JPH0357115B2 - - Google Patents
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
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Description
産業上の利用分野
本発明は経口活性ホスホニルヒドロキシアシル
プロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプ
ロリン類の製造法、更に詳しくは、亜ホスホン酸
またはホスホノクロリデート(phosphono−
chloridate)中間体から製造される、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制活性を有し血圧降下剤として
有用なホスホニルヒドロキシアシルプロリン化合
物に関する。 従来技術 この種のプロリン化合物については、カラニユ
ースキーらのU.S.特許第4452790号に、 式: (式中、R1,R2およびR3は後述の通り、Xは
L−プロリンを包含) の血圧降下性ホスホニルヒドロキシアシルアミノ
酸類が開示されている。 発明の構成と効果 本発明に係る経口活性血圧降下剤として有用な
プロリン化合物は、下記式〔〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。 〔式中、R1は
プロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプ
ロリン類の製造法、更に詳しくは、亜ホスホン酸
またはホスホノクロリデート(phosphono−
chloridate)中間体から製造される、アンギオテ
ンシン変換酵素抑制活性を有し血圧降下剤として
有用なホスホニルヒドロキシアシルプロリン化合
物に関する。 従来技術 この種のプロリン化合物については、カラニユ
ースキーらのU.S.特許第4452790号に、 式: (式中、R1,R2およびR3は後述の通り、Xは
L−プロリンを包含) の血圧降下性ホスホニルヒドロキシアシルアミノ
酸類が開示されている。 発明の構成と効果 本発明に係る経口活性血圧降下剤として有用な
プロリン化合物は、下記式〔〕で示され、その
医薬的に許容しうる塩をも包含する。 〔式中、R1は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−(CH2)4−CH3、−
(CH2)5−CH3、−(CH2)6−CH3または−(CH2)7
−CH3である〕 これらの本発明化合物〔〕は、その顕著な経
口活性に基づき血圧降下剤として特に有用であ
る。 本発明化合物〔〕にあつて、R1が
−CH3である〕 これらの本発明化合物〔〕は、その顕著な経
口活性に基づき血圧降下剤として特に有用であ
る。 本発明化合物〔〕にあつて、R1が
【式】である化合物が最も好ま
しい。
本発明の製造法を以下に示す。
式:
の亜ホスホン酸をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびN,N−ジメチルアミノピリジンの存在
下、 式: (式中、R4はベンジルまたはメチルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基) のヒドロキシアシルプロリンエステルとカツプリ
ング反応させる。この反応はテトラヒドロフラン
などの溶媒中で行い、これによつて式: の中間体が得られる。 中間体〔〕を過沃素酸ナトリウムなどの酸化
剤で酸化して、式: のエステル生成物を得る。R4エステル基を、た
とえばR4がベンジルのときは水素添加で、ある
いはR4がメチルのときは水酸化リチウムによる
処理で脱離して、最終生成物の式: のホスホニルヒドロキシアシルプロリンを得る。 別法として、亜ホスホン酸〔〕をジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびN,N−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、式: のアルコールと反応させて、式: の中間体を得ることができる。 次いでこの中間体〔〕を上述の如く酸化し
て、式: の化合物を得る。これをたとえば水酸化リチウム
で処理してメチルエステル基の脱離を行い、対応
するカルボン酸を得、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの
存在下、式: のプロリンエステルとカツプリング反応させて、
エステル〔〕を得る。 本発明の他の方法に従い、式: (式中、R5ベンジルまたはメチルなどの容易
に脱離しうるエステル基) のホスホン酸ジエステルを五塩化リンで処理し
て、式: のホスホノクロリデートを得る。 ホスホノクロリデート〔〕をN,N−ジメチ
ルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの存在
下、ヒドロキシアシルプロリンエステルで処理し
て、式: のジエステルを得る。R4およびR5エステル保護
基を、たとえばR4とR5が共にベンジルのときは
水素添加で脱離して、最終生成物のホスホニルヒ
ドロキシアシルプロリン〔〕を得る。 別法として、R5がベンジルであるホスホノク
ロリデート〔〕をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびN,N−ジメチルアミノピリジンの存
在下、アルコール〔〕と反応させて、式: の中間体を得ることができる。メチルエステル基
を脱離して、対応するカルボン酸を得、次いでこ
れをジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールの存在下、プロリンエステ
ル〔〕とカツプリング反応させて、ジエステル
中間体〔〕を得ることができる。 上述の反応において、各種語句の定義は以下の
通りである。 R2は炭素数1〜10の直鎖または分枝鎖アルキ
ル、−(CH2)S−NH2、−(CH2)S−ハロ(ハロは
Cl,BrまたはF)、−(CH2)q−シクロアルキル
(シクロアルキルは炭素数4〜7の飽和環基)、
ドおよびN,N−ジメチルアミノピリジンの存在
下、 式: (式中、R4はベンジルまたはメチルなどの容
易に脱離しうるエステル保護基) のヒドロキシアシルプロリンエステルとカツプリ
ング反応させる。この反応はテトラヒドロフラン
などの溶媒中で行い、これによつて式: の中間体が得られる。 中間体〔〕を過沃素酸ナトリウムなどの酸化
剤で酸化して、式: のエステル生成物を得る。R4エステル基を、た
とえばR4がベンジルのときは水素添加で、ある
いはR4がメチルのときは水酸化リチウムによる
処理で脱離して、最終生成物の式: のホスホニルヒドロキシアシルプロリンを得る。 別法として、亜ホスホン酸〔〕をジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびN,N−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、式: のアルコールと反応させて、式: の中間体を得ることができる。 次いでこの中間体〔〕を上述の如く酸化し
て、式: の化合物を得る。これをたとえば水酸化リチウム
で処理してメチルエステル基の脱離を行い、対応
するカルボン酸を得、次いでジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの
存在下、式: のプロリンエステルとカツプリング反応させて、
エステル〔〕を得る。 本発明の他の方法に従い、式: (式中、R5ベンジルまたはメチルなどの容易
に脱離しうるエステル基) のホスホン酸ジエステルを五塩化リンで処理し
て、式: のホスホノクロリデートを得る。 ホスホノクロリデート〔〕をN,N−ジメチ
ルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの存在
下、ヒドロキシアシルプロリンエステルで処理し
て、式: のジエステルを得る。R4およびR5エステル保護
基を、たとえばR4とR5が共にベンジルのときは
水素添加で脱離して、最終生成物のホスホニルヒ
ドロキシアシルプロリン〔〕を得る。 別法として、R5がベンジルであるホスホノク
ロリデート〔〕をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよびN,N−ジメチルアミノピリジンの存
在下、アルコール〔〕と反応させて、式: の中間体を得ることができる。メチルエステル基
を脱離して、対応するカルボン酸を得、次いでこ
れをジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールの存在下、プロリンエステ
ル〔〕とカツプリング反応させて、ジエステル
中間体〔〕を得ることができる。 上述の反応において、各種語句の定義は以下の
通りである。 R2は炭素数1〜10の直鎖または分枝鎖アルキ
ル、−(CH2)S−NH2、−(CH2)S−ハロ(ハロは
Cl,BrまたはF)、−(CH2)q−シクロアルキル
(シクロアルキルは炭素数4〜7の飽和環基)、
【式】
【式】
【式】または
【式】
Sは1〜7の整数、
qは0または1〜7の整数、
R6は水素、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1
〜4のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、Cl,Br,F,CFまたはヒドロキシ、 pは1,2または3(但し、R6が水素、メチ
ル,メトキシ,ClまたはFの場合のみpは1より
大)、 R3は水素、炭素数1〜7の直鎖または分枝鎖
アルキル、−(CH2)r−ハロ(ハロはCl,Brまたは
F)、−CF3,
〜4のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、Cl,Br,F,CFまたはヒドロキシ、 pは1,2または3(但し、R6が水素、メチ
ル,メトキシ,ClまたはFの場合のみpは1より
大)、 R3は水素、炭素数1〜7の直鎖または分枝鎖
アルキル、−(CH2)r−ハロ(ハロはCl,Brまたは
F)、−CF3,
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−(CH2)r−NH2、−
(CH2)r−SH,−(CH2)r−S−アルキル(ア
ルキルの炭素数1〜4)、
ルキルの炭素数1〜4)、
【式】または
rは1〜4の整数、
R7およびR8はそれぞれ独立して、水素、炭素
数1〜7の直鎖または分枝鎖アルキル、−(CH2)S
−ハロ(ハロはCl,BrまたはF)、
数1〜7の直鎖または分枝鎖アルキル、−(CH2)S
−ハロ(ハロはCl,BrまたはF)、
【式】−(CH2)n−シク
ロアルキル(シクロアルキルは炭素数4〜7の飽
和環基)、
和環基)、
【式】
【式】または
mは0,1,2または3、
R4およびR5はメチルやベンジルなどの容易に
脱離しうるエステル保護基である。 上述の反応において、R3が
脱離しうるエステル保護基である。 上述の反応において、R3が
【式】
【式】−(CH2)r−NH2、
【式】−(CH2)r−SHまたは
【式】の場合、カツプリン
グ反応中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾリ
ル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を保
護すべきである。適当な保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル,t−ブトキシカルボニル,
ベンジル,ベンズヒドリル,トリチル等、および
ニトロ(グアニジニルの場合)が包含される。保
護基を水素添加、酸処理または他の公知の方法で
脱離した後、反応を終了する。 上述の如く、生成物〔〕および〔〕の分子
のプロリン部分はL−配置にある。R3およびR7
の定義に応じて、ホスホニル側鎖に他の不斉中心
が存在しうる。上述の方法において、出発物質と
してラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを用いることができる。ジアステレオ
マー生成物を製造する場合、これらを通常のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法で分離すること
ができる。上述の如く、本発明の経口活性化合物
〔〕の側鎖の不斉中心は、(S)配置にある。 本発明化合物〔〕を含む最終生成物〔〕
は、適当な塩形成試薬で処理することにより、対
応するジ塩化合物に変換することができる。適当
なジ塩化合物としては、ナトリウム,カリウム,
リチウムおよびカルシウムなどの医薬的に許容し
うる塩が包含される。すなわち、ジ酸生成物を水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、または水酸化カルシウムで処理して、所望の
ジ塩生成物を得ることができる。 カラニユースキーらのU.S.特許第4452790号に
記載の如く、最終生成物〔〕(その医薬的に許
容しうる塩も含む)は血圧降下剤として有用であ
る。アンギオテンシノーゲン(血漿中のプソイド
グロブリン)に対する酵素レニンの作用により、
アンギオテンシンが産生する。アンギオテンシ
ンは、アンギオテンシン変換酵素(ACE)に
よつてアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは活性昇圧物質であつて、各種哺乳動
物(たとえばヒト)のおける種々の高血圧症状の
原因物質としてかかわり合う。最終生成物〔〕
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物
質であるアンギオテンシンの生成を削減するこ
とにより、アンギオテンシノーゲン→(レニン)
→アンギオテンシン→アンギオテンシンの連
鎖反応を干渉する。従つて、アンギオテンシン依
存高血圧症に苦しむ哺乳動物(たとえばヒト)に
最終生成物〔〕の1種(または混合物)を含有
する組成物を投与することにより、かかる高血圧
症は緩和される。 最終生成物〔〕の中で特に本発明化合物
〔〕が、経口血圧降下剤として特別有用である
ことがわかつた。本発明化合物〔〕は、テスト
動物への経口投与の結果、高レベルの生物学的有
効性を示した。 このため、血圧を降下せしめるのに本発明化合
物〔〕の量は、約0.5〜10mg/体重(Kg)/日
に基づき1日1回または2〜4回に分割した経口
投与量が適当である。 また本発明化合物〔〕は、高血圧症の治療用
利尿剤と共に配合することができる。本発明化合
物〔〕と利尿剤からなる配合剤は、1日当りの
全用量として本発明化合物〔〕約30〜600mg
(好ましくは約30〜330mg)および利尿剤約15〜
300mg(好ましくは15〜200mg)からなる有効量
で、これを必要とする哺乳動物に投与することが
できる。本発明化合物と共に配合される利尿剤の
具体例は、チアジド利尿剤(たとえばクロロチア
ジド,ヒドロクロロチアジド,フルメチアジド,
フルメチアジド,ヒドロフルメチアジド,ベンド
ロフルメチアジド,メチクロチアジド,トリクロ
ロメチアジド,ポリチアジドまたはベンズチアジ
ド)、並びにエタクリン酸,チクリナフエン,ク
ロルタリドン,フロセミド,ムソリミン,ブメタ
ニド,トリアムテレン,アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびこれらの塩である。 本発明化合物〔〕を血圧降下に使用するた
め、経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤、また非経口投与の場合は滅菌溶液も
しくは懸濁液の組成物で調剤することができる。
一般の医薬プラクテイスで要求される単位剤型
で、約10〜500mgの本発明化合物〔〕に、生理
学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、香味剤等を配合する。こ
れらの組成物または製剤における活性物質の量
は、上述の適当な用量範囲となるように選定すれ
ばよい。 また本発明化合物〔〕は、U.S.特許第
4452790号の方法に従つても製造しうることは当
然である。 次に挙げる実施例は本発明の具体例である。な
お、温度の単位は℃である。 実施例 1 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造:− a (S)−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサ
ン酸 L−リシン・モノ塩酸塩(18.3g,0.1モル)の
水溶液をAG 3−X4A(100〜200メツシユ)イオ
ン交換カラム(OH型、床容量500ml)に通し、
水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバイ
ンし、2M(4N)−硫酸(100ml、0.2モル)で酸性
化し、蒸発乾固する。 粗L−リシン・ジ硫酸塩を10%硫酸(250ml)
に溶かし、水(100ml)中の亜硝酸ナトリウム
(25.9g,0.36モル)の溶液を45〜50°(浴温)で2
時間にわたつて滴下処理する。滴下終了時、混合
物を更に45〜50°で4.5時間攪拌し、尿素を過剰の
亜硝酸で分解し、混合物をAG−50−X8イオン交
換カラム(H+型、床容量200ml)に注ぐ。カラム
を水、次いで水性アンモニア(濃アンモニア/水
=1:3)で溶離して、生成物を溶出する。ニン
ヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピン
ク半固体を得、水/エタノールより再結晶して
8.20gの(S)−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキ
サン酸を白色結晶で得る。m.p.197〜199°、[α]22 D
=−12.2°(C=1.2、水)。TLC(シリカゲル,イソ
プロパノール/濃アンモニア/水=7:2:1)、
Rf=0.16(痕跡量のリシン含有、Rf=0.22)。 b (S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−ヒドロキシヘキサン酸 IN−水酸化ナトリウム溶液(50ml)中の(S)
−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸
(7.5g、51.0ミリモル)の溶液を0°(氷浴)にて、
濃塩酸でpH10.0に調整し、クロロギ酸ベンジル
(8.4ml、95%、55.9ミリモル)で15分間隔で約1
ml部づつ加えて処理する。反応を通じて、1N−
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9.8〜10.2に
維持する。添加が終了し、pHが安定したとき、
混合物を更にpH10,0°にて45分攪拌し、次いで
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸で
pH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソ
プロピルエーテルより晶出させて、13.5gの粗生
成物を白色固体で得る。酢酸エチル/ヘキサンよ
り粗生成物を再結晶して、11.48gの(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−ヒドロキシヘキサン酸を白色結晶固体で得る。
m.p.79〜81°、[α]22 D=+4.5°、[α]365+26.8
(C=
1.1、クロロホルム)。TLC(シリカゲル、酢酸/
メタノール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=
0.19。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の(S)−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−2−ヒドロキシヘキサン酸(1.4g,5.0ミリモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル・
モノ塩酸塩(1.33g、5.5ミリモル)およびトリエ
チルアミン(0.76ml、5.5ミリモル)の混合物を0°
(氷浴)にて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(0.71g,5.26ミリモル)およびジシク
ロヘキシカルボジイミド(1.08g、5.23ミリモル)
で処理する。溶液を0°で3時間攪拌し、次いで室
温まで温ため、更に1時間攪拌する。混合物を濾
過し、酢酸エチルで希釈し、5%重硫酸カリウ
ム。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過
して最後に残つた痕跡量のジシクロヘキシル尿素
を除去し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル
(35g、ウオツトマン(Whatman)LPS−1)に
て、酢酸エチル/ヘキサン(2:1)で溶離する
フラツシユクロマトグラフイーで精製し、2.24g
の1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを無色の極めて粘稠な油状物で得る。TLC(シ
リカゲル,メタノール/塩化メチレン=5:95)、
Rf=0.36。 d (2−フエニルエチル)ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 予め洗浄した水素化ナトリウム(1.45g、59.4
ミリモル、1.1当量)を乾燥ジメチルホルムアミ
ド(40ml)中アルゴン下室温で攪拌した懸濁液
に、ジベンジルホスフアイト(11.93ml、54ミリ
モル、1当量)を滴下する。1.5時間後、褐色均
質混合物をフエネチルブロミド(7.38ml)、54ミ
リモル、1当量)で処理し、次いで20分攪拌す
る。次に混合物を5%重硫酸カリウムおよび酢酸
エチルに分配し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粘稠黄色油状物
とする(20.6g)。粗油状物をヘキサン/酢酸エチ
ル(7:3)で溶離するフラツシュクロマトグラ
フイー(LPS−1シリカゲル)に付す。 生成物含有画分をプールし、蒸発して12.6gの
(2−フエニルエチル)ホスホン酸ジベンジルエ
ステルを透明無色油状物で得る。TLC(シリカゲ
ル、石油エーテル/エチルエーテル=1:1)、
Rf=0.11。 e 1−[(S)−2−[[(2−フエニルエチル)
(フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン(15ml)中の(2−フエニルエチ
ル)ホスホン酸ジベンジルエステル(1.48g、
4.04ミリモル、1.5当量)の混合物を、五塩化リ
ン(952mg、4.57ミリモル、1.7当量)で処理し、
溶液をアルゴン下75°(油浴)で2.5時間加熱する。
混合物を蒸発乾固(0.5mmHg)し、ベンゼン(10
ml)に溶かし、蒸発する。この操作を2回繰返
す。透明残渣を乾燥塩化メチレン(15ml)に溶か
し、1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テル(1.26g、2.69ミリモル、1.0当量)を加え、
混合物を0°(氷浴)に冷却し、次いでトリエチル
アミン(0.56ml、4.04ミリモル、1.5当量)および
ジメチルアミノピリジン(49mg、0.40ミリモル、
0.15当量)で処理し、0°で15分攪拌し、次いで室
温で1時間攪拌する。混合物を5%重硫酸ナトリ
ウムと塩化メチレン間に分配する。有機層を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。粗油状物をヘキサン/アセ
トン(7:3)で溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイー(LPS−1シリカゲル)で精製する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して916mgの1−
[(S)−2−[[(2−フエニルエチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステルを透明無色油状物で得る。 f (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール(10ml)、トリエチルアミン(0.53
ml、3.78ミリモル、3当量)および水(1.5ml)
の混合物中の上記(e)のフエニルメチルエステ
ル生成物(916mg、1.26ミリモル)のアルゴンで
パージした溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(184mg、20重量%)で処理し、黒色懸濁液を水素
下で5時間攪拌する。触媒をセライト(Celite)
で濾去する。濾液を蒸発し、水に溶かし、ポリカ
ーボネートフイルターおよびプレフイルターで濾
過し、再び蒸発し、1N−水酸化リチウム(5ml)
に溶かし、HP−20樹脂(多孔性架橋型ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン重合体樹脂)にて、水→
アセトニトリル勾配システムで溶離するクロマト
グラフイーに付す。生成物含有画分をプールし、
蒸発し、水(50ml)に溶かし、凍結し、凍結乾燥
して373mgの(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒ
ドロキシ(2−フエニルエチル)ホスフイニル]
オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・
ジリチウム塩をオフホワイト粒状固体で得る。
m.p.200°より大(180°で軟化)、[α]22 D=−43°
(C
=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル,イソプ
ロパノール/アンモニア/水=7:2:1)、Rf
=0.17。 元素分析(C19H27N2O6P・2Li・1.12H2Oとし
て) 計算値:C51.35,H6.63,N6.30,P6.97 実測値:C51.35,H6.75,N5.90,P6.80 実施例 2 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:
− a (3−フエニルプロピル)ホスフイン酸・1
−アダマンタンアミン塩 無水エタノ−ル(600ml)および濃硫酸(15ml)
中の3−フエニル−1−プロペン(22.3g、188.7
ミリモル)、次亜リン酸ナトリウム(60g、566ミ
リモル、3当量)の攪拌混合物に、2,2′−アゾ
ビスイソブチロニトリル(3g)を加える。白色
懸濁液を3時間還流し、更に2,2′−アゾビスイ
ソブチロニトリル(2g)を加え、混合物を16時
間以上還流する。冷却した混合物を濾過し、エタ
ノールでリンスし、蒸発して油状物とする。得ら
れる油状物を水(100ml)に溶かし、50%水酸化
ナトリウム(約25ml)を加えて塩基性(pH約13)
とし、冷却し、次いでエチルエーテル(100ml×
2)で抽出する。水性層を濃硫酸(12ml)で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して31.55gの粗(3−フエニルプロピル)ホ
スフイン酸を透明油状物で得る。 この粗酸(18.4g、99.4ミリモル)をエチルエ
ーテル(30ml)に溶かし、アダマンタンアミン
(15.1g、100ミリモル)/エチルエーテル(60ml)
を加える。沈澱物を濾取し、エチルエーテルでリ
ンスし、減圧乾燥して29.7gの(3−フエニルプ
ロピル)ホスフイン酸・1−アダマンタンアミン
塩を白色結晶固体で得る。m.p.204〜207°、TLC
(シリカゲル,イソプロパノール/アンモニア/
水=7:2:1)、Rf=0.62。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[(3−フエニプロピ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル 1−アダマンタンアミン塩(1.61g,4.82ミリ
モル)を0.1N−塩酸(50ml)に溶解し、酢酸エ
チルで抽出して、上記アミン塩から(3−フエニ
ルプロピル)ホスフイン酸を再生する。有機層を
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して透明油状物とする。この油状物を乾燥テ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン・フエニルメチルエステル(1.5g、
3.21ミリモル)で処理した後、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(995mg、4.82ミリモル)および
メチルアミノピリジン(59mg)で処理する。室温
で5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を5%重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この油状物を酢酸エチルに溶かし、濾過
し、蒸発し、最小量の酢酸エチルに溶かし、アセ
トン/ヘキサン(1:1)で溶離するクロマトグ
ラフイー(Sili CAR CC−7、シリカゲル)に
付す。生成物含有画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、濾過し、蒸発して2.052gの1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[[(3−フエニルプロピル)ホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを透明油状物で
得る。TLC(シリカゲル,アセトン/ヘキサン=
1:1)、Rf=0.30。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[ヒドロキシ(3−フ
エニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]−1
−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル・1−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(12ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物(2.052g、3.23ミリモル)の混
合物を過沃素酸ナトリウム水溶液(4mlの水中、
794mg、3.71ミリモル、1.15当量)で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下で一夜攪拌する。得られ
るオレンジ懸濁液を酢酸エチルと10%重硫酸カリ
ウム間に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナト
リウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して黄色半固体とする。この半固体を
酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、酢酸エチ
ル(2ml)およびエチルエーテル(5ml)に溶か
し、アダマンタンアミンのエーテル溶液(5mlの
エチルエーテル中、600mg)で処理する。沈澱物
をアルゴン雰囲気下濾取(吸湿性固体)し、次い
で乾燥して1.857gの1−[(S)−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[[ヒドロ
キシ(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル・1−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。TLC(シリカゲル、塩化メ
チレン/メタノール/酢酸=20:1:1)、Rf=
0.14。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記cの1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.857g)を1.0N−塩酸に溶解し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発して1−[(S)−6−[[(フ
エニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−
[[ヒドロキシ(3−フエニルプロピル)ホスフイ
ニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明油状物で得
る。この物質のメタノール(10ml)中でアルゴン
パージした溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(226mg、15重量%)で処理し、黒色懸濁液を水素
下で1.5時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セラ
イトで濾去する。残渣を水(50ml)に溶かし、ポ
リカーボネート膜で濾過し、蒸発して963mgの
(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(3
−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色固体
で得る。m.p.165〜175°(黄色)、[α]22 D=−45.2
°
(C=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル,イソ
プロパノール/アンモニア/水=7:2:1)、
Rf=0.22。 元素分析(C20H31N2O6P・1.42H2Oとして) 計算値:C53.13,H7.55,N6.20,P6.85 実測値:C53.13,H7.31,N5.97,P6.90 実施例 3 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造:− a (4−フエニルブチル)ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 水素化ナトリウムの50%油状分散体(1.01g、
20.8ミリモル)を、アルゴン下乾燥ジメチルホル
ムアミド(30ml)中のジベンジルホスフアイト
(5.25g,20.0ミリモル)の溶液に加える。得られ
る混合物を室温で1時間、40°(浴温)で30分攪拌
する。得られる透明黄色溶液を室温まで冷却し、
ジメチルホルムアミド(3ml)中の4−フエニル
ブチルクロリド(4.0g、23.7ミリモル)の溶液で
処理する。得られる混合物を室温で18時間、40°
で2時間攪拌する。混合物を酢酸エチル/1%重
硫酸カリウム間に分配する。有機相を水(2回)、
飽和重炭酸ナトリウム(2回)で連続して洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を酢
酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイー(シリカゲル、100gの
LPS−1)で精製し、(4−フエニルブチ)ホス
ホン酸ジベンジルエステルを無色のやや粘稠な油
状物で得る。 b 1−[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)
(フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン(3.0ml)中の(4−フエニルブ
チル)ホスホン酸ジベンジルエステル(595mg、
1.51ミリモル)の溶液に、五塩化リン(320mg、
1.54ミリモル)を加える。得られる混合物を、ア
ルゴン下室温で30分、60°(浴温)で45分攪拌す
る。溶液を蒸発(60°、0.5mmHg)し、ベンゼンに
溶かし、再度蒸発する。この操作を2回繰り返
す。粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン
(5.0ml)に溶かし、乾燥塩化メチレン(50ml)、
トリエチルアミン(0.35ml、2.53ミリモル)およ
びジメチルアミノピリジン(40mg)中の1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(0.72g、1.54ミリモル)の溶液で処理し、アルゴ
ン下室温で撹拌する。4時間後、混合物を酢酸エ
チル5%重硫酸カリウム間に分配する。有機相を
5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和塩化ナトリウムで連続して洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生成物を
再度上記と同条件下で、第2バツチのホスホノク
ロリデートで処理する。上述のワークアツプおよ
びアセント/ヘキサン(3:7)で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイー(シリカゲル、100g
のLPS−1)による精製を行い、428mgの1−
[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルチルエス
テルを粘稠油状物で得る。TLC(シリカゲル、メ
タノール/塩化メチレン=5:95)Rf=0.45。
TCL(シリカゲル、アセトン/塩化メチレン=
2:8)の2つのスポツト(リンにおける約1:
1の異性体)Rf=0.54および0.49。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]
−1ーオキソヘキシル]L−プロリン・ジリチ
ウム塩 メタノール(15ml)、水(3ml)およびトリエ
チルアミン(0.27ml)の混合物中の上記(b)の
フエニルメチルエステル生成物(428mg、0.57ミ
リモル)の溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(10g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で3時間撹拌する。。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム溶液(0.85ml、1.7ミ
リモル)で処理し、蒸発乾固する。残渣を水に溶
かし、濾過(ミリポア)し、凍結乾燥する。粗生
成物をHP−20カラム(床容量250ml、カラム径
1インチ)にて、水→アセトニトリル(90%)の
勾配、流速5ml/分で溶離し、5ml画分を集めて
精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発乾固する。残渣を水に溶かし、濾過(ミリポ
ア)し凍結乾燥して215mgの(S)−1−[6−ア
ミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−
L−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。 [α]22 D=−41.4°(c=1.15、メタノール)。
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/濃アンモ
ニア/水=7:2:1),Rf=0.33。 元素分析(C21H31N2O6P・2Li・1.3H2Oとし
て) 計算値:C53.01,H7.12,N5.89,P6.51 実測値:C52.97,H7.35,N5.74,P6.2 実施例 4 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:− a (4−フエニルブチル)ホスフイン酸 無水エタノール(600ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(60g,0.566ミリモル)の懸濁液
に、濃硫酸(15ml)、4−フエニル−1−ブテン
(25.0g、0.189ミリモル)および2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル(3.0g)を加える。得られる
混合物を6時間還流し、2回目の2,2′−アゾビ
スイソブチロニトリル(2.0g)で処理し、更に16
時間還流する。冷却した混合物を濾過し、減圧濃
縮する。残渣を水(200ml)懸濁し、50%水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、二部に分けたエチ
ルエーテル(それぞれ200ml)で洗う。水性相を
濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して34.5gの粗
(4−フエニルブチル)ホスフイン酸を得る。 この粗酸(34.5g)をエチルエーテル(200ml)
に溶かし、エチルエーテル(200ml)中の1−ア
ダマンタンアミン(26.3g、0.17ミリモル)の溶
液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテ
ルで洗い、減圧乾燥して54.2gの(4−フエニル
ブチル)ホスフイン酸・1−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。 m.p.192〜200°。 この1−アダマンタンアミン塩(10.5g)を酢
酸エチル/1N−塩酸(それぞれ150ml)間に分配
する。酢酸エチル相を1N−塩酸および飽和塩化
ナトリウムで洗い、無塩酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して5.57gの純(4−フエニルブチル)
ホスフイン酸を無色粘稠油状物で得る。TLC(シ
リカゲル、イソプロパノール/濃アンモニア/水
=7:2:1),Rf=0.67。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[ヒドロキシ(4−フ
エニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステル・1−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン(8.0ml)中の(4−
フエニルブチル)ホスフイン酸(0.67g、3.38ミ
リモル)および1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(1.0g、2.14ミリモル)の溶液
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.67g、
3.25ミリモル)およびジメチルアミノピリジン
(0.1g)で処理し、アンゴン下室温で撹拌する。
2時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
シリカゲルパツド(Sili CAR CC7、10g)にて
アセトン/ヘキサン(1:1)で溶離しながら濾
過する。生成物含有画分をプールし、蒸発して
1.42gの1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[[(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
無色油状物で得る。TCL(シリカゲル、アセト
ン/ヘキサン=1:1)、Rf=0.18。 上記フエニルメチルエステル(1.42g)をジオ
キサン(10ml)に溶かし、水(6ml)中の過沃素
酸ナトリウム(0.5g、2.34ミリモル)の溶液で処
理し、室温で16時間撹拌する。次いでオレンジ混
合物を酢酸エチル/1%重硫酸ナトリウム溶液間
に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物を少量の
酢酸エチル(約5ml)に溶かし、エチルエーテル
(約20ml)で希釈し、エチルエーテル(4ml)中
の1−アダマンタンアミン(0.34g、2.25ミリモ
ル)の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチ
ルエーテルで洗い、減圧乾燥して1.5gの1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル・
1−アダマンタンアミン塩を白色固体で得る。
m.p.129〜140°。TLC(シリカゲル、酢酸/メタノ
ール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=0.24(遊
離酸)。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記の(b)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(0.8g、0.98ミリモル)を酢酸エチル/1N−塩酸
(それぞれ20ml)間に分配する。酢酸エチル層を
1N−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する残渣を
メタノール(8.0ml)に溶かし、10%パラジウ
ム/炭素触媒(0.1g)で処理し、1気圧の水素
(バルーン)下で1.5時間撹拌する。混合物をセラ
イトで濾過し蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、
ポリカーポネートフイルターで濾過して。痕跡量
のジシクロヘキシルカル尿素を除去する。溶離剤
を蒸発して、0.14gの(S)−1−[6−アミノ−
2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリンを白色固体で得る。m.p.160〜175°(アセト
ニトリルよりトリチユレート後)、水/アセトニ
トリルより晶出した部質、m.p.187〜192°(分解)、
[α]22 D=−46.7°(c=5.05、メタノール)。TLC
(シリカゲル、イソプロパノール/アンモニア/
水=7:2:1),Rf=0.24。 元素分析(C21H33N2O6P・0.7H2Oとして) 計算値:C55.67,H7.65,N6.18,P6.84 実測値:C55.67,H7.76,N6.28,P6.55 実施例 5 (S)−1−[6−アミノ−2−[[[4−(4−フ
ルオロフエニル)ブチル]ヒドロキシホスフイニ
ル]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製
造:− a 4−フルオロフエニル−1−ブテン 蒸留エチルエーテル(400ml)中のマグネシウ
ム削りくず(8.41g,346ミリモル)および小さな
ヨウ素結晶の撹拌懸濁液を、少量の4−フルオロ
ベンジルクロリド溶液(41.4ml、50g、100mlの乾
燥エチルエーテル中、346ミリモル)で、滴下処
理する。混合物を40°(温浴)で、反応が開始する
まで加熱した後、滴下を続けて沸とうが一定とな
るように維持する。クロリドの滴下終了後、混合
物を15分間還流し、冷却し、少量のアリルブロミ
ド(60ml、692ミリモル、2当量)で反応(沸と
う)が再び開始するまで滴下処理する。ブロミド
の滴下を続けて、緩和な還流となるように維持
し、クリーム状白色沈殿物が見られる。ブロミド
の滴下終了後、混合物を乾燥した充填セライトで
濾過し、塩化アンモニウムおよび塩水で3回洗
い、次いで無水炭酸カリウム上で乾燥する。過剰
のエチルエーテルを1気圧で留去し、残渣を減圧
蒸留して40.015gの4−フルオロフエニル−1−
ブテンを透明無色液体で得る。b.p.57−58°(8〜
9mmHg)。 b [4−(4−フルオロフエニル)ブチル]ホ
スフイン酸・1−アダマンタンアミン塩 無水エタノール(600ml)および濃硫酸(15ml)
中の4−フルオロフエニル−1−ブテン(28.4g)
および次亜リン酸ナトリウム・水和物(60g)の
混合物を、2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
(3g)で処理し、4時間還流する。更に2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(2g)を加え、白
色懸濁液を一夜還流する。懸濁液を濾過し濾液を
蒸発し、水(100ml)に溶かし、50%水酸化ナト
リウム溶液(25ml)で塩基性とし、エチルエーテ
ルで2回抽出する。水性層は濃硫酸(12ml)で注
意深く酸性化し、酢酸エチルで22回抽出する。有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して36.2gの[4−(4−フルオロフエニ
ル)ブチル]ホスフイン酸を淡黄色油状物で得
る。 この粗酸の一部(10g)をエチルエーテル(25
ml)に溶解し、1−アダマンタンアミンのエーテ
ル溶液(7g、50mlのエチルエーテル中)で処理
する。沈殿物を濾取し、エチルエーテルでリンス
し、減圧乾燥して14.414gの[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ホスフイン酸・1−アダマン
タンアミン塩を白色結晶固体で得る。m.p191〜
194°。TLC(シリカゲル、イソプロパノール/ア
ンモニア/水=7:2:1)、Rf=0.57。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル [4−(4−フルオロフエニル)ブチル]ホス
フイン酸・1−アダマンタンアミン塩(1.18g)
を、1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する、有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。混合物を蒸発して696mgの[4−(4−フル
オロフエニル)ブチル]ホスフイン酸を得る。こ
の酸(696mg、3.22ミリモル、1.5当量)を乾燥テ
トラヒドロフラン(15ml)に溶解し、1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン・フエニルメチルエステル(1.01g、
2.15ミリモル、1当量)とコンバインし、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(664mg、3.22ミリモ
ル、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン
(39mg、0.15当量)で処理する。白色懸濁液をア
ルゴン下室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。
濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状残渣とする。シリカゲル
(Sili CAR CC−7)の0.75インチパツドにてエ
チルエーテル/アセトン(8:2)で溶離するク
ロマトグラフイーに付し、不純物を除去する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して粗1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−[[[4−(4−フルオロフエニル)ブチ
ル]ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得る。TLC(シリカゲル、エチルエーテ
ル/アセトン=8:2),Rf=0.09。 d 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ヒドロキシホスフイニル]
オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリ
ン・フエニルメチルエステル ジオキサン(10ml)中の上記(c)の粗フエニ
ルメチルエステル生成物の混合物を、過沃素酸ナ
トリウム水溶液(791mg、3.70ミリモル、1.15当
量、3.0mlの水中)で処理し、混合物をアルゴン
下一夜撹拌する。黄色懸濁液を水で希釈し、濾過
し、次いで1%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
(消色に十分量)、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状
物/エチルエーテル(10ml)の溶液を、1−アダ
マンタンアミンのエーテル溶液(487mg、5mlの
エチルエーテル中)で処理する。沈殿した塩をア
ルゴン下で濾取し、減圧乾燥する。この塩を元の
遊離酸に変換する。すなわち、1.0N−塩酸と酢
酸エチル間に分配し、有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1.25gの1
−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロフエニ
ル)ブチル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。TLC
(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸
=2:0:1:1),Rf=0.62。 e (S)−1−[6−アミノ−2−[[[4−(4−
フルオロフエニル)ブチル)ヒドロキシホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−
プロリン メタノール(15ml)中の上記(d)のフエニル
メチルエステル生成物(1.25g)のアルゴンパー
ジした溶液に、20%パラジウム/炭素触媒(188
mg、15重量%)を加える。黒色懸濁液を水素下で
45分撹拌する。触媒を乾燥した充填セライトで濾
去し、濾液を蒸発して3〜5ml容量とする。水
(50ml)を加え、残留沈殿ジシクロヘキシル尿素
をポリカーボネート膜で濾去する。減圧濃縮し
て、788mgの(S)−1−[6−アミノ−2−[[[4
−(4−フルオロフエニル)ブチル)ヒドロキシ
ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−
L−プロリンを白色固体で得る。m.p.178〜185°
(黄色)、[α]22=−41.8°(c=0.5、メタノール
)。
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/アンモニ
ア/水=7:2:1),Rf=0.24。 元素分析(C21H32N2O6F・1.6H2Oとして) 計算値:C51.76,H7.28,N5.75,F3.90, P6.36 実測値:C51.79,H7.04,N5.36,F3.90, P6.40 実施例 6 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(5−フエニルペンチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:
− a 5−フエニル−1−ペンテン 塩化メチレン(150ml)中のジクロム酸ピリジ
ウム(37.6g、0.10モル)の懸濁液を4−フエニ
ールブタノール(9.20g、61.2ミリモル)で処理
し、室温で16時間撹拌する。混合物を更にジクロ
ム酸ピリジウム(10.0g、26.6ミリモル)で処理
し、更に6時間撹拌する。次いで混合物をエチル
エーテル(約200ml)で希釈し、 セライト/フロリジル(Florisil)の層状パツド
にてエチルエーテルで溶離しながら濾過する。濾
液を濃縮して8.85gの粗4−フエニルブタナール
を得る。TLC(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサ
ン、=1:1)、Rf=0.74。 ベンゼン(200ml)中のメチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド(17.4g、48.7ミリモル)の
懸濁液にアルゴン下室温で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウムの0.6Mトルエン溶液)72.0ml、
43.2ミリモル)を滴下する。室温で45分撹拌後、
ベンゼン(10ml)中の粗アルデヒド(8.85g)の
溶液を滴下し、得られる混合物を室温で3時間撹
拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、5%重硫酸カリウムおよび飽和塩
化ナトリウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒をビグレオウクス
(Vigreaux)カラムして1気圧で留去する。残渣
をエチルエーテルに溶かし、トリフエニルホスフ
インオキシドを濾去し、濾液を減圧蒸留して、
4.71gの5−フエニル−1−ペンテンを無色液体
で得る。b.p90〜95°(20mmHg)。 b (5−フエニルペンチル)ホスフイン酸 無水エタノール(100ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(10.0g,94.3ミリモル)、濃硫酸
(2.5ml)および5−フエニル−1−ペンテン
(4.61g、31.6ミリモル)の混合物を、2,2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル(0.5g)で処理し、4
時間還流する。次いで混合物を2回目の2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(0.5g)で処理し、
更に16時間還流する。3回目の2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル(0.5g)を加え、更に還流を
5時間続ける。混合物を濾過し、蒸発乾固する。
残渣を水(約100ml)に懸濁し、3N−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、エチルエーテル(100
ml×2)で洗う。水性相を2M−硫酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して5.51gの粗(5−フエニル
ペンチル)ホスフイン酸を粘稠液体で得る。この
粗酸をエチルエーテル(約50ml)に溶かし、エチ
ルエーテル(20ml)中の1−アダマンタンアミン
(4.0g、26.5ミリモル)の溶液で処理する。白色
沈澱物を集め、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥
して7.73gの(5−フエニルペンチル)ホスフイ
ン酸・1−アダマンタンアミン塩(m.p182〜
184°)を白色固体で得る。この1−アダマンタン
アミン塩(2.0g)を酢酸エチルと1N−塩酸間に
分配する。有機相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して1.13gの純(5−フエニルペンチル)
ホスフイン酸を無色粘稠液体で得る。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[5−(フエニルペンチ
ル)ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステル・1−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン(5.0ml)中の(5−
フエニルペンチル)ホスフイン酸(0.86g、4.06
ミリモル)および1−[(S)−6−[[(フエニルメ
チル)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(1.2g、2.56ミリモル)の混合物
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.85g、
4.13ミリモル)およびジメチルアミノピリジン
(0.10g)で処理し、アルゴン下室温で撹拌する。
3時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過す
る。濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣を酢酸エチル/ヘキサンに溶かし、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、再度濾過する。粗生成物
をシリカゲルパツト(sili CAR CC−7)にて
アセトン/ヘキサン(1:1)で溶離しながら濾
過し、極性不純物を除去する。TLC(シリカゲ
ル,酢酸エチル/アセトン=8.2),Rf=0.27。 この精製した1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−[[(5−フエニ
ルペンチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステルをジオキサン(9ml)に溶かし、水(5
ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(0.63g、2.94ミ
リモル)の溶液で処理する。得られる混合物をア
ルゴン下室温で16時間撹拌する。次いで混合物を
1%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。
有機相を希重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。粗生成物を少量の酢酸エチル(5
ml)に溶かし、エチルエーテル(約50ml)で希釈
し、エチルエーテル(5ml)中の1−アダマンタ
ンアミン(0.4g、2.65ミリモル)の溶液で処理す
る。混合物を蒸発乾固し、固体残渣をエチルエー
テル/ヘキサンでトリチユレートして、1.791gの
1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[[(5−フエニルペンチル)ヒ
ドロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル・1−アダマンタンマミン塩を白色固体で得
る。m.p.103〜105°。TLC(シリカゲル、酢酸/メ
タノール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=
0.25(遊離酸)。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキ
シ(5−フエニルペンチル)ホスフイニル]オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.790g、21.6ミリモル)を酢酸エチル/1N−塩
酸(それぞれ50ml)間に分配する。酢酸エチル相
を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してフエニ
ルメチルエステル生成物を粘稠油状物で得る。 このフエニルメチルエステルをメタノール(12
ml)に溶かし、10%パラジウム/炭素触媒
(0.2g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で2時間撹拌する。更に20%水酸化パラジウム/
炭素触媒(0.16g)を加え、混合物を更に2時間
水素添加する。混合物をセライトで濾過し、蒸発
する。残渣を十分な(溶解に)メタノールを有す
る水に溶かし、溶液をポリカーボネート膜で濾過
する。濾液を蒸発して、0.946gの(S)−1−[6
−アミノ−2−[[ヒドロキシ(5−フエニルペン
チル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンを白色結晶固体で得る。m.
p.145〜149°(140°で収縮)、[α]22 D=−41.6°(
c=
0.65、メタノール)。TLC(シリカゲル、イソプロ
パノール/濃アンモニア/水=7:2:1),Rf
=0.23。 元素分析(C22H35N2O6P・1.5H2Oとして) 計算値:C54.87,H7.94,N5.82,P6.43 実測値:C54.83,H7.54,N5.59,P6.20 実施例 7 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a ペンチルホスフイン酸 無水エタノール(500ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(56g)の撹拌懸濁液に、濃硫酸
(14ml)を加え、次いで1−ペンテン(11.9g、
0.17モル)および2,2′−アゾビスブチロニトリ
ル(2.7g)を加える。反応フラスコにドライアイ
スコンデンサーを備えつけ、反応混合物を一夜加
熱還流する。冷却した混合物を焼結フラスコで濾
過し、濾液を減圧濃縮する。得られる透明油状物
を水(100ml)に溶解し、50%水酸化ナトリウム
で塩基性(pH13)とし、エチルエーテル(100ml
×2)で洗う。水溶液を濃硫酸で酸性化
(pH1.5)し、生成物を酸性エチル(300ml)で抽
出する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して21.7gのペンチル
ホスフイン酸を透明無色油状物で得る。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ペンチルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル ペンチルホスフイン酸(0.94g、6.9ミリモル)
をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(3.22g、6.0ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(1.42g、6.0ミリモル)およびジメチル
アミノピリジン(0.15g)を加える。白色懸濁液
をアルゴン下室温で6時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル(200ml)で希釈し、濾過し、濾液を5
%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮して4.1gの粗1−[(S)−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ペンチ
ルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペンチル
ホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン(45ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物の溶液を、水(17ml)中の過沃
素酸ナトリウム(1.5g、7ミリモル)の溶液で処
理する。得られる混合物をアルゴン下室温で一夜
撹拌する。淡褐色溶液を酢酸エチル(250ml)で
希釈し、10%重硫酸カリウム(100ml)、水4%重
亜硫酸ナトリウム(100ml)、、塩水で連続して洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して4.3gの粗1−[(S)−6−[[(フエニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル
を得る。 このフエニルメチルエステル(4.3g)を酢酸エ
チル(20ml)に溶解し、酢酸エチル(15ml)中の
1−アダマンタンアミン(2.0g)を加える。沈澱
した塩を集めて、5.0gの1−[(S)−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒ
ドロキシペンチルホスフイニル))オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル・1−アダマンタンアミン塩を白色固
体で得る。この塩(5.0g)を1N−塩酸と酢酸エ
チル間に分配する。有機相を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して2.8gの1
−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペンチルホスフ
イニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを得る。 d 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヒドロキシ
ペンチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン メタノール(20ml)中の上記(c)のフエニル
メチルエステル生成物の溶液に、20%パラジウ
ム/炭素触媒を加え、混合物を大気圧で45分水素
添加する。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣を水(10ml)に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、濾液を3mlに濃縮する。生
成物が0°でゆつくり晶出し、次いでこれを濾取
し、減圧乾燥して0.92gの1−[(S)−6−アミノ
−2−[(ヒドロキシペンチルホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色
固体で得る。m.p.175〜179°(分解)、[α]22 D=−
65°(c=0.51、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.24。 元素分析(C16H31N2PO6P・1.2H2Oとして) 計算値:C48.04,H8.42,N7.00,P7.74 実測値:C48.11,H8.39,N6.90,P7.45 実施例 8 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a ヘキシルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメトシキホルムアミド(45ml)中の予め
洗浄した水酸化ナトリウム(1.61g、67.1ミリモ
ル)の懸濁液に、亜リン酸ジベンジル(13.48ml、
61ミリモル)を滴下する。褐色混合物をアルゴン
下室温で2時間撹拌する。次いで、n−ヘキシル
ブロミド(8.5ml、60.6ミリモル)を加え、混合
物を室温で30分撹拌し、次いで5%重硫酸ナトリ
ウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
黄色油状物とし、これをフラツシユクロマトグラ
フイー(LPS−1シリカゲル)に付し、ヘキサ
ン/酢酸エチル(8:2)で溶離する。生成物含
有画分をプールし、蒸発して9.33gのヘキシルホ
スホン酸ジベンジルエステルを透明無色油状物で
得る。 b 1−[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキ
シルホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステル 乾燥ベンゼン(5ml)中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル(1.5g、4.5ミリモル)の溶
液を、五塩化リン(0.95g、4.57ミリモル)で処
理し、アルゴン下70℃(浴温)で1.5時間加熱す
る。溶液を蒸発乾固(0.5mmHg、70°)し、残渣を
ベンゼン(約3ml)に溶かし、再度蒸発する。 得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メ
チレン(10ml)に溶かし、塩化メチレン(5ml)
中の1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル(1.4g、3.0ミリモル)の溶液
で処理する。得られる溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン(0.83ml、6.0ミリモル)およびジ
メチルアミノピリジン(0.1g)で処理し、室温ま
で温める。室温で2時間撹拌後、混合物を酢酸エ
チルと5%重硫酸カリウム間に分配する。有機相
を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、
飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をシ
リカゲル(LPS−1、80g)にてアセトン/ヘキ
サン(3:7)で溶離し、次いで中性アルミナ
(活性、60g)にてアセトン/ヘキサン(3:
7)で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
付して精製を行い、0.95gの1−[(S)−2−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1
−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステルを無色粘稠油状物で得る。TLC(シ
リカゲル、アセトン/塩化メチレン=2:8)の
2つの重複スポツト(リンでの異性体),Rf=
0.69および0.66。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(30ml)、水(6ml)およびトリエ
チルアミン(0.6ml)の混合物中の上記(b)の
フエニルメチルエステル生成物(0.91g、1.29ミ
リモル)の溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(0.2g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で1.5時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム(1.9ml、3.8ミリモ
ル)で処理し、蒸発乾固する。ガラス状残渣を水
に溶かし、濾過(ミリポア)し、HP−20カラム
(床容量250ml、径1インチ)でクロマトグラフイ
ーに付し、水(100%)→アセトニトリル(90%)
の勾配で流速5ml/分にて溶離し、5ml画分を集
める。生成物含有画分をコンバインし、蒸発す
る。残渣を水に溶かし、濾過(ミリポア)し、凍
結乾燥して368mgの(S)−1−[6−アミノ−2
−[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチ
ウム塩を白色粒状固体で得る。m.p.223〜226°(分
解)、[α]22 D=−50.1°(c=1.12、メタノール)
、
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/濃アンモ
ニア/水=7:2:1),Rf=0.34。 元素分析(C17H31N2O6P・2Li・0.38H2Oとし
て) 計算値:C49.67,H7.79,N6.83,P7.53 実測値:C49.67,H8.16,N6.83,P7.1 実施例 9 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン a ヘキシルホスフイン酸1−アダマンタンアミ
ン塩 無水エタノール(600ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(60g、566ミリモル、3.0当量)
の懸濁液に、濃硫酸(15ml)を加えた後1−ヘキ
セン(15.9g、189ミリモル、1当量)を加える。
混合物を2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
(2.0g)で処理し、4時間還流し、再度2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(2.0g)で処理し、
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水(200ml)に懸濁し、50%水酸
化ナトリウム溶液(約25ml)で塩基性とし、次い
でエチルエーテル(200ml×2)で洗う。水性相
を濃硫酸(12ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して24.82gの粗ヘキシルホスフ
イン酸を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸(15g、100ミリモル)を酢酸エチル
(200ml)に溶かし、酢酸エチル(200ml)中の1
−アダマンタンアミン(15.1g,100ミリモル)の
溶液で処理する。沈澱した塩を濾取し、減圧乾燥
して27.77gのヘキシルホスフイン酸1−アダマン
タンアミン塩を得る。TLC(シリカゲル、イソプ
ロパノール/アンモニア/水=7:2:1),Rf
=0.64。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.45g、4.82ミリモル、1.5当量)を1.0N−塩酸に
溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
ヘキシルホスフイン酸を透明油状物で得る。この
油状物を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)に溶解
し、1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テル(1.5g、3.21ミリモル1当量)、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(995mg、4.82ミリモル、
1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(59mg、
0.15当量)を加える。白色懸濁液をアルゴン下室
温で5時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾
液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状物を酢酸
エチル(5ml)に溶かし、シリカゲル(Sili
CAR CC−7)のパツドにてエチルエーテル/
アセトン(3:2)で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成分画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、再度濾過し、蒸発して2.145gの
1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[(ヘキシルホスフイニル)オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルを油状半固体で得る。
TLC(シリカゲル、エチルエーテル/酢酸エチ
ル),Rf=0.24。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルヒドロキシ
ホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(12ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物(2.145g、3.57ミリモル)の混
合物を、過沃素酸ナトリウム水溶液(79.1mg、
3.7ミリモル1.15当量、4mlの水中)で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下室温で一夜撹拌する。オ
レンジ懸濁液を1%重硫酸カリウムと酢酸エチル
間に分配する。有機相を水、希重硫酸ナトリウム
消色するのに十分な量)、塩水で洗い、次いで無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。残渣を酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、混合物を蒸発させる。粗
油状物を酢酸エチル(4ml)およびエチルエーテ
ル(10ml)に溶解し、これを1−アダマンタンア
ミンのエーテル溶液(600mg、5mlのエチルエー
テル中)で処理して、精製を行う。沈澱した固体
をアルゴン雰囲気下で濾過し、減圧乾燥して
2.205gの1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・1−アダマンタンアミン塩をオ
フホワイト固体で得る。m.p.133〜136°。TLC(シ
リカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸=
20:1:1)、Rf=0.27。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(2.205g)を1.0N−塩酸(50ml)に溶解し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1−[(S)−6
−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。この油
状物をメタノール(10ml)に溶解し、溶液にアル
ゴンを吹込みパージし、次いで10%パラジウム/
炭素触媒(265mg、15重量%)を加える。黒色懸
濁液を水素下で1時間撹拌する。触媒を乾燥した
充填セライトで濾去し、濾液を蒸発する。固体白
色残渣を水(50ml)に溶かし、ポリカーボネート
膜で濾過し。蒸発し、アセトニトリルと共に1回
共沸し、1.003gの(S)−1−[6−アミノ−2−
[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色粒状
固体でえる。m.p.160〜170°(黄色)、[α]22 D=−
49°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.26。 元素分析(C17H33N2O6P・1.0H2Oとして) 計算値:C49.75,H8.60,N6.83,P7.55 実測値:C49.79,H8.44,N6.72,P7.20 実施例 10 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプチルヒド
ロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a ペンチルホスフイン酸・1−アダマンタンア
ミン塩 無水エタノール(225ml)中の1−ヘプテン
(6.6g 、67.2ミリモル)の溶液に、次亜リン酸
ナトリウム(22.5g、212ミリモル)を加えた後、
濃硫酸(5.6ml)を加える。この混合物を2,
2′−アゾビスイソブチロニトリル(1.1g)で処理
し、5時間還流し、再度2,2′−アゾビスイソブ
チロニトリル(0.7g)で処理し、一夜還流する。
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。濃縮物を水(70ml)で希釈し、50%水酸化ナ
トリウムで塩基性とし、エチルエーテル(100ml
×2)で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して11.9gの粗ヘプチルホスフイン
酸を粘稠油状物で得る。この粗酸の酢酸エチル
(70ml)溶液を、100mlの酢酸エチル中の1−アダ
マンタンアミン(10.6g)で処理する。沈澱した
塩を濾過し、減圧乾燥して18.5gのヘプチルホス
フイン酸・1−アダマンタンアミン塩を得る。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩
(3.15g、10ミリモル)を1N−塩酸に溶解し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して1.7gの
ヘプチルホスフイン酸を得る。この酸を1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(3.12g、6.66ミリモル)と共に乾燥テトラヒドロ
フラン(20ml)に溶解し、0°に冷却する。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(2.06g、10ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(0.12g)を加え、
反応混合物をアルゴン下0°で5時間、室温で一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチル(120ml)で希釈
し、濾過し、濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られ
る油状物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、シリカ
ゲルパツト(Sili CAR CC−7の0.75インチパツ
ド)ヘ層に分け、エチルエーテル/アセトン
(8:2)で濾過によつて溶離する。濾液を減圧
濃縮して、3.95gの粗1−[(S)−6−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプ
チルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
得る。TLC(シリカゲル、エチルエーテル/アセ
トン=8:2),Rf=0.15。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒドロキシ
ホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン(20ml)中の上記(b)のフエニル
メチルエステル生成物(3.95g、6.2ミリモル)を
過沃素酸ナトリウムの水溶液(1.7g、8.0ミリモ
ル、10mlの水中)で処理する。白色懸濁液をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル(150ml)で希釈し、有機相を1%重硫酸カ
リウム(50ml×2)、水、(塩水50ml×2)で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
3.7gの粗1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 この粗フエニルメチルエステル生成物の酢酸エ
チル/エチルエーテル(1:25)溶液に、1−ア
ダマンタンアミン(1.0g)/エチルエーテル(10
ml)を加える。沈澱した固体を濾過し、乾燥して
3.0gの1−アダマンタンアミン塩生成物を得る。
この塩生成物を酢酸エチル(100ml)と1N−塩酸
(50ml)間に分配する。有機相を水、塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
2.1gの精製した1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを得る。 d 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)のフエニルメチルエステル生成物
(2.1g)をメタノール(20ml)中、20%水酸化パ
ラジウム/炭素触媒を用いて1時間水素添加す
る。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。得られる油状物を水(30ml)に溶解し、この
溶液をポリカーボネート膜で濾過する。濾液を20
mlに蒸発し、晶出した生成物を濾過し、減圧乾燥
して0.7gの1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプ
チルヒドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリンを得る。m.p.180〜
186°(190°で分解)、[α]22 D=−54.4°(c=0.5
、メ
タノール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.23。 元素分析(C21H35N2PO6P・0.8H2Oとして) 計算値:C51.37,H8.77,N6.66,P7.36 実測値:C51.43,H8.45,N6.57,P7.10 実施例 11 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヒドロキシオ
クチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a オクチルホスフイニル酸・1−アダマンタン
アミン塩 無水エタノール中の次亜リン酸ナトリウム・水
和物(60g)および1−オクテン(21.2g)の懸濁
液に、濃硫酸(15ml)を加え、混合物を2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(3.0g)で処理す
る。懸濁液を3時間還流し、更に2,2′−アゾビ
スイソブチロニトリル(1.0g)を加え、混合物を
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水(200ml)に懸濁し、50%水酸
化ナトリウム(約25ml)で塩基性(PH13)と
し、エチルエーテル(200ml×2)で洗う。水性
相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して28.86gの粗オクチルホスフイン酸
を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸(17.8g)を酢酸エチル(200ml)に溶
解し、1−アダマンタンアミンの酢酸エチル溶液
(15.1g、200mlの酢酸エチル中)で処理する。沈
澱した塩を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥
して29.5gのオクチルホスフイン酸・1−アダマ
ンタンアミン塩を白色固体で得る。TLC(シリカ
ゲル、イソプロパノール/アンモニア/水=7:
2:1),Rf=0.63。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(オクチルホスエフイ
ニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して透明油状物とする。この酸(857mg、
2.60ミリモル、1.5当量)および1−[(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル(811mg、1.73ミ
リモル、1.0当量)/乾燥テトラヒドロフラン
(15ml)の混合物を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(536mg、2.6ミリモル、1.5当量)および
ジメチルアミノピリジン(180mg、0.51当量)で
処理する。得られる白色懸濁液をアルゴン下一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を5%重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣
を酢酸エチルに溶かし、0.75インチパツドのシリ
カゲル(Sili CAR CC−7)にてクロマトグラ
フイーに付し、エチルエーテル/アセトン(3:
2)で溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発して1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[(オクチルホスエフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。TLC
(シリカゲル、エチルエーテル/アセトン=8:
2),Rf=0.18。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシオクチル
ホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(10ml)中の上記(b)のフエニル
メチルエステル生成物(909mg、1.45ミリモル)
の混合物を過沃素酸ナトリウムの水溶液(357mg、
1.15当量、4mlの水中)で処理し、混合物をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。オレンジ懸濁液を酢
酸エチルと1%重硫酸カリウム間に分配する。有
機相を水、亜重硫酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この粗油状物を酢酸エチル(2ml)および
エチルエーテル(10ml)に溶解し、1−アダマン
タンアミンのエーテル溶液(260mg、1.7ミリモ
ル、10mlのエチルエーテル中)で処理して精製を
行う。沈澱した塩をアルゴン雰囲気下で濾取し、
次いで減圧乾燥して875mgの1−[(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−[(ヒドロキシオクチルホスフイニル)オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル・1−アダマンタンアミン塩を
白色固体で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレ
ン/メタノール/酢酸=20:1:1),Rf=0.57。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヒドロキシ
オクチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して709mgの1−[(S)−6−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒド
ロキシオクチルホスフイニル)オキシ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステルを透明油状物で得る。 この油状物(709mg)のメタノール(11ml)中
でアルゴンパージした溶液を、10%パラジウム/
炭素触媒(106mg、15重量%)で処理する。黒色
懸濁液を水素下で1.5時間撹拌する。触媒を乾燥
した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発し、水
(50ml)に溶かし、ポリカーボネート膜で濾過し、
蒸発する。残渣をアセトニトリルと共に1回共沸
し、減圧乾燥して398mgの(S)−1−[6−アミ
ノ−2−[(ヒドロキオクチルホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンを水和
白色固体で得る。m.p.168〜172°(分解)。[α]22 D
=
−48°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.22。 元素分析(C19H37N2O6P・1.5H2Oとして) 計算値:C50.99,H9.01,N6.26,P6.92 実測値:C50.99,H8.62,N6.25,P6.70 実施例 12 (S)−1−[6−アミノ−2−[(オクチルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a オクチルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(45ml)中の予めヘ
キサンで洗つた水素化ナトリウム(1.43g、57ミ
リモル、1.1当量)の懸濁液を、亜リン酸ジベン
ジル(11.5ml、52ミリモル、1当量)で滴下処理
し、混合物を室温で2時間撹拌する。n−オクチ
ルブロミド(8.95ml、52ミリモル、1当量)を加
え、得られる懸濁液(臭化ナトリウムの沈澱から
見られる)をアルゴン下室温で3.5時間撹拌する。
混合物を5%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分
配する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物とする
(16.88g)。粗油状物をシリカゲル(LPS−1)に
てヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶離するフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、精製を行
う。生成物含有画分を蒸発して、8.51gのオクチ
ルホスホン酸ジベンジルエステルを透明油状物で
得る。TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル
=8:2),Rf=0.14。 b 1−[(S)−2−[[(オクチル)(フエニルメ
トキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中のオクチルホスホン酸
ジベンジルエステル(644mg、1.72ミリモル、1.5
当量)の混合物を、五塩化リン(379mg、1.82ミ
リモル、1.7当量)で処理し、混合物をアルゴン
下75°(油浴)で3時間撹拌する。混合物を蒸発乾
固(0.5mmHg)し、ベンゼン(10ml)に溶かし、
蒸発し、この操作を更に2回繰返す。残渣を乾燥
塩化メチレン(10ml)に溶かし、1−[(S)−6
−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステル(500mg、1.07
ミリモル、1当量)を加え、溶液を0°に冷却(氷
浴)し、トリエチルアミン(0.24ml、1.72ミリモ
ル、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン
(21mg、0.15当量)で処理し、0°で30分、室温で
1.5時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと5%
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して淡
褐色油状物とする865mg)。粗油状物をシリカゲル
(LPS−1)にてヘキサン/アセトン(7:3)
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付
し、精製を行う。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、残つた極性不純物を中性アルミナ
(活性)にて、ヘキサン/アセトン(7:3)
で溶離しながら濾去する。生成物含有画分をコン
バインし、蒸発して282mgの1−[(S)−2−
[[(オクチル)(フエニルメトキシ)ホスフイニ
ル]オキシ]−6−[[(フエニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明無色油状物
で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレン/アセ
トン=4:1),Rf=0.53。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[(オクチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(6ml)、水(0.5ml)およびトリエ
チルアミン(0.16ml、1.16ミリモル、3当量)中
の上記(b)のフエニルメチルエステル生成物
(280mg、0.387ミリモル)のアルゴンパージした
溶液に、10%パラジウム/炭素触媒(56mg、20重
量%)を加える。黒色懸濁液を水素下で1時間撹
拌する。乾燥した充填セライト、次いでポリカー
ボネートフイルターおよびプレフイルターで連続
的に濾過して、触媒を除去する。濾液を蒸発させ
て白色油状物とし、これを1.0N−水酸化リチウ
ム(3ml)に溶かし、クロマトグラフイー(HP
−20樹脂)に付し、水→アセトニトリル勾配シス
テムで溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発して100mgの毛羽だつた白色の(S)−1
−[6−アミノ−2−[(オクチルヒドロキシホス
フイニル)オキシ−1−オキソヘキシル]−L−
プロリン・ジリチウム塩を得る。m.p.205〜209°
(190°で軟化)。[α]22=−43.6°(c=0.5、メタ
ノ
ール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノール/
アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.26。 元素分析(C19H35N5O6P・2Li・2.3H2Oとし
て) 計算値:C48.16,H8.42,N5.91,P6.54 実測値:C48.11,H8.06,N5.65,P6.50 実施例13 (S)−1−[2−[[ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソプ
ロピル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:
− a 1−[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)フ
エニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−1
−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中の(4−フエニルブチ
ル)ホスホン酸ジベンジルエステル(1.5g、3.58
ミリモル)の撹拌溶液を、五塩化リン(820mg、
3.94ミリモル、1.1当量)で処理し、アルゴン下
75°(油浴)で3時間加熱する。混合物を蒸発
(0.5mmHg)し、ベンゼン(8ml)に溶かし、再
び蒸発し、更にこの操作を2回繰返す。残渣を乾
燥塩化メチレン(10ml)に溶かし、0°(氷浴)に
冷却し、1−[(S)−2−[[(ヒドロキシ−1−オ
キソプロピル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステル[U.S.特許第4452790号の実施例2cの記
載に準じ製造](646mg、2.33ミリモル、0.65当
量)、トリエチルアミン(0.502ml、3.58ミリモ
ル、1当量)、およびジメチルアミノピリジン
(44mg、0.358ミリモル、0.1当量)で処理する。
室温で2時間撹拌後、混合物を5%重硫酸カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄
色油状物とする。粗油状物をシリカゲル(LPS−
1)にてヘキサン/アセトン(7:3)で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーに付す。生成物
含有画分をコンバインし、蒸発して869mgの1−
[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
プロピル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルを透明油状物で得る。TLC(シリカゲル、塩
化メチレン/メタノール=9:1),Rf=0.51。 b (S)−1−[2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキ
ソプロピ]−L−プロリン・ジリチウム塩:− メタノール(10ml)、水(2ml)およびトリエ
チルアミン(641ml、4.6ミリモル、3当量)中の
上記(a)のフエニルメチルエステル生成物
(860mg、1.53ミリモル)のアルゴンパージした溶
液に、10%パラジウム/炭素触媒(129mg、15重
量%)を加え、懸濁液を水素下で1時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、蒸発し、水(5
ml)に溶かし、ポリカーボネートフイルターおよ
びプレイフイルターで濾過し、次いでAG−50W
−X8樹脂(Li+型)にてクロマトグラフイーに付
す。生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥し
て552mgの白色粒状の(S)−1−[2−[[ヒドロ
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソプロピル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩を得る。[α]22 D=−58.6°(c=0.5、メタ
ノール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.48。 元素分析(C18H24NO6P・2Li・2.5H2Oとし
て) 計算値:C49.10,H6.64,N3.18,P7.03 実測値:C49.17,H6.39,N3.18,P6.70 実施例 14 (S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホスフ
イニル)オキシ]−1−オキソプロピル]プロリ
ン・ジリチウム塩の製造:− a 1−[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキ
シルホスフイニル)オキシ]−1−オキソプロ
ピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル(1.5g、4.33ミリモル、1.5当
量)の溶液を五塩化リン(992mg、4.76ミリモル、
1.65当量)で処理し、混合物を撹拌し、アルゴン
下70°(油浴)で2時間加熱する。混合物を蒸発乾
固(0.5mmHg)し、残渣をベンゼン(8ml)に溶
かし、再度蒸発し、この操作を更に2回繰返す。
残渣を乾燥塩化メチレン(10ml)に溶解し、0°
(氷浴)に冷却し、1−[(S)−2−ヒドロキシ−
1−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(801mg、2.89ミリモル、1当
量)、トリエチルアミン(604ml、4.33ミリモル、
1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(53mg、
0.433ミリモル、1当量)で処理する。0°で1時
間および室温で1時間後、混合物を5%重硫酸カ
リウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。この粗油状物をシリカゲル
(LPS−1)にてヘキサン/アセトン(8:2)
で溶離するクロマトグラフイーに付す。生成物含
有画分をコンバインし、蒸発して735mgの1−
[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキシルホス
フイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−
プロリン・フエニルメチルエステルを透明淡黄色
油状物で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレ
ン/アセトン),Rf=0.63。 b (S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホス
フイニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L
−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(10ml)、水(2ml)およびトリエ
チルアミン(0.565ml、4.05ミリモル、3当量)
中の上記(a)のフエニルメチルエステル生成物
(735mg、1.35ミリモル)のアルゴンパージした溶
液に、10%パラジウム/炭素触媒(110mg、15重
量%)を加え、懸濁液を水素下で1.5時間撹拌す
る。混合物をセライト床で濾過し、蒸発し、水に
溶かし、ポリカーボネートフイルターおよびプレ
フイルターで濾過し、次いでAG−50W−X8樹脂
(Li+型)にて水で溶離するクロマトグラフイーに
付す。生成物含有画分を凍結乾燥して、442mgの
(S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホスフイ
ニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。[α]
22 D=−63.2°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカ
ゲル、イソプロパノール/アンモニア/水=7:
2:1),Rf=0.56。 元素分析(C14H24NO6P・2Li・1.6H2Oとし
て) 計算値:C44.72,H7.29,N3.72,P8.24 実測値:C44.74,H7.25,N3.66,P7.90 実施例 15 (S)−1−[2−[[[ベンゾイルアミノペンチ
ル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−オ
キソプロピル]−L−プロリン・ジリチウム塩の
製造:− a 1−[(ジフエニル)メチルアミノ]ペンチル
ホスフイン酸 ジオキサン(100ml)中の50%水性次亜リン酸
(55g、0.296モル)の溶液を、ジオキサン(100
ml)中のアミノジフエニルメタン(0.296モル)
の溶液に激しく撹拌しながら一度に加える。生成
する温溶液から数分で塩が晶出する。冷却後生成
物の濾過で回収し、65.7gのアミノジフエニルメ
タン・次亜リン酸塩を得る。m.p.171〜173°。 元素分析(C13H16NO2Pとして) 計算値:C62.64,H6.47,N5.62,P12.40 実測値:C62.63,H6.52,N5.55,P12.20 アミノジフエニルメタン・次亜リン酸塩
(6.25g,0.024モル)およびバレルアルデヒド
(2ml<0.19モル、新たに蒸留)を65〜70°で15分
温める。得られる半固体物をエタノールで75ml容
量に希釈する。溶液から分離する固体を濾取し、
エーテルで洗つて3.8gの1−[(ジフエニル)メチ
ルアミノ]ペンチルホスフイン酸を得る。m.
p.203〜205°(濁融)。 b 1−(アミノ)ペンチルホスフイン酸 1−[(ジフエニル)メチルアミノ]ペンチルホ
スフイン酸(5g、15ミリモル)、アニソール(5
ml)およびトリフルオロ酢酸(50ml)の混合物
を、アルゴン下で1時間撹流する。次いでこれを
水(100ml)とエーテル(100ml)間に分配する。
水性層を濾過し、減圧濃縮し、エタノールで痕跡
量の溶媒を追い出す。これによつて白色固体を
得、アセトニトリルでトリチユレートし、一夜減
圧乾燥して1.49gの1−(アミノ)ペンチルホスフ
イン酸を得る。 c 1−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]ペンチルホスフイン酸 1−(アミノ)ペンチルホスフイン酸(1.95g、
12.9ミリモル、50mlの水中)の溶液のpHを、
2.5N−水酸化ナトリウムの添加で9.5に調整する。
溶液を0°に冷却後、クロロギ酸ベンジル(1.95
ml、2.2g、12.9ミリモル)を少量づつ加え、その
間水酸化ナトリウムでpH9.5に維持する。混合物
をこのpHで0°にて2時間撹拌する。反応混合物
をエーテルで抽出して、未反応のクロロギ酸ベン
ジルを除去する。次いで反応混合物を濃塩酸で
pH2で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して2.93gの1−[[(フエニルメ
トキシ)カルボニル]アミノ]ペンチルホスフイ
ン酸を得る。 d (S)−1−[2−[[[1−(フエニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソプロピ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の1−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペ
ンチルホスフイン酸(490mg、1.72ミリモル)お
よび1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−オキソプ
ロピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル(255mg、0.95ミリモル)の溶液を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(285mg、1.38ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(50mg)で処理
し、室温で2.5時間撹拌する。混合物を濾過し、
酢酸エチルで希釈し、5%重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液
で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して粗(S)−1−[2−[[[1−(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ホスフイ
ニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを得る。 この粗フエニルメチルエステル物質をジオキサ
ン(5ml)に溶かし、水(3ml)中の過ヨウ素酸
ナトリウム(250mg、1.17ミリモル)の溶液で処
理し、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル
と1%重硫酸カリウム間に分配する。有機相を希
重硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生
成物をエーテルで(約10ml)に溶かし、ヘキサン
(5ml)中の1−アダマンタンアミン(150mg、
1.0ミリモル)の溶液で処理する。溶液を蒸発乾
固し、残渣をヘキサンでトリチユレートして、
563mgの(S)−1−[2−[[[1−[[(フエニル
メ
トキシ)カルボニル]アミノ]ペンチルヒドロキ
シホスフイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1−
アダマンタンアミン塩を得る。 この塩を酢酸エチルと1N−塩酸間に分配する。
酢酸エチル相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て435mgの(S)−1−[2−[[[1−[[(フエニ
ル
メトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒド
ロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソプロ
ピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル
を無色ガラス状物で得る。TLC(シリカゲル、塩
化メチレン/酢酸/メタノール=20:1:1),
Rf=0.12。 e (S)−1−[2−[[[1−(アミノ)ペンチ
ル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−
オキソプロピル]−L−プロリン 上記(d)のフエニルメチルエステル生成物
(1.8g,3.2ミリモル)をメタノール(50ml)に溶
解し、10%水酸化パラジウム/炭素触媒(280mg)
を加える。混合物を1気圧の水素下で6時間撹拌
する。メタノール溶液をセライトで濾過し、減圧
濃縮して780mgの白色固体の(S)−1−[2−
[[[1−(アミノ)ペンチル]ヒドロキシホスフイ
ニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リンを得る。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.53。 f (S)−1−[2−[[[1−(ベンゾイルアミ
ノ)ペンチル]ヒドロキシホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソプロピル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩 乾燥アセトニトリル(10ml)中の上記(d)の
生成物(0.33g、1.0ミリモル)の懸濁液をビスト
リフルオロメチルシリルアセトアミド(0.93ml、
3.50ミリモル)で処理し、アルゴン下室温で1.5
時間撹拌する。得られる透明溶液を塩化ベイゾイ
ル(0.13ml、1.12ミリモル)で処理し、アルゴン
下室温で1時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、
アセトニトリル(10ml)/水(4ml)に溶かし、
室温で15分撹拌する。次いで混合物を蒸発乾固
し、アセトニトリルと共に共沸して残留水を除去
する。残渣をエーテルでトリチユレートして、粗
(S)−1−[2−[[[1−(ベンゾイルアミノ)ペ
ンチル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1
−オキソプロピル]−L−プロリンを白色固体で
得る。 この粗生成物を1N−水酸化リチウム(2.5ml、
2.5ミリモル)に溶かし、HP−20カラムにて水/
アセトニトリル勾配で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発
する。ガラス状残渣を水に溶かし、濾過(ミリポ
ア)し、凍結乾燥して(S)−1−[2−[[[1−
(ベンゾイルアミノ)ペンチル]ヒドロキシホス
フイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−
プロリン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。
[α]22=−48.8°(c=0.5、メタノール)。TLC(シ
リカゲル、塩化メチレン/酢酸/メタノール=
8:1:1),Rf=0.29。 元素分析(C20H27N2O7・2Li・1.55H2Oとし
て) 計算値:C50.02,H6.32,N5.83,P6.45 実測値:C50.02,H6.39,N5.87,P6.10 実施例 16 成分 mg (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル(Avicel)(微結晶セルロース)
……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 計 185 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調整する。すなわち、(S)−1
−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリンおよびコーンスターチ
をゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いで
ステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和す
る。混合物をタブレツト成形機で打錠して、活性
成分100mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を形
成する。 実施例1〜3および5〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調整することができる。 実施例 17 成分 mg (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 …… 7 計 350 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。すなわち、(S)−1
−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン、アビセル、および一
部のステアリン酸をスラツグする。このスラツグ
を粉砕し、#2スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸と共に混合する。混合物
をタブレツト成形機で打錠して、350mgカプセル
型錠剤とする。これらの錠剤に半分分割のための
刻み目を入れる。 実施例1〜3および5〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調製することができる。 実施例 18 本発明化合物[]を意識のある正常血圧のラ
ツトにおいてインビボでテストする。アンジオテ
ンシンを静脈内に投与すると、アンジオテンシ
ン変換酵素(ACE)を介してアンジオテンシン
に変換するため、血圧が増大する。化学物投与
後にアンジオテンシンの昇圧反応の減衰によつ
て、ACE抑制が反射する。インビボテストの操
作に関する詳細な説明は、ルビン(Rubin)らの
「L.Pharm.Exp.Therap.」(Vol.204,271〜280
頁、1978年)の“SQ14225(D−3−メルカプト
−2−メチルプロパノール−L−プロリン)、A
Novel Orally Active Inhibiton of
Angiotensin I Converting Enzyme”に記載
されている。 本発明化合物[]を経口用量で投与した後、
得られる結果を下記表に示す。用量については、
テスト化合物の分子量の差に基づく差をなくすた
め、当モル量のテスト化合物を付与しうるように
選定する。アンジオテンシンの昇圧反応の抑制
は、テスト化合物の投与前に得られる、アンジオ
テンシンに対する反応の百分率(%)で表わ
し、テスト化合物の投与後3時間にわたつて一定
間隔で測定する。この期間中に見られる最大抑制
%を、0〜100%の数値で表示する。結果の全て
は、各化合物について少なくとも4匹のラツトで
テストした平均値である。1回以上の服用量でテ
ストした化合物の場合、化合物の投与量を増大す
ると、制御レベルが増大することが認められる。
ル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を保
護すべきである。適当な保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル,t−ブトキシカルボニル,
ベンジル,ベンズヒドリル,トリチル等、および
ニトロ(グアニジニルの場合)が包含される。保
護基を水素添加、酸処理または他の公知の方法で
脱離した後、反応を終了する。 上述の如く、生成物〔〕および〔〕の分子
のプロリン部分はL−配置にある。R3およびR7
の定義に応じて、ホスホニル側鎖に他の不斉中心
が存在しうる。上述の方法において、出発物質と
してラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーを用いることができる。ジアステレオ
マー生成物を製造する場合、これらを通常のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶法で分離すること
ができる。上述の如く、本発明の経口活性化合物
〔〕の側鎖の不斉中心は、(S)配置にある。 本発明化合物〔〕を含む最終生成物〔〕
は、適当な塩形成試薬で処理することにより、対
応するジ塩化合物に変換することができる。適当
なジ塩化合物としては、ナトリウム,カリウム,
リチウムおよびカルシウムなどの医薬的に許容し
うる塩が包含される。すなわち、ジ酸生成物を水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、または水酸化カルシウムで処理して、所望の
ジ塩生成物を得ることができる。 カラニユースキーらのU.S.特許第4452790号に
記載の如く、最終生成物〔〕(その医薬的に許
容しうる塩も含む)は血圧降下剤として有用であ
る。アンギオテンシノーゲン(血漿中のプソイド
グロブリン)に対する酵素レニンの作用により、
アンギオテンシンが産生する。アンギオテンシ
ンは、アンギオテンシン変換酵素(ACE)に
よつてアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは活性昇圧物質であつて、各種哺乳動
物(たとえばヒト)のおける種々の高血圧症状の
原因物質としてかかわり合う。最終生成物〔〕
は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物
質であるアンギオテンシンの生成を削減するこ
とにより、アンギオテンシノーゲン→(レニン)
→アンギオテンシン→アンギオテンシンの連
鎖反応を干渉する。従つて、アンギオテンシン依
存高血圧症に苦しむ哺乳動物(たとえばヒト)に
最終生成物〔〕の1種(または混合物)を含有
する組成物を投与することにより、かかる高血圧
症は緩和される。 最終生成物〔〕の中で特に本発明化合物
〔〕が、経口血圧降下剤として特別有用である
ことがわかつた。本発明化合物〔〕は、テスト
動物への経口投与の結果、高レベルの生物学的有
効性を示した。 このため、血圧を降下せしめるのに本発明化合
物〔〕の量は、約0.5〜10mg/体重(Kg)/日
に基づき1日1回または2〜4回に分割した経口
投与量が適当である。 また本発明化合物〔〕は、高血圧症の治療用
利尿剤と共に配合することができる。本発明化合
物〔〕と利尿剤からなる配合剤は、1日当りの
全用量として本発明化合物〔〕約30〜600mg
(好ましくは約30〜330mg)および利尿剤約15〜
300mg(好ましくは15〜200mg)からなる有効量
で、これを必要とする哺乳動物に投与することが
できる。本発明化合物と共に配合される利尿剤の
具体例は、チアジド利尿剤(たとえばクロロチア
ジド,ヒドロクロロチアジド,フルメチアジド,
フルメチアジド,ヒドロフルメチアジド,ベンド
ロフルメチアジド,メチクロチアジド,トリクロ
ロメチアジド,ポリチアジドまたはベンズチアジ
ド)、並びにエタクリン酸,チクリナフエン,ク
ロルタリドン,フロセミド,ムソリミン,ブメタ
ニド,トリアムテレン,アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびこれらの塩である。 本発明化合物〔〕を血圧降下に使用するた
め、経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤、また非経口投与の場合は滅菌溶液も
しくは懸濁液の組成物で調剤することができる。
一般の医薬プラクテイスで要求される単位剤型
で、約10〜500mgの本発明化合物〔〕に、生理
学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、香味剤等を配合する。こ
れらの組成物または製剤における活性物質の量
は、上述の適当な用量範囲となるように選定すれ
ばよい。 また本発明化合物〔〕は、U.S.特許第
4452790号の方法に従つても製造しうることは当
然である。 次に挙げる実施例は本発明の具体例である。な
お、温度の単位は℃である。 実施例 1 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造:− a (S)−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサ
ン酸 L−リシン・モノ塩酸塩(18.3g,0.1モル)の
水溶液をAG 3−X4A(100〜200メツシユ)イオ
ン交換カラム(OH型、床容量500ml)に通し、
水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバイ
ンし、2M(4N)−硫酸(100ml、0.2モル)で酸性
化し、蒸発乾固する。 粗L−リシン・ジ硫酸塩を10%硫酸(250ml)
に溶かし、水(100ml)中の亜硝酸ナトリウム
(25.9g,0.36モル)の溶液を45〜50°(浴温)で2
時間にわたつて滴下処理する。滴下終了時、混合
物を更に45〜50°で4.5時間攪拌し、尿素を過剰の
亜硝酸で分解し、混合物をAG−50−X8イオン交
換カラム(H+型、床容量200ml)に注ぐ。カラム
を水、次いで水性アンモニア(濃アンモニア/水
=1:3)で溶離して、生成物を溶出する。ニン
ヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピン
ク半固体を得、水/エタノールより再結晶して
8.20gの(S)−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキ
サン酸を白色結晶で得る。m.p.197〜199°、[α]22 D
=−12.2°(C=1.2、水)。TLC(シリカゲル,イソ
プロパノール/濃アンモニア/水=7:2:1)、
Rf=0.16(痕跡量のリシン含有、Rf=0.22)。 b (S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−ヒドロキシヘキサン酸 IN−水酸化ナトリウム溶液(50ml)中の(S)
−6−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸
(7.5g、51.0ミリモル)の溶液を0°(氷浴)にて、
濃塩酸でpH10.0に調整し、クロロギ酸ベンジル
(8.4ml、95%、55.9ミリモル)で15分間隔で約1
ml部づつ加えて処理する。反応を通じて、1N−
水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを9.8〜10.2に
維持する。添加が終了し、pHが安定したとき、
混合物を更にpH10,0°にて45分攪拌し、次いで
一部のエチルエーテルで洗う。水溶液を濃塩酸で
pH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソ
プロピルエーテルより晶出させて、13.5gの粗生
成物を白色固体で得る。酢酸エチル/ヘキサンよ
り粗生成物を再結晶して、11.48gの(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−ヒドロキシヘキサン酸を白色結晶固体で得る。
m.p.79〜81°、[α]22 D=+4.5°、[α]365+26.8
(C=
1.1、クロロホルム)。TLC(シリカゲル、酢酸/
メタノール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=
0.19。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の(S)−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]
−2−ヒドロキシヘキサン酸(1.4g,5.0ミリモ
ル)、L−プロリン・フエニルメチルエステル・
モノ塩酸塩(1.33g、5.5ミリモル)およびトリエ
チルアミン(0.76ml、5.5ミリモル)の混合物を0°
(氷浴)にて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(0.71g,5.26ミリモル)およびジシク
ロヘキシカルボジイミド(1.08g、5.23ミリモル)
で処理する。溶液を0°で3時間攪拌し、次いで室
温まで温ため、更に1時間攪拌する。混合物を濾
過し、酢酸エチルで希釈し、5%重硫酸カリウ
ム。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過
して最後に残つた痕跡量のジシクロヘキシル尿素
を除去し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル
(35g、ウオツトマン(Whatman)LPS−1)に
て、酢酸エチル/ヘキサン(2:1)で溶離する
フラツシユクロマトグラフイーで精製し、2.24g
の1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを無色の極めて粘稠な油状物で得る。TLC(シ
リカゲル,メタノール/塩化メチレン=5:95)、
Rf=0.36。 d (2−フエニルエチル)ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 予め洗浄した水素化ナトリウム(1.45g、59.4
ミリモル、1.1当量)を乾燥ジメチルホルムアミ
ド(40ml)中アルゴン下室温で攪拌した懸濁液
に、ジベンジルホスフアイト(11.93ml、54ミリ
モル、1当量)を滴下する。1.5時間後、褐色均
質混合物をフエネチルブロミド(7.38ml)、54ミ
リモル、1当量)で処理し、次いで20分攪拌す
る。次に混合物を5%重硫酸カリウムおよび酢酸
エチルに分配し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粘稠黄色油状物
とする(20.6g)。粗油状物をヘキサン/酢酸エチ
ル(7:3)で溶離するフラツシュクロマトグラ
フイー(LPS−1シリカゲル)に付す。 生成物含有画分をプールし、蒸発して12.6gの
(2−フエニルエチル)ホスホン酸ジベンジルエ
ステルを透明無色油状物で得る。TLC(シリカゲ
ル、石油エーテル/エチルエーテル=1:1)、
Rf=0.11。 e 1−[(S)−2−[[(2−フエニルエチル)
(フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン(15ml)中の(2−フエニルエチ
ル)ホスホン酸ジベンジルエステル(1.48g、
4.04ミリモル、1.5当量)の混合物を、五塩化リ
ン(952mg、4.57ミリモル、1.7当量)で処理し、
溶液をアルゴン下75°(油浴)で2.5時間加熱する。
混合物を蒸発乾固(0.5mmHg)し、ベンゼン(10
ml)に溶かし、蒸発する。この操作を2回繰返
す。透明残渣を乾燥塩化メチレン(15ml)に溶か
し、1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テル(1.26g、2.69ミリモル、1.0当量)を加え、
混合物を0°(氷浴)に冷却し、次いでトリエチル
アミン(0.56ml、4.04ミリモル、1.5当量)および
ジメチルアミノピリジン(49mg、0.40ミリモル、
0.15当量)で処理し、0°で15分攪拌し、次いで室
温で1時間攪拌する。混合物を5%重硫酸ナトリ
ウムと塩化メチレン間に分配する。有機層を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。粗油状物をヘキサン/アセ
トン(7:3)で溶離するフラツシユクロマトグ
ラフイー(LPS−1シリカゲル)で精製する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して916mgの1−
[(S)−2−[[(2−フエニルエチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステルを透明無色油状物で得る。 f (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(2−フエニルエチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩 メタノール(10ml)、トリエチルアミン(0.53
ml、3.78ミリモル、3当量)および水(1.5ml)
の混合物中の上記(e)のフエニルメチルエステ
ル生成物(916mg、1.26ミリモル)のアルゴンで
パージした溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(184mg、20重量%)で処理し、黒色懸濁液を水素
下で5時間攪拌する。触媒をセライト(Celite)
で濾去する。濾液を蒸発し、水に溶かし、ポリカ
ーボネートフイルターおよびプレフイルターで濾
過し、再び蒸発し、1N−水酸化リチウム(5ml)
に溶かし、HP−20樹脂(多孔性架橋型ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン重合体樹脂)にて、水→
アセトニトリル勾配システムで溶離するクロマト
グラフイーに付す。生成物含有画分をプールし、
蒸発し、水(50ml)に溶かし、凍結し、凍結乾燥
して373mgの(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒ
ドロキシ(2−フエニルエチル)ホスフイニル]
オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・
ジリチウム塩をオフホワイト粒状固体で得る。
m.p.200°より大(180°で軟化)、[α]22 D=−43°
(C
=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル,イソプ
ロパノール/アンモニア/水=7:2:1)、Rf
=0.17。 元素分析(C19H27N2O6P・2Li・1.12H2Oとし
て) 計算値:C51.35,H6.63,N6.30,P6.97 実測値:C51.35,H6.75,N5.90,P6.80 実施例 2 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:
− a (3−フエニルプロピル)ホスフイン酸・1
−アダマンタンアミン塩 無水エタノ−ル(600ml)および濃硫酸(15ml)
中の3−フエニル−1−プロペン(22.3g、188.7
ミリモル)、次亜リン酸ナトリウム(60g、566ミ
リモル、3当量)の攪拌混合物に、2,2′−アゾ
ビスイソブチロニトリル(3g)を加える。白色
懸濁液を3時間還流し、更に2,2′−アゾビスイ
ソブチロニトリル(2g)を加え、混合物を16時
間以上還流する。冷却した混合物を濾過し、エタ
ノールでリンスし、蒸発して油状物とする。得ら
れる油状物を水(100ml)に溶かし、50%水酸化
ナトリウム(約25ml)を加えて塩基性(pH約13)
とし、冷却し、次いでエチルエーテル(100ml×
2)で抽出する。水性層を濃硫酸(12ml)で酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して31.55gの粗(3−フエニルプロピル)ホ
スフイン酸を透明油状物で得る。 この粗酸(18.4g、99.4ミリモル)をエチルエ
ーテル(30ml)に溶かし、アダマンタンアミン
(15.1g、100ミリモル)/エチルエーテル(60ml)
を加える。沈澱物を濾取し、エチルエーテルでリ
ンスし、減圧乾燥して29.7gの(3−フエニルプ
ロピル)ホスフイン酸・1−アダマンタンアミン
塩を白色結晶固体で得る。m.p.204〜207°、TLC
(シリカゲル,イソプロパノール/アンモニア/
水=7:2:1)、Rf=0.62。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[(3−フエニプロピ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル 1−アダマンタンアミン塩(1.61g,4.82ミリ
モル)を0.1N−塩酸(50ml)に溶解し、酢酸エ
チルで抽出して、上記アミン塩から(3−フエニ
ルプロピル)ホスフイン酸を再生する。有機層を
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発して透明油状物とする。この油状物を乾燥テ
トラヒドロフラン(20ml)に溶解し、1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン・フエニルメチルエステル(1.5g、
3.21ミリモル)で処理した後、ジシクロヘキシル
カルボジイミド(995mg、4.82ミリモル)および
メチルアミノピリジン(59mg)で処理する。室温
で5時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を5%重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この油状物を酢酸エチルに溶かし、濾過
し、蒸発し、最小量の酢酸エチルに溶かし、アセ
トン/ヘキサン(1:1)で溶離するクロマトグ
ラフイー(Sili CAR CC−7、シリカゲル)に
付す。生成物含有画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、濾過し、蒸発して2.052gの1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[[(3−フエニルプロピル)ホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを透明油状物で
得る。TLC(シリカゲル,アセトン/ヘキサン=
1:1)、Rf=0.30。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[ヒドロキシ(3−フ
エニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]−1
−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル・1−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(12ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物(2.052g、3.23ミリモル)の混
合物を過沃素酸ナトリウム水溶液(4mlの水中、
794mg、3.71ミリモル、1.15当量)で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下で一夜攪拌する。得られ
るオレンジ懸濁液を酢酸エチルと10%重硫酸カリ
ウム間に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナト
リウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して黄色半固体とする。この半固体を
酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、酢酸エチ
ル(2ml)およびエチルエーテル(5ml)に溶か
し、アダマンタンアミンのエーテル溶液(5mlの
エチルエーテル中、600mg)で処理する。沈澱物
をアルゴン雰囲気下濾取(吸湿性固体)し、次い
で乾燥して1.857gの1−[(S)−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[[ヒドロ
キシ(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル・1−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。TLC(シリカゲル、塩化メ
チレン/メタノール/酢酸=20:1:1)、Rf=
0.14。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(3−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記cの1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.857g)を1.0N−塩酸に溶解し、酢酸エチルで
抽出する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発して1−[(S)−6−[[(フ
エニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−
[[ヒドロキシ(3−フエニルプロピル)ホスフイ
ニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明油状物で得
る。この物質のメタノール(10ml)中でアルゴン
パージした溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(226mg、15重量%)で処理し、黒色懸濁液を水素
下で1.5時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セラ
イトで濾去する。残渣を水(50ml)に溶かし、ポ
リカーボネート膜で濾過し、蒸発して963mgの
(S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(3
−フエニルプロピル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色固体
で得る。m.p.165〜175°(黄色)、[α]22 D=−45.2
°
(C=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル,イソ
プロパノール/アンモニア/水=7:2:1)、
Rf=0.22。 元素分析(C20H31N2O6P・1.42H2Oとして) 計算値:C53.13,H7.55,N6.20,P6.85 実測値:C53.13,H7.31,N5.97,P6.90 実施例 3 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造:− a (4−フエニルブチル)ホスホン酸ジベンジ
ルエステル 水素化ナトリウムの50%油状分散体(1.01g、
20.8ミリモル)を、アルゴン下乾燥ジメチルホル
ムアミド(30ml)中のジベンジルホスフアイト
(5.25g,20.0ミリモル)の溶液に加える。得られ
る混合物を室温で1時間、40°(浴温)で30分攪拌
する。得られる透明黄色溶液を室温まで冷却し、
ジメチルホルムアミド(3ml)中の4−フエニル
ブチルクロリド(4.0g、23.7ミリモル)の溶液で
処理する。得られる混合物を室温で18時間、40°
で2時間攪拌する。混合物を酢酸エチル/1%重
硫酸カリウム間に分配する。有機相を水(2回)、
飽和重炭酸ナトリウム(2回)で連続して洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を酢
酸エチル/ヘキサン(3:7)で溶離するフラツ
シユクロマトグラフイー(シリカゲル、100gの
LPS−1)で精製し、(4−フエニルブチ)ホス
ホン酸ジベンジルエステルを無色のやや粘稠な油
状物で得る。 b 1−[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)
(フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステル 乾燥ベンゼン(3.0ml)中の(4−フエニルブ
チル)ホスホン酸ジベンジルエステル(595mg、
1.51ミリモル)の溶液に、五塩化リン(320mg、
1.54ミリモル)を加える。得られる混合物を、ア
ルゴン下室温で30分、60°(浴温)で45分攪拌す
る。溶液を蒸発(60°、0.5mmHg)し、ベンゼンに
溶かし、再度蒸発する。この操作を2回繰り返
す。粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン
(5.0ml)に溶かし、乾燥塩化メチレン(50ml)、
トリエチルアミン(0.35ml、2.53ミリモル)およ
びジメチルアミノピリジン(40mg)中の1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(0.72g、1.54ミリモル)の溶液で処理し、アルゴ
ン下室温で撹拌する。4時間後、混合物を酢酸エ
チル5%重硫酸カリウム間に分配する。有機相を
5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム及び
飽和塩化ナトリウムで連続して洗い、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生成物を
再度上記と同条件下で、第2バツチのホスホノク
ロリデートで処理する。上述のワークアツプおよ
びアセント/ヘキサン(3:7)で溶離するフラ
ツシユクロマトグラフイー(シリカゲル、100g
のLPS−1)による精製を行い、428mgの1−
[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルチルエス
テルを粘稠油状物で得る。TLC(シリカゲル、メ
タノール/塩化メチレン=5:95)Rf=0.45。
TCL(シリカゲル、アセトン/塩化メチレン=
2:8)の2つのスポツト(リンにおける約1:
1の異性体)Rf=0.54および0.49。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]
−1ーオキソヘキシル]L−プロリン・ジリチ
ウム塩 メタノール(15ml)、水(3ml)およびトリエ
チルアミン(0.27ml)の混合物中の上記(b)の
フエニルメチルエステル生成物(428mg、0.57ミ
リモル)の溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(10g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で3時間撹拌する。。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム溶液(0.85ml、1.7ミ
リモル)で処理し、蒸発乾固する。残渣を水に溶
かし、濾過(ミリポア)し、凍結乾燥する。粗生
成物をHP−20カラム(床容量250ml、カラム径
1インチ)にて、水→アセトニトリル(90%)の
勾配、流速5ml/分で溶離し、5ml画分を集めて
精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発乾固する。残渣を水に溶かし、濾過(ミリポ
ア)し凍結乾燥して215mgの(S)−1−[6−ア
ミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチル)
ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−
L−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。 [α]22 D=−41.4°(c=1.15、メタノール)。
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/濃アンモ
ニア/水=7:2:1),Rf=0.33。 元素分析(C21H31N2O6P・2Li・1.3H2Oとし
て) 計算値:C53.01,H7.12,N5.89,P6.51 実測値:C52.97,H7.35,N5.74,P6.2 実施例 4 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:− a (4−フエニルブチル)ホスフイン酸 無水エタノール(600ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(60g,0.566ミリモル)の懸濁液
に、濃硫酸(15ml)、4−フエニル−1−ブテン
(25.0g、0.189ミリモル)および2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル(3.0g)を加える。得られる
混合物を6時間還流し、2回目の2,2′−アゾビ
スイソブチロニトリル(2.0g)で処理し、更に16
時間還流する。冷却した混合物を濾過し、減圧濃
縮する。残渣を水(200ml)懸濁し、50%水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、二部に分けたエチ
ルエーテル(それぞれ200ml)で洗う。水性相を
濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して34.5gの粗
(4−フエニルブチル)ホスフイン酸を得る。 この粗酸(34.5g)をエチルエーテル(200ml)
に溶かし、エチルエーテル(200ml)中の1−ア
ダマンタンアミン(26.3g、0.17ミリモル)の溶
液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテ
ルで洗い、減圧乾燥して54.2gの(4−フエニル
ブチル)ホスフイン酸・1−アダマンタンアミン
塩を白色固体で得る。 m.p.192〜200°。 この1−アダマンタンアミン塩(10.5g)を酢
酸エチル/1N−塩酸(それぞれ150ml)間に分配
する。酢酸エチル相を1N−塩酸および飽和塩化
ナトリウムで洗い、無塩酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して5.57gの純(4−フエニルブチル)
ホスフイン酸を無色粘稠油状物で得る。TLC(シ
リカゲル、イソプロパノール/濃アンモニア/水
=7:2:1),Rf=0.67。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[ヒドロキシ(4−フ
エニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステル・1−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン(8.0ml)中の(4−
フエニルブチル)ホスフイン酸(0.67g、3.38ミ
リモル)および1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(1.0g、2.14ミリモル)の溶液
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.67g、
3.25ミリモル)およびジメチルアミノピリジン
(0.1g)で処理し、アンゴン下室温で撹拌する。
2時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
シリカゲルパツド(Sili CAR CC7、10g)にて
アセトン/ヘキサン(1:1)で溶離しながら濾
過する。生成物含有画分をプールし、蒸発して
1.42gの1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[[(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
無色油状物で得る。TCL(シリカゲル、アセト
ン/ヘキサン=1:1)、Rf=0.18。 上記フエニルメチルエステル(1.42g)をジオ
キサン(10ml)に溶かし、水(6ml)中の過沃素
酸ナトリウム(0.5g、2.34ミリモル)の溶液で処
理し、室温で16時間撹拌する。次いでオレンジ混
合物を酢酸エチル/1%重硫酸ナトリウム溶液間
に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物を少量の
酢酸エチル(約5ml)に溶かし、エチルエーテル
(約20ml)で希釈し、エチルエーテル(4ml)中
の1−アダマンタンアミン(0.34g、2.25ミリモ
ル)の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチ
ルエーテルで洗い、減圧乾燥して1.5gの1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチ
ル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル・
1−アダマンタンアミン塩を白色固体で得る。
m.p.129〜140°。TLC(シリカゲル、酢酸/メタノ
ール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=0.24(遊
離酸)。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記の(b)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(0.8g、0.98ミリモル)を酢酸エチル/1N−塩酸
(それぞれ20ml)間に分配する。酢酸エチル層を
1N−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する残渣を
メタノール(8.0ml)に溶かし、10%パラジウ
ム/炭素触媒(0.1g)で処理し、1気圧の水素
(バルーン)下で1.5時間撹拌する。混合物をセラ
イトで濾過し蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、
ポリカーポネートフイルターで濾過して。痕跡量
のジシクロヘキシルカル尿素を除去する。溶離剤
を蒸発して、0.14gの(S)−1−[6−アミノ−
2−[[ヒドロキシ(4−フエニルブチル)ホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリンを白色固体で得る。m.p.160〜175°(アセト
ニトリルよりトリチユレート後)、水/アセトニ
トリルより晶出した部質、m.p.187〜192°(分解)、
[α]22 D=−46.7°(c=5.05、メタノール)。TLC
(シリカゲル、イソプロパノール/アンモニア/
水=7:2:1),Rf=0.24。 元素分析(C21H33N2O6P・0.7H2Oとして) 計算値:C55.67,H7.65,N6.18,P6.84 実測値:C55.67,H7.76,N6.28,P6.55 実施例 5 (S)−1−[6−アミノ−2−[[[4−(4−フ
ルオロフエニル)ブチル]ヒドロキシホスフイニ
ル]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製
造:− a 4−フルオロフエニル−1−ブテン 蒸留エチルエーテル(400ml)中のマグネシウ
ム削りくず(8.41g,346ミリモル)および小さな
ヨウ素結晶の撹拌懸濁液を、少量の4−フルオロ
ベンジルクロリド溶液(41.4ml、50g、100mlの乾
燥エチルエーテル中、346ミリモル)で、滴下処
理する。混合物を40°(温浴)で、反応が開始する
まで加熱した後、滴下を続けて沸とうが一定とな
るように維持する。クロリドの滴下終了後、混合
物を15分間還流し、冷却し、少量のアリルブロミ
ド(60ml、692ミリモル、2当量)で反応(沸と
う)が再び開始するまで滴下処理する。ブロミド
の滴下を続けて、緩和な還流となるように維持
し、クリーム状白色沈殿物が見られる。ブロミド
の滴下終了後、混合物を乾燥した充填セライトで
濾過し、塩化アンモニウムおよび塩水で3回洗
い、次いで無水炭酸カリウム上で乾燥する。過剰
のエチルエーテルを1気圧で留去し、残渣を減圧
蒸留して40.015gの4−フルオロフエニル−1−
ブテンを透明無色液体で得る。b.p.57−58°(8〜
9mmHg)。 b [4−(4−フルオロフエニル)ブチル]ホ
スフイン酸・1−アダマンタンアミン塩 無水エタノール(600ml)および濃硫酸(15ml)
中の4−フルオロフエニル−1−ブテン(28.4g)
および次亜リン酸ナトリウム・水和物(60g)の
混合物を、2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
(3g)で処理し、4時間還流する。更に2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(2g)を加え、白
色懸濁液を一夜還流する。懸濁液を濾過し濾液を
蒸発し、水(100ml)に溶かし、50%水酸化ナト
リウム溶液(25ml)で塩基性とし、エチルエーテ
ルで2回抽出する。水性層は濃硫酸(12ml)で注
意深く酸性化し、酢酸エチルで22回抽出する。有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して36.2gの[4−(4−フルオロフエニ
ル)ブチル]ホスフイン酸を淡黄色油状物で得
る。 この粗酸の一部(10g)をエチルエーテル(25
ml)に溶解し、1−アダマンタンアミンのエーテ
ル溶液(7g、50mlのエチルエーテル中)で処理
する。沈殿物を濾取し、エチルエーテルでリンス
し、減圧乾燥して14.414gの[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ホスフイン酸・1−アダマン
タンアミン塩を白色結晶固体で得る。m.p191〜
194°。TLC(シリカゲル、イソプロパノール/ア
ンモニア/水=7:2:1)、Rf=0.57。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル [4−(4−フルオロフエニル)ブチル]ホス
フイン酸・1−アダマンタンアミン塩(1.18g)
を、1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する、有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。混合物を蒸発して696mgの[4−(4−フル
オロフエニル)ブチル]ホスフイン酸を得る。こ
の酸(696mg、3.22ミリモル、1.5当量)を乾燥テ
トラヒドロフラン(15ml)に溶解し、1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L
−プロリン・フエニルメチルエステル(1.01g、
2.15ミリモル、1当量)とコンバインし、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(664mg、3.22ミリモ
ル、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン
(39mg、0.15当量)で処理する。白色懸濁液をア
ルゴン下室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。
濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状残渣とする。シリカゲル
(Sili CAR CC−7)の0.75インチパツドにてエ
チルエーテル/アセトン(8:2)で溶離するク
ロマトグラフイーに付し、不純物を除去する。生
成物含有画分をプールし、蒸発して粗1−[(S)
−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−2−[[[4−(4−フルオロフエニル)ブチ
ル]ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
油状物で得る。TLC(シリカゲル、エチルエーテ
ル/アセトン=8:2),Rf=0.09。 d 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロ
フエニル)ブチル]ヒドロキシホスフイニル]
オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリ
ン・フエニルメチルエステル ジオキサン(10ml)中の上記(c)の粗フエニ
ルメチルエステル生成物の混合物を、過沃素酸ナ
トリウム水溶液(791mg、3.70ミリモル、1.15当
量、3.0mlの水中)で処理し、混合物をアルゴン
下一夜撹拌する。黄色懸濁液を水で希釈し、濾過
し、次いで1%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム
(消色に十分量)、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状
物/エチルエーテル(10ml)の溶液を、1−アダ
マンタンアミンのエーテル溶液(487mg、5mlの
エチルエーテル中)で処理する。沈殿した塩をア
ルゴン下で濾取し、減圧乾燥する。この塩を元の
遊離酸に変換する。すなわち、1.0N−塩酸と酢
酸エチル間に分配し、有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1.25gの1
−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[[[4−(4−フルオロフエニ
ル)ブチル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステルを淡黄色油状物で得る。TLC
(シリカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸
=2:0:1:1),Rf=0.62。 e (S)−1−[6−アミノ−2−[[[4−(4−
フルオロフエニル)ブチル)ヒドロキシホスフ
イニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−
プロリン メタノール(15ml)中の上記(d)のフエニル
メチルエステル生成物(1.25g)のアルゴンパー
ジした溶液に、20%パラジウム/炭素触媒(188
mg、15重量%)を加える。黒色懸濁液を水素下で
45分撹拌する。触媒を乾燥した充填セライトで濾
去し、濾液を蒸発して3〜5ml容量とする。水
(50ml)を加え、残留沈殿ジシクロヘキシル尿素
をポリカーボネート膜で濾去する。減圧濃縮し
て、788mgの(S)−1−[6−アミノ−2−[[[4
−(4−フルオロフエニル)ブチル)ヒドロキシ
ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキシル]−
L−プロリンを白色固体で得る。m.p.178〜185°
(黄色)、[α]22=−41.8°(c=0.5、メタノール
)。
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/アンモニ
ア/水=7:2:1),Rf=0.24。 元素分析(C21H32N2O6F・1.6H2Oとして) 計算値:C51.76,H7.28,N5.75,F3.90, P6.36 実測値:C51.79,H7.04,N5.36,F3.90, P6.40 実施例 6 (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(5−フエニルペンチル)ホスフイニル]オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリンの製造:
− a 5−フエニル−1−ペンテン 塩化メチレン(150ml)中のジクロム酸ピリジ
ウム(37.6g、0.10モル)の懸濁液を4−フエニ
ールブタノール(9.20g、61.2ミリモル)で処理
し、室温で16時間撹拌する。混合物を更にジクロ
ム酸ピリジウム(10.0g、26.6ミリモル)で処理
し、更に6時間撹拌する。次いで混合物をエチル
エーテル(約200ml)で希釈し、 セライト/フロリジル(Florisil)の層状パツド
にてエチルエーテルで溶離しながら濾過する。濾
液を濃縮して8.85gの粗4−フエニルブタナール
を得る。TLC(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサ
ン、=1:1)、Rf=0.74。 ベンゼン(200ml)中のメチルトリフエニルホ
スホニウムブロミド(17.4g、48.7ミリモル)の
懸濁液にアルゴン下室温で、ヘキサメチルジシラ
ザン・カリウムの0.6Mトルエン溶液)72.0ml、
43.2ミリモル)を滴下する。室温で45分撹拌後、
ベンゼン(10ml)中の粗アルデヒド(8.85g)の
溶液を滴下し、得られる混合物を室温で3時間撹
拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液に注ぎ、5%重硫酸カリウムおよび飽和塩
化ナトリウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒をビグレオウクス
(Vigreaux)カラムして1気圧で留去する。残渣
をエチルエーテルに溶かし、トリフエニルホスフ
インオキシドを濾去し、濾液を減圧蒸留して、
4.71gの5−フエニル−1−ペンテンを無色液体
で得る。b.p90〜95°(20mmHg)。 b (5−フエニルペンチル)ホスフイン酸 無水エタノール(100ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(10.0g,94.3ミリモル)、濃硫酸
(2.5ml)および5−フエニル−1−ペンテン
(4.61g、31.6ミリモル)の混合物を、2,2′−ア
ゾビスイソブチロニトリル(0.5g)で処理し、4
時間還流する。次いで混合物を2回目の2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(0.5g)で処理し、
更に16時間還流する。3回目の2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル(0.5g)を加え、更に還流を
5時間続ける。混合物を濾過し、蒸発乾固する。
残渣を水(約100ml)に懸濁し、3N−水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、エチルエーテル(100
ml×2)で洗う。水性相を2M−硫酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して5.51gの粗(5−フエニル
ペンチル)ホスフイン酸を粘稠液体で得る。この
粗酸をエチルエーテル(約50ml)に溶かし、エチ
ルエーテル(20ml)中の1−アダマンタンアミン
(4.0g、26.5ミリモル)の溶液で処理する。白色
沈澱物を集め、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥
して7.73gの(5−フエニルペンチル)ホスフイ
ン酸・1−アダマンタンアミン塩(m.p182〜
184°)を白色固体で得る。この1−アダマンタン
アミン塩(2.0g)を酢酸エチルと1N−塩酸間に
分配する。有機相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して1.13gの純(5−フエニルペンチル)
ホスフイン酸を無色粘稠液体で得る。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[[5−(フエニルペンチ
ル)ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステル・1−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン(5.0ml)中の(5−
フエニルペンチル)ホスフイン酸(0.86g、4.06
ミリモル)および1−[(S)−6−[[(フエニルメ
チル)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(1.2g、2.56ミリモル)の混合物
を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.85g、
4.13ミリモル)およびジメチルアミノピリジン
(0.10g)で処理し、アルゴン下室温で撹拌する。
3時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過す
る。濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
残渣を酢酸エチル/ヘキサンに溶かし、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、再度濾過する。粗生成物
をシリカゲルパツト(sili CAR CC−7)にて
アセトン/ヘキサン(1:1)で溶離しながら濾
過し、極性不純物を除去する。TLC(シリカゲ
ル,酢酸エチル/アセトン=8.2),Rf=0.27。 この精製した1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−[[(5−フエニ
ルペンチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキ
ソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステルをジオキサン(9ml)に溶かし、水(5
ml)中の過ヨウ素酸ナトリウム(0.63g、2.94ミ
リモル)の溶液で処理する。得られる混合物をア
ルゴン下室温で16時間撹拌する。次いで混合物を
1%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。
有機相を希重亜硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。粗生成物を少量の酢酸エチル(5
ml)に溶かし、エチルエーテル(約50ml)で希釈
し、エチルエーテル(5ml)中の1−アダマンタ
ンアミン(0.4g、2.65ミリモル)の溶液で処理す
る。混合物を蒸発乾固し、固体残渣をエチルエー
テル/ヘキサンでトリチユレートして、1.791gの
1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[[(5−フエニルペンチル)ヒ
ドロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル・1−アダマンタンマミン塩を白色固体で得
る。m.p.103〜105°。TLC(シリカゲル、酢酸/メ
タノール/塩化メチレン=1:1:20)、Rf=
0.25(遊離酸)。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキ
シ(5−フエニルペンチル)ホスフイニル]オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.790g、21.6ミリモル)を酢酸エチル/1N−塩
酸(それぞれ50ml)間に分配する。酢酸エチル相
を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してフエニ
ルメチルエステル生成物を粘稠油状物で得る。 このフエニルメチルエステルをメタノール(12
ml)に溶かし、10%パラジウム/炭素触媒
(0.2g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で2時間撹拌する。更に20%水酸化パラジウム/
炭素触媒(0.16g)を加え、混合物を更に2時間
水素添加する。混合物をセライトで濾過し、蒸発
する。残渣を十分な(溶解に)メタノールを有す
る水に溶かし、溶液をポリカーボネート膜で濾過
する。濾液を蒸発して、0.946gの(S)−1−[6
−アミノ−2−[[ヒドロキシ(5−フエニルペン
チル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンを白色結晶固体で得る。m.
p.145〜149°(140°で収縮)、[α]22 D=−41.6°(
c=
0.65、メタノール)。TLC(シリカゲル、イソプロ
パノール/濃アンモニア/水=7:2:1),Rf
=0.23。 元素分析(C22H35N2O6P・1.5H2Oとして) 計算値:C54.87,H7.94,N5.82,P6.43 実測値:C54.83,H7.54,N5.59,P6.20 実施例 7 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a ペンチルホスフイン酸 無水エタノール(500ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(56g)の撹拌懸濁液に、濃硫酸
(14ml)を加え、次いで1−ペンテン(11.9g、
0.17モル)および2,2′−アゾビスブチロニトリ
ル(2.7g)を加える。反応フラスコにドライアイ
スコンデンサーを備えつけ、反応混合物を一夜加
熱還流する。冷却した混合物を焼結フラスコで濾
過し、濾液を減圧濃縮する。得られる透明油状物
を水(100ml)に溶解し、50%水酸化ナトリウム
で塩基性(pH13)とし、エチルエーテル(100ml
×2)で洗う。水溶液を濃硫酸で酸性化
(pH1.5)し、生成物を酸性エチル(300ml)で抽
出する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して21.7gのペンチル
ホスフイン酸を透明無色油状物で得る。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ペンチルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル ペンチルホスフイン酸(0.94g、6.9ミリモル)
をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(3.22g、6.0ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(1.42g、6.0ミリモル)およびジメチル
アミノピリジン(0.15g)を加える。白色懸濁液
をアルゴン下室温で6時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル(200ml)で希釈し、濾過し、濾液を5
%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧濃縮して4.1gの粗1−[(S)−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ペンチ
ルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペンチル
ホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン(45ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物の溶液を、水(17ml)中の過沃
素酸ナトリウム(1.5g、7ミリモル)の溶液で処
理する。得られる混合物をアルゴン下室温で一夜
撹拌する。淡褐色溶液を酢酸エチル(250ml)で
希釈し、10%重硫酸カリウム(100ml)、水4%重
亜硫酸ナトリウム(100ml)、、塩水で連続して洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して4.3gの粗1−[(S)−6−[[(フエニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペ
ンチルホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル
を得る。 このフエニルメチルエステル(4.3g)を酢酸エ
チル(20ml)に溶解し、酢酸エチル(15ml)中の
1−アダマンタンアミン(2.0g)を加える。沈澱
した塩を集めて、5.0gの1−[(S)−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒ
ドロキシペンチルホスフイニル))オキシ]−1−
オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル・1−アダマンタンアミン塩を白色固
体で得る。この塩(5.0g)を1N−塩酸と酢酸エ
チル間に分配する。有機相を塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して2.8gの1
−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[(ヒドロキシペンチルホスフ
イニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステルを得る。 d 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヒドロキシ
ペンチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン メタノール(20ml)中の上記(c)のフエニル
メチルエステル生成物の溶液に、20%パラジウ
ム/炭素触媒を加え、混合物を大気圧で45分水素
添加する。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧
濃縮する。残渣を水(10ml)に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、濾液を3mlに濃縮する。生
成物が0°でゆつくり晶出し、次いでこれを濾取
し、減圧乾燥して0.92gの1−[(S)−6−アミノ
−2−[(ヒドロキシペンチルホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色
固体で得る。m.p.175〜179°(分解)、[α]22 D=−
65°(c=0.51、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.24。 元素分析(C16H31N2PO6P・1.2H2Oとして) 計算値:C48.04,H8.42,N7.00,P7.74 実測値:C48.11,H8.39,N6.90,P7.45 実施例 8 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a ヘキシルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメトシキホルムアミド(45ml)中の予め
洗浄した水酸化ナトリウム(1.61g、67.1ミリモ
ル)の懸濁液に、亜リン酸ジベンジル(13.48ml、
61ミリモル)を滴下する。褐色混合物をアルゴン
下室温で2時間撹拌する。次いで、n−ヘキシル
ブロミド(8.5ml、60.6ミリモル)を加え、混合
物を室温で30分撹拌し、次いで5%重硫酸ナトリ
ウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
黄色油状物とし、これをフラツシユクロマトグラ
フイー(LPS−1シリカゲル)に付し、ヘキサ
ン/酢酸エチル(8:2)で溶離する。生成物含
有画分をプールし、蒸発して9.33gのヘキシルホ
スホン酸ジベンジルエステルを透明無色油状物で
得る。 b 1−[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキ
シルホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエニル
メトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエ
ステル 乾燥ベンゼン(5ml)中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル(1.5g、4.5ミリモル)の溶
液を、五塩化リン(0.95g、4.57ミリモル)で処
理し、アルゴン下70℃(浴温)で1.5時間加熱す
る。溶液を蒸発乾固(0.5mmHg、70°)し、残渣を
ベンゼン(約3ml)に溶かし、再度蒸発する。 得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メ
チレン(10ml)に溶かし、塩化メチレン(5ml)
中の1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル(1.4g、3.0ミリモル)の溶液
で処理する。得られる溶液を氷浴で冷却し、トリ
エチルアミン(0.83ml、6.0ミリモル)およびジ
メチルアミノピリジン(0.1g)で処理し、室温ま
で温める。室温で2時間撹拌後、混合物を酢酸エ
チルと5%重硫酸カリウム間に分配する。有機相
を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、
飽和塩化ナトリウ溶液で連続して洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物をシ
リカゲル(LPS−1、80g)にてアセトン/ヘキ
サン(3:7)で溶離し、次いで中性アルミナ
(活性、60g)にてアセトン/ヘキサン(3:
7)で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに
付して精製を行い、0.95gの1−[(S)−2−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1
−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメ
チルエステルを無色粘稠油状物で得る。TLC(シ
リカゲル、アセトン/塩化メチレン=2:8)の
2つの重複スポツト(リンでの異性体),Rf=
0.69および0.66。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(30ml)、水(6ml)およびトリエ
チルアミン(0.6ml)の混合物中の上記(b)の
フエニルメチルエステル生成物(0.91g、1.29ミ
リモル)の溶液を、10%パラジウム/炭素触媒
(0.2g)で処理し、1気圧の水素(バルーン)下
で1.5時間撹拌する。混合物をセライトで濾過し、
触媒をメタノールで十分に洗う。コンバインした
濾液を2N−水酸化リチウム(1.9ml、3.8ミリモ
ル)で処理し、蒸発乾固する。ガラス状残渣を水
に溶かし、濾過(ミリポア)し、HP−20カラム
(床容量250ml、径1インチ)でクロマトグラフイ
ーに付し、水(100%)→アセトニトリル(90%)
の勾配で流速5ml/分にて溶離し、5ml画分を集
める。生成物含有画分をコンバインし、蒸発す
る。残渣を水に溶かし、濾過(ミリポア)し、凍
結乾燥して368mgの(S)−1−[6−アミノ−2
−[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・ジリチ
ウム塩を白色粒状固体で得る。m.p.223〜226°(分
解)、[α]22 D=−50.1°(c=1.12、メタノール)
、
TLC(シリカゲル、イソプロパノール/濃アンモ
ニア/水=7:2:1),Rf=0.34。 元素分析(C17H31N2O6P・2Li・0.38H2Oとし
て) 計算値:C49.67,H7.79,N6.83,P7.53 実測値:C49.67,H8.16,N6.83,P7.1 実施例 9 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヘキシルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリン a ヘキシルホスフイン酸1−アダマンタンアミ
ン塩 無水エタノール(600ml)中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物(60g、566ミリモル、3.0当量)
の懸濁液に、濃硫酸(15ml)を加えた後1−ヘキ
セン(15.9g、189ミリモル、1当量)を加える。
混合物を2,2′−アゾビスイソブチロニトリル
(2.0g)で処理し、4時間還流し、再度2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(2.0g)で処理し、
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水(200ml)に懸濁し、50%水酸
化ナトリウム溶液(約25ml)で塩基性とし、次い
でエチルエーテル(200ml×2)で洗う。水性相
を濃硫酸(12ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発して24.82gの粗ヘキシルホスフ
イン酸を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸(15g、100ミリモル)を酢酸エチル
(200ml)に溶かし、酢酸エチル(200ml)中の1
−アダマンタンアミン(15.1g,100ミリモル)の
溶液で処理する。沈澱した塩を濾取し、減圧乾燥
して27.77gのヘキシルホスフイン酸1−アダマン
タンアミン塩を得る。TLC(シリカゲル、イソプ
ロパノール/アンモニア/水=7:2:1),Rf
=0.64。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(1.45g、4.82ミリモル、1.5当量)を1.0N−塩酸に
溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
ヘキシルホスフイン酸を透明油状物で得る。この
油状物を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)に溶解
し、1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テル(1.5g、3.21ミリモル1当量)、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(995mg、4.82ミリモル、
1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(59mg、
0.15当量)を加える。白色懸濁液をアルゴン下室
温で5時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾
液を5%重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状物を酢酸
エチル(5ml)に溶かし、シリカゲル(Sili
CAR CC−7)のパツドにてエチルエーテル/
アセトン(3:2)で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成分画分をプールし、蒸発し、酢酸
エチルに溶かし、再度濾過し、蒸発して2.145gの
1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−2−[(ヘキシルホスフイニル)オ
キシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フ
エニルメチルエステルを油状半固体で得る。
TLC(シリカゲル、エチルエーテル/酢酸エチ
ル),Rf=0.24。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルヒドロキシ
ホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(12ml)中の上記bのフエニルメチ
ルエステル生成物(2.145g、3.57ミリモル)の混
合物を、過沃素酸ナトリウム水溶液(79.1mg、
3.7ミリモル1.15当量、4mlの水中)で処理する。
白色懸濁液をアルゴン下室温で一夜撹拌する。オ
レンジ懸濁液を1%重硫酸カリウムと酢酸エチル
間に分配する。有機相を水、希重硫酸ナトリウム
消色するのに十分な量)、塩水で洗い、次いで無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。残渣を酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、混合物を蒸発させる。粗
油状物を酢酸エチル(4ml)およびエチルエーテ
ル(10ml)に溶解し、これを1−アダマンタンア
ミンのエーテル溶液(600mg、5mlのエチルエー
テル中)で処理して、精製を行う。沈澱した固体
をアルゴン雰囲気下で濾過し、減圧乾燥して
2.205gの1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[(ヘキシルヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・1−アダマンタンアミン塩をオ
フホワイト固体で得る。m.p.133〜136°。TLC(シ
リカゲル、塩化メチレン/メタノール/酢酸=
20:1:1)、Rf=0.27。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヘキシルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
(2.205g)を1.0N−塩酸(50ml)に溶解し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して1−[(S)−6
−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。この油
状物をメタノール(10ml)に溶解し、溶液にアル
ゴンを吹込みパージし、次いで10%パラジウム/
炭素触媒(265mg、15重量%)を加える。黒色懸
濁液を水素下で1時間撹拌する。触媒を乾燥した
充填セライトで濾去し、濾液を蒸発する。固体白
色残渣を水(50ml)に溶かし、ポリカーボネート
膜で濾過し。蒸発し、アセトニトリルと共に1回
共沸し、1.003gの(S)−1−[6−アミノ−2−
[(ヘキシルヒドロキシホスフイニル)オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリンを白色粒状
固体でえる。m.p.160〜170°(黄色)、[α]22 D=−
49°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.26。 元素分析(C17H33N2O6P・1.0H2Oとして) 計算値:C49.75,H8.60,N6.83,P7.55 実測値:C49.79,H8.44,N6.72,P7.20 実施例 10 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプチルヒド
ロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a ペンチルホスフイン酸・1−アダマンタンア
ミン塩 無水エタノール(225ml)中の1−ヘプテン
(6.6g 、67.2ミリモル)の溶液に、次亜リン酸
ナトリウム(22.5g、212ミリモル)を加えた後、
濃硫酸(5.6ml)を加える。この混合物を2,
2′−アゾビスイソブチロニトリル(1.1g)で処理
し、5時間還流し、再度2,2′−アゾビスイソブ
チロニトリル(0.7g)で処理し、一夜還流する。
反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。濃縮物を水(70ml)で希釈し、50%水酸化ナ
トリウムで塩基性とし、エチルエーテル(100ml
×2)で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧濃縮して11.9gの粗ヘプチルホスフイン
酸を粘稠油状物で得る。この粗酸の酢酸エチル
(70ml)溶液を、100mlの酢酸エチル中の1−アダ
マンタンアミン(10.6g)で処理する。沈澱した
塩を濾過し、減圧乾燥して18.5gのヘプチルホス
フイン酸・1−アダマンタンアミン塩を得る。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルホスフイニ
ル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩
(3.15g、10ミリモル)を1N−塩酸に溶解し、酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して1.7gの
ヘプチルホスフイン酸を得る。この酸を1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル
(3.12g、6.66ミリモル)と共に乾燥テトラヒドロ
フラン(20ml)に溶解し、0°に冷却する。ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(2.06g、10ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(0.12g)を加え、
反応混合物をアルゴン下0°で5時間、室温で一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチル(120ml)で希釈
し、濾過し、濾液を5%重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られ
る油状物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、シリカ
ゲルパツト(Sili CAR CC−7の0.75インチパツ
ド)ヘ層に分け、エチルエーテル/アセトン
(8:2)で濾過によつて溶離する。濾液を減圧
濃縮して、3.95gの粗1−[(S)−6−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプ
チルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステルを
得る。TLC(シリカゲル、エチルエーテル/アセ
トン=8:2),Rf=0.15。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒドロキシ
ホスフイニル))オキシ]−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル ジオキサン(20ml)中の上記(b)のフエニル
メチルエステル生成物(3.95g、6.2ミリモル)を
過沃素酸ナトリウムの水溶液(1.7g、8.0ミリモ
ル、10mlの水中)で処理する。白色懸濁液をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル(150ml)で希釈し、有機相を1%重硫酸カ
リウム(50ml×2)、水、(塩水50ml×2)で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
3.7gの粗1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)
カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステルを得
る。 この粗フエニルメチルエステル生成物の酢酸エ
チル/エチルエーテル(1:25)溶液に、1−ア
ダマンタンアミン(1.0g)/エチルエーテル(10
ml)を加える。沈澱した固体を濾過し、乾燥して
3.0gの1−アダマンタンアミン塩生成物を得る。
この塩生成物を酢酸エチル(100ml)と1N−塩酸
(50ml)間に分配する。有機相を水、塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して
2.1gの精製した1−[(S)−6−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘ
キシル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ルを得る。 d 1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)のフエニルメチルエステル生成物
(2.1g)をメタノール(20ml)中、20%水酸化パ
ラジウム/炭素触媒を用いて1時間水素添加す
る。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。得られる油状物を水(30ml)に溶解し、この
溶液をポリカーボネート膜で濾過する。濾液を20
mlに蒸発し、晶出した生成物を濾過し、減圧乾燥
して0.7gの1−[(S)−6−アミノ−2−[(ヘプ
チルヒドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリンを得る。m.p.180〜
186°(190°で分解)、[α]22 D=−54.4°(c=0.5
、メ
タノール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.23。 元素分析(C21H35N2PO6P・0.8H2Oとして) 計算値:C51.37,H8.77,N6.66,P7.36 実測値:C51.43,H8.45,N6.57,P7.10 実施例 11 (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヒドロキシオ
クチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキ
シル]−L−プロリンの製造:− a オクチルホスフイニル酸・1−アダマンタン
アミン塩 無水エタノール中の次亜リン酸ナトリウム・水
和物(60g)および1−オクテン(21.2g)の懸濁
液に、濃硫酸(15ml)を加え、混合物を2,2′−
アゾビスイソブチロニトリル(3.0g)で処理す
る。懸濁液を3時間還流し、更に2,2′−アゾビ
スイソブチロニトリル(1.0g)を加え、混合物を
更に16時間還流する。冷却した混合物を濾過し、
濾液を蒸発し、水(200ml)に懸濁し、50%水酸
化ナトリウム(約25ml)で塩基性(PH13)と
し、エチルエーテル(200ml×2)で洗う。水性
相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して28.86gの粗オクチルホスフイン酸
を無色粘稠油状物で得る。 この粗酸(17.8g)を酢酸エチル(200ml)に溶
解し、1−アダマンタンアミンの酢酸エチル溶液
(15.1g、200mlの酢酸エチル中)で処理する。沈
澱した塩を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥
して29.5gのオクチルホスフイン酸・1−アダマ
ンタンアミン塩を白色固体で得る。TLC(シリカ
ゲル、イソプロパノール/アンモニア/水=7:
2:1),Rf=0.63。 b 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(オクチルホスエフイ
ニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステル 上記(a)の1−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して透明油状物とする。この酸(857mg、
2.60ミリモル、1.5当量)および1−[(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステル(811mg、1.73ミ
リモル、1.0当量)/乾燥テトラヒドロフラン
(15ml)の混合物を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(536mg、2.6ミリモル、1.5当量)および
ジメチルアミノピリジン(180mg、0.51当量)で
処理する。得られる白色懸濁液をアルゴン下一夜
撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を5%重硫酸カリ
ウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣
を酢酸エチルに溶かし、0.75インチパツドのシリ
カゲル(Sili CAR CC−7)にてクロマトグラ
フイーに付し、エチルエーテル/アセトン(3:
2)で溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロ
ヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発して1−
[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−2−[(オクチルホスエフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエ
ニルメチルエステルを透明油状物で得る。TLC
(シリカゲル、エチルエーテル/アセトン=8:
2),Rf=0.18。 c 1−[(S)−6−[[(フエニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]−2−[(ヒドロキシオクチル
ホスフイニル)オキシ]−1−オキソヘキシル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1
−アダマンタンアミン塩 ジオキサン(10ml)中の上記(b)のフエニル
メチルエステル生成物(909mg、1.45ミリモル)
の混合物を過沃素酸ナトリウムの水溶液(357mg、
1.15当量、4mlの水中)で処理し、混合物をアル
ゴン下室温で一夜撹拌する。オレンジ懸濁液を酢
酸エチルと1%重硫酸カリウム間に分配する。有
機相を水、亜重硫酸ナトリウム、塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物と
する。この粗油状物を酢酸エチル(2ml)および
エチルエーテル(10ml)に溶解し、1−アダマン
タンアミンのエーテル溶液(260mg、1.7ミリモ
ル、10mlのエチルエーテル中)で処理して精製を
行う。沈澱した塩をアルゴン雰囲気下で濾取し、
次いで減圧乾燥して875mgの1−[(S)−6−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2
−[(ヒドロキシオクチルホスフイニル)オキシ]
−1−オキソヘキシル]−L−プロリン・フエニ
ルメチルエステル・1−アダマンタンアミン塩を
白色固体で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレ
ン/メタノール/酢酸=20:1:1),Rf=0.57。 d (S)−1−[6−アミノ−2−[(ヒドロキシ
オクチルホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン 上記(c)の1−アダマンタンアミン塩生成物
を1.0N−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して709mgの1−[(S)−6−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(ヒド
ロキシオクチルホスフイニル)オキシ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステルを透明油状物で得る。 この油状物(709mg)のメタノール(11ml)中
でアルゴンパージした溶液を、10%パラジウム/
炭素触媒(106mg、15重量%)で処理する。黒色
懸濁液を水素下で1.5時間撹拌する。触媒を乾燥
した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発し、水
(50ml)に溶かし、ポリカーボネート膜で濾過し、
蒸発する。残渣をアセトニトリルと共に1回共沸
し、減圧乾燥して398mgの(S)−1−[6−アミ
ノ−2−[(ヒドロキオクチルホスフイニル)オキ
シ]−1−オキソヘキシル]−L−プロリンを水和
白色固体で得る。m.p.168〜172°(分解)。[α]22 D
=
−48°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカゲル、
イソプロパノール/アンモニア/水=7:2:
1),Rf=0.22。 元素分析(C19H37N2O6P・1.5H2Oとして) 計算値:C50.99,H9.01,N6.26,P6.92 実測値:C50.99,H8.62,N6.25,P6.70 実施例 12 (S)−1−[6−アミノ−2−[(オクチルヒド
ロキシホスフイニル)オキシ−1−オキソヘキシ
ル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:− a オクチルホスホン酸ジベンジルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(45ml)中の予めヘ
キサンで洗つた水素化ナトリウム(1.43g、57ミ
リモル、1.1当量)の懸濁液を、亜リン酸ジベン
ジル(11.5ml、52ミリモル、1当量)で滴下処理
し、混合物を室温で2時間撹拌する。n−オクチ
ルブロミド(8.95ml、52ミリモル、1当量)を加
え、得られる懸濁液(臭化ナトリウムの沈澱から
見られる)をアルゴン下室温で3.5時間撹拌する。
混合物を5%重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分
配する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物とする
(16.88g)。粗油状物をシリカゲル(LPS−1)に
てヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶離するフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、精製を行
う。生成物含有画分を蒸発して、8.51gのオクチ
ルホスホン酸ジベンジルエステルを透明油状物で
得る。TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル
=8:2),Rf=0.14。 b 1−[(S)−2−[[(オクチル)(フエニルメ
トキシ)ホスフイニル]オキシ]−6−[[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オ
キソヘキシル]−L−プロリン・フエニルメチ
ルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中のオクチルホスホン酸
ジベンジルエステル(644mg、1.72ミリモル、1.5
当量)の混合物を、五塩化リン(379mg、1.82ミ
リモル、1.7当量)で処理し、混合物をアルゴン
下75°(油浴)で3時間撹拌する。混合物を蒸発乾
固(0.5mmHg)し、ベンゼン(10ml)に溶かし、
蒸発し、この操作を更に2回繰返す。残渣を乾燥
塩化メチレン(10ml)に溶かし、1−[(S)−6
−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−
2−ヒドロキシ−1−オキソヘキシル]−L−プ
ロリン・フエニルメチルエステル(500mg、1.07
ミリモル、1当量)を加え、溶液を0°に冷却(氷
浴)し、トリエチルアミン(0.24ml、1.72ミリモ
ル、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン
(21mg、0.15当量)で処理し、0°で30分、室温で
1.5時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと5%
重硫酸カリウム間に分配し、有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して淡
褐色油状物とする865mg)。粗油状物をシリカゲル
(LPS−1)にてヘキサン/アセトン(7:3)
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付
し、精製を行う。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発し、残つた極性不純物を中性アルミナ
(活性)にて、ヘキサン/アセトン(7:3)
で溶離しながら濾去する。生成物含有画分をコン
バインし、蒸発して282mgの1−[(S)−2−
[[(オクチル)(フエニルメトキシ)ホスフイニ
ル]オキシ]−6−[[(フエニルメトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−1−オキソヘキシル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを透明無色油状物
で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレン/アセ
トン=4:1),Rf=0.53。 c (S)−1−[6−アミノ−2−[(オクチルヒ
ドロキシホスフイニル)オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(6ml)、水(0.5ml)およびトリエ
チルアミン(0.16ml、1.16ミリモル、3当量)中
の上記(b)のフエニルメチルエステル生成物
(280mg、0.387ミリモル)のアルゴンパージした
溶液に、10%パラジウム/炭素触媒(56mg、20重
量%)を加える。黒色懸濁液を水素下で1時間撹
拌する。乾燥した充填セライト、次いでポリカー
ボネートフイルターおよびプレフイルターで連続
的に濾過して、触媒を除去する。濾液を蒸発させ
て白色油状物とし、これを1.0N−水酸化リチウ
ム(3ml)に溶かし、クロマトグラフイー(HP
−20樹脂)に付し、水→アセトニトリル勾配シス
テムで溶離する。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発して100mgの毛羽だつた白色の(S)−1
−[6−アミノ−2−[(オクチルヒドロキシホス
フイニル)オキシ−1−オキソヘキシル]−L−
プロリン・ジリチウム塩を得る。m.p.205〜209°
(190°で軟化)。[α]22=−43.6°(c=0.5、メタ
ノ
ール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノール/
アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.26。 元素分析(C19H35N5O6P・2Li・2.3H2Oとし
て) 計算値:C48.16,H8.42,N5.91,P6.54 実測値:C48.11,H8.06,N5.65,P6.50 実施例13 (S)−1−[2−[[ヒドロキシ(4−フエニル
ブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソプ
ロピル]−L−プロリン・ジリチウム塩の製造:
− a 1−[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)フ
エニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−1
−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中の(4−フエニルブチ
ル)ホスホン酸ジベンジルエステル(1.5g、3.58
ミリモル)の撹拌溶液を、五塩化リン(820mg、
3.94ミリモル、1.1当量)で処理し、アルゴン下
75°(油浴)で3時間加熱する。混合物を蒸発
(0.5mmHg)し、ベンゼン(8ml)に溶かし、再
び蒸発し、更にこの操作を2回繰返す。残渣を乾
燥塩化メチレン(10ml)に溶かし、0°(氷浴)に
冷却し、1−[(S)−2−[[(ヒドロキシ−1−オ
キソプロピル]−L−プロリン・フエニルメチル
エステル[U.S.特許第4452790号の実施例2cの記
載に準じ製造](646mg、2.33ミリモル、0.65当
量)、トリエチルアミン(0.502ml、3.58ミリモ
ル、1当量)、およびジメチルアミノピリジン
(44mg、0.358ミリモル、0.1当量)で処理する。
室温で2時間撹拌後、混合物を5%重硫酸カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。有機層を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄
色油状物とする。粗油状物をシリカゲル(LPS−
1)にてヘキサン/アセトン(7:3)で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーに付す。生成物
含有画分をコンバインし、蒸発して869mgの1−
[(S)−2−[[(4−フエニルブチル)(フエニル
メトキシ)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
プロピル]−L−プロリン・フエニルメチルエス
テルを透明油状物で得る。TLC(シリカゲル、塩
化メチレン/メタノール=9:1),Rf=0.51。 b (S)−1−[2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキ
ソプロピ]−L−プロリン・ジリチウム塩:− メタノール(10ml)、水(2ml)およびトリエ
チルアミン(641ml、4.6ミリモル、3当量)中の
上記(a)のフエニルメチルエステル生成物
(860mg、1.53ミリモル)のアルゴンパージした溶
液に、10%パラジウム/炭素触媒(129mg、15重
量%)を加え、懸濁液を水素下で1時間撹拌す
る。混合物をセライトで濾過し、蒸発し、水(5
ml)に溶かし、ポリカーボネートフイルターおよ
びプレイフイルターで濾過し、次いでAG−50W
−X8樹脂(Li+型)にてクロマトグラフイーに付
す。生成物含有画分をコンバインし、凍結乾燥し
て552mgの白色粒状の(S)−1−[2−[[ヒドロ
キシ(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソプロピル]−L−プロリン・ジリ
チウム塩を得る。[α]22 D=−58.6°(c=0.5、メタ
ノール)。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.48。 元素分析(C18H24NO6P・2Li・2.5H2Oとし
て) 計算値:C49.10,H6.64,N3.18,P7.03 実測値:C49.17,H6.39,N3.18,P6.70 実施例 14 (S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホスフ
イニル)オキシ]−1−オキソプロピル]プロリ
ン・ジリチウム塩の製造:− a 1−[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキ
シルホスフイニル)オキシ]−1−オキソプロ
ピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル フエニルメトキシ)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル 乾燥ベンゼン(10ml)中のヘキシルホスホン酸
ジベンジルエステル(1.5g、4.33ミリモル、1.5当
量)の溶液を五塩化リン(992mg、4.76ミリモル、
1.65当量)で処理し、混合物を撹拌し、アルゴン
下70°(油浴)で2時間加熱する。混合物を蒸発乾
固(0.5mmHg)し、残渣をベンゼン(8ml)に溶
かし、再度蒸発し、この操作を更に2回繰返す。
残渣を乾燥塩化メチレン(10ml)に溶解し、0°
(氷浴)に冷却し、1−[(S)−2−ヒドロキシ−
1−オキソプロピル]−L−プロリン・フエニル
メチルエステル(801mg、2.89ミリモル、1当
量)、トリエチルアミン(604ml、4.33ミリモル、
1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(53mg、
0.433ミリモル、1当量)で処理する。0°で1時
間および室温で1時間後、混合物を5%重硫酸カ
リウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て黄色油状物とする。この粗油状物をシリカゲル
(LPS−1)にてヘキサン/アセトン(8:2)
で溶離するクロマトグラフイーに付す。生成物含
有画分をコンバインし、蒸発して735mgの1−
[(S)−2−[[(フエニルメトキシ)ヘキシルホス
フイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−
プロリン・フエニルメチルエステルを透明淡黄色
油状物で得る。TLC(シリカゲル、塩化メチレ
ン/アセトン),Rf=0.63。 b (S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホス
フイニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L
−プロリン・ジリチウム塩 メタノール(10ml)、水(2ml)およびトリエ
チルアミン(0.565ml、4.05ミリモル、3当量)
中の上記(a)のフエニルメチルエステル生成物
(735mg、1.35ミリモル)のアルゴンパージした溶
液に、10%パラジウム/炭素触媒(110mg、15重
量%)を加え、懸濁液を水素下で1.5時間撹拌す
る。混合物をセライト床で濾過し、蒸発し、水に
溶かし、ポリカーボネートフイルターおよびプレ
フイルターで濾過し、次いでAG−50W−X8樹脂
(Li+型)にて水で溶離するクロマトグラフイーに
付す。生成物含有画分を凍結乾燥して、442mgの
(S)−1−[2−[(ヘキシルヒドロキシホスフイ
ニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。[α]
22 D=−63.2°(c=0.5、メタノール)。TLC(シリカ
ゲル、イソプロパノール/アンモニア/水=7:
2:1),Rf=0.56。 元素分析(C14H24NO6P・2Li・1.6H2Oとし
て) 計算値:C44.72,H7.29,N3.72,P8.24 実測値:C44.74,H7.25,N3.66,P7.90 実施例 15 (S)−1−[2−[[[ベンゾイルアミノペンチ
ル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−オ
キソプロピル]−L−プロリン・ジリチウム塩の
製造:− a 1−[(ジフエニル)メチルアミノ]ペンチル
ホスフイン酸 ジオキサン(100ml)中の50%水性次亜リン酸
(55g、0.296モル)の溶液を、ジオキサン(100
ml)中のアミノジフエニルメタン(0.296モル)
の溶液に激しく撹拌しながら一度に加える。生成
する温溶液から数分で塩が晶出する。冷却後生成
物の濾過で回収し、65.7gのアミノジフエニルメ
タン・次亜リン酸塩を得る。m.p.171〜173°。 元素分析(C13H16NO2Pとして) 計算値:C62.64,H6.47,N5.62,P12.40 実測値:C62.63,H6.52,N5.55,P12.20 アミノジフエニルメタン・次亜リン酸塩
(6.25g,0.024モル)およびバレルアルデヒド
(2ml<0.19モル、新たに蒸留)を65〜70°で15分
温める。得られる半固体物をエタノールで75ml容
量に希釈する。溶液から分離する固体を濾取し、
エーテルで洗つて3.8gの1−[(ジフエニル)メチ
ルアミノ]ペンチルホスフイン酸を得る。m.
p.203〜205°(濁融)。 b 1−(アミノ)ペンチルホスフイン酸 1−[(ジフエニル)メチルアミノ]ペンチルホ
スフイン酸(5g、15ミリモル)、アニソール(5
ml)およびトリフルオロ酢酸(50ml)の混合物
を、アルゴン下で1時間撹流する。次いでこれを
水(100ml)とエーテル(100ml)間に分配する。
水性層を濾過し、減圧濃縮し、エタノールで痕跡
量の溶媒を追い出す。これによつて白色固体を
得、アセトニトリルでトリチユレートし、一夜減
圧乾燥して1.49gの1−(アミノ)ペンチルホスフ
イン酸を得る。 c 1−[[(フエニルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]ペンチルホスフイン酸 1−(アミノ)ペンチルホスフイン酸(1.95g、
12.9ミリモル、50mlの水中)の溶液のpHを、
2.5N−水酸化ナトリウムの添加で9.5に調整する。
溶液を0°に冷却後、クロロギ酸ベンジル(1.95
ml、2.2g、12.9ミリモル)を少量づつ加え、その
間水酸化ナトリウムでpH9.5に維持する。混合物
をこのpHで0°にて2時間撹拌する。反応混合物
をエーテルで抽出して、未反応のクロロギ酸ベン
ジルを除去する。次いで反応混合物を濃塩酸で
pH2で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。コンバ
インした酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して2.93gの1−[[(フエニルメ
トキシ)カルボニル]アミノ]ペンチルホスフイ
ン酸を得る。 d (S)−1−[2−[[[1−(フエニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒドロキ
シホスフイニル)オキシ]−1−オキソプロピ
ル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の1−
[[(フエニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ペ
ンチルホスフイン酸(490mg、1.72ミリモル)お
よび1−[(S)−2−ヒドロキシ−1−オキソプ
ロピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステ
ル(255mg、0.95ミリモル)の溶液を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(285mg、1.38ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(50mg)で処理
し、室温で2.5時間撹拌する。混合物を濾過し、
酢酸エチルで希釈し、5%重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液
で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して粗(S)−1−[2−[[[1−(フエニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ホスフイ
ニル)オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リン・フエニルメチルエステルを得る。 この粗フエニルメチルエステル物質をジオキサ
ン(5ml)に溶かし、水(3ml)中の過ヨウ素酸
ナトリウム(250mg、1.17ミリモル)の溶液で処
理し、室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル
と1%重硫酸カリウム間に分配する。有機相を希
重硫酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生
成物をエーテルで(約10ml)に溶かし、ヘキサン
(5ml)中の1−アダマンタンアミン(150mg、
1.0ミリモル)の溶液で処理する。溶液を蒸発乾
固し、残渣をヘキサンでトリチユレートして、
563mgの(S)−1−[2−[[[1−[[(フエニル
メ
トキシ)カルボニル]アミノ]ペンチルヒドロキ
シホスフイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]
−L−プロリン・フエニルメチルエステル・1−
アダマンタンアミン塩を得る。 この塩を酢酸エチルと1N−塩酸間に分配する。
酢酸エチル相を1N−塩酸、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て435mgの(S)−1−[2−[[[1−[[(フエニ
ル
メトキシ)カルボニル]アミノ]ペンチル]ヒド
ロキシホスフイニル]オキシ]−1−オキソプロ
ピル]−L−プロリン・フエニルメチルエステル
を無色ガラス状物で得る。TLC(シリカゲル、塩
化メチレン/酢酸/メタノール=20:1:1),
Rf=0.12。 e (S)−1−[2−[[[1−(アミノ)ペンチ
ル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1−
オキソプロピル]−L−プロリン 上記(d)のフエニルメチルエステル生成物
(1.8g,3.2ミリモル)をメタノール(50ml)に溶
解し、10%水酸化パラジウム/炭素触媒(280mg)
を加える。混合物を1気圧の水素下で6時間撹拌
する。メタノール溶液をセライトで濾過し、減圧
濃縮して780mgの白色固体の(S)−1−[2−
[[[1−(アミノ)ペンチル]ヒドロキシホスフイ
ニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−プロ
リンを得る。TLC(シリカゲル、イソプロパノー
ル/アンモニア/水=7:2:1),Rf=0.53。 f (S)−1−[2−[[[1−(ベンゾイルアミ
ノ)ペンチル]ヒドロキシホスフイニル]オキ
シ]−1−オキソプロピル]−L−プロリン・ジ
リチウム塩 乾燥アセトニトリル(10ml)中の上記(d)の
生成物(0.33g、1.0ミリモル)の懸濁液をビスト
リフルオロメチルシリルアセトアミド(0.93ml、
3.50ミリモル)で処理し、アルゴン下室温で1.5
時間撹拌する。得られる透明溶液を塩化ベイゾイ
ル(0.13ml、1.12ミリモル)で処理し、アルゴン
下室温で1時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、
アセトニトリル(10ml)/水(4ml)に溶かし、
室温で15分撹拌する。次いで混合物を蒸発乾固
し、アセトニトリルと共に共沸して残留水を除去
する。残渣をエーテルでトリチユレートして、粗
(S)−1−[2−[[[1−(ベンゾイルアミノ)ペ
ンチル]ヒドロキシホスフイニル]オキシ]−1
−オキソプロピル]−L−プロリンを白色固体で
得る。 この粗生成物を1N−水酸化リチウム(2.5ml、
2.5ミリモル)に溶かし、HP−20カラムにて水/
アセトニトリル勾配で溶離するクロマトグラフイ
ーに付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発
する。ガラス状残渣を水に溶かし、濾過(ミリポ
ア)し、凍結乾燥して(S)−1−[2−[[[1−
(ベンゾイルアミノ)ペンチル]ヒドロキシホス
フイニル]オキシ]−1−オキソプロピル]−L−
プロリン・ジリチウム塩を白色粒状固体で得る。
[α]22=−48.8°(c=0.5、メタノール)。TLC(シ
リカゲル、塩化メチレン/酢酸/メタノール=
8:1:1),Rf=0.29。 元素分析(C20H27N2O7・2Li・1.55H2Oとし
て) 計算値:C50.02,H6.32,N5.83,P6.45 実測値:C50.02,H6.39,N5.87,P6.10 実施例 16 成分 mg (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル(Avicel)(微結晶セルロース)
……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 計 185 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調整する。すなわち、(S)−1
−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリンおよびコーンスターチ
をゼラチンの水溶液と共に混合する。混合物を乾
燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いで
ステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和す
る。混合物をタブレツト成形機で打錠して、活性
成分100mgをそれぞれ含有する1000個の錠剤を形
成する。 実施例1〜3および5〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調整することができる。 実施例 17 成分 mg (S)−1−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ
(4−フエニルブチル)ホスフイニル]オキシ]−
1−オキソヘキシル]−L−プロリン ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 …… 7 計 350 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。すなわち、(S)−1
−[6−アミノ−2−[[ヒドロキシ(4−フエニ
ルブチル)ホスフイニル]オキシ]−1−オキソ
ヘキシル]−L−プロリン、アビセル、および一
部のステアリン酸をスラツグする。このスラツグ
を粉砕し、#2スクリーンに通し、次いでヒドロ
クロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸と共に混合する。混合物
をタブレツト成形機で打錠して、350mgカプセル
型錠剤とする。これらの錠剤に半分分割のための
刻み目を入れる。 実施例1〜3および5〜12のいずれかの目的化
合物100mgを含有する錠剤を、上記と同様な方法
で調製することができる。 実施例 18 本発明化合物[]を意識のある正常血圧のラ
ツトにおいてインビボでテストする。アンジオテ
ンシンを静脈内に投与すると、アンジオテンシ
ン変換酵素(ACE)を介してアンジオテンシン
に変換するため、血圧が増大する。化学物投与
後にアンジオテンシンの昇圧反応の減衰によつ
て、ACE抑制が反射する。インビボテストの操
作に関する詳細な説明は、ルビン(Rubin)らの
「L.Pharm.Exp.Therap.」(Vol.204,271〜280
頁、1978年)の“SQ14225(D−3−メルカプト
−2−メチルプロパノール−L−プロリン)、A
Novel Orally Active Inhibiton of
Angiotensin I Converting Enzyme”に記載
されている。 本発明化合物[]を経口用量で投与した後、
得られる結果を下記表に示す。用量については、
テスト化合物の分子量の差に基づく差をなくすた
め、当モル量のテスト化合物を付与しうるように
選定する。アンジオテンシンの昇圧反応の抑制
は、テスト化合物の投与前に得られる、アンジオ
テンシンに対する反応の百分率(%)で表わ
し、テスト化合物の投与後3時間にわたつて一定
間隔で測定する。この期間中に見られる最大抑制
%を、0〜100%の数値で表示する。結果の全て
は、各化合物について少なくとも4匹のラツトで
テストした平均値である。1回以上の服用量でテ
ストした化合物の場合、化合物の投与量を増大す
ると、制御レベルが増大することが認められる。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 [式中、R1は【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−(CH2)4−CH3、− (CH2)5−CH3、−(CH2)6−CH3または−(CH2)7
−CH3である。] で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る塩。 2 R1が【式】である前記第1 項記載の化合物。 3 式、 [式中、R1は【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−(CH2)4−CH3、− (CH2)5−CH3、−(CH2)6−CH3または−(CH2)7
−CH3である。] で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る担体からなることを特徴とする哺乳動物の高血
圧症緩和用組成物。 4 R1が【式】である前記第3 項記載の組成物。
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