ml）に溶かし、水（６ml）中の過沃素
酸ナトリウム（0.5g、2.34ミリモル）の溶液で処
理し、室温で16時間撹拌する。次いでオレンジ混
合物を酢酸エチル／１％重硫酸ナトリウム溶液間
に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物を少量の
酢酸エチル（約５ml）に溶かし、エチルエーテル
（約20ml）で希釈し、エチルエーテル（４ml）中
の１−アダマンタンアミン（0.34g、2.25ミリモ
ル）の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチ
ルエーテルで洗い、減圧乾燥して1.5gの１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・
１−アダマンタンアミン塩を白色固体で得る。
m.p.129〜140°。TLC（シリカゲル、酢酸／メタノ
ール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝0.24（遊
離酸）。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記の（ｂ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（0.8g、0.98ミリモル）を酢酸エチル／1N−塩酸
（それぞれ20ml）間に分配する。酢酸エチル層を
1N−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する残渣を
メタノール（8.0ml）に溶かし、10％パラジウ
ム／炭素触媒（0.1g）で処理し、１気圧の水素
（バルーン）下で1.5時間撹拌する。混合物をセラ
イトで濾過し蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、
ポリカーポネートフイルターで濾過して。痕跡量
のジシクロヘキシルカル尿素を除去する。溶離剤
を蒸発して、0.14gの（Ｓ）−１−［６−アミノ−
２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリンを白色固体で得る。m.p.160〜175°（アセト
ニトリルよりトリチユレート後）、水／アセトニ
トリルより晶出した部質、m.p.187〜192°（分解）、
［α］22 D＝−46.7°（ｃ＝5.05、メタノール）。TLC
（シリカゲル、イソプロパノール／アンモニア／
水＝７：２：１），Rf＝0.24。 元素分析（C21H33N2O6Ｐ・0.7H2Ｏとして） 計算値：C55.67，H7.65，N6.18，P6.84 実測値：C55.67，H7.76，N6.28，P6.55 実施例 ５ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４−（４−フ
ルオロフエニル）ブチル］ヒドロキシホスフイニ
ル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製
造：− ａ ４−フルオロフエニル−１−ブテン 蒸留エチルエーテル（400ml）中のマグネシウ
ム削りくず（8.41g，346ミリモル）および小さな
ヨウ素結晶の撹拌懸濁液を、少量の４−フルオロ
ベンジルクロリド溶液（41.4ml、50g、100mlの乾
燥エチルエーテル中、346ミリモル）で、滴下処
理する。混合物を40°（温浴）で、反応が開始する
まで加熱した後、滴下を続けて沸とうが一定とな
るように維持する。クロリドの滴下終了後、混合
物を15分間還流し、冷却し、少量のアリルブロミ
ド（60ml、692ミリモル、２当量）で反応（沸と
う）が再び開始するまで滴下処理する。ブロミド
の滴下を続けて、緩和な還流となるように維持
し、クリーム状白色沈殿物が見られる。ブロミド
の滴下終了後、混合物を乾燥した充填セライトで
濾過し、塩化アンモニウムおよび塩水で３回洗
い、次いで無水炭酸カリウム上で乾燥する。過剰
のエチルエーテルを１気圧で留去し、残渣を減圧
蒸留して40.015gの４−フルオロフエニル−１−
ブテンを透明無色液体で得る。b.p.57−58°（８〜
９mmHg）。 ｂ ［４−（４−フルオロフエニル）ブチル］ホ
スフイン酸・１−アダマンタンアミン塩 無水エタノール（600ml）および濃硫酸（15ml）
中の４−フルオロフエニル−１−ブテン（28.4g）
および次亜リン酸ナトリウム・水和物（60g）の
混合物を、２，2′−アゾビスイソブチロニトリル
（3g）で処理し、４時間還流する。更に２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（2g）を加え、白
色懸濁液を一夜還流する。懸濁液を濾過し濾液を
蒸発し、水（100ml）に溶かし、50％水酸化ナト
リウム溶液（25ml）で塩基性とし、エチルエーテ
ルで２回抽出する。水性層は濃硫酸（12ml）で注
意深く酸性化し、酢酸エチルで22回抽出する。有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して36.2gの［４−（４−フルオロフエニ
ル）ブチル］ホスフイン酸を淡黄色油状物で得
る。 この粗酸の一部（10g）をエチルエーテル（25
ml）に溶解し、１−アダマンタンアミンのエーテ
ル溶液（7g、50mlのエチルエーテル中）で処理
する。沈殿物を濾取し、エチルエーテルでリンス
し、減圧乾燥して14.414gの［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ホスフイン酸・１−アダマン
タンアミン塩を白色結晶固体で得る。m.p191〜
194°。TLC（シリカゲル、イソプロパノール／ア
ンモニア／水＝７：２：１）、Rf＝0.57。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル ［４−（４−フルオロフエニル）ブチル］ホス
フイン酸・１−アダマンタンアミン塩（1.18g）
を、1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する、有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。混合物を蒸発して696mgの［４−（４−フル
オロフエニル）ブチル］ホスフイン酸を得る。こ
の酸（696mg、3.22ミリモル、1.5当量）を乾燥テ
トラヒドロフラン（15ml）に溶解し、１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フエニルメチルエステル（1.01g、
2.15ミリモル、１当量）とコンバインし、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（664mg、3.22ミリモ
ル、1.5当量）およびジメチルアミノピリジン
（39mg、0.15当量）で処理する。白色懸濁液をア
ルゴン下室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。
濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状残渣とする。シリカゲル
（Sili CAR CC−７）の0.75インチパツドにてエ
チルエーテル／アセトン（８：２）で溶離するク
ロマトグラフイーに付し、不純物を除去する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して粗１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−［［［４−（４−フルオロフエニル）ブチ
ル］ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得る。TLC（シリカゲル、エチルエーテ
ル／アセトン＝８：２），Rf＝0.09。 ｄ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ヒドロキシホスフイニル］
オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリ
ン・フエニルメチルエステル ジオキサン（10ml）中の上記（ｃ）の粗フエニ
ルメチルエステル生成物の混合物を、過沃素酸ナ
トリウム水溶液（791mg、3.70ミリモル、1.15当
量、3.0mlの水中）で処理し、混合物をアルゴン
下一夜撹拌する。黄色懸濁液を水で希釈し、濾過
し、次いで１％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
（消色に十分量）、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状
物／エチルエーテル（10ml）の溶液を、１−アダ
マンタンアミンのエーテル溶液（487mg、５mlの
エチルエーテル中）で処理する。沈殿した塩をア
ルゴン下で濾取し、減圧乾燥する。この塩を元の
遊離酸に変換する。すなわち、1.0N−塩酸と酢
酸エチル間に分配し、有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1.25gの１
−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロフエニ
ル）ブチル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。TLC
（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝２：０：１：１），Rf＝0.62。 ｅ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４−（４−
フルオロフエニル）ブチル）ヒドロキシホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン メタノール（15ml）中の上記（ｄ）のフエニル
メチルエステル生成物（1.25g）のアルゴンパー
ジした溶液に、20％パラジウム／炭素触媒（188
mg、15重量％）を加える。黒色懸濁液を水素下で
45分撹拌する。触媒を乾燥した充填セライトで濾
去し、濾液を蒸発して３〜５ml容量とする。水
（50ml）を加え、残留沈殿ジシクロヘキシル尿素
をポリカーボネート膜で濾去する。減圧濃縮し
て、788mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４
−（４−フルオロフエニル）ブチル）ヒドロキシ
ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリンを白色固体で得る。m.p.178〜185°
（黄色）、［α］22＝−41.8°（ｃ＝0.5、メタノール
）。
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／アンモニ
ア／水＝７：２：１），Rf＝0.24。 元素分析（C21H32N2O6Ｆ・1.6H2Ｏとして） 計算値：C51.76，H7.28，N5.75，F3.90， P6.36 実測値：C51.79，H7.04，N5.36，F3.90， P6.40 実施例 ６ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（５−フエニルペンチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ ５−フエニル−１−ペンテン 塩化メチレン（150ml）中のジクロム酸ピリジ
ウム（37.6g、0.10モル）の懸濁液を４−フエニ
ールブタノール（9.20g、61.2ミリモル）で処理
し、室温で16時間撹拌する。混合物を更にジクロ
ム酸ピリジウム（10.0g、26.6ミリモル）で処理
し、更に６時間撹拌する。次いで混合物をエチル
エーテル（約200ml）で希釈し、 セライト／フロリジル（Florisil）の層状パツド
にてエチルエーテルで溶離しながら濾過する。濾
液を濃縮して8.85gの粗４−フエニルブタナール
を得る。TLC（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン、＝１：１）、Rf＝0.74。 ベンゼン（200ml）中のメチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド（17.4g、48.7ミリモル）の
懸濁液にアルゴン下室温で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウムの0.6Mトルエン溶液）72.0ml、
43.2ミリモル）を滴下する。室温で45分撹拌後、
ベンゼン（10ml）中の粗アルデヒド（8.85g）の
溶液を滴下し、得られる混合物を室温で３時間撹
拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、５％重硫酸カリウムおよび飽和塩
化ナトリウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒をビグレオウクス
（Vigreaux）カラムして１気圧で留去する。残渣
をエチルエーテルに溶かし、トリフエニルホスフ
インオキシドを濾去し、濾液を減圧蒸留して、
4.71gの５−フエニル−１−ペンテンを無色液体
で得る。b.p90〜95°（20mmHg）。 ｂ （５−フエニルペンチル）ホスフイン酸 無水エタノール（100ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（10.0g，94.3ミリモル）、濃硫酸
（2.5ml）および５−フエニル−１−ペンテン
（4.61g、31.6ミリモル）の混合物を、２，2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル（0.5g）で処理し、４
時間還流する。次いで混合物を２回目の２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（0.5g）で処理し、
更に16時間還流する。３回目の２，2′−アゾビス
イソブチロニトリル（0.5g）を加え、更に還流を
５時間続ける。混合物を濾過し、蒸発乾固する。
残渣を水（約100ml）に懸濁し、3N−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、エチルエーテル（100
ml×２）で洗う。水性相を2M−硫酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して5.51gの粗（５−フエニル
ペンチル）ホスフイン酸を粘稠液体で得る。この
粗酸をエチルエーテル（約50ml）に溶かし、エチ
ルエーテル（20ml）中の１−アダマンタンアミン
（4.0g、26.5ミリモル）の溶液で処理する。白色
沈澱物を集め、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥
して7.73gの（５−フエニルペンチル）ホスフイ
ン酸・１−アダマンタンアミン塩（m.p182〜
184°）を白色固体で得る。この１−アダマンタン
アミン塩（2.0g）を酢酸エチルと1N−塩酸間に
分配する。有機相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して1.13gの純（５−フエニルペンチル）
ホスフイン酸を無色粘稠液体で得る。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［５−（フエニルペンチ
ル）ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステル・１−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（5.0ml）中の（５−
フエニルペンチル）ホスフイン酸（0.86g、4.06
ミリモル）および１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメ
チル）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（1.2g、2.56ミリモル）の混合物
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.85g、
4.13ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
（0.10g）で処理し、アルゴン下室温で撹拌する。
３時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過す
る。濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣を酢酸エチル／ヘキサンに溶かし、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、再度濾過する。粗生成物
をシリカゲルパツト（sili CAR CC−７）にて
アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離しながら濾
過し、極性不純物を除去する。TLC（シリカゲ
ル，酢酸エチル／アセトン＝8.2），Rf＝0.27。 この精製した１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（５−フエニ
ルペンチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステルをジオキサン（９ml）に溶かし、水（５
ml）中の過ヨウ素酸ナトリウム（0.63g、2.94ミ
リモル）の溶液で処理する。得られる混合物をア
ルゴン下室温で16時間撹拌する。次いで混合物を
１％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。
有機相を希重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。粗生成物を少量の酢酸エチル（５
ml）に溶かし、エチルエーテル（約50ml）で希釈
し、エチルエーテル（５ml）中の１−アダマンタ
ンアミン（0.4g、2.65ミリモル）の溶液で処理す
る。混合物を蒸発乾固し、固体残渣をエチルエー
テル／ヘキサンでトリチユレートして、1.791gの
１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［［（５−フエニルペンチル）ヒ
ドロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル・１−アダマンタンマミン塩を白色固体で得
る。m.p.103〜105°。TLC（シリカゲル、酢酸／メ
タノール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝
0.25（遊離酸）。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（５−フエニルペンチル）ホスフイニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.790g、21.6ミリモル）を酢酸エチル／1N−塩
酸（それぞれ50ml）間に分配する。酢酸エチル相
を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してフエニ
ルメチルエステル生成物を粘稠油状物で得る。 このフエニルメチルエステルをメタノール（12
ml）に溶かし、10％パラジウム／炭素触媒
（0.2g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で２時間撹拌する。更に20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（0.16g）を加え、混合物を更に２時間
水素添加する。混合物をセライトで濾過し、蒸発
する。残渣を十分な（溶解に）メタノールを有す
る水に溶かし、溶液をポリカーボネート膜で濾過
する。濾液を蒸発して、0.946gの（Ｓ）−１−［６
−アミノ−２−［［ヒドロキシ（５−フエニルペン
チル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンを白色結晶固体で得る。m.
p.145〜149°（140°で収縮）、［α］22 D＝−41.6°（
ｃ＝
0.65、メタノール）。TLC（シリカゲル、イソプロ
パノール／濃アンモニア／水＝７：２：１），Rf
＝0.23。 元素分析（C22H35N2O6Ｐ・1.5H2Ｏとして） 計算値：C54.87，H7.94，N5.82，P6.43 実測値：C54.83，H7.54，N5.59，P6.20 実施例 ７ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ ペンチルホスフイン酸 無水エタノール（500ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（56g）の撹拌懸濁液に、濃硫酸
（14ml）を加え、次いで１−ペンテン（11.9g、
0.17モル）および２，2′−アゾビスブチロニトリ
ル（2.7g）を加える。反応フラスコにドライアイ
スコンデンサーを備えつけ、反応混合物を一夜加
熱還流する。冷却した混合物を焼結フラスコで濾
過し、濾液を減圧濃縮する。得られる透明油状物
を水（100ml）に溶解し、50％水酸化ナトリウム
で塩基性（pH13）とし、エチルエーテル（100ml
×２）で洗う。水溶液を濃硫酸で酸性化
（pH1.5）し、生成物を酸性エチル（300ml）で抽
出する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して21.7gのペンチル
ホスフイン酸を透明無色油状物で得る。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ペンチルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル ペンチルホスフイン酸（0.94g、6.9ミリモル）
をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（3.22g、6.0ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（1.42g、6.0ミリモル）およびジメチル
アミノピリジン（0.15g）を加える。白色懸濁液
をアルゴン下室温で６時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル（200ml）で希釈し、濾過し、濾液を５
％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮して4.1gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ペンチ
ルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペンチル
ホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン（45ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物の溶液を、水（17ml）中の過沃
素酸ナトリウム（1.5g、７ミリモル）の溶液で処
理する。得られる混合物をアルゴン下室温で一夜
撹拌する。淡褐色溶液を酢酸エチル（250ml）で
希釈し、10％重硫酸カリウム（100ml）、水４％重
亜硫酸ナトリウム（100ml）、、塩水で連続して洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して4.3gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
を得る。 このフエニルメチルエステル（4.3g）を酢酸エ
チル（20ml）に溶解し、酢酸エチル（15ml）中の
１−アダマンタンアミン（2.0g）を加える。沈澱
した塩を集めて、5.0gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒ
ドロキシペンチルホスフイニル））オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチ
ルエステル・１−アダマンタンアミン塩を白色固
体で得る。この塩（5.0g）を1N−塩酸と酢酸エ
チル間に分配する。有機相を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して2.8gの１
−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペンチルホスフ
イニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを得る。 ｄ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキシ
ペンチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン メタノール（20ml）中の上記（ｃ）のフエニル
メチルエステル生成物の溶液に、20％パラジウ
ム／炭素触媒を加え、混合物を大気圧で45分水素
添加する。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣を水（10ml）に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、濾液を３mlに濃縮する。生
成物が0°でゆつくり晶出し、次いでこれを濾取
し、減圧乾燥して0.92gの１−［（Ｓ）−６−アミノ
−２−［（ヒドロキシペンチルホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色
固体で得る。m.p.175〜179°（分解）、［α］22 D＝−
65°（ｃ＝0.51、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.24。 元素分析（C16H31N2PO6Ｐ・1.2H2Ｏとして） 計算値：C48.04，H8.42，N7.00，P7.74 実測値：C48.11，H8.39，N6.90，P7.45 実施例 ８ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− ａ ヘキシルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメトシキホルムアミド（45ml）中の予め
洗浄した水酸化ナトリウム（1.61g、67.1ミリモ
ル）の懸濁液に、亜リン酸ジベンジル（13.48ml、
61ミリモル）を滴下する。褐色混合物をアルゴン
下室温で２時間撹拌する。次いで、ｎ−ヘキシル
ブロミド（8.5ml、60.6ミリモル）を加え、混合
物を室温で30分撹拌し、次いで５％重硫酸ナトリ
ウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
黄色油状物とし、これをフラツシユクロマトグラ
フイー（LPS−１シリカゲル）に付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（８：２）で溶離する。生成物含
有画分をプールし、蒸発して9.33gのヘキシルホ
スホン酸ジベンジルエステルを透明無色油状物で
得る。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキ
シルホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステル 乾燥ベンゼン（５ml）中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル（1.5g、4.5ミリモル）の溶
液を、五塩化リン（0.95g、4.57ミリモル）で処
理し、アルゴン下70℃（浴温）で1.5時間加熱す
る。溶液を蒸発乾固（0.5mmHg、70°）し、残渣を
ベンゼン（約３ml）に溶かし、再度蒸発する。 得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メ
チレン（10ml）に溶かし、塩化メチレン（５ml）
中の１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル（1.4g、3.0ミリモル）の溶液
で処理する。得られる溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン（0.83ml、6.0ミリモル）およびジ
メチルアミノピリジン（0.1g）で処理し、室温ま
で温める。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エ
チルと５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相
を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、
飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をシ
リカゲル（LPS−１、80g）にてアセトン／ヘキ
サン（３：７）で溶離し、次いで中性アルミナ
（活性、60g）にてアセトン／ヘキサン（３：
７）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
付して精製を行い、0.95gの１−［（Ｓ）−２−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステルを無色粘稠油状物で得る。TLC（シ
リカゲル、アセトン／塩化メチレン＝２：８）の
２つの重複スポツト（リンでの異性体），Rf＝
0.69および0.66。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（30ml）、水（６ml）およびトリエ
チルアミン（0.6ml）の混合物中の上記（ｂ）の
フエニルメチルエステル生成物（0.91g、1.29ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（0.2g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で1.5時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム（1.9ml、3.8ミリモ
ル）で処理し、蒸発乾固する。ガラス状残渣を水
に溶かし、濾過（ミリポア）し、HP−20カラム
（床容量250ml、径１インチ）でクロマトグラフイ
ーに付し、水（100％）→アセトニトリル（90％）
の勾配で流速５ml／分にて溶離し、５ml画分を集
める。生成物含有画分をコンバインし、蒸発す
る。残渣を水に溶かし、濾過（ミリポア）し、凍
結乾燥して368mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２
−［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩を白色粒状固体で得る。m.p.223〜226°（分
解）、［α］22 D＝−50.1°（ｃ＝1.12、メタノール）
、
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／濃アンモ
ニア／水＝７：２：１），Rf＝0.34。 元素分析（C17H31N2O6Ｐ・2Li・0.38H2Ｏとし
て） 計算値：C49.67，H7.79，N6.83，P7.53 実測値：C49.67，H8.16，N6.83，P7.1 実施例 ９ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン ａ ヘキシルホスフイン酸１−アダマンタンアミ
ン塩 無水エタノール（600ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（60g、566ミリモル、3.0当量）
の懸濁液に、濃硫酸（15ml）を加えた後１−ヘキ
セン（15.9g、189ミリモル、１当量）を加える。
混合物を２，2′−アゾビスイソブチロニトリル
（2.0g）で処理し、４時間還流し、再度２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（2.0g）で処理し、
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水（200ml）に懸濁し、50％水酸
化ナトリウム溶液（約25ml）で塩基性とし、次い
でエチルエーテル（200ml×２）で洗う。水性相
を濃硫酸（12ml）で酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して24.82gの粗ヘキシルホスフ
イン酸を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸（15g、100ミリモル）を酢酸エチル
（200ml）に溶かし、酢酸エチル（200ml）中の１
−アダマンタンアミン（15.1g，100ミリモル）の
溶液で処理する。沈澱した塩を濾取し、減圧乾燥
して27.77gのヘキシルホスフイン酸１−アダマン
タンアミン塩を得る。TLC（シリカゲル、イソプ
ロパノール／アンモニア／水＝７：２：１），Rf
＝0.64。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.45g、4.82ミリモル、1.5当量）を1.0N−塩酸に
溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
ヘキシルホスフイン酸を透明油状物で得る。この
油状物を乾燥テトラヒドロフラン（20ml）に溶解
し、１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テル（1.5g、3.21ミリモル１当量）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（995mg、4.82ミリモル、
1.5当量）およびジメチルアミノピリジン（59mg、
0.15当量）を加える。白色懸濁液をアルゴン下室
温で５時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾
液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状物を酢酸
エチル（５ml）に溶かし、シリカゲル（Sili
CAR CC−７）のパツドにてエチルエーテル／
アセトン（３：２）で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成分画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、再度濾過し、蒸発して2.145gの
１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［（ヘキシルホスフイニル）オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステルを油状半固体で得る。
TLC（シリカゲル、エチルエーテル／酢酸エチ
ル），Rf＝0.24。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルヒドロキシ
ホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（12ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物（2.145g、3.57ミリモル）の混
合物を、過沃素酸ナトリウム水溶液（79.1mg、
3.7ミリモル1.15当量、４mlの水中）で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下室温で一夜撹拌する。オ
レンジ懸濁液を１％重硫酸カリウムと酢酸エチル
間に分配する。有機相を水、希重硫酸ナトリウム
消色するのに十分な量）、塩水で洗い、次いで無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。残渣を酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、混合物を蒸発させる。粗
油状物を酢酸エチル（４ml）およびエチルエーテ
ル（10ml）に溶解し、これを１−アダマンタンア
ミンのエーテル溶液（600mg、５mlのエチルエー
テル中）で処理して、精製を行う。沈澱した固体
をアルゴン雰囲気下で濾過し、減圧乾燥して
2.205gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・１−アダマンタンアミン塩をオ
フホワイト固体で得る。m.p.133〜136°。TLC（シ
リカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝
20：１：１）、Rf＝0.27。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（2.205g）を1.0N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１−［（Ｓ）−６
−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。この油
状物をメタノール（10ml）に溶解し、溶液にアル
ゴンを吹込みパージし、次いで10％パラジウム／
炭素触媒（265mg、15重量％）を加える。黒色懸
濁液を水素下で１時間撹拌する。触媒を乾燥した
充填セライトで濾去し、濾液を蒸発する。固体白
色残渣を水（50ml）に溶かし、ポリカーボネート
膜で濾過し。蒸発し、アセトニトリルと共に１回
共沸し、1.003gの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色粒状
固体でえる。m.p.160〜170°（黄色）、［α］22 D＝−
49°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.26。 元素分析（C17H33N2O6Ｐ・1.0H2Ｏとして） 計算値：C49.75，H8.60，N6.83，P7.55 実測値：C49.79，H8.44，N6.72，P7.20 実施例 10 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチルヒド
ロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ ペンチルホスフイン酸・１−アダマンタンア
ミン塩 無水エタノール（225ml）中の１−ヘプテン
（6.6g 、67.2ミリモル）の溶液に、次亜リン酸
ナトリウム（22.5g、212ミリモル）を加えた後、
濃硫酸（5.6ml）を加える。この混合物を２，
2′−アゾビスイソブチロニトリル（1.1g）で処理
し、５時間還流し、再度２，2′−アゾビスイソブ
チロニトリル（0.7g）で処理し、一夜還流する。
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。濃縮物を水（70ml）で希釈し、50％水酸化ナ
トリウムで塩基性とし、エチルエーテル（100ml
×２）で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して11.9gの粗ヘプチルホスフイン
酸を粘稠油状物で得る。この粗酸の酢酸エチル
（70ml）溶液を、100mlの酢酸エチル中の１−アダ
マンタンアミン（10.6g）で処理する。沈澱した
塩を濾過し、減圧乾燥して18.5gのヘプチルホス
フイン酸・１−アダマンタンアミン塩を得る。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩
（3.15g、10ミリモル）を1N−塩酸に溶解し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して1.7gの
ヘプチルホスフイン酸を得る。この酸を１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（3.12g、6.66ミリモル）と共に乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）に溶解し、0°に冷却する。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（2.06g、10ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（0.12g）を加え、
反応混合物をアルゴン下0°で５時間、室温で一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチル（120ml）で希釈
し、濾過し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られ
る油状物を酢酸エチル（５ml）に溶解し、シリカ
ゲルパツト（Sili CAR CC−７の0.75インチパツ
ド）ヘ層に分け、エチルエーテル／アセトン
（８：２）で濾過によつて溶離する。濾液を減圧
濃縮して、3.95gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプ
チルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
得る。TLC（シリカゲル、エチルエーテル／アセ
トン＝８：２），Rf＝0.15。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキシ
ホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン（20ml）中の上記（ｂ）のフエニル
メチルエステル生成物（3.95g、6.2ミリモル）を
過沃素酸ナトリウムの水溶液（1.7g、8.0ミリモ
ル、10mlの水中）で処理する。白色懸濁液をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（150ml）で希釈し、有機相を１％重硫酸カ
リウム（50ml×２）、水、（塩水50ml×２）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
3.7gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 この粗フエニルメチルエステル生成物の酢酸エ
チル／エチルエーテル（１：25）溶液に、１−ア
ダマンタンアミン（1.0g）／エチルエーテル（10
ml）を加える。沈澱した固体を濾過し、乾燥して
3.0gの１−アダマンタンアミン塩生成物を得る。
この塩生成物を酢酸エチル（100ml）と1N−塩酸
（50ml）間に分配する。有機相を水、塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
2.1gの精製した１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを得る。 ｄ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）のフエニルメチルエステル生成物
（2.1g）をメタノール（20ml）中、20％水酸化パ
ラジウム／炭素触媒を用いて１時間水素添加す
る。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。得られる油状物を水（30ml）に溶解し、この
溶液をポリカーボネート膜で濾過する。濾液を20
mlに蒸発し、晶出した生成物を濾過し、減圧乾燥
して0.7gの１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプ
チルヒドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリンを得る。m.p.180〜
186°（190°で分解）、［α］22 D＝−54.4°（ｃ＝0.5
、メ
タノール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.23。 元素分析（C21H35N2PO6Ｐ・0.8H2Ｏとして） 計算値：C51.37，H8.77，N6.66，P7.36 実測値：C51.43，H8.45，N6.57，P7.10 実施例 11 （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヒドロキシオ
クチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ オクチルホスフイニル酸・１−アダマンタン
アミン塩 無水エタノール中の次亜リン酸ナトリウム・水
和物（60g）および１−オクテン（21.2g）の懸濁
液に、濃硫酸（15ml）を加え、混合物を２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（3.0g）で処理す
る。懸濁液を３時間還流し、更に２，2′−アゾビ
スイソブチロニトリル（1.0g）を加え、混合物を
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水（200ml）に懸濁し、50％水酸
化ナトリウム（約25ml）で塩基性（PH13）と
し、エチルエーテル（200ml×２）で洗う。水性
相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して28.86gの粗オクチルホスフイン酸
を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸（17.8g）を酢酸エチル（200ml）に溶
解し、１−アダマンタンアミンの酢酸エチル溶液
（15.1g、200mlの酢酸エチル中）で処理する。沈
澱した塩を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥
して29.5gのオクチルホスフイン酸・１−アダマ
ンタンアミン塩を白色固体で得る。TLC（シリカ
ゲル、イソプロパノール／アンモニア／水＝７：
２：１），Rf＝0.63。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（オクチルホスエフイ
ニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して透明油状物とする。この酸（857mg、
2.60ミリモル、1.5当量）および１−［（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル（811mg、1.73ミ
リモル、1.0当量）／乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）の混合物を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（536mg、2.6ミリモル、1.5当量）および
ジメチルアミノピリジン（180mg、0.51当量）で
処理する。得られる白色懸濁液をアルゴン下一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣
を酢酸エチルに溶かし、0.75インチパツドのシリ
カゲル（Sili CAR CC−７）にてクロマトグラ
フイーに付し、エチルエーテル／アセトン（３：
２）で溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発して１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［（オクチルホスエフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。TLC
（シリカゲル、エチルエーテル／アセトン＝８：
２），Rf＝0.18。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシオクチル
ホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（10ml）中の上記（ｂ）のフエニル
メチルエステル生成物（909mg、1.45ミリモル）
の混合物を過沃素酸ナトリウムの水溶液（357mg、
1.15当量、４mlの水中）で処理し、混合物をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。オレンジ懸濁液を酢
酸エチルと１％重硫酸カリウム間に分配する。有
機相を水、亜重硫酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この粗油状物を酢酸エチル（２ml）および
エチルエーテル（10ml）に溶解し、１−アダマン
タンアミンのエーテル溶液（260mg、1.7ミリモ
ル、10mlのエチルエーテル中）で処理して精製を
行う。沈澱した塩をアルゴン雰囲気下で濾取し、
次いで減圧乾燥して875mgの１−［（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−［（ヒドロキシオクチルホスフイニル）オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル・１−アダマンタンアミン塩を
白色固体で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール／酢酸＝20：１：１），Rf＝0.57。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヒドロキシ
オクチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して709mgの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒド
ロキシオクチルホスフイニル）オキシ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステルを透明油状物で得る。 この油状物（709mg）のメタノール（11ml）中
でアルゴンパージした溶液を、10％パラジウム／
炭素触媒（106mg、15重量％）で処理する。黒色
懸濁液を水素下で1.5時間撹拌する。触媒を乾燥
した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発し、水
（50ml）に溶かし、ポリカーボネート膜で濾過し、
蒸発する。残渣をアセトニトリルと共に１回共沸
し、減圧乾燥して398mgの（Ｓ）−１−［６−アミ
ノ−２−［（ヒドロキオクチルホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを水和
白色固体で得る。m.p.168〜172°（分解）。［α］22 D
＝
−48°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.22。 元素分析（C19H37N2O6Ｐ・1.5H2Ｏとして） 計算値：C50.99，H9.01，N6.26，P6.92 実測値：C50.99，H8.62，N6.25，P6.70 実施例 12 （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− ａ オクチルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（45ml）中の予めヘ
キサンで洗つた水素化ナトリウム（1.43g、57ミ
リモル、1.1当量）の懸濁液を、亜リン酸ジベン
ジル（11.5ml、52ミリモル、１当量）で滴下処理
し、混合物を室温で２時間撹拌する。ｎ−オクチ
ルブロミド（8.95ml、52ミリモル、１当量）を加
え、得られる懸濁液（臭化ナトリウムの沈澱から
見られる）をアルゴン下室温で3.5時間撹拌する。
混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分
配する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物とする
（16.88g）。粗油状物をシリカゲル（LPS−１）に
てヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、精製を行
う。生成物含有画分を蒸発して、8.51gのオクチ
ルホスホン酸ジベンジルエステルを透明油状物で
得る。TLC（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝８：２），Rf＝0.14。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（オクチル）（フエニルメ
トキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチ
ルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中のオクチルホスホン酸
ジベンジルエステル（644mg、1.72ミリモル、1.5
当量）の混合物を、五塩化リン（379mg、1.82ミ
リモル、1.7当量）で処理し、混合物をアルゴン
下75°（油浴）で３時間撹拌する。混合物を蒸発乾
固（0.5mmHg）し、ベンゼン（10ml）に溶かし、
蒸発し、この操作を更に２回繰返す。残渣を乾燥
塩化メチレン（10ml）に溶かし、１−［（Ｓ）−６
−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル（500mg、1.07
ミリモル、１当量）を加え、溶液を0°に冷却（氷
浴）し、トリエチルアミン（0.24ml、1.72ミリモ
ル、1.5当量）およびジメチルアミノピリジン
（21mg、0.15当量）で処理し、0°で30分、室温で
1.5時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと５％
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して淡
褐色油状物とする865mg）。粗油状物をシリカゲル
（LPS−１）にてヘキサン／アセトン（７：３）
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付
し、精製を行う。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、残つた極性不純物を中性アルミナ
（活性）にて、ヘキサン／アセトン（７：３）
で溶離しながら濾去する。生成物含有画分をコン
バインし、蒸発して282mgの１−［（Ｓ）−２−
［［（オクチル）（フエニルメトキシ）ホスフイニ
ル］オキシ］−６−［［（フエニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明無色油状物
で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレン／アセ
トン＝４：１），Rf＝0.53。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（６ml）、水（0.5ml）およびトリエ
チルアミン（0.16ml、1.16ミリモル、３当量）中
の上記（ｂ）のフエニルメチルエステル生成物
（280mg、0.387ミリモル）のアルゴンパージした
溶液に、10％パラジウム／炭素触媒（56mg、20重
量％）を加える。黒色懸濁液を水素下で１時間撹
拌する。乾燥した充填セライト、次いでポリカー
ボネートフイルターおよびプレフイルターで連続
的に濾過して、触媒を除去する。濾液を蒸発させ
て白色油状物とし、これを1.0N−水酸化リチウ
ム（３ml）に溶かし、クロマトグラフイー（HP
−20樹脂）に付し、水→アセトニトリル勾配シス
テムで溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発して100mgの毛羽だつた白色の（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［（オクチルヒドロキシホス
フイニル）オキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩を得る。m.p.205〜209°
（190°で軟化）。［α］22＝−43.6°（ｃ＝0.5、メタ
ノ
ール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノール／
アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.26。 元素分析（C19H35N5O6Ｐ・2Li・2.3H2Ｏとし
て） 計算値：C48.16，H8.42，N5.91，P6.54 実測値：C48.11，H8.06，N5.65，P6.50 実施例13 （Ｓ）−１−［２−［［ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：
− ａ １−［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）フ
エニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中の（４−フエニルブチ
ル）ホスホン酸ジベンジルエステル（1.5g、3.58
ミリモル）の撹拌溶液を、五塩化リン（820mg、
3.94ミリモル、1.1当量）で処理し、アルゴン下
75°（油浴）で３時間加熱する。混合物を蒸発
（0.5mmHg）し、ベンゼン（８ml）に溶かし、再
び蒸発し、更にこの操作を２回繰返す。残渣を乾
燥塩化メチレン（10ml）に溶かし、0°（氷浴）に
冷却し、１−［（Ｓ）−２−［［（ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル［U.S.特許第4452790号の実施例2cの記
載に準じ製造］（646mg、2.33ミリモル、0.65当
量）、トリエチルアミン（0.502ml、3.58ミリモ
ル、１当量）、およびジメチルアミノピリジン
（44mg、0.358ミリモル、0.1当量）で処理する。
室温で２時間撹拌後、混合物を５％重硫酸カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄
色油状物とする。粗油状物をシリカゲル（LPS−
１）にてヘキサン／アセトン（７：３）で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーに付す。生成物
含有画分をコンバインし、蒸発して869mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
プロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テルを透明油状物で得る。TLC（シリカゲル、塩
化メチレン／メタノール＝９：１），Rf＝0.51。 ｂ （Ｓ）−１−［２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキ
ソプロピ］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩：− メタノール（10ml）、水（２ml）およびトリエ
チルアミン（641ml、4.6ミリモル、３当量）中の
上記（ａ）のフエニルメチルエステル生成物
（860mg、1.53ミリモル）のアルゴンパージした溶
液に、10％パラジウム／炭素触媒（129mg、15重
量％）を加え、懸濁液を水素下で１時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、蒸発し、水（５
ml）に溶かし、ポリカーボネートフイルターおよ
びプレイフイルターで濾過し、次いでAG−50W
−X8樹脂（Li+型）にてクロマトグラフイーに付
す。生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥し
て552mgの白色粒状の（Ｓ）−１−［２−［［ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩を得る。［α］22 D＝−58.6°（ｃ＝0.5、メタ
ノール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.48。 元素分析（C18H24NO6Ｐ・2Li・2.5H2Ｏとし
て） 計算値：C49.10，H6.64，N3.18，P7.03 実測値：C49.17，H6.39，N3.18，P6.70 実施例 14 （Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホスフ
イニル）オキシ］−１−オキソプロピル］プロリ
ン・ジリチウム塩の製造：− ａ １−［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキ
シルホスフイニル）オキシ］−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル（1.5g、4.33ミリモル、1.5当
量）の溶液を五塩化リン（992mg、4.76ミリモル、
1.65当量）で処理し、混合物を撹拌し、アルゴン
下70°（油浴）で２時間加熱する。混合物を蒸発乾
固（0.5mmHg）し、残渣をベンゼン（８ml）に溶
かし、再度蒸発し、この操作を更に２回繰返す。
残渣を乾燥塩化メチレン（10ml）に溶解し、0°
（氷浴）に冷却し、１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（801mg、2.89ミリモル、１当
量）、トリエチルアミン（604ml、4.33ミリモル、
1.5当量）およびジメチルアミノピリジン（53mg、
0.433ミリモル、１当量）で処理する。0°で１時
間および室温で１時間後、混合物を５％重硫酸カ
リウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。この粗油状物をシリカゲル
（LPS−１）にてヘキサン／アセトン（８：２）
で溶離するクロマトグラフイーに付す。生成物含
有画分をコンバインし、蒸発して735mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキシルホス
フイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステルを透明淡黄色
油状物で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレ
ン／アセトン），Rf＝0.63。 ｂ （Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホス
フイニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（10ml）、水（２ml）およびトリエ
チルアミン（0.565ml、4.05ミリモル、３当量）
中の上記（ａ）のフエニルメチルエステル生成物
（735mg、1.35ミリモル）のアルゴンパージした溶
液に、10％パラジウム／炭素触媒（110mg、15重
量％）を加え、懸濁液を水素下で1.5時間撹拌す
る。混合物をセライト床で濾過し、蒸発し、水に
溶かし、ポリカーボネートフイルターおよびプレ
フイルターで濾過し、次いでAG−50W−X8樹脂
（Li+型）にて水で溶離するクロマトグラフイーに
付す。生成物含有画分を凍結乾燥して、442mgの
（Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホスフイ
ニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。［α］
22 D＝−63.2°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカ
ゲル、イソプロパノール／アンモニア／水＝７：
２：１），Rf＝0.56。 元素分析（C14H24NO6Ｐ・2Li・1.6H2Ｏとし
て） 計算値：C44.72，H7.29，N3.72，P8.24 実測値：C44.74，H7.25，N3.66，P7.90 実施例 15 （Ｓ）−１−［２−［［［ベンゾイルアミノペンチ
ル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造：− ａ １−［（ジフエニル）メチルアミノ］ペンチル
ホスフイン酸 ジオキサン（100ml）中の50％水性次亜リン酸
（55g、0.296モル）の溶液を、ジオキサン（100
ml）中のアミノジフエニルメタン（0.296モル）
の溶液に激しく撹拌しながら一度に加える。生成
する温溶液から数分で塩が晶出する。冷却後生成
物の濾過で回収し、65.7gのアミノジフエニルメ
タン・次亜リン酸塩を得る。m.p.171〜173°。 元素分析（C13H16NO2Ｐとして） 計算値：C62.64，H6.47，N5.62，P12.40 実測値：C62.63，H6.52，N5.55，P12.20 アミノジフエニルメタン・次亜リン酸塩
（6.25g，0.024モル）およびバレルアルデヒド
（２ml＜0.19モル、新たに蒸留）を65〜70°で15分
温める。得られる半固体物をエタノールで75ml容
量に希釈する。溶液から分離する固体を濾取し、
エーテルで洗つて3.8gの１−［（ジフエニル）メチ
ルアミノ］ペンチルホスフイン酸を得る。m.
p.203〜205°（濁融）。 ｂ １−（アミノ）ペンチルホスフイン酸 １−［（ジフエニル）メチルアミノ］ペンチルホ
スフイン酸（5g、15ミリモル）、アニソール（５
ml）およびトリフルオロ酢酸（50ml）の混合物
を、アルゴン下で１時間撹流する。次いでこれを
水（100ml）とエーテル（100ml）間に分配する。
水性層を濾過し、減圧濃縮し、エタノールで痕跡
量の溶媒を追い出す。これによつて白色固体を
得、アセトニトリルでトリチユレートし、一夜減
圧乾燥して1.49gの１−（アミノ）ペンチルホスフ
イン酸を得る。 ｃ １−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］ペンチルホスフイン酸 １−（アミノ）ペンチルホスフイン酸（1.95g、
12.9ミリモル、50mlの水中）の溶液のpHを、
2.5N−水酸化ナトリウムの添加で9.5に調整する。
溶液を0°に冷却後、クロロギ酸ベンジル（1.95
ml、2.2g、12.9ミリモル）を少量づつ加え、その
間水酸化ナトリウムでpH9.5に維持する。混合物
をこのpHで0°にて２時間撹拌する。反応混合物
をエーテルで抽出して、未反応のクロロギ酸ベン
ジルを除去する。次いで反応混合物を濃塩酸で
pH2で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して2.93gの１−［［（フエニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ペンチルホスフイ
ン酸を得る。 ｄ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の１−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペ
ンチルホスフイン酸（490mg、1.72ミリモル）お
よび１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル（255mg、0.95ミリモル）の溶液を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（285mg、1.38ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（50mg）で処理
し、室温で2.5時間撹拌する。混合物を濾過し、
酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液
で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して粗（Ｓ）−１−［２−［［［１−（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ホスフイ
ニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを得る。 この粗フエニルメチルエステル物質をジオキサ
ン（５ml）に溶かし、水（３ml）中の過ヨウ素酸
ナトリウム（250mg、1.17ミリモル）の溶液で処
理し、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル
と１％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を希
重硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生
成物をエーテルで（約10ml）に溶かし、ヘキサン
（５ml）中の１−アダマンタンアミン（150mg、
1.0ミリモル）の溶液で処理する。溶液を蒸発乾
固し、残渣をヘキサンでトリチユレートして、
563mgの（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フエニル
メ
トキシ）カルボニル］アミノ］ペンチルヒドロキ
シホスフイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１−
アダマンタンアミン塩を得る。 この塩を酢酸エチルと1N−塩酸間に分配する。
酢酸エチル相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て435mgの（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フエニ
ル
メトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ヒド
ロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
を無色ガラス状物で得る。TLC（シリカゲル、塩
化メチレン／酢酸／メタノール＝20：１：１），
Rf＝0.12。 ｅ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（アミノ）ペンチ
ル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−
オキソプロピル］−Ｌ−プロリン 上記（ｄ）のフエニルメチルエステル生成物
（1.8g，3.2ミリモル）をメタノール（50ml）に溶
解し、10％水酸化パラジウム／炭素触媒（280mg）
を加える。混合物を１気圧の水素下で６時間撹拌
する。メタノール溶液をセライトで濾過し、減圧
濃縮して780mgの白色固体の（Ｓ）−１−［２−
［［［１−（アミノ）ペンチル］ヒドロキシホスフイ
ニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リンを得る。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.53。 ｆ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミ
ノ）ペンチル］ヒドロキシホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩 乾燥アセトニトリル（10ml）中の上記（ｄ）の
生成物（0.33g、1.0ミリモル）の懸濁液をビスト
リフルオロメチルシリルアセトアミド（0.93ml、
3.50ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で1.5
時間撹拌する。得られる透明溶液を塩化ベイゾイ
ル（0.13ml、1.12ミリモル）で処理し、アルゴン
下室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、
アセトニトリル（10ml）／水（４ml）に溶かし、
室温で15分撹拌する。次いで混合物を蒸発乾固
し、アセトニトリルと共に共沸して残留水を除去
する。残渣をエーテルでトリチユレートして、粗
（Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミノ）ペ
ンチル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンを白色固体で
得る。 この粗生成物を1N−水酸化リチウム（2.5ml、
2.5ミリモル）に溶かし、HP−20カラムにて水／
アセトニトリル勾配で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発
する。ガラス状残渣を水に溶かし、濾過（ミリポ
ア）し、凍結乾燥して（Ｓ）−１−［２−［［［１−
（ベンゾイルアミノ）ペンチル］ヒドロキシホス
フイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。
［α］22＝−48.8°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シ
リカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタノール＝
８：１：１），Rf＝0.29。 元素分析（C20H27N2O7・2Li・1.55H2Ｏとし
て） 計算値：C50.02，H6.32，N5.83，P6.45 実測値：C50.02，H6.39，N5.87，P6.10 実施例 16 成分 mg （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル（Avicel）（微結晶セルロース）
……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 計 185 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調整する。すなわち、（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリンおよびコーンスターチ
をゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いで
ステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和す
る。混合物をタブレツト成形機で打錠して、活性
成分100mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を形
成する。 実施例１〜３および５〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調整することができる。 実施例 17 成分 mg （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 …… ７ 計 350 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。すなわち、（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン、アビセル、および一
部のステアリン酸をスラツグする。このスラツグ
を粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸と共に混合する。混合物
をタブレツト成形機で打錠して、350mgカプセル
型錠剤とする。これらの錠剤に半分分割のための
刻み目を入れる。 実施例１〜３および５〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調製することができる。 実施例 18 本発明化合物［］を意識のある正常血圧のラ
ツトにおいてインビボでテストする。アンジオテ
ンシンを静脈内に投与すると、アンジオテンシ
ン変換酵素（ACE）を介してアンジオテンシン
に変換するため、血圧が増大する。化学物投与
後にアンジオテンシンの昇圧反応の減衰によつ
て、ACE抑制が反射する。インビボテストの操
作に関する詳細な説明は、ルビン（Rubin）らの
「L.Pharm.Exp.Therap.」（Vol.204，271〜280
頁、1978年）の“SQ14225（Ｄ−３−メルカプト
−２−メチルプロパノール−Ｌ−プロリン）、Ａ
Novel Orally Active Inhibiton of
Angiotensin Ｉ Converting Enzyme”に記載
されている。 本発明化合物［］を経口用量で投与した後、
得られる結果を下記表に示す。用量については、
テスト化合物の分子量の差に基づく差をなくすた
め、当モル量のテスト化合物を付与しうるように
選定する。アンジオテンシンの昇圧反応の抑制
は、テスト化合物の投与前に得られる、アンジオ
テンシンに対する反応の百分率（％）で表わ
し、テスト化合物の投与後３時間にわたつて一定
間隔で測定する。この期間中に見られる最大抑制
％を、０〜100％の数値で表示する。結果の全て
は、各化合物について少なくとも４匹のラツトで
テストした平均値である。１回以上の服用量でテ
ストした化合物の場合、化合物の投与量を増大す
ると、制御レベルが増大することが認められる。
ル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を保
護すべきである。適当な保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル，ｔ−ブトキシカルボニル，
ベンジル，ベンズヒドリル，トリチル等、および
ニトロ（グアニジニルの場合）が包含される。保
護基を水素添加、酸処理または他の公知の方法で
脱離した後、反応を終了する。 上述の如く、生成物〔〕および〔〕の分子
のプロリン部分はＬ−配置にある。R3およびR7
の定義に応じて、ホスホニル側鎖に他の不斉中心
が存在しうる。上述の方法において、出発物質と
してラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを用いることができる。ジアステレオ
マー生成物を製造する場合、これらを通常のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法で分離すること
ができる。上述の如く、本発明の経口活性化合物
〔〕の側鎖の不斉中心は、（Ｓ）配置にある。 本発明化合物〔〕を含む最終生成物〔〕
は、適当な塩形成試薬で処理することにより、対
応するジ塩化合物に変換することができる。適当
なジ塩化合物としては、ナトリウム，カリウム，
リチウムおよびカルシウムなどの医薬的に許容し
うる塩が包含される。すなわち、ジ酸生成物を水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、または水酸化カルシウムで処理して、所望の
ジ塩生成物を得ることができる。 カラニユースキーらのU.S.特許第4452790号に
記載の如く、最終生成物〔〕（その医薬的に許
容しうる塩も含む）は血圧降下剤として有用であ
る。アンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイド
グロブリン）に対する酵素レニンの作用により、
アンギオテンシンが産生する。アンギオテンシ
ンは、アンギオテンシン変換酵素（ACE）に
よつてアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは活性昇圧物質であつて、各種哺乳動
物（たとえばヒト）のおける種々の高血圧症状の
原因物質としてかかわり合う。最終生成物〔〕
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物
質であるアンギオテンシンの生成を削減するこ
とにより、アンギオテンシノーゲン→（レニン）
→アンギオテンシン→アンギオテンシンの連
鎖反応を干渉する。従つて、アンギオテンシン依
存高血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）に
最終生成物〔〕の１種（または混合物）を含有
する組成物を投与することにより、かかる高血圧
症は緩和される。 最終生成物〔〕の中で特に本発明化合物
〔〕が、経口血圧降下剤として特別有用である
ことがわかつた。本発明化合物〔〕は、テスト
動物への経口投与の結果、高レベルの生物学的有
効性を示した。 このため、血圧を降下せしめるのに本発明化合
物〔〕の量は、約0.5〜10mg／体重（Kg）／日
に基づき１日１回または２〜４回に分割した経口
投与量が適当である。 また本発明化合物〔〕は、高血圧症の治療用
利尿剤と共に配合することができる。本発明化合
物〔〕と利尿剤からなる配合剤は、１日当りの
全用量として本発明化合物〔〕約30〜600mg
（好ましくは約30〜330mg）および利尿剤約15〜
300mg（好ましくは15〜200mg）からなる有効量
で、これを必要とする哺乳動物に投与することが
できる。本発明化合物と共に配合される利尿剤の
具体例は、チアジド利尿剤（たとえばクロロチア
ジド，ヒドロクロロチアジド，フルメチアジド，
フルメチアジド，ヒドロフルメチアジド，ベンド
ロフルメチアジド，メチクロチアジド，トリクロ
ロメチアジド，ポリチアジドまたはベンズチアジ
ド）、並びにエタクリン酸，チクリナフエン，ク
ロルタリドン，フロセミド，ムソリミン，ブメタ
ニド，トリアムテレン，アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびこれらの塩である。 本発明化合物〔〕を血圧降下に使用するた
め、経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤、また非経口投与の場合は滅菌溶液も
しくは懸濁液の組成物で調剤することができる。
一般の医薬プラクテイスで要求される単位剤型
で、約10〜500mgの本発明化合物〔〕に、生理
学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、香味剤等を配合する。こ
れらの組成物または製剤における活性物質の量
は、上述の適当な用量範囲となるように選定すれ
ばよい。 また本発明化合物〔〕は、U.S.特許第
4452790号の方法に従つても製造しうることは当
然である。 次に挙げる実施例は本発明の具体例である。な
お、温度の単位は℃である。 実施例 １ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造：− ａ （Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサ
ン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（18.3g，0.1モル）の
水溶液をAG ３−X4A（100〜200メツシユ）イオ
ン交換カラム（OH型、床容量500ml）に通し、
水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバイ
ンし、2M（4N）−硫酸（100ml、0.2モル）で酸性
化し、蒸発乾固する。 粗Ｌ−リシン・ジ硫酸塩を10％硫酸（250ml）
に溶かし、水（100ml）中の亜硝酸ナトリウム
（25.9g，0.36モル）の溶液を45〜50°（浴温）で２
時間にわたつて滴下処理する。滴下終了時、混合
物を更に45〜50°で4.5時間攪拌し、尿素を過剰の
亜硝酸で分解し、混合物をAG−50−X8イオン交
換カラム（H+型、床容量200ml）に注ぐ。カラム
を水、次いで水性アンモニア（濃アンモニア／水
＝１：３）で溶離して、生成物を溶出する。ニン
ヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピン
ク半固体を得、水／エタノールより再結晶して
8.20gの（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキ
サン酸を白色結晶で得る。m.p.197〜199°、［α］22 D
＝−12.2°（Ｃ＝1.2、水）。TLC（シリカゲル，イソ
プロパノール／濃アンモニア／水＝７：２：１）、
Rf＝0.16（痕跡量のリシン含有、Rf＝0.22）。 ｂ （Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸 IN−水酸化ナトリウム溶液（50ml）中の（Ｓ）
−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸
（7.5g、51.0ミリモル）の溶液を0°（氷浴）にて、
濃塩酸でpH10.0に調整し、クロロギ酸ベンジル
（8.4ml、95％、55.9ミリモル）で15分間隔で約１
ml部づつ加えて処理する。反応を通じて、1N−
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9.8〜10.2に
維持する。添加が終了し、pHが安定したとき、
混合物を更にpH10，0°にて45分攪拌し、次いで
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸で
pH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソ
プロピルエーテルより晶出させて、13.5gの粗生
成物を白色固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンよ
り粗生成物を再結晶して、11.48gの（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−ヒドロキシヘキサン酸を白色結晶固体で得る。
m.p.79〜81°、［α］22 D＝＋4.5°、［α］365＋26.8
（Ｃ＝
1.1、クロロホルム）。TLC（シリカゲル、酢酸／
メタノール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝
0.19。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中の（Ｓ）−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−ヒドロキシヘキサン酸（1.4g，5.0ミリモ
ル）、Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・
モノ塩酸塩（1.33g、5.5ミリモル）およびトリエ
チルアミン（0.76ml、5.5ミリモル）の混合物を0°
（氷浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（0.71g，5.26ミリモル）およびジシク
ロヘキシカルボジイミド（1.08g、5.23ミリモル）
で処理する。溶液を0°で３時間攪拌し、次いで室
温まで温ため、更に１時間攪拌する。混合物を濾
過し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウ
ム。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過
して最後に残つた痕跡量のジシクロヘキシル尿素
を除去し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル
（35g、ウオツトマン（Whatman）LPS−１）に
て、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離する
フラツシユクロマトグラフイーで精製し、2.24g
の１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを無色の極めて粘稠な油状物で得る。TLC（シ
リカゲル，メタノール／塩化メチレン＝５：95）、
Rf＝0.36。 ｄ （２−フエニルエチル）ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 予め洗浄した水素化ナトリウム（1.45g、59.4
ミリモル、1.1当量）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（40ml）中アルゴン下室温で攪拌した懸濁液
に、ジベンジルホスフアイト（11.93ml、54ミリ
モル、１当量）を滴下する。1.5時間後、褐色均
質混合物をフエネチルブロミド（7.38ml）、54ミ
リモル、１当量）で処理し、次いで20分攪拌す
る。次に混合物を５％重硫酸カリウムおよび酢酸
エチルに分配し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粘稠黄色油状物
とする（20.6g）。粗油状物をヘキサン／酢酸エチ
ル（７：３）で溶離するフラツシュクロマトグラ
フイー（LPS−１シリカゲル）に付す。 生成物含有画分をプールし、蒸発して12.6gの
（２−フエニルエチル）ホスホン酸ジベンジルエ
ステルを透明無色油状物で得る。TLC（シリカゲ
ル、石油エーテル／エチルエーテル＝１：１）、
Rf＝0.11。 ｅ １−［（Ｓ）−２−［［（２−フエニルエチル）
（フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（15ml）中の（２−フエニルエチ
ル）ホスホン酸ジベンジルエステル（1.48g、
4.04ミリモル、1.5当量）の混合物を、五塩化リ
ン（952mg、4.57ミリモル、1.7当量）で処理し、
溶液をアルゴン下75°（油浴）で2.5時間加熱する。
混合物を蒸発乾固（0.5mmHg）し、ベンゼン（10
ml）に溶かし、蒸発する。この操作を２回繰返
す。透明残渣を乾燥塩化メチレン（15ml）に溶か
し、１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テル（1.26g、2.69ミリモル、1.0当量）を加え、
混合物を0°（氷浴）に冷却し、次いでトリエチル
アミン（0.56ml、4.04ミリモル、1.5当量）および
ジメチルアミノピリジン（49mg、0.40ミリモル、
0.15当量）で処理し、0°で15分攪拌し、次いで室
温で１時間攪拌する。混合物を５％重硫酸ナトリ
ウムと塩化メチレン間に分配する。有機層を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。粗油状物をヘキサン／アセ
トン（７：３）で溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイー（LPS−１シリカゲル）で精製する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して916mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（２−フエニルエチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステルを透明無色油状物で得る。 ｆ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（２−フエニルエチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール（10ml）、トリエチルアミン（0.53
ml、3.78ミリモル、３当量）および水（1.5ml）
の混合物中の上記（ｅ）のフエニルメチルエステ
ル生成物（916mg、1.26ミリモル）のアルゴンで
パージした溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（184mg、20重量％）で処理し、黒色懸濁液を水素
下で５時間攪拌する。触媒をセライト（Celite）
で濾去する。濾液を蒸発し、水に溶かし、ポリカ
ーボネートフイルターおよびプレフイルターで濾
過し、再び蒸発し、1N−水酸化リチウム（５ml）
に溶かし、HP−20樹脂（多孔性架橋型ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン重合体樹脂）にて、水→
アセトニトリル勾配システムで溶離するクロマト
グラフイーに付す。生成物含有画分をプールし、
蒸発し、水（50ml）に溶かし、凍結し、凍結乾燥
して373mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒ
ドロキシ（２−フエニルエチル）ホスフイニル］
オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩をオフホワイト粒状固体で得る。
m.p.200°より大（180°で軟化）、［α］22 D＝−43°
（Ｃ
＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル，イソプ
ロパノール／アンモニア／水＝７：２：１）、Rf
＝0.17。 元素分析（C19H27N2O6Ｐ・2Li・1.12H2Ｏとし
て） 計算値：C51.35，H6.63，N6.30，P6.97 実測値：C51.35，H6.75，N5.90，P6.80 実施例 ２ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ （３−フエニルプロピル）ホスフイン酸・１
−アダマンタンアミン塩 無水エタノ−ル（600ml）および濃硫酸（15ml）
中の３−フエニル−１−プロペン（22.3g、188.7
ミリモル）、次亜リン酸ナトリウム（60g、566ミ
リモル、３当量）の攪拌混合物に、２，2′−アゾ
ビスイソブチロニトリル（3g）を加える。白色
懸濁液を３時間還流し、更に２，2′−アゾビスイ
ソブチロニトリル（2g）を加え、混合物を16時
間以上還流する。冷却した混合物を濾過し、エタ
ノールでリンスし、蒸発して油状物とする。得ら
れる油状物を水（100ml）に溶かし、50％水酸化
ナトリウム（約25ml）を加えて塩基性（pH約13）
とし、冷却し、次いでエチルエーテル（100ml×
２）で抽出する。水性層を濃硫酸（12ml）で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して31.55gの粗（３−フエニルプロピル）ホ
スフイン酸を透明油状物で得る。 この粗酸（18.4g、99.4ミリモル）をエチルエ
ーテル（30ml）に溶かし、アダマンタンアミン
（15.1g、100ミリモル）／エチルエーテル（60ml）
を加える。沈澱物を濾取し、エチルエーテルでリ
ンスし、減圧乾燥して29.7gの（３−フエニルプ
ロピル）ホスフイン酸・１−アダマンタンアミン
塩を白色結晶固体で得る。m.p.204〜207°、TLC
（シリカゲル，イソプロパノール／アンモニア／
水＝７：２：１）、Rf＝0.62。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［（３−フエニプロピ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル １−アダマンタンアミン塩（1.61g，4.82ミリ
モル）を0.1N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸エ
チルで抽出して、上記アミン塩から（３−フエニ
ルプロピル）ホスフイン酸を再生する。有機層を
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して透明油状物とする。この油状物を乾燥テ
トラヒドロフラン（20ml）に溶解し、１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フエニルメチルエステル（1.5g、
3.21ミリモル）で処理した後、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（995mg、4.82ミリモル）および
メチルアミノピリジン（59mg）で処理する。室温
で５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この油状物を酢酸エチルに溶かし、濾過
し、蒸発し、最小量の酢酸エチルに溶かし、アセ
トン／ヘキサン（１：１）で溶離するクロマトグ
ラフイー（Sili CAR CC−７、シリカゲル）に
付す。生成物含有画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、濾過し、蒸発して2.052gの１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［［（３−フエニルプロピル）ホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを透明油状物で
得る。TLC（シリカゲル，アセトン／ヘキサン＝
１：１）、Rf＝0.30。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［ヒドロキシ（３−フ
エニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル・１−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（12ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物（2.052g、3.23ミリモル）の混
合物を過沃素酸ナトリウム水溶液（４mlの水中、
794mg、3.71ミリモル、1.15当量）で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下で一夜攪拌する。得られ
るオレンジ懸濁液を酢酸エチルと10％重硫酸カリ
ウム間に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナト
リウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して黄色半固体とする。この半固体を
酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、酢酸エチ
ル（２ml）およびエチルエーテル（５ml）に溶か
し、アダマンタンアミンのエーテル溶液（５mlの
エチルエーテル中、600mg）で処理する。沈澱物
をアルゴン雰囲気下濾取（吸湿性固体）し、次い
で乾燥して1.857gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［ヒドロ
キシ（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル・１−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。TLC（シリカゲル、塩化メ
チレン／メタノール／酢酸＝20：１：１）、Rf＝
0.14。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（３−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記ｃの１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.857g）を1.0N−塩酸に溶解し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発して１−［（Ｓ）−６−［［（フ
エニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−
［［ヒドロキシ（３−フエニルプロピル）ホスフイ
ニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明油状物で得
る。この物質のメタノール（10ml）中でアルゴン
パージした溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（226mg、15重量％）で処理し、黒色懸濁液を水素
下で1.5時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セラ
イトで濾去する。残渣を水（50ml）に溶かし、ポ
リカーボネート膜で濾過し、蒸発して963mgの
（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（３
−フエニルプロピル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色固体
で得る。m.p.165〜175°（黄色）、［α］22 D＝−45.2
°
（Ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル，イソ
プロパノール／アンモニア／水＝７：２：１）、
Rf＝0.22。 元素分析（C20H31N2O6Ｐ・1.42H2Ｏとして） 計算値：C53.13，H7.55，N6.20，P6.85 実測値：C53.13，H7.31，N5.97，P6.90 実施例 ３ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造：− ａ （４−フエニルブチル）ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 水素化ナトリウムの50％油状分散体（1.01g、
20.8ミリモル）を、アルゴン下乾燥ジメチルホル
ムアミド（30ml）中のジベンジルホスフアイト
（5.25g，20.0ミリモル）の溶液に加える。得られ
る混合物を室温で１時間、40°（浴温）で30分攪拌
する。得られる透明黄色溶液を室温まで冷却し、
ジメチルホルムアミド（３ml）中の４−フエニル
ブチルクロリド（4.0g、23.7ミリモル）の溶液で
処理する。得られる混合物を室温で18時間、40°
で２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル／１％重
硫酸カリウム間に分配する。有機相を水（２回）、
飽和重炭酸ナトリウム（２回）で連続して洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を酢
酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイー（シリカゲル、100gの
LPS−１）で精製し、（４−フエニルブチ）ホス
ホン酸ジベンジルエステルを無色のやや粘稠な油
状物で得る。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）
（フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（3.0ml）中の（４−フエニルブ
チル）ホスホン酸ジベンジルエステル（595mg、
1.51ミリモル）の溶液に、五塩化リン（320mg、
1.54ミリモル）を加える。得られる混合物を、ア
ルゴン下室温で30分、60°（浴温）で45分攪拌す
る。溶液を蒸発（60°、0.5mmHg）し、ベンゼンに
溶かし、再度蒸発する。この操作を２回繰り返
す。粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン
（5.0ml）に溶かし、乾燥塩化メチレン（50ml）、
トリエチルアミン（0.35ml、2.53ミリモル）およ
びジメチルアミノピリジン（40mg）中の１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（0.72g、1.54ミリモル）の溶液で処理し、アルゴ
ン下室温で撹拌する。４時間後、混合物を酢酸エ
チル５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を
５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和塩化ナトリウムで連続して洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生成物を
再度上記と同条件下で、第２バツチのホスホノク
ロリデートで処理する。上述のワークアツプおよ
びアセント／ヘキサン（３：７）で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイー（シリカゲル、100g
のLPS−１）による精製を行い、428mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルチルエス
テルを粘稠油状物で得る。TLC（シリカゲル、メ
タノール／塩化メチレン＝５：95）Rf＝0.45。
TCL（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン＝
２：８）の２つのスポツト（リンにおける約１：
１の異性体）Rf＝0.54および0.49。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］
−１ーオキソヘキシル］Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩 メタノール（15ml）、水（３ml）およびトリエ
チルアミン（0.27ml）の混合物中の上記（ｂ）の
フエニルメチルエステル生成物（428mg、0.57ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（10g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で３時間撹拌する。。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム溶液（0.85ml、1.7ミ
リモル）で処理し、蒸発乾固する。残渣を水に溶
かし、濾過（ミリポア）し、凍結乾燥する。粗生
成物をHP−20カラム（床容量250ml、カラム径
１インチ）にて、水→アセトニトリル（90％）の
勾配、流速５ml／分で溶離し、５ml画分を集めて
精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発乾固する。残渣を水に溶かし、濾過（ミリポ
ア）し凍結乾燥して215mgの（Ｓ）−１−［６−ア
ミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）
ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。 ［α］22 D＝−41.4°（ｃ＝1.15、メタノール）。
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／濃アンモ
ニア／水＝７：２：１），Rf＝0.33。 元素分析（C21H31N2O6Ｐ・2Li・1.3H2Ｏとし
て） 計算値：C53.01，H7.12，N5.89，P6.51 実測値：C52.97，H7.35，N5.74，P6.2 実施例 ４ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ （４−フエニルブチル）ホスフイン酸 無水エタノール（600ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（60g，0.566ミリモル）の懸濁液
に、濃硫酸（15ml）、４−フエニル−１−ブテン
（25.0g、0.189ミリモル）および２，2′−アゾビス
イソブチロニトリル（3.0g）を加える。得られる
混合物を６時間還流し、２回目の２，2′−アゾビ
スイソブチロニトリル（2.0g）で処理し、更に16
時間還流する。冷却した混合物を濾過し、減圧濃
縮する。残渣を水（200ml）懸濁し、50％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、二部に分けたエチ
ルエーテル（それぞれ200ml）で洗う。水性相を
濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して34.5gの粗
（４−フエニルブチル）ホスフイン酸を得る。 この粗酸（34.5g）をエチルエーテル（200ml）
に溶かし、エチルエーテル（200ml）中の１−ア
ダマンタンアミン（26.3g、0.17ミリモル）の溶
液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテ
ルで洗い、減圧乾燥して54.2gの（４−フエニル
ブチル）ホスフイン酸・１−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。 m.p.192〜200°。 この１−アダマンタンアミン塩（10.5g）を酢
酸エチル／1N−塩酸（それぞれ150ml）間に分配
する。酢酸エチル相を1N−塩酸および飽和塩化
ナトリウムで洗い、無塩酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して5.57gの純（４−フエニルブチル）
ホスフイン酸を無色粘稠油状物で得る。TLC（シ
リカゲル、イソプロパノール／濃アンモニア／水
＝７：２：１），Rf＝0.67。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［ヒドロキシ（４−フ
エニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステル・１−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（8.0ml）中の（４−
フエニルブチル）ホスフイン酸（0.67g、3.38ミ
リモル）および１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（1.0g、2.14ミリモル）の溶液
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.67g、
3.25ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
（0.1g）で処理し、アンゴン下室温で撹拌する。
２時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
シリカゲルパツド（Sili CAR CC7、10g）にて
アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離しながら濾
過する。生成物含有画分をプールし、蒸発して
1.42gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［［（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
無色油状物で得る。TCL（シリカゲル、アセト
ン／ヘキサン＝１：１）、Rf＝0.18。 上記フエニルメチルエステル（1.42g）をジオ
キサン（10ml）に溶かし、水（６ml）中の過沃素
酸ナトリウム（0.5g、2.34ミリモル）の溶液で処
理し、室温で16時間撹拌する。次いでオレンジ混
合物を酢酸エチル／１％重硫酸ナトリウム溶液間
に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物を少量の
酢酸エチル（約５ml）に溶かし、エチルエーテル
（約20ml）で希釈し、エチルエーテル（４ml）中
の１−アダマンタンアミン（0.34g、2.25ミリモ
ル）の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチ
ルエーテルで洗い、減圧乾燥して1.5gの１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチ
ル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・
１−アダマンタンアミン塩を白色固体で得る。
m.p.129〜140°。TLC（シリカゲル、酢酸／メタノ
ール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝0.24（遊
離酸）。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記の（ｂ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（0.8g、0.98ミリモル）を酢酸エチル／1N−塩酸
（それぞれ20ml）間に分配する。酢酸エチル層を
1N−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する残渣を
メタノール（8.0ml）に溶かし、10％パラジウ
ム／炭素触媒（0.1g）で処理し、１気圧の水素
（バルーン）下で1.5時間撹拌する。混合物をセラ
イトで濾過し蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、
ポリカーポネートフイルターで濾過して。痕跡量
のジシクロヘキシルカル尿素を除去する。溶離剤
を蒸発して、0.14gの（Ｓ）−１−［６−アミノ−
２−［［ヒドロキシ（４−フエニルブチル）ホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリンを白色固体で得る。m.p.160〜175°（アセト
ニトリルよりトリチユレート後）、水／アセトニ
トリルより晶出した部質、m.p.187〜192°（分解）、
［α］22 D＝−46.7°（ｃ＝5.05、メタノール）。TLC
（シリカゲル、イソプロパノール／アンモニア／
水＝７：２：１），Rf＝0.24。 元素分析（C21H33N2O6Ｐ・0.7H2Ｏとして） 計算値：C55.67，H7.65，N6.18，P6.84 実測値：C55.67，H7.76，N6.28，P6.55 実施例 ５ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４−（４−フ
ルオロフエニル）ブチル］ヒドロキシホスフイニ
ル］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製
造：− ａ ４−フルオロフエニル−１−ブテン 蒸留エチルエーテル（400ml）中のマグネシウ
ム削りくず（8.41g，346ミリモル）および小さな
ヨウ素結晶の撹拌懸濁液を、少量の４−フルオロ
ベンジルクロリド溶液（41.4ml、50g、100mlの乾
燥エチルエーテル中、346ミリモル）で、滴下処
理する。混合物を40°（温浴）で、反応が開始する
まで加熱した後、滴下を続けて沸とうが一定とな
るように維持する。クロリドの滴下終了後、混合
物を15分間還流し、冷却し、少量のアリルブロミ
ド（60ml、692ミリモル、２当量）で反応（沸と
う）が再び開始するまで滴下処理する。ブロミド
の滴下を続けて、緩和な還流となるように維持
し、クリーム状白色沈殿物が見られる。ブロミド
の滴下終了後、混合物を乾燥した充填セライトで
濾過し、塩化アンモニウムおよび塩水で３回洗
い、次いで無水炭酸カリウム上で乾燥する。過剰
のエチルエーテルを１気圧で留去し、残渣を減圧
蒸留して40.015gの４−フルオロフエニル−１−
ブテンを透明無色液体で得る。b.p.57−58°（８〜
９mmHg）。 ｂ ［４−（４−フルオロフエニル）ブチル］ホ
スフイン酸・１−アダマンタンアミン塩 無水エタノール（600ml）および濃硫酸（15ml）
中の４−フルオロフエニル−１−ブテン（28.4g）
および次亜リン酸ナトリウム・水和物（60g）の
混合物を、２，2′−アゾビスイソブチロニトリル
（3g）で処理し、４時間還流する。更に２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（2g）を加え、白
色懸濁液を一夜還流する。懸濁液を濾過し濾液を
蒸発し、水（100ml）に溶かし、50％水酸化ナト
リウム溶液（25ml）で塩基性とし、エチルエーテ
ルで２回抽出する。水性層は濃硫酸（12ml）で注
意深く酸性化し、酢酸エチルで22回抽出する。有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して36.2gの［４−（４−フルオロフエニ
ル）ブチル］ホスフイン酸を淡黄色油状物で得
る。 この粗酸の一部（10g）をエチルエーテル（25
ml）に溶解し、１−アダマンタンアミンのエーテ
ル溶液（7g、50mlのエチルエーテル中）で処理
する。沈殿物を濾取し、エチルエーテルでリンス
し、減圧乾燥して14.414gの［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ホスフイン酸・１−アダマン
タンアミン塩を白色結晶固体で得る。m.p191〜
194°。TLC（シリカゲル、イソプロパノール／ア
ンモニア／水＝７：２：１）、Rf＝0.57。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル ［４−（４−フルオロフエニル）ブチル］ホス
フイン酸・１−アダマンタンアミン塩（1.18g）
を、1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する、有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。混合物を蒸発して696mgの［４−（４−フル
オロフエニル）ブチル］ホスフイン酸を得る。こ
の酸（696mg、3.22ミリモル、1.5当量）を乾燥テ
トラヒドロフラン（15ml）に溶解し、１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フエニルメチルエステル（1.01g、
2.15ミリモル、１当量）とコンバインし、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（664mg、3.22ミリモ
ル、1.5当量）およびジメチルアミノピリジン
（39mg、0.15当量）で処理する。白色懸濁液をア
ルゴン下室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。
濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状残渣とする。シリカゲル
（Sili CAR CC−７）の0.75インチパツドにてエ
チルエーテル／アセトン（８：２）で溶離するク
ロマトグラフイーに付し、不純物を除去する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して粗１−［（Ｓ）
−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−［［［４−（４−フルオロフエニル）ブチ
ル］ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得る。TLC（シリカゲル、エチルエーテ
ル／アセトン＝８：２），Rf＝0.09。 ｄ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロ
フエニル）ブチル］ヒドロキシホスフイニル］
オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリ
ン・フエニルメチルエステル ジオキサン（10ml）中の上記（ｃ）の粗フエニ
ルメチルエステル生成物の混合物を、過沃素酸ナ
トリウム水溶液（791mg、3.70ミリモル、1.15当
量、3.0mlの水中）で処理し、混合物をアルゴン
下一夜撹拌する。黄色懸濁液を水で希釈し、濾過
し、次いで１％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
（消色に十分量）、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状
物／エチルエーテル（10ml）の溶液を、１−アダ
マンタンアミンのエーテル溶液（487mg、５mlの
エチルエーテル中）で処理する。沈殿した塩をア
ルゴン下で濾取し、減圧乾燥する。この塩を元の
遊離酸に変換する。すなわち、1.0N−塩酸と酢
酸エチル間に分配し、有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1.25gの１
−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロフエニ
ル）ブチル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。TLC
（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝２：０：１：１），Rf＝0.62。 ｅ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４−（４−
フルオロフエニル）ブチル）ヒドロキシホスフ
イニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン メタノール（15ml）中の上記（ｄ）のフエニル
メチルエステル生成物（1.25g）のアルゴンパー
ジした溶液に、20％パラジウム／炭素触媒（188
mg、15重量％）を加える。黒色懸濁液を水素下で
45分撹拌する。触媒を乾燥した充填セライトで濾
去し、濾液を蒸発して３〜５ml容量とする。水
（50ml）を加え、残留沈殿ジシクロヘキシル尿素
をポリカーボネート膜で濾去する。減圧濃縮し
て、788mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４
−（４−フルオロフエニル）ブチル）ヒドロキシ
ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリンを白色固体で得る。m.p.178〜185°
（黄色）、［α］22＝−41.8°（ｃ＝0.5、メタノール
）。
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／アンモニ
ア／水＝７：２：１），Rf＝0.24。 元素分析（C21H32N2O6Ｆ・1.6H2Ｏとして） 計算値：C51.76，H7.28，N5.75，F3.90， P6.36 実測値：C51.79，H7.04，N5.36，F3.90， P6.40 実施例 ６ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（５−フエニルペンチル）ホスフイニル］オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造：
− ａ ５−フエニル−１−ペンテン 塩化メチレン（150ml）中のジクロム酸ピリジ
ウム（37.6g、0.10モル）の懸濁液を４−フエニ
ールブタノール（9.20g、61.2ミリモル）で処理
し、室温で16時間撹拌する。混合物を更にジクロ
ム酸ピリジウム（10.0g、26.6ミリモル）で処理
し、更に６時間撹拌する。次いで混合物をエチル
エーテル（約200ml）で希釈し、 セライト／フロリジル（Florisil）の層状パツド
にてエチルエーテルで溶離しながら濾過する。濾
液を濃縮して8.85gの粗４−フエニルブタナール
を得る。TLC（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサ
ン、＝１：１）、Rf＝0.74。 ベンゼン（200ml）中のメチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド（17.4g、48.7ミリモル）の
懸濁液にアルゴン下室温で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウムの0.6Mトルエン溶液）72.0ml、
43.2ミリモル）を滴下する。室温で45分撹拌後、
ベンゼン（10ml）中の粗アルデヒド（8.85g）の
溶液を滴下し、得られる混合物を室温で３時間撹
拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、５％重硫酸カリウムおよび飽和塩
化ナトリウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒をビグレオウクス
（Vigreaux）カラムして１気圧で留去する。残渣
をエチルエーテルに溶かし、トリフエニルホスフ
インオキシドを濾去し、濾液を減圧蒸留して、
4.71gの５−フエニル−１−ペンテンを無色液体
で得る。b.p90〜95°（20mmHg）。 ｂ （５−フエニルペンチル）ホスフイン酸 無水エタノール（100ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（10.0g，94.3ミリモル）、濃硫酸
（2.5ml）および５−フエニル−１−ペンテン
（4.61g、31.6ミリモル）の混合物を、２，2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル（0.5g）で処理し、４
時間還流する。次いで混合物を２回目の２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（0.5g）で処理し、
更に16時間還流する。３回目の２，2′−アゾビス
イソブチロニトリル（0.5g）を加え、更に還流を
５時間続ける。混合物を濾過し、蒸発乾固する。
残渣を水（約100ml）に懸濁し、3N−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、エチルエーテル（100
ml×２）で洗う。水性相を2M−硫酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して5.51gの粗（５−フエニル
ペンチル）ホスフイン酸を粘稠液体で得る。この
粗酸をエチルエーテル（約50ml）に溶かし、エチ
ルエーテル（20ml）中の１−アダマンタンアミン
（4.0g、26.5ミリモル）の溶液で処理する。白色
沈澱物を集め、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥
して7.73gの（５−フエニルペンチル）ホスフイ
ン酸・１−アダマンタンアミン塩（m.p182〜
184°）を白色固体で得る。この１−アダマンタン
アミン塩（2.0g）を酢酸エチルと1N−塩酸間に
分配する。有機相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して1.13gの純（５−フエニルペンチル）
ホスフイン酸を無色粘稠液体で得る。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［［５−（フエニルペンチ
ル）ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステル・１−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（5.0ml）中の（５−
フエニルペンチル）ホスフイン酸（0.86g、4.06
ミリモル）および１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメ
チル）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（1.2g、2.56ミリモル）の混合物
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.85g、
4.13ミリモル）およびジメチルアミノピリジン
（0.10g）で処理し、アルゴン下室温で撹拌する。
３時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過す
る。濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣を酢酸エチル／ヘキサンに溶かし、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、再度濾過する。粗生成物
をシリカゲルパツト（sili CAR CC−７）にて
アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離しながら濾
過し、極性不純物を除去する。TLC（シリカゲ
ル，酢酸エチル／アセトン＝8.2），Rf＝0.27。 この精製した１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（５−フエニ
ルペンチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステルをジオキサン（９ml）に溶かし、水（５
ml）中の過ヨウ素酸ナトリウム（0.63g、2.94ミ
リモル）の溶液で処理する。得られる混合物をア
ルゴン下室温で16時間撹拌する。次いで混合物を
１％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。
有機相を希重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。粗生成物を少量の酢酸エチル（５
ml）に溶かし、エチルエーテル（約50ml）で希釈
し、エチルエーテル（５ml）中の１−アダマンタ
ンアミン（0.4g、2.65ミリモル）の溶液で処理す
る。混合物を蒸発乾固し、固体残渣をエチルエー
テル／ヘキサンでトリチユレートして、1.791gの
１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［［（５−フエニルペンチル）ヒ
ドロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル・１−アダマンタンマミン塩を白色固体で得
る。m.p.103〜105°。TLC（シリカゲル、酢酸／メ
タノール／塩化メチレン＝１：１：20）、Rf＝
0.25（遊離酸）。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（５−フエニルペンチル）ホスフイニル］オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.790g、21.6ミリモル）を酢酸エチル／1N−塩
酸（それぞれ50ml）間に分配する。酢酸エチル相
を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してフエニ
ルメチルエステル生成物を粘稠油状物で得る。 このフエニルメチルエステルをメタノール（12
ml）に溶かし、10％パラジウム／炭素触媒
（0.2g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で２時間撹拌する。更に20％水酸化パラジウム／
炭素触媒（0.16g）を加え、混合物を更に２時間
水素添加する。混合物をセライトで濾過し、蒸発
する。残渣を十分な（溶解に）メタノールを有す
る水に溶かし、溶液をポリカーボネート膜で濾過
する。濾液を蒸発して、0.946gの（Ｓ）−１−［６
−アミノ−２−［［ヒドロキシ（５−フエニルペン
チル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンを白色結晶固体で得る。m.
p.145〜149°（140°で収縮）、［α］22 D＝−41.6°（
ｃ＝
0.65、メタノール）。TLC（シリカゲル、イソプロ
パノール／濃アンモニア／水＝７：２：１），Rf
＝0.23。 元素分析（C22H35N2O6Ｐ・1.5H2Ｏとして） 計算値：C54.87，H7.94，N5.82，P6.43 実測値：C54.83，H7.54，N5.59，P6.20 実施例 ７ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ ペンチルホスフイン酸 無水エタノール（500ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（56g）の撹拌懸濁液に、濃硫酸
（14ml）を加え、次いで１−ペンテン（11.9g、
0.17モル）および２，2′−アゾビスブチロニトリ
ル（2.7g）を加える。反応フラスコにドライアイ
スコンデンサーを備えつけ、反応混合物を一夜加
熱還流する。冷却した混合物を焼結フラスコで濾
過し、濾液を減圧濃縮する。得られる透明油状物
を水（100ml）に溶解し、50％水酸化ナトリウム
で塩基性（pH13）とし、エチルエーテル（100ml
×２）で洗う。水溶液を濃硫酸で酸性化
（pH1.5）し、生成物を酸性エチル（300ml）で抽
出する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して21.7gのペンチル
ホスフイン酸を透明無色油状物で得る。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ペンチルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル ペンチルホスフイン酸（0.94g、6.9ミリモル）
をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（3.22g、6.0ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（1.42g、6.0ミリモル）およびジメチル
アミノピリジン（0.15g）を加える。白色懸濁液
をアルゴン下室温で６時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル（200ml）で希釈し、濾過し、濾液を５
％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮して4.1gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ペンチ
ルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペンチル
ホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン（45ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物の溶液を、水（17ml）中の過沃
素酸ナトリウム（1.5g、７ミリモル）の溶液で処
理する。得られる混合物をアルゴン下室温で一夜
撹拌する。淡褐色溶液を酢酸エチル（250ml）で
希釈し、10％重硫酸カリウム（100ml）、水４％重
亜硫酸ナトリウム（100ml）、、塩水で連続して洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して4.3gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
を得る。 このフエニルメチルエステル（4.3g）を酢酸エ
チル（20ml）に溶解し、酢酸エチル（15ml）中の
１−アダマンタンアミン（2.0g）を加える。沈澱
した塩を集めて、5.0gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒ
ドロキシペンチルホスフイニル））オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチ
ルエステル・１−アダマンタンアミン塩を白色固
体で得る。この塩（5.0g）を1N−塩酸と酢酸エ
チル間に分配する。有機相を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して2.8gの１
−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［（ヒドロキシペンチルホスフ
イニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを得る。 ｄ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキシ
ペンチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン メタノール（20ml）中の上記（ｃ）のフエニル
メチルエステル生成物の溶液に、20％パラジウ
ム／炭素触媒を加え、混合物を大気圧で45分水素
添加する。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣を水（10ml）に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、濾液を３mlに濃縮する。生
成物が0°でゆつくり晶出し、次いでこれを濾取
し、減圧乾燥して0.92gの１−［（Ｓ）−６−アミノ
−２−［（ヒドロキシペンチルホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色
固体で得る。m.p.175〜179°（分解）、［α］22 D＝−
65°（ｃ＝0.51、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.24。 元素分析（C16H31N2PO6Ｐ・1.2H2Ｏとして） 計算値：C48.04，H8.42，N7.00，P7.74 実測値：C48.11，H8.39，N6.90，P7.45 実施例 ８ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− ａ ヘキシルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメトシキホルムアミド（45ml）中の予め
洗浄した水酸化ナトリウム（1.61g、67.1ミリモ
ル）の懸濁液に、亜リン酸ジベンジル（13.48ml、
61ミリモル）を滴下する。褐色混合物をアルゴン
下室温で２時間撹拌する。次いで、ｎ−ヘキシル
ブロミド（8.5ml、60.6ミリモル）を加え、混合
物を室温で30分撹拌し、次いで５％重硫酸ナトリ
ウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
黄色油状物とし、これをフラツシユクロマトグラ
フイー（LPS−１シリカゲル）に付し、ヘキサ
ン／酢酸エチル（８：２）で溶離する。生成物含
有画分をプールし、蒸発して9.33gのヘキシルホ
スホン酸ジベンジルエステルを透明無色油状物で
得る。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキ
シルホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエ
ステル 乾燥ベンゼン（５ml）中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル（1.5g、4.5ミリモル）の溶
液を、五塩化リン（0.95g、4.57ミリモル）で処
理し、アルゴン下70℃（浴温）で1.5時間加熱す
る。溶液を蒸発乾固（0.5mmHg、70°）し、残渣を
ベンゼン（約３ml）に溶かし、再度蒸発する。 得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メ
チレン（10ml）に溶かし、塩化メチレン（５ml）
中の１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル（1.4g、3.0ミリモル）の溶液
で処理する。得られる溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン（0.83ml、6.0ミリモル）およびジ
メチルアミノピリジン（0.1g）で処理し、室温ま
で温める。室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エ
チルと５％重硫酸カリウム間に分配する。有機相
を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、
飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をシ
リカゲル（LPS−１、80g）にてアセトン／ヘキ
サン（３：７）で溶離し、次いで中性アルミナ
（活性、60g）にてアセトン／ヘキサン（３：
７）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
付して精製を行い、0.95gの１−［（Ｓ）−２−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメ
チルエステルを無色粘稠油状物で得る。TLC（シ
リカゲル、アセトン／塩化メチレン＝２：８）の
２つの重複スポツト（リンでの異性体），Rf＝
0.69および0.66。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（30ml）、水（６ml）およびトリエ
チルアミン（0.6ml）の混合物中の上記（ｂ）の
フエニルメチルエステル生成物（0.91g、1.29ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素触媒
（0.2g）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で1.5時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム（1.9ml、3.8ミリモ
ル）で処理し、蒸発乾固する。ガラス状残渣を水
に溶かし、濾過（ミリポア）し、HP−20カラム
（床容量250ml、径１インチ）でクロマトグラフイ
ーに付し、水（100％）→アセトニトリル（90％）
の勾配で流速５ml／分にて溶離し、５ml画分を集
める。生成物含有画分をコンバインし、蒸発す
る。残渣を水に溶かし、濾過（ミリポア）し、凍
結乾燥して368mgの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２
−［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩を白色粒状固体で得る。m.p.223〜226°（分
解）、［α］22 D＝−50.1°（ｃ＝1.12、メタノール）
、
TLC（シリカゲル、イソプロパノール／濃アンモ
ニア／水＝７：２：１），Rf＝0.34。 元素分析（C17H31N2O6Ｐ・2Li・0.38H2Ｏとし
て） 計算値：C49.67，H7.79，N6.83，P7.53 実測値：C49.67，H8.16，N6.83，P7.1 実施例 ９ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン ａ ヘキシルホスフイン酸１−アダマンタンアミ
ン塩 無水エタノール（600ml）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（60g、566ミリモル、3.0当量）
の懸濁液に、濃硫酸（15ml）を加えた後１−ヘキ
セン（15.9g、189ミリモル、１当量）を加える。
混合物を２，2′−アゾビスイソブチロニトリル
（2.0g）で処理し、４時間還流し、再度２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（2.0g）で処理し、
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水（200ml）に懸濁し、50％水酸
化ナトリウム溶液（約25ml）で塩基性とし、次い
でエチルエーテル（200ml×２）で洗う。水性相
を濃硫酸（12ml）で酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して24.82gの粗ヘキシルホスフ
イン酸を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸（15g、100ミリモル）を酢酸エチル
（200ml）に溶かし、酢酸エチル（200ml）中の１
−アダマンタンアミン（15.1g，100ミリモル）の
溶液で処理する。沈澱した塩を濾取し、減圧乾燥
して27.77gのヘキシルホスフイン酸１−アダマン
タンアミン塩を得る。TLC（シリカゲル、イソプ
ロパノール／アンモニア／水＝７：２：１），Rf
＝0.64。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（1.45g、4.82ミリモル、1.5当量）を1.0N−塩酸に
溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
ヘキシルホスフイン酸を透明油状物で得る。この
油状物を乾燥テトラヒドロフラン（20ml）に溶解
し、１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テル（1.5g、3.21ミリモル１当量）、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（995mg、4.82ミリモル、
1.5当量）およびジメチルアミノピリジン（59mg、
0.15当量）を加える。白色懸濁液をアルゴン下室
温で５時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾
液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状物を酢酸
エチル（５ml）に溶かし、シリカゲル（Sili
CAR CC−７）のパツドにてエチルエーテル／
アセトン（３：２）で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成分画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、再度濾過し、蒸発して2.145gの
１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−［（ヘキシルホスフイニル）オ
キシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
エニルメチルエステルを油状半固体で得る。
TLC（シリカゲル、エチルエーテル／酢酸エチ
ル），Rf＝0.24。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルヒドロキシ
ホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（12ml）中の上記ｂのフエニルメチ
ルエステル生成物（2.145g、3.57ミリモル）の混
合物を、過沃素酸ナトリウム水溶液（79.1mg、
3.7ミリモル1.15当量、４mlの水中）で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下室温で一夜撹拌する。オ
レンジ懸濁液を１％重硫酸カリウムと酢酸エチル
間に分配する。有機相を水、希重硫酸ナトリウム
消色するのに十分な量）、塩水で洗い、次いで無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。残渣を酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、混合物を蒸発させる。粗
油状物を酢酸エチル（４ml）およびエチルエーテ
ル（10ml）に溶解し、これを１−アダマンタンア
ミンのエーテル溶液（600mg、５mlのエチルエー
テル中）で処理して、精製を行う。沈澱した固体
をアルゴン雰囲気下で濾過し、減圧乾燥して
2.205gの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［（ヘキシルヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・１−アダマンタンアミン塩をオ
フホワイト固体で得る。m.p.133〜136°。TLC（シ
リカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝
20：１：１）、Rf＝0.27。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
（2.205g）を1.0N−塩酸（50ml）に溶解し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１−［（Ｓ）−６
−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。この油
状物をメタノール（10ml）に溶解し、溶液にアル
ゴンを吹込みパージし、次いで10％パラジウム／
炭素触媒（265mg、15重量％）を加える。黒色懸
濁液を水素下で１時間撹拌する。触媒を乾燥した
充填セライトで濾去し、濾液を蒸発する。固体白
色残渣を水（50ml）に溶かし、ポリカーボネート
膜で濾過し。蒸発し、アセトニトリルと共に１回
共沸し、1.003gの（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
［（ヘキシルヒドロキシホスフイニル）オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色粒状
固体でえる。m.p.160〜170°（黄色）、［α］22 D＝−
49°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.26。 元素分析（C17H33N2O6Ｐ・1.0H2Ｏとして） 計算値：C49.75，H8.60，N6.83，P7.55 実測値：C49.79，H8.44，N6.72，P7.20 実施例 10 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチルヒド
ロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ ペンチルホスフイン酸・１−アダマンタンア
ミン塩 無水エタノール（225ml）中の１−ヘプテン
（6.6g 、67.2ミリモル）の溶液に、次亜リン酸
ナトリウム（22.5g、212ミリモル）を加えた後、
濃硫酸（5.6ml）を加える。この混合物を２，
2′−アゾビスイソブチロニトリル（1.1g）で処理
し、５時間還流し、再度２，2′−アゾビスイソブ
チロニトリル（0.7g）で処理し、一夜還流する。
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。濃縮物を水（70ml）で希釈し、50％水酸化ナ
トリウムで塩基性とし、エチルエーテル（100ml
×２）で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して11.9gの粗ヘプチルホスフイン
酸を粘稠油状物で得る。この粗酸の酢酸エチル
（70ml）溶液を、100mlの酢酸エチル中の１−アダ
マンタンアミン（10.6g）で処理する。沈澱した
塩を濾過し、減圧乾燥して18.5gのヘプチルホス
フイン酸・１−アダマンタンアミン塩を得る。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルホスフイニ
ル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩
（3.15g、10ミリモル）を1N−塩酸に溶解し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して1.7gの
ヘプチルホスフイン酸を得る。この酸を１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
（3.12g、6.66ミリモル）と共に乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）に溶解し、0°に冷却する。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（2.06g、10ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（0.12g）を加え、
反応混合物をアルゴン下0°で５時間、室温で一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチル（120ml）で希釈
し、濾過し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られ
る油状物を酢酸エチル（５ml）に溶解し、シリカ
ゲルパツト（Sili CAR CC−７の0.75インチパツ
ド）ヘ層に分け、エチルエーテル／アセトン
（８：２）で濾過によつて溶離する。濾液を減圧
濃縮して、3.95gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプ
チルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを
得る。TLC（シリカゲル、エチルエーテル／アセ
トン＝８：２），Rf＝0.15。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキシ
ホスフイニル））オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン（20ml）中の上記（ｂ）のフエニル
メチルエステル生成物（3.95g、6.2ミリモル）を
過沃素酸ナトリウムの水溶液（1.7g、8.0ミリモ
ル、10mlの水中）で処理する。白色懸濁液をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（150ml）で希釈し、有機相を１％重硫酸カ
リウム（50ml×２）、水、（塩水50ml×２）で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
3.7gの粗１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 この粗フエニルメチルエステル生成物の酢酸エ
チル／エチルエーテル（１：25）溶液に、１−ア
ダマンタンアミン（1.0g）／エチルエーテル（10
ml）を加える。沈澱した固体を濾過し、乾燥して
3.0gの１−アダマンタンアミン塩生成物を得る。
この塩生成物を酢酸エチル（100ml）と1N−塩酸
（50ml）間に分配する。有機相を水、塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
2.1gの精製した１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを得る。 ｄ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）のフエニルメチルエステル生成物
（2.1g）をメタノール（20ml）中、20％水酸化パ
ラジウム／炭素触媒を用いて１時間水素添加す
る。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。得られる油状物を水（30ml）に溶解し、この
溶液をポリカーボネート膜で濾過する。濾液を20
mlに蒸発し、晶出した生成物を濾過し、減圧乾燥
して0.7gの１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプ
チルヒドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリンを得る。m.p.180〜
186°（190°で分解）、［α］22 D＝−54.4°（ｃ＝0.5
、メ
タノール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.23。 元素分析（C21H35N2PO6Ｐ・0.8H2Ｏとして） 計算値：C51.37，H8.77，N6.66，P7.36 実測値：C51.43，H8.45，N6.57，P7.10 実施例 11 （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヒドロキシオ
クチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリンの製造：− ａ オクチルホスフイニル酸・１−アダマンタン
アミン塩 無水エタノール中の次亜リン酸ナトリウム・水
和物（60g）および１−オクテン（21.2g）の懸濁
液に、濃硫酸（15ml）を加え、混合物を２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（3.0g）で処理す
る。懸濁液を３時間還流し、更に２，2′−アゾビ
スイソブチロニトリル（1.0g）を加え、混合物を
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水（200ml）に懸濁し、50％水酸
化ナトリウム（約25ml）で塩基性（PH13）と
し、エチルエーテル（200ml×２）で洗う。水性
相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して28.86gの粗オクチルホスフイン酸
を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸（17.8g）を酢酸エチル（200ml）に溶
解し、１−アダマンタンアミンの酢酸エチル溶液
（15.1g、200mlの酢酸エチル中）で処理する。沈
澱した塩を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥
して29.5gのオクチルホスフイン酸・１−アダマ
ンタンアミン塩を白色固体で得る。TLC（シリカ
ゲル、イソプロパノール／アンモニア／水＝７：
２：１），Rf＝0.63。 ｂ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（オクチルホスエフイ
ニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して透明油状物とする。この酸（857mg、
2.60ミリモル、1.5当量）および１−［（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステル（811mg、1.73ミ
リモル、1.0当量）／乾燥テトラヒドロフラン
（15ml）の混合物を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（536mg、2.6ミリモル、1.5当量）および
ジメチルアミノピリジン（180mg、0.51当量）で
処理する。得られる白色懸濁液をアルゴン下一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣
を酢酸エチルに溶かし、0.75インチパツドのシリ
カゲル（Sili CAR CC−７）にてクロマトグラ
フイーに付し、エチルエーテル／アセトン（３：
２）で溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発して１−
［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］
アミノ］−２−［（オクチルホスエフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。TLC
（シリカゲル、エチルエーテル／アセトン＝８：
２），Rf＝0.18。 ｃ １−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−［（ヒドロキシオクチル
ホスフイニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（10ml）中の上記（ｂ）のフエニル
メチルエステル生成物（909mg、1.45ミリモル）
の混合物を過沃素酸ナトリウムの水溶液（357mg、
1.15当量、４mlの水中）で処理し、混合物をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。オレンジ懸濁液を酢
酸エチルと１％重硫酸カリウム間に分配する。有
機相を水、亜重硫酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この粗油状物を酢酸エチル（２ml）および
エチルエーテル（10ml）に溶解し、１−アダマン
タンアミンのエーテル溶液（260mg、1.7ミリモ
ル、10mlのエチルエーテル中）で処理して精製を
行う。沈澱した塩をアルゴン雰囲気下で濾取し、
次いで減圧乾燥して875mgの１−［（Ｓ）−６−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２
−［（ヒドロキシオクチルホスフイニル）オキシ］
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニ
ルメチルエステル・１−アダマンタンアミン塩を
白色固体で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール／酢酸＝20：１：１），Rf＝0.57。 ｄ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヒドロキシ
オクチルホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して709mgの１−［（Ｓ）−６−［［（フエニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（ヒド
ロキシオクチルホスフイニル）オキシ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステルを透明油状物で得る。 この油状物（709mg）のメタノール（11ml）中
でアルゴンパージした溶液を、10％パラジウム／
炭素触媒（106mg、15重量％）で処理する。黒色
懸濁液を水素下で1.5時間撹拌する。触媒を乾燥
した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発し、水
（50ml）に溶かし、ポリカーボネート膜で濾過し、
蒸発する。残渣をアセトニトリルと共に１回共沸
し、減圧乾燥して398mgの（Ｓ）−１−［６−アミ
ノ−２−［（ヒドロキオクチルホスフイニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを水和
白色固体で得る。m.p.168〜172°（分解）。［α］22 D
＝
−48°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカゲル、
イソプロパノール／アンモニア／水＝７：２：
１），Rf＝0.22。 元素分析（C19H37N2O6Ｐ・1.5H2Ｏとして） 計算値：C50.99，H9.01，N6.26，P6.92 実測値：C50.99，H8.62，N6.25，P6.70 実施例 12 （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒド
ロキシホスフイニル）オキシ−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：− ａ オクチルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（45ml）中の予めヘ
キサンで洗つた水素化ナトリウム（1.43g、57ミ
リモル、1.1当量）の懸濁液を、亜リン酸ジベン
ジル（11.5ml、52ミリモル、１当量）で滴下処理
し、混合物を室温で２時間撹拌する。ｎ−オクチ
ルブロミド（8.95ml、52ミリモル、１当量）を加
え、得られる懸濁液（臭化ナトリウムの沈澱から
見られる）をアルゴン下室温で3.5時間撹拌する。
混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分
配する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物とする
（16.88g）。粗油状物をシリカゲル（LPS−１）に
てヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、精製を行
う。生成物含有画分を蒸発して、8.51gのオクチ
ルホスホン酸ジベンジルエステルを透明油状物で
得る。TLC（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
＝８：２），Rf＝0.14。 ｂ １−［（Ｓ）−２−［［（オクチル）（フエニルメ
トキシ）ホスフイニル］オキシ］−６−［［（フエ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチ
ルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中のオクチルホスホン酸
ジベンジルエステル（644mg、1.72ミリモル、1.5
当量）の混合物を、五塩化リン（379mg、1.82ミ
リモル、1.7当量）で処理し、混合物をアルゴン
下75°（油浴）で３時間撹拌する。混合物を蒸発乾
固（0.5mmHg）し、ベンゼン（10ml）に溶かし、
蒸発し、この操作を更に２回繰返す。残渣を乾燥
塩化メチレン（10ml）に溶かし、１−［（Ｓ）−６
−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フエニルメチルエステル（500mg、1.07
ミリモル、１当量）を加え、溶液を0°に冷却（氷
浴）し、トリエチルアミン（0.24ml、1.72ミリモ
ル、1.5当量）およびジメチルアミノピリジン
（21mg、0.15当量）で処理し、0°で30分、室温で
1.5時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと５％
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して淡
褐色油状物とする865mg）。粗油状物をシリカゲル
（LPS−１）にてヘキサン／アセトン（７：３）
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付
し、精製を行う。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、残つた極性不純物を中性アルミナ
（活性）にて、ヘキサン／アセトン（７：３）
で溶離しながら濾去する。生成物含有画分をコン
バインし、蒸発して282mgの１−［（Ｓ）−２−
［［（オクチル）（フエニルメトキシ）ホスフイニ
ル］オキシ］−６−［［（フエニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明無色油状物
で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレン／アセ
トン＝４：１），Rf＝0.53。 ｃ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒ
ドロキシホスフイニル）オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（６ml）、水（0.5ml）およびトリエ
チルアミン（0.16ml、1.16ミリモル、３当量）中
の上記（ｂ）のフエニルメチルエステル生成物
（280mg、0.387ミリモル）のアルゴンパージした
溶液に、10％パラジウム／炭素触媒（56mg、20重
量％）を加える。黒色懸濁液を水素下で１時間撹
拌する。乾燥した充填セライト、次いでポリカー
ボネートフイルターおよびプレフイルターで連続
的に濾過して、触媒を除去する。濾液を蒸発させ
て白色油状物とし、これを1.0N−水酸化リチウ
ム（３ml）に溶かし、クロマトグラフイー（HP
−20樹脂）に付し、水→アセトニトリル勾配シス
テムで溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発して100mgの毛羽だつた白色の（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［（オクチルヒドロキシホス
フイニル）オキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩を得る。m.p.205〜209°
（190°で軟化）。［α］22＝−43.6°（ｃ＝0.5、メタ
ノ
ール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノール／
アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.26。 元素分析（C19H35N5O6Ｐ・2Li・2.3H2Ｏとし
て） 計算値：C48.16，H8.42，N5.91，P6.54 実測値：C48.11，H8.06，N5.65，P6.50 実施例13 （Ｓ）−１−［２−［［ヒドロキシ（４−フエニル
ブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造：
− ａ １−［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）フ
エニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中の（４−フエニルブチ
ル）ホスホン酸ジベンジルエステル（1.5g、3.58
ミリモル）の撹拌溶液を、五塩化リン（820mg、
3.94ミリモル、1.1当量）で処理し、アルゴン下
75°（油浴）で３時間加熱する。混合物を蒸発
（0.5mmHg）し、ベンゼン（８ml）に溶かし、再
び蒸発し、更にこの操作を２回繰返す。残渣を乾
燥塩化メチレン（10ml）に溶かし、0°（氷浴）に
冷却し、１−［（Ｓ）−２−［［（ヒドロキシ−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチル
エステル［U.S.特許第4452790号の実施例2cの記
載に準じ製造］（646mg、2.33ミリモル、0.65当
量）、トリエチルアミン（0.502ml、3.58ミリモ
ル、１当量）、およびジメチルアミノピリジン
（44mg、0.358ミリモル、0.1当量）で処理する。
室温で２時間撹拌後、混合物を５％重硫酸カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄
色油状物とする。粗油状物をシリカゲル（LPS−
１）にてヘキサン／アセトン（７：３）で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーに付す。生成物
含有画分をコンバインし、蒸発して869mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（４−フエニルブチル）（フエニル
メトキシ）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
プロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエス
テルを透明油状物で得る。TLC（シリカゲル、塩
化メチレン／メタノール＝９：１），Rf＝0.51。 ｂ （Ｓ）−１−［２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキ
ソプロピ］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩：− メタノール（10ml）、水（２ml）およびトリエ
チルアミン（641ml、4.6ミリモル、３当量）中の
上記（ａ）のフエニルメチルエステル生成物
（860mg、1.53ミリモル）のアルゴンパージした溶
液に、10％パラジウム／炭素触媒（129mg、15重
量％）を加え、懸濁液を水素下で１時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、蒸発し、水（５
ml）に溶かし、ポリカーボネートフイルターおよ
びプレイフイルターで濾過し、次いでAG−50W
−X8樹脂（Li+型）にてクロマトグラフイーに付
す。生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥し
て552mgの白色粒状の（Ｓ）−１−［２−［［ヒドロ
キシ（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩を得る。［α］22 D＝−58.6°（ｃ＝0.5、メタ
ノール）。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.48。 元素分析（C18H24NO6Ｐ・2Li・2.5H2Ｏとし
て） 計算値：C49.10，H6.64，N3.18，P7.03 実測値：C49.17，H6.39，N3.18，P6.70 実施例 14 （Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホスフ
イニル）オキシ］−１−オキソプロピル］プロリ
ン・ジリチウム塩の製造：− ａ １−［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキ
シルホスフイニル）オキシ］−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル フエニルメトキシ）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン（10ml）中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル（1.5g、4.33ミリモル、1.5当
量）の溶液を五塩化リン（992mg、4.76ミリモル、
1.65当量）で処理し、混合物を撹拌し、アルゴン
下70°（油浴）で２時間加熱する。混合物を蒸発乾
固（0.5mmHg）し、残渣をベンゼン（８ml）に溶
かし、再度蒸発し、この操作を更に２回繰返す。
残渣を乾燥塩化メチレン（10ml）に溶解し、0°
（氷浴）に冷却し、１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フエニル
メチルエステル（801mg、2.89ミリモル、１当
量）、トリエチルアミン（604ml、4.33ミリモル、
1.5当量）およびジメチルアミノピリジン（53mg、
0.433ミリモル、１当量）で処理する。0°で１時
間および室温で１時間後、混合物を５％重硫酸カ
リウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。この粗油状物をシリカゲル
（LPS−１）にてヘキサン／アセトン（８：２）
で溶離するクロマトグラフイーに付す。生成物含
有画分をコンバインし、蒸発して735mgの１−
［（Ｓ）−２−［［（フエニルメトキシ）ヘキシルホス
フイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・フエニルメチルエステルを透明淡黄色
油状物で得る。TLC（シリカゲル、塩化メチレ
ン／アセトン），Rf＝0.63。 ｂ （Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホス
フイニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩 メタノール（10ml）、水（２ml）およびトリエ
チルアミン（0.565ml、4.05ミリモル、３当量）
中の上記（ａ）のフエニルメチルエステル生成物
（735mg、1.35ミリモル）のアルゴンパージした溶
液に、10％パラジウム／炭素触媒（110mg、15重
量％）を加え、懸濁液を水素下で1.5時間撹拌す
る。混合物をセライト床で濾過し、蒸発し、水に
溶かし、ポリカーボネートフイルターおよびプレ
フイルターで濾過し、次いでAG−50W−X8樹脂
（Li+型）にて水で溶離するクロマトグラフイーに
付す。生成物含有画分を凍結乾燥して、442mgの
（Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシホスフイ
ニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。［α］
22 D＝−63.2°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シリカ
ゲル、イソプロパノール／アンモニア／水＝７：
２：１），Rf＝0.56。 元素分析（C14H24NO6Ｐ・2Li・1.6H2Ｏとし
て） 計算値：C44.72，H7.29，N3.72，P8.24 実測値：C44.74，H7.25，N3.66，P7.90 実施例 15 （Ｓ）−１−［２−［［［ベンゾイルアミノペンチ
ル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の
製造：− ａ １−［（ジフエニル）メチルアミノ］ペンチル
ホスフイン酸 ジオキサン（100ml）中の50％水性次亜リン酸
（55g、0.296モル）の溶液を、ジオキサン（100
ml）中のアミノジフエニルメタン（0.296モル）
の溶液に激しく撹拌しながら一度に加える。生成
する温溶液から数分で塩が晶出する。冷却後生成
物の濾過で回収し、65.7gのアミノジフエニルメ
タン・次亜リン酸塩を得る。m.p.171〜173°。 元素分析（C13H16NO2Ｐとして） 計算値：C62.64，H6.47，N5.62，P12.40 実測値：C62.63，H6.52，N5.55，P12.20 アミノジフエニルメタン・次亜リン酸塩
（6.25g，0.024モル）およびバレルアルデヒド
（２ml＜0.19モル、新たに蒸留）を65〜70°で15分
温める。得られる半固体物をエタノールで75ml容
量に希釈する。溶液から分離する固体を濾取し、
エーテルで洗つて3.8gの１−［（ジフエニル）メチ
ルアミノ］ペンチルホスフイン酸を得る。m.
p.203〜205°（濁融）。 ｂ １−（アミノ）ペンチルホスフイン酸 １−［（ジフエニル）メチルアミノ］ペンチルホ
スフイン酸（5g、15ミリモル）、アニソール（５
ml）およびトリフルオロ酢酸（50ml）の混合物
を、アルゴン下で１時間撹流する。次いでこれを
水（100ml）とエーテル（100ml）間に分配する。
水性層を濾過し、減圧濃縮し、エタノールで痕跡
量の溶媒を追い出す。これによつて白色固体を
得、アセトニトリルでトリチユレートし、一夜減
圧乾燥して1.49gの１−（アミノ）ペンチルホスフ
イン酸を得る。 ｃ １−［［（フエニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］ペンチルホスフイン酸 １−（アミノ）ペンチルホスフイン酸（1.95g、
12.9ミリモル、50mlの水中）の溶液のpHを、
2.5N−水酸化ナトリウムの添加で9.5に調整する。
溶液を0°に冷却後、クロロギ酸ベンジル（1.95
ml、2.2g、12.9ミリモル）を少量づつ加え、その
間水酸化ナトリウムでpH9.5に維持する。混合物
をこのpHで0°にて２時間撹拌する。反応混合物
をエーテルで抽出して、未反応のクロロギ酸ベン
ジルを除去する。次いで反応混合物を濃塩酸で
pH2で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して2.93gの１−［［（フエニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ペンチルホスフイ
ン酸を得る。 ｄ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（フエニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ヒドロキ
シホスフイニル）オキシ］−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中の１−
［［（フエニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペ
ンチルホスフイン酸（490mg、1.72ミリモル）お
よび１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステ
ル（255mg、0.95ミリモル）の溶液を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（285mg、1.38ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（50mg）で処理
し、室温で2.5時間撹拌する。混合物を濾過し、
酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液
で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して粗（Ｓ）−１−［２−［［［１−（フエニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ホスフイ
ニル）オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン・フエニルメチルエステルを得る。 この粗フエニルメチルエステル物質をジオキサ
ン（５ml）に溶かし、水（３ml）中の過ヨウ素酸
ナトリウム（250mg、1.17ミリモル）の溶液で処
理し、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル
と１％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を希
重硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生
成物をエーテルで（約10ml）に溶かし、ヘキサン
（５ml）中の１−アダマンタンアミン（150mg、
1.0ミリモル）の溶液で処理する。溶液を蒸発乾
固し、残渣をヘキサンでトリチユレートして、
563mgの（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フエニル
メ
トキシ）カルボニル］アミノ］ペンチルヒドロキ
シホスフイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル・１−
アダマンタンアミン塩を得る。 この塩を酢酸エチルと1N−塩酸間に分配する。
酢酸エチル相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て435mgの（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フエニ
ル
メトキシ）カルボニル］アミノ］ペンチル］ヒド
ロキシホスフイニル］オキシ］−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン・フエニルメチルエステル
を無色ガラス状物で得る。TLC（シリカゲル、塩
化メチレン／酢酸／メタノール＝20：１：１），
Rf＝0.12。 ｅ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（アミノ）ペンチ
ル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１−
オキソプロピル］−Ｌ−プロリン 上記（ｄ）のフエニルメチルエステル生成物
（1.8g，3.2ミリモル）をメタノール（50ml）に溶
解し、10％水酸化パラジウム／炭素触媒（280mg）
を加える。混合物を１気圧の水素下で６時間撹拌
する。メタノール溶液をセライトで濾過し、減圧
濃縮して780mgの白色固体の（Ｓ）−１−［２−
［［［１−（アミノ）ペンチル］ヒドロキシホスフイ
ニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リンを得る。TLC（シリカゲル、イソプロパノー
ル／アンモニア／水＝７：２：１），Rf＝0.53。 ｆ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミ
ノ）ペンチル］ヒドロキシホスフイニル］オキ
シ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩 乾燥アセトニトリル（10ml）中の上記（ｄ）の
生成物（0.33g、1.0ミリモル）の懸濁液をビスト
リフルオロメチルシリルアセトアミド（0.93ml、
3.50ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で1.5
時間撹拌する。得られる透明溶液を塩化ベイゾイ
ル（0.13ml、1.12ミリモル）で処理し、アルゴン
下室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、
アセトニトリル（10ml）／水（４ml）に溶かし、
室温で15分撹拌する。次いで混合物を蒸発乾固
し、アセトニトリルと共に共沸して残留水を除去
する。残渣をエーテルでトリチユレートして、粗
（Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミノ）ペ
ンチル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンを白色固体で
得る。 この粗生成物を1N−水酸化リチウム（2.5ml、
2.5ミリモル）に溶かし、HP−20カラムにて水／
アセトニトリル勾配で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発
する。ガラス状残渣を水に溶かし、濾過（ミリポ
ア）し、凍結乾燥して（Ｓ）−１−［２−［［［１−
（ベンゾイルアミノ）ペンチル］ヒドロキシホス
フイニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。
［α］22＝−48.8°（ｃ＝0.5、メタノール）。TLC（シ
リカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタノール＝
８：１：１），Rf＝0.29。 元素分析（C20H27N2O7・2Li・1.55H2Ｏとし
て） 計算値：C50.02，H6.32，N5.83，P6.45 実測値：C50.02，H6.39，N5.87，P6.10 実施例 16 成分 mg （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル（Avicel）（微結晶セルロース）
……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 計 185 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調整する。すなわち、（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリンおよびコーンスターチ
をゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いで
ステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和す
る。混合物をタブレツト成形機で打錠して、活性
成分100mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を形
成する。 実施例１〜３および５〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調整することができる。 実施例 17 成分 mg （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ
（４−フエニルブチル）ホスフイニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 …… ７ 計 350 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。すなわち、（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フエニ
ルブチル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン、アビセル、および一
部のステアリン酸をスラツグする。このスラツグ
を粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸と共に混合する。混合物
をタブレツト成形機で打錠して、350mgカプセル
型錠剤とする。これらの錠剤に半分分割のための
刻み目を入れる。 実施例１〜３および５〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調製することができる。 実施例 18 本発明化合物［］を意識のある正常血圧のラ
ツトにおいてインビボでテストする。アンジオテ
ンシンを静脈内に投与すると、アンジオテンシ
ン変換酵素（ACE）を介してアンジオテンシン
に変換するため、血圧が増大する。化学物投与
後にアンジオテンシンの昇圧反応の減衰によつ
て、ACE抑制が反射する。インビボテストの操
作に関する詳細な説明は、ルビン（Rubin）らの
「L.Pharm.Exp.Therap.」（Vol.204，271〜280
頁、1978年）の“SQ14225（Ｄ−３−メルカプト
−２−メチルプロパノール−Ｌ−プロリン）、Ａ
Novel Orally Active Inhibiton of
Angiotensin Ｉ Converting Enzyme”に記載
されている。 本発明化合物［］を経口用量で投与した後、
得られる結果を下記表に示す。用量については、
テスト化合物の分子量の差に基づく差をなくすた
め、当モル量のテスト化合物を付与しうるように
選定する。アンジオテンシンの昇圧反応の抑制
は、テスト化合物の投与前に得られる、アンジオ
テンシンに対する反応の百分率（％）で表わ
し、テスト化合物の投与後３時間にわたつて一定
間隔で測定する。この期間中に見られる最大抑制
％を、０〜100％の数値で表示する。結果の全て
は、各化合物について少なくとも４匹のラツトで
テストした平均値である。１回以上の服用量でテ
ストした化合物の場合、化合物の投与量を増大す
ると、制御レベルが増大することが認められる。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）4−CH3、− （CH2）5−CH3、−（CH2）6−CH3または−（CH2）7
−CH3である。］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る塩。 ２ R1が【式】である前記第１ 項記載の化合物。 ３ 式、 ［式中、R1は【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）4−CH3、− （CH2）5−CH3、−（CH2）6−CH3または−（CH2）7
−CH3である。］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る担体からなることを特徴とする哺乳動物の高血
圧症緩和用組成物。 ４ R1が【式】である前記第３ 項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/816,476 US4745196A (en) | 1986-01-06 | 1986-01-06 | Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines |
| US816476 | 1992-01-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62164691A JPS62164691A (ja) | 1987-07-21 |
| JPH0357115B2 true JPH0357115B2 (ja) | 1991-08-30 |
Family
ID=25220723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61315988A Granted JPS62164691A (ja) | 1986-01-06 | 1986-12-25 | 経口活性ホスホニルヒドロキシアシルプロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプロリン類の製造法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745196A (ja) |
| EP (2) | EP0350138B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62164691A (ja) |
| KR (1) | KR900001612B1 (ja) |
| CN (1) | CN1015264B (ja) |
| AT (2) | ATE53215T1 (ja) |
| AU (1) | AU592390B2 (ja) |
| CA (1) | CA1279651C (ja) |
| CS (1) | CS266599B2 (ja) |
| DD (1) | DD258415A5 (ja) |
| DE (2) | DE3650106T2 (ja) |
| DK (1) | DK162894C (ja) |
| ES (2) | ES2015267B3 (ja) |
| FI (1) | FI85862C (ja) |
| GR (1) | GR3000524T3 (ja) |
| HU (1) | HU199490B (ja) |
| IE (1) | IE59688B1 (ja) |
| IL (1) | IL81154A (ja) |
| NO (1) | NO171504C (ja) |
| NZ (1) | NZ218475A (ja) |
| PH (1) | PH24150A (ja) |
| PL (1) | PL150341B1 (ja) |
| PT (1) | PT84062B (ja) |
| SU (1) | SU1709912A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA869058B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962095A (en) * | 1989-02-15 | 1990-10-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US4931464A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation |
| US5282113A (en) * | 1990-03-05 | 1994-01-25 | Hitachi Maxell, Ltd. | Memory card with a plurality of contact spaces |
| NZ549739A (en) | 2006-09-07 | 2009-01-31 | Biovittoria Ltd | Sweetening compositions and processes for preparing them |
| EP3528646B1 (en) | 2016-10-24 | 2024-04-03 | Guilin GFS Monk Fruit Corporation | Extracts from fruits of the cucurbitaceae family, and methods of preparing thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452791A (en) * | 1982-03-15 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1986
- 1986-01-06 US US06/816,476 patent/US4745196A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-01 ZA ZA869058A patent/ZA869058B/xx unknown
- 1986-12-02 NZ NZ218475A patent/NZ218475A/xx unknown
- 1986-12-02 CA CA000524350A patent/CA1279651C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-05 AU AU66133/86A patent/AU592390B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 IE IE325086A patent/IE59688B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-15 PH PH34599A patent/PH24150A/en unknown
- 1986-12-22 AT AT86310043T patent/ATE53215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-22 EP EP89202047A patent/EP0350138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 DE DE3650106T patent/DE3650106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 ES ES86310043T patent/ES2015267B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 DE DE8686310043T patent/DE3671631D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-22 EP EP86310043A patent/EP0229520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 ES ES89202047T patent/ES2061945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 AT AT89202047T patent/ATE113053T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-25 JP JP61315988A patent/JPS62164691A/ja active Granted
-
1987
- 1987-01-04 IL IL81154A patent/IL81154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 KR KR1019870000007A patent/KR900001612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 HU HU8721A patent/HU199490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 SU SU874028770A patent/SU1709912A3/ru active
- 1987-01-05 CS CS8796A patent/CS266599B2/cs unknown
- 1987-01-05 NO NO870030A patent/NO171504C/no unknown
- 1987-01-05 PL PL1987263552A patent/PL150341B1/pl unknown
- 1987-01-05 DK DK002887A patent/DK162894C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-05 FI FI870029A patent/FI85862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 PT PT84062A patent/PT84062B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 DD DD87299115A patent/DD258415A5/de unknown
- 1987-01-06 CN CN87100055A patent/CN1015264B/zh not_active Expired
-
1990
- 1990-05-31 GR GR90400339T patent/GR3000524T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0345079B2 (ja) | ||
| EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
| JP2625523B2 (ja) | ジペプチド類 | |
| Karanewsky et al. | (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). 1. Discovery of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline, a novel orally active inhibitor of ACE | |
| CA1248959A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
| BRPI0713961A2 (pt) | compostos fosfinatos antivirais | |
| JPS6354719B2 (ja) | ||
| CA1227792A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids | |
| NO824359L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fosforholdige forbindelser | |
| JPH0358357B2 (ja) | ||
| JPH0480917B2 (ja) | ||
| JPWO2003080633A1 (ja) | 新規α−アミノ−Ｎ−（ジアミノホスフィニル）ラクタム誘導体 | |
| RU2073004C1 (ru) | Альфа-амино-1-(фосфонометил)-1н-бензимидазол-2-пропановая кислота и способ ее получения | |
| JPS58192895A (ja) | ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物 | |
| JPH0357115B2 (ja) | ||
| US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| JPH0354116B2 (ja) | ||
| JPS62292788A (ja) | 置換アミノアルカノイルアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 | |
| JPS62240692A (ja) | ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤 | |
| JPS6136287A (ja) | 含リンペプチド誘導体 | |
| JPH0390091A (ja) | 置換アミノ酸またはイミノ酸誘導体およびそれを含有する抗高血圧症剤 |