JPS6136287A - 含リンペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ン／いては
抗高血圧作用を有する含リンオリゴペプチド及びその塩
に関する。

従来の技術 従来、アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する含リ
ンオリゴペプチド誘導体に関し、本出願人による一連の
出願がある（特開昭５７−１５６４９８　。

同５８−３１９９２　、同５８−８５８９６　　、同５
Ｂ−８５８９７、同５９−５１２９４　、同５９−５１
２９５）。これらの出願は式％式％ で表されるＫ−２６、類似構造のＫ−４又はこれらの構
造を部分的に修飾した化合物に関する。

発明が解決しようとする問題点 本発明はこれらの知見をもとにさらに研究をすすめるこ
とによって完成されたものである。本発明の化合物は一
般にＮ末端といわれる一ＮＨ−がＣＯ−になっている点
でに−２６等の先行技術の化合物と大きく異なっている
。本発明化合物にはに−２６に比し、アンジオテンシン
変換酵素阻害活性、経口投与による降圧活性、降圧活性
の持続性において優れたものが含まれる。

問題点を解決するための手段 本発明は式〔■〕 （式中、Ｒ５は水素、非置換もしくは置換の低級アルキ
ル、Ｘはカルボニル又はメチレン、Ｙは−０又は−Ｎ　
（Ｒ６）　−（式中、Ｒ６は水素又は低級アルキルであ
る）、Ｒ２は水素、炭素数１−１０のアルキル、−ＣＨ
３ＣＮ　（ＤＨ）　ＣＩＩ□０（ＣＨ２）、ＣＨ１３（
式中、ｑは１０−１８の整数である）又は−（ｅｌｆ２
）ｌＩＲ，［：式中、ｍは１−４の整数、Ｒ７は−ＮＲ
，Ｒ９（式中、Ｒ８、Ｒ３は水素、低級アルキル、 （ＣＬ２）２Ｎ（Ｒｌｏ）２ （式 は低級アルキルである）、 又はベンジルオキシカルボニルで ある）　、−ＮＲ，、Ｒ，□Ｒ０３（式中、Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ１３は低級アルキルである）ヒドロキシル、−
ＯＲ，。

（式中、Ｒ１４は低級アルキルである）又は（ＯＣｌ１
２ＣＩＩ２）ＲＯＲｌｓ　（式中、ｌは１，２又は３、
Ｒ１５は低級アルキルである）である〕、Ｒ３は水素、
ベンジル又は低級アルキル、Ａｒは非置換もしくは置換
のフェニル又はナフチル、及びＲ，、Ｒ５は水素又は低
級アルキルである。）で表される含リンペプチド誘導体
（以下、化合物〔Ｉ〕という。他の式番号の化合物につ
いても同様）及びその塩に関する。

次に本発明をさらに詳しく説明する。式〔Ｉ〕の各基の
定義中、Ｒ１の低級アルキルを除く各低級アルキルは炭
素数１−４の直鎖もしくは分岐アルキル、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、η−ブチル、
】−ブチル、ｔ−ブチル等である。Ｒ１の低級アルキル
は炭素数１−６の直鎖もしくは分岐アルキル、例えば上
記例に加え、Ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−
ｎブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、１．１−ジメチルブチル、１，２−ジ
メチルブチル等を包含する。Ｒ２の炭素数１−１０のア
ルキルは直鎖又は分岐のもので、例えば上記例に加え、
η−ヘプチル、ｎ−オクチル、η−ノニル、ｎ−デシル
等を包含する。

Ｒ１の置換の低級アルキルの置換基はヒドロキシル、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、アミノ、カルボキシル等
を包含する。低級アルキルチオの低級アルキルは炭素数
１−４の直鎮又は分岐のアルキル、例えば上記例のもの
を包含する。Ｒｏに関し、置換低級アルキルの例として
はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシエチル、メルカプトメチル、２−メチルチオエチ
ル、３アミノプロピル、４−アミノブチル、カルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル等があげられる。

Ｒ５に関し、非置換もしくは置換低級アルキルとしては
１位又は２位で分岐するか、１位又は２位に置換基を有
するものが薬理活性との関係で特に好ましい。

Ｒ２に関し、−Ｃ）Ｉ２ＣＨ（ＯＮ）ＣＨ２０（ＣＬ）
註Ｈ３、（ｅｌ１２’）□Ｒ７の具体例としては２−ア
ミノエチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、
３−　（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノ）エチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ）エチ
ル、２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、２
−　（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニオ）エチル、２
−　（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リエチルアンモニオ）エチル、２
−（Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ　−ジメチルアミノ）エチル］
−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−［：２−（Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ）
エチル、２−グアニジノエチル、２−　（Ｎ−ニトログ
アニジノ）エチル、２−ハイドロキシエチル、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、２−ハイドロキシプ
ロピル、２−メトキシプロピル、３−ブトキシプロピル
、Ｃｆ１３（ＣＬ）　＋。０−Ｃ１１２ＣＨ２（ＯＨ）
ＣＨ２−１ＣＨ３（ＣＨ２）、、、０ＣＲ２ＣＨ（ＯＨ
）　ＣＨ２−１ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２−
１ＣＨ３０（ＣＩ（２ＣＨ２０）　２ＣＨ２ＣＨ２−１
［：Ｒ３０（ＣＨ２［：Ｒ２０）　３ＣＨ２ＣＨ２−１
ＣＨ３０（Ｃ１１２ＣＨ２０）。

Ｃｌ１２ＣＨ２−などがあげられる。Ｒ２の定義に関し
、−（ＣＩＩ２）、Ｒ，のｍは２が薬理活性との関係で
特に好ましい。

八ｒの定義に関し、置換のフェニル又はナフチルの置換
基はヒドロキシル、炭素数１−４の直鎮もしくは分岐ア
ルキル、炭素数１−４の直鎮もしくは分岐アルコキシ、
ベルジルオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等を包含す
る。肘として好適なものとしては、フェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ベンジル
オキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ヒドロキシ
フェニル、３−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル等があげられる。

式〔■〕において、　Ｒ３−０−４フ×ＣＨ２−および
Ａｒ　　ＣＬ−が結合している炭素原子は不斉炭素であ
る。本発明によれば用いる出発原料、中間体を選ぶこと
により、ラセミ体エナンチオマー、ジアステレオマー生
成物を得ることができる。またジアステレオマー混合物
が得られる場合には、通常のクロマトグラフィーまたは
分別結晶化方法によって分離することができる。本発明
において不斉炭素の立体配置はＲ４Ｓいずれの場合も目
的を達成することができるが、より好ましくは式〔■〕
において、Ｒ３０■Ｃ１１２−が結合している炭素はＳ
−立体配置、−Ａｒ−ＣＨ２が結合している炭素はＲ−
立体配置をもつ化合物が選ばれる。

化合物〔■〕が酸性化合物の場合には遊離酸と塩基付加
塩、塩基性化合物の場合には遊離塩基と酸付加塩を形成
することができ、いずれの形態でも有用である。従って
、このどちらの形態も本発明の範囲に含まれる。このよ
うな塩としてはアンモニウム塩、リチウム、ナトリウム
、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチル
アミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルア
ミン等の有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンな
どのアミノ酸との塩などが含まれる。

さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸
、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸などの塩も作ることができる。非毒性
の生理学的に許容可能な塩が好ましいが、生成物の単離
、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。これ
らの塩は常法によって作ることができる。たとえば生成
物の遊離の酸または遊離の塩基の形態を１当量以上の適
当な塩基または酸を水またはアルコール類のような溶媒
中で反応させて溶媒を真空あるいは凍結乾燥により除去
するかあるいは適当なカチオン交換樹脂上で既存の塩の
カチオンを他のカチオンで交換することによって形成さ
せることができる。

次に化合物〔■〕の製造法について説明する。

方法１：式〔Ｉ〕においてＸ＝−ＣＯ−の化合物の製造
法 す １１１１１　　１　　　１　１＋ Ｒ２−Ｙ−Ｃ−ＣＨ−ＣＮＩＩ−Ｃ１ｌ−４：０ＮＨＣ
Ｈ−Ｉ”　ＯＲ。

■ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｙ、　Ａｒは前記のとおりである
。Ｒ′３はベンジルであり、Ｒ′４およびＲ’ｓ　は低
級アルキルを表す。） 一般式〔■〕においてＲ３がベンジル、Ｒ４および化合
物［］Ｉ’ｌと化合物〔■〕との縮合により得られる。

該縮合反応は一般にペプチド合成で用いられる縮合剤に
より行うことができる。たとえば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（以下（Ｄ’ＣＣと略す）およ
びＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ
−ヒドロキシスクシンイミドのような組合せでも用いら
れる。さらにクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル
等を用いる混合酸無水物法およびパラ−ニトロフェニル
エステル等を経由する活性エステル法も有効である。反
応溶媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、たとえば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジク
ロルメタン、酢酸１チル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。また、反
応は通常−３０〜＋３０℃の範囲内で行われる。生成物
の単離、精製は通常の有機合成で用いられる方法、たと
えば抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み合わせ
ることにより行うことができる。

化合物〔■〕は前記特開昭に記載されている化合物であ
るか、あるいは文献記載［Ｓ、＾５ａｎｏ　ｅｔ　ａｌ
、。

Ａｇｒ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　３７．１１９３（
１９７３）、　Ｊ、Ｋｏｗａｌｉｋｅｔ　ａｌ、、　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５７（１９８１）　］の方法によ
り合成した１式 （式中、＾ｒ、　Ｒ，、Ｒ５は前記と同意義を示す。）
で示されるアミノホスホン酸誘導体とチロシン誘導体と
を前記特開昭の方法に準じて反応させることによって合
成することができる（参考例１）。

化合物［’ｌ’ｌ］は実施例に記載しているような方法
により合成することができる。

式〔■〕において、Ｘが−Ｃ−であり、Ｒ３，Ｒ。

およびＲ５が水素である化合物は、上記により合成した
化合物［１ａ〕を臭化水素・酢酸溶液中、室温下５〜１
５時間処理することにより得られる。

Ｒ２が塩基性の置換基の場合、臭化水素酸塩として単離
されるが、アルコール中プロピレンオキシド処理、また
は、水溶液中で酸化銀処理をすることにより脱塩するこ
とができる。

方法２：式［Ｉ］において、Ｘ　−−Ｃ１１２−の化合
物の製造法 （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ′ｌ、　Ｒ″４＋　Ｒ’Ｓ＋　
Ｙ＋　Ａｒは前記のとおりである。） 一般式ＣＩ］において、Ｒ３がベンジル、Ｒ４およびＲ
５がエチル、Ｘが−Ｃ１１２−である化合物［１ｂ〕は
、化合物〔■〕と化合物〔■〕との縮合により得られる
。

縮合は、反応溶媒としてエタノール、テトラヒドロフラ
ンまたはそれらの含水溶媒を用い、通常室温下で水素化
シアノホウ素ナトリウムを用いることにより行うことが
できる。生成物の単離、精製は通常の有機合成で用いら
れる方法、たとえば抽出、結晶化、クロマトグラフィー
等を組み合せることにより行うことができる。

化合物［ＩＶ）は実施例に記載しているような方法によ
り合成することができる。

式〔Ｉ〕においてｘが−Ｃ１２−，Ｒ，、Ｒ，およびＲ
５が水素である化合物は、上記により合成した化合物［
１ｂ：］を臭化水素・酢酸溶液中、室温下５〜１５時間
処理することにより得られる。Ｒ２が塩基性の置換基の
場合、臭化水素酸塩として単離されるが、アルコール中
プロピレンオキシド処理または水溶液中で酸化銀処理す
ることにより脱塩することができる。

次に本発明の実施例、実験例、参考例を示す。

実施例１゜ Ｎ−［Ｎ−（２−エチルオキシカルボニル−３−メチル
ブタノイル）−〇−ベンジルーＬ−チロシル：］　−（
Ｒｈ　（−）　−１−アミノ−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（２） イソプロピルマロン酸モノエチルエステル１．２１ｇ　
（６，９３ｍｍｏｌ　　）、Ｎ　−（０−ベンジル−し
−チロシルｌ　（Ｒ’）、（−）−１−アミノ−２（４
−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステル塩酸塩（ｎａ）４．５３ｇ（６，９３ｍ　ｍｏ
＋　）およびＮ−メチルモルホリン０．７７ｍｌ　（６
，９３ｍ　ｍｏｌ　＞を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し
、水冷下ＮＮ’Ｎジークロへキシルカルボジイミド（以
下ＤＣＣと略す）１．４３ｇ（６，９３ｍｍｏ＋）の塩
化メチレン溶液１０ｍ１を滴下した。

終夜攪拌後、析出物をろ別し、ろ液を飽和型ソウ水、１
０％塩酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウム乾燥後溶媒を減圧下留去し、１．５．４ｇ　
（７７，６％）を淡黄色飴状物として得た、１部をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロ
ホルム　１：９９）で精製後、クロロホルム−ｎ−へキ
サンで再結し無色針状晶を得た。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　７７２　（Ｍ＋）実施例２゜ Ｎ−［Ｎ−（２−カルボキシ−３−メチルブタノイル）
−〇−ベンジルーし一チロシル］　−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステルＮ−［Ｎ−（２−エトキ
シカルボニル−３−メチルブタノイル）−〇−ベンジル
ーし一チロシル〕−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル（１）　０．７７　ｇ　（１ｍ　ｍｏｌ）
をエタノール１５ｍｌに溶解し、これに水酸化リチウム
０．１３　ｇ（３ｍｍｏｌ）の水溶液３ｍｌを加え室温
下７時間攪拌した。反応終了後エタノールを減圧下留去
し、残渣に濃塩酸を加え酸性とし酢酸エチル抽出した。

有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して残渣を酢酸エチル−
ｎ−へキサンで再結し、２，０．３７ｇ（５０％）を無
色粉末品として得た。

ｍｐ、１２−１４２℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　７４４　（Ｍ＋）実施例３゜ Ｎ−［Ｎ−（２−イソプロピルオキシカルボニル−３−
メチルブタノイル１０−ベンジル−Ｌ〜チロシル］　−
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（３） 実施例１と同様の方法で、１互ＩＪｇ　（２ｎ＋　ｍｏ
ｌ）およびイソプロピルマロン酸モノイソプロピルエス
テル０．３８　ｇ　（２ｍ　ｍｏｌ＞より、３．１．２
７ｇ（８１％）を無色結晶として得た。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　　７８６　（Ｍ”　）実施例４゜ Ｎ＝　ＣＮ−（２−へブチルオキシカルボニル−３−メ
チルブタノイル）−〇−ベンジルーし一チロシル］　−
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（１） 実施例１と同様の方法で、旦１．３　ｇ　（２ｍ　ｍｏ
ｌ）およびイソプロピルマロン酸モノヘプチルエステル
０．４９　ｇ　（２ｍ　ｍｏｌ）より、４．１．０５ｇ
　（６２，４％）を無色結晶として得た。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　８４２　（Ｍ”　）実施例５゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−ハイドロキシエチルオキシカル
ボニル）−３−メチルブタノイル〕−〇−ベンジル−し
−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステル（」Ω実施例１と同様の方法で、ＩＩａｏ、７
６ｇ（２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルマロンＩ！２−
ハイドロキシエチルエステル０．２２　ｇ　（２ｍ　ｍ
ｏｌ）より、上。

０．７８ｇ（８６％）を無色油状物として得た。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　　７８９　（Ｍ”　＋　１　＞実
施例６゜ Ｎ−［Ｎ−（２−バチルオキシ力ルボニルー３＝メチル
ブタノイル）−〇−ベンジルーし一チロシル］　−（Ｒ
）　＝（−）−１−アミノ−２−（４−ペンジルオキシ
フェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（６） 実施例１と同様の方法で、ＩＩ　ａ　１．０　ｇ　（１
，５ｍ　ｍｏｌ）オヨヒイソゾロビルマロン酸モノバチ
ルエステル０、７４　ｇ　（１，５ｍ　ｍｏｌ）より、
６．１．３ｇ　（７８％）を無色半結晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！、）δ：　０．５−１．７　（ｍ
、　４７Ｈ）。

１．８−４．９（ｍ、　２２ｆｔ）、　　５．０（ｓ、
　４Ｈ）、　　６．６−７．５　　（ｍ、１８Ｈ） 実施例７゜ Ｎ−［Ｎ−［２−（３，６，９，１２−テトラオキサト
リデシルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］
−０−ベンジル−し−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル実施例１と同様の方法で、
ＩＩ　ａｏ、８２　ｇ（１，２５ｍ　ｍｏｌ）およびイ
ソプロピルマロン酸モノ−３，６，９゜１２−テトラオ
キサトリデシルエステル０．４２　ｇ（１，２５ｍ　ｍ
ｏｌ）より、７．１．１２ｇ（９３％）を淡黄色飴状物
として得た。

ＮＭＲ＜ＣＤＣ１，）δ：　０．６３−１．０（ｍ、　
６Ｈ）１．１１−１．４３（ｍ、　６Ｈ）、１．９−４
．９（ｍ、　３３Ｈ）。

４．９７（ｓ、　４Ｈ）、　　６．６７−７．４７（ｍ
、　１８８）実施例８゜ Ｎ−（Ｎ−［２−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノエチルオキシカルボニル］−３−メチルブタ
ノイル］−〇−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（
−）＝１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）エチルホスホン酸ジエチルエステル（８） 実施例１と同様の方法で、Ｈａ　１．３　ｇ　（２ｍ　
ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−２−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノエチルエステル０、
６５　ｇ　（２ｍ　ｍｏｌ）より８．１．０９ｇ（５９
％）を無色針状晶として得た。

ｍｐ：１４７−１４９℃ 実施例８で出発物質として使用されたイソプロピルマロ
ン酸モノ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルエステルは次の操作により製造される。Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノエタノール３．９　ｇ　
（２０ｍ　ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）４０ｍｌに溶解し、ジメチルアミノピリジン２．４
　ｇ　（２０ｍ　ｍｏｌ）を加え、ついで水冷下Ｄ　Ｃ
Ｃ４，２ｇ　（２０ｍ　ｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を
加え終夜攪拌した。反応終了後、析出物をろ別し、ろ液
に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、水、飽和型
ソウ水溶液、水および飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、イ
ソプロピルマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）エステル７、７　
ｇ　（１００％）をほぼ純粋な無色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）　　δ：　１．０　（ｄ、　６Ｈ
）、　　］、　４３（ｓ、　９Ｈ）、　　２．０６−２
．６（ｍ、　ｌ１ｌ）、　　３．０５（ｄ。

ＩＨ）、　　３．３３−３．６（ｍ、　２Ｈ）、　　４
．０７−４．３３（ｍ、　２１１）、　　４．９０−５
．３３（ｍ、　３Ｈ）　　、　７．３６（Ｓ、５旧 上記化合物３　ｇ　（８ｍ　ｍｏｌ）を４Ｎ塩酸−ジオ
キサン溶液に溶解し、室温下６時間反応後、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、５％メタノール−クロロホルムで溶出し、イソプロ
ピルマロン酸モノ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノエチルエステル２．１１ｇ（８２％）を淡黄
色油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ：　０．９３−１１３　（ｍ、
　６Ｈ）。

２．１６−２．６３（ｍ、　ＩＨ）、　　３．１−３．
９（ｍ、　４Ｎ）。

４．２３（ｔ、　２）ｌ）、　　５．１（ｓ、　２Ｈ）
、　　７．３６（ｓ、　５Ｈ）。

７、９　（ｂｒ、ｓ、　ＩＮ） 実施例９゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブタノイル）−０−ベ
ンジル−し−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ
−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル塩酸塩（」９ 実施例１と同様の方法で、世ａ　１．３　ｇ　（２ｍ　
ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−２−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノエチルエステル０．４５　ｍｇ（１，
７ｍ　ｍｏｌ）より９　、０．７９ｇ　（５５％）を無
色結晶として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ２３　）δ　：　０．６１　（
ｄ、　３Ｈ）。

０．９（ｄ、　３１１）、　　１．１１−１．５（ｍ、
　６）１）、　　、２．１−４．９６（ｍ、　２４ｆｔ
）、’　５．０６（ｓ、　４Ｈ）、　　６．８６−７、
６６　（ｍ、　　１８Ｎ） 実施例９で出発物質として使用されたイソプロピルマロ
ン酸モノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル
塩酸塩は、実施例８と同様の方法で得られる。すなわち
ジメチルアミノエタノール０、４９　ｇ　（５，５ｍ　
ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−
ブチルエステル１．０　ｇ　（５ｍ　ｍｏｌ）より、イ
ソプロピルマロン酸モノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）エステルを８９％で無色結晶として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　ｓ　）δ：　１．０３　（
ｂｒ、ｄ、　６Ｈ）。

２．０６−２．６（ｍ、　ＩＩＩ）、　　２．８−３．
７（ｍ、　９１１）。

４．４３−４．７（ｍ、　　２Ｈ）、　　　９．８−１
１．０（ｂｒ、ｓ、　　ＩＨ）実施例１０゜ Ｎ−（Ｎ−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ
エチルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイルツー
０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）　−１
−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル（１０） 実施例１と同様の方法で、Ｈａ　４．　Ｏｇ　（６，２
ｍ　ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−１−Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルアミノエチルエステル１．９８ｇ
（６，２ｍ　ｍｏｌ）より刊、１．６１ｇ（３０％）を
無色飴状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ：０．６−１．４３　（ｍ、　
２４Ｎ）１．５６−３．３３（ｍ、１ｌｆｌ）、　　３
．７６−５．０６（ｍ。

１２ｆｔ）、　　６．４３−７．８６　（ｍ、　１９）
１）実施例１１゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル〕−〇−
ベンジル−し−チロシル１（Ｒ）−（−）−１−アミノ
−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル（１１’） 実施例１と同様の方法で、ＩＴ　ａ　２．６１　ｇ（４
ｍ　ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−３−Ｎ
、Ｎ−ジメチル了ミノプロピルエステル１．　ＯＴ　ｇ
　（４ｍ　ｍｏｌ）より、１．１．　］、、　３４　ｇ
　（４０％）を無色飴状物として得た。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　　：　８２９　（Ｍ”）実施例１２゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（３，６−シメチルー３，６−ジ了ザ
ヘプチルオキシ力ルボニル）−３−メチルブタノイル〕
−０−ベンジル−し−チロシル）−（Ｒ）　−（−）−
１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステル（１２） 実施例１と同様の方法でＩＩ　ａ　１．、３　ｇ　（２
ｍ　ｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸モノ−（３，
６−シメチルー３．６−ジアザヘプチル）エステル塩酸
塩０．６２　ｇ（１，８ｍ　ｍｏｌ）より、其、１．２
ｇ（７４％）を淡黄色飴状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ；　０．６−０．９６　　（ｍ
、　６ｔｌ）。

１、１−１．４（ｍ、　６１１）、　１．８−３．２（
ｍ、２３１（）。

３．８３−４．９（ｍ、８１１）、　　５．０（ｓ、　
４Ｈ）、　　６．７３−７．５　（ｍ、　１８Ｎ） 実施例１３゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル
〕−０−ベンジル−Ｌ−チロシル））−（Ｒ）−（−）
−１−アミノ−２−（４〜ベンジルオキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステルヨージド（１３） 上記化合物９．１．７１ｇ　（２ｍｍｏ＋　　）をヨウ
化メチル６．５＋ｍｌに溶解し、室温下２時間攪拌した
。

反応終了後、ヨウ化メチルを減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにイ寸し、エーテルで結晶化
を行い、１３．１．６ｇ（８５％）を黄色結晶として得
た。

ｍｐ、９４−９７℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３（］、Ｐｌ・
１（２０として計算値　　　　　実測値 Ｃ５６，６１５６，７２ Ｈ６，５１６，４６ Ｎ　　　　　４．３１　　　　　４．３９実施例１４゜ Ｎ−（Ｎ−（２−Ｃ２−（３−ニトログアニジノ）エチ
ルオキシカルボニル〕−３−メチルブタノイル）−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホ
ン酸ジエチルエステル塩酸塩（１４） 実施例１と同様の方法で、Ｈａ　３．１３ｇ　（４，８
ｍｍｏｌ　　）およびイソプロピルマロン酸モノ−〔２
−（１−ニトログアニジノ）エチル〕エステル塩酸塩１
．５　ｇ　（４８ｍ　ｍｏｌ　　）より、１４．　１．
５ｇ　（３３％を淡黄色アモルファスとして得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ：　０．４６−０．９７　（ｍ
、　６Ｈ）。

１、ＯＴ−１，’４７　（ｍ、　６ｔｌ）、　１．７３
−５．１　　（ｍ、１８Ｎ）。

６、６−８．１．３　（ｍ、　２１旧 実施例１４で出発物質として使用されたイソプロピルマ
ロン酸モノ−Ｃ２−（１−ニトログアニジノ）エチル］
エステル塩酸塩は実施例８と同様の操作で得られる。す
なわち、■−（２−ハイドロキシエチル）−３−ニトロ
グアニジノ、１．５５　ｇ　（１０，５ｍ　ｍｏｌ　　
）およびイソプロピルマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、２．１２ｇ　（１０，５ｍｍｏｌ　　）より
、イソプロピルマロン酸モノ−［：２−　（１−ニトロ
グアニジノ）エチル〕エステル塩酸塩を５４％で無色結
晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＣＤ３０Ｄ）δ：０．９３−１．
１６（ｍ、　６［１）、　２．１３−２．６３　（ｍ、
　　１ｔｔ）、　３．１８　（ｄ、　　１ｔｌ）３．６
　（ｔ、　２Ｎ）、　　４．３　（ｔ、　２ｔｌ　）実
施例１５゜ Ｎ−［Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロピオニル）−
〇−ベンジルーＬ−チロシル］　−（Ｒ）〜（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル（１５）実施例１と同様の
方法で、ＩＴａ　１．３ｇ　（２ｍｍｏｌ　）オヨヒα
−メチルマロン酸モノーエチルエステル０．３ｇ（２ｍ
ｍｏｌ）より、１５，１．２ｇ　（８１％）を無色アモ
ルファスとして得た。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　　７４４　（Ｍ”　）実施例
１６゜ Ｎ−［Ｎ−（１−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ
カルボニルアセチル）−〇−ベンジルーＬ−１０シル’
］　−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
（１６） 実施例１と同様の方法で、二、　２．０　ｇ（３ｍ　ｍ
ｏｌ　）およびマロン酸モノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチルエステル、０．５３ｇ　（３＋ｍｔｔ＋ｏｌ
　）より、旦。

１．５３ｇ（６３％）を無色アモルファスとして得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ：　Ｌ３　（ｑ、　６１（）、
　２．４３−４．８（ｍ、　　２２Ｈ）、　　４．９６
　　（ｓ、　　４Ｈ）、　６．６６−７゜６６　　（ｍ
、１８Ｈ）。

７、９−８．６　（ｍ、　２ｔｔ） 実施例１７゜ Ｎ−［：Ｎ−（２−エチルオキシカルボニル−３−メチ
ルブチル）−〇−ベンジルーＬ−チロシル］　−（Ｒ）
−（ｉ−１−アミノ−２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル塩酸塩上記化合
物ＩＩａ、　１．６　ｇ　（２，５ｍ　ｍｏｌ）および
２−ホルミル−３−メチルブタン酸エチルエステル、０
．６５ｇ（２ｍ　ｍｏｌ）をエタノールに溶解し、モレ
キュラーシーブ４人０．３ｇおよび水素化シアノホウ素
ナトリウム０゜４８ｇ　（７，５ｍｍｏｌ）を加え、室
温上攪拌した。２時間後、３Ｎ塩酸水溶液を加え、固形
物をろ過、ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。０．５％メタノールクロロホ
ルムで溶出し、１７　．１．４ｇ（９１％）を無色飴状
物として得た。ＭＳ　（ｍ／ｅ）ニア５Ｂ　（Ｍ”　） 実施例１８ Ｎ−（Ｎ−［１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブチル〕−〇−ベンジ
ル−し一チロシル）　−（Ｒ）−（−）　−１−アミノ
−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル（１８） 実施例１７と同様の方法で、ＩＩａ、　１３ｇ　（２ｍ
ｍｏｌ）および２−ホルミル−３−メチルブタン酸２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステル０．４　ｇ　（
２ｍ　ｍｏｌ）ヨリ、１８．１．１５ｇ　（７２％）を
黄色飴状物として得た。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　８０１　（Ｍ＋）実施例１８
で出発物質として用いられた２−ホルミル−３−メチル
ブタン酸２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルエス
テルは次の操作により製造される。

上記で述べたイソプロピルマロン酸２−　（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチルエステル０．９４　ｇ　（３，７
ｍ　ｍｏｌ）をクロロホルム２０ｍ１に溶解し、水冷下
オキザリルクロリド０．９９ｍｌ　（１１ｍ　ｍｏｌ）
を加え、室温下−晩攪拌した。反応終了後、過剰のオキ
ザリルクロリドを留去し、残渣にＴｔｌＰ　１５ｍｌを
加え、水素化トリーｎ−ブチルスズ３．３ｍｌおよびテ
トラトリフェニルホオスフィンパラジウム０．０４　ｇ
を加え室温上攪拌した。２時間後、溶媒を減圧下留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
２％メタノール・クロロホルム溶出溶液より、目的物０
．４５ｇ（６０％）を褐色油状物として得た。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）　　：　２０１　（Ｍ”　）実施例１
９ Ｎ−ＣＮ−（２−エチルオキシカルボニル−３−メチル
ブタノイル）−Ｌ−チロシル］−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホ
ン酸（１９） 上記化合物ユ、　０．７７ｇ　（１ｍｍｏｌ）を２５％
臭化水素・酢酸溶液１０ｍ１に溶解し、アニソールを加
え室温上攪拌した。５時間後、溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したクロ
ロホルム／メタノール／アンモニア水（１０／８／２）
で溶出し目的物のアンモニウム塩を得、これを水に溶解
し、１０％塩酸水溶液を加え酸性とし析出した結晶をろ
取し、１９．０．２７ｇ（５０％）を無色粉末として得
た。

ｍｐ、１９９〜２００℃ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．６−０．９　（ｍ、　
６Ｈ）　、　１．０６−１．３　（ｍ、　３ｔｌ）、　
１．８３−２．３６　（ｍ、　Ｉｆｆ）、　２．４７３
．３　（ｍ、　５Ｈ）、　３．８６−４．７　（ｍ、　
４Ｈ）６、５６−７、１１　（ｍ、　８Ｈ） 実施例２Ｏ Ｎ−ＣＮ−（２−カルボキシ−３−メチルブタノイル−
Ｌ−チロシル］　−（Ｒ１（−）−１−アミノ−２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸アンモニウ
ム塩（２０） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物２．０．３ｇ　
（０，４ｍ　ｍｏｌ）より２０　．０．２２ｇ（９８％
）を無色粉末として得た。

ｍｐ、２２０−２２５℃ ＮＭ’Ｒ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．５７−１．０　（ｍ
、　６Ｎ）　、　１．８７−２．３３（ｍ、　１Ｍ）、
　２．４−３．３　（ｍ、　５ｆｌ）、　４．１５−４
．６（ｍ、　２Ｈ）、　６．５３−７：１６（ｍ、８１
１） 実施例２１ Ｎ−［：Ｎ−（２−イソプロピルオキシカルボニル−３
−メチルブタノイル）−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−
ｉｌ−アミノ−２−（４−ハイドロキシフェニル）エチ
ルホスホン酸（２１） 実施例１９き同様の方法で、上記化合物３．１．１ｇ（
１，４ｍ　ｍｏｌ）より２１．０．４９ｇ　（６４％）
を無色粉末として得た。

ｍｐ、１４０−１４４℃ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．５７−１．０　（ｍ、
　６Ｈ）　、　１．０７−１．３３（ｍ、　６Ｈ）　、
　１．７３−２．３６　（ｍ、　１Ｎ）、　２．４−３
．２３　（ｍ、　５Ｈ）、　４．１３−４．８（ｍ、３
Ｎ） 実施例２２ Ｎ−［Ｎ−（２〜へブチルオキシカルボニル−３−メチ
ルブタノイル）−Ｌ−チロシル］　−（Ｒ）　−（−）
＝１−７ミ／−２−（４−ハイドロキシフェニル）エチ
ルホスホン酸（２２） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物４，０．９４ｇ
（１，１ｍ　ｍａｔ）より２２　、０．２８ｇ　（４２
％）を無色粉末として得た。

ｍｐ、１６２−１６６℃ 元素分析（％）　：Ｃ，，１１４３Ｎ２０９Ｐ　　・２
Ｈ２０として計算値　　　　　実測値 Ｃ５６，０６５６，１？ Ｈ７，３７７，３６ Ｎ　　　　　４．３６　　　　　４．５８実施例２３ Ｎ−（Ｎ−［：２−　（２−ハイドロキシエチルオキシ
カルボニル−３−メチルブタノイル）−Ｌ−チロシル）
−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−）飄イドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸（２３）実施例１９と
同様の方法で、上記化合物５．０．７８ｇ（１ｍ　ｍａ
ｔ）より旦、０．１ｇ（１８％）を無色プリズム晶とし
て得た。

ｍｐ、２３４−２４５℃ 実施例２４゜ Ｎ−ＣＮ−（２−バチルオキシ力ルボニルー３−メチル
ブタノイル）−Ｌ−チロシル］　−（Ｒ）−（ｉ−１−
アミノ−２−（４−ハイドロキシフェニル）エチルホス
ホンＷｌ（旦） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物６．０．９ｇ（
０，８４ｍ　ｍｏｌ）より旦、０．４ｇ（５７％）を淡
紫色プリズム晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，＋ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．６−２．
４　（ｍ。

４２旧、　　２．５−４．６（ｍ、１４ｆｔ＞、　　６
．５３−７．１６（ｍ、８Ｈ）実施例２５゜ Ｎ−［Ｎ−［２−（３，６，９，１２−テトラオキサト
リデシルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］
−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホン酸（２５
）実施例１９と同様の方法で、上記化合物ユ、０．９６
ｇ（１ｍ　ｍｏｌ）より旦、０．２７ｇ（３９％）を無
色プリズム晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　δ：　０．５３−０．９７　
（ｍ、　６Ｎ＞　、　　１．７６−４、７７（ｍ、　２
７Ｈ）、　　６．５３−７．１３（ｍ、　８Ｎ）実施例
２６゜ Ｎ−（Ｎ−Ｃ２−（２−丁ミノエチルオキシカルボニル
）−３−メチルブタノイル〕−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）
−（ｉ−１−アミノ−２−（４−ハイドロキシフェニル
）エチルホスホン酸（２６）実施例１９と同様の方法で
、上記化合物８，０．８８ｇ（０，９５ｍ　ｍｏｌ＞よ
り旦、０．４８ｇ（９２％）を無色プリズム晶として得
た。

ｍｐ、２９０℃（分解） 元素分析（％）　：　Ｃ２，、Ｈ３，Ｎ、Ｏ□Ｐ　・３
／２１（２０として計算値　　　　　実測値 Ｃ５１，９０５１，６７ Ｈ６，４５６，３１ Ｎ　　　　　？、２６　　　　　６．９３実施例２７゜ Ｎ−（Ｎ−Ｃ２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］−Ｌ−チ
ロシルｌ　（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ハ
イドロキシフェニル）エチルホスホン酸（２７） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物９．０．７ｇ　
（０，８ｍｍｏｌ　）より、■、１００ｍｇ（２１％）
を無色針状晶として得た。

ｍｐ、１８７−１８８ 元素分析（％）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３０□Ｐ・３Ｈ２０と
して 計算値　　　　実測値 Ｃ５１，１８５１，０８ Ｈ７，００６，８１ Ｎ　　　　　６．６３　　　　６．３６実施例２８゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジイソプロビルテミノ
エチルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］−
Ｌ−チロシル）　−（Ｒ）−（１−１−アミノ−２−（
４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホン酸（２８） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物」。

０、７５　ｇ　（０，８６ｍｍｏｌ）より、２８．０．
２５ｇ′　　（４６％）を淡黄色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３−ＣＤ３０Ｄ）δ：０．４３−１．
０３　　（ｍ、　６ｆｌ）、　　１．１３−１．５６　
　（ｍ、　１２ｆｔ）　　。

１．８−３．８３　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　　、　３．９−
５．１　　（ｍ、　４８）。

６．５３−７．２３　　（ｍ、　８Ｈ）実施例２９゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル）−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（ｉ−１−アミノ−２−（４−ハ
イドロキシフェニル）エチルホスホン酸（２９） 実施例１９と同じ方法で、上記化合物ユ」。

１．３４　ｇ　　（１，６ｍｍｏｌ）　　より２９．０
．４ｇ（４２％）を無色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．２−０．９　　（ｍ、
　６Ｈ）　。

１．７−３．３　　（ｍ、　　１６Ｈ）　　、　３．８
３−５．０　　（ｍ、　　４Ｎ）実施例３０゜ Ｎ−（Ｎ−Ｃ２−（３，６−シメチルー３．６−ジアザ
ヘプチルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］
−Ｌ−チロシルｌ　（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホン酸（」」
Ω 実施例１９と同様の方法で、上記化合物旦。

１、１　ｇ　　（１，２ｍｍｏｌ　）　　より３０．０
．４３ｇ（５５％）を無色プリズム晶として得た。

ｍｐ、１４６−１５２℃ ’　　ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．５−１．０　　
（ｍ、　６Ｈ）　。

１．７３−３．３３　（ｍ、　２１）１）、　３．８−
５．０　（ｍ、　４Ｈ）実施例３１゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモ
ニオエチルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル
］−Ｌ−チロシル）　−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−
２−（４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホナート
（３１） 実施例１９と同様の操作で、上記化合物１３゜０．９　
６　ｇ　　（Ｉｍｍｏｌ）　　より３１．０．３２ｇ（
５４％）を無色結晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．４３−１．０　　（ｍ
、　　６旧。

１．８　３−３．８　６　　（ｍ、　　１７ｔｌ）　　
、　　３．９−５．０　　（ｍ、　　４Ｈ）。

６．５３−７．２３　　（ｍ、　８１１）実施例３２゜ Ｎ−、（Ｎ−Ｃ２−Ｃ２−（３−ニトログアニジノ）エ
チルオキシカルボニル〕−３−メチルブタノイル）ｌ−
Ｌ−チロシル）−（Ｒｈ　（−）−１−アミノ−２−（
４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホン酸（３２） 実施例１９と同じ方法で、」１記化合物１４．１．４ｇ
　（１，５ｍｍｏｌ　＞より旦、０．８９ｇ（８９％）
を無色粉末として得た。

ｍｐ、１８５−１９０℃ 元素分析（％）　　：　Ｃ２６Ｈ３ｓＮ６０＝　Ｐ・３
／２　Ｈ２０として 計算値　　　　　実測値 Ｃ４６，９１４６，６８ Ｈ５，７５５，５９ Ｎ　　　　　］、　２．６３　　　　１２．４３実施例
３３゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−グアニジノエチルオキシカルボ
ニル）−３−メチルブタノイル］−Ｌ−チロシル）−（
Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ハイドロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸上記化合物３２．０．４　ｇ
　（０，６２ｍｍｏｌ）を水３ｍｌ、　ＤＭＦ　５ｍｌ
および濃塩酸水０．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％
パラジウム・炭素０．１ｇを加え、水素気流下室温攪拌
した。２２時間後、固形物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮
した。残渣をエタノールに溶解し、プロピレンオキサイ
ドを加え脱塩し、減圧下溶媒留去した。残渣を水で再結
晶し、」」し０．２１ｇ（５７％）を無色プリズム晶と
して得た。

ｍｐ、１９８−２０３℃ 元素分析（％）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５０□Ｐ・３・１／２
　Ｈ２０きして 計算値　　　　　実測値 Ｃ４７，５６４７，６２ Ｈ６，６０６，４１ Ｎ　　　　　１０．６７　　　　１０．７１実施例３４
゜ Ｎ−１：Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロピオニル）
−Ｌ−チロシル：］　−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−
２−（４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホン酸（
３４） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物旦。

Ｌ、　Ｏｇ　（１，、４ｍｍｏｌ　）より、３４．．０
．１８ｇ　（２５％）を無色結晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３−ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．０−１．
３２　　（ｍ、　６１１）、　　２．４４−３．６　（
ｍ、　５８）。

３．９　２−４．８　　（ｍ、　　４１１）、　　６．
６−７、１　６　　（ｍ、　　８１１）実施例３５゜ Ｎ−ＣＮ−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ
カルボニルアセチル）−Ｌ−チロシル〕−（Ｒ）−（−
）−１−アミノ−２−（４−ハイドロキシフェニル）エ
チルホスホン酸（３５）実施例１９と同様の方法で、上
記化合物旦。

１．３　ｇ　　（１，６ｍｍｏｌ　）　　より３５．０
．２ｇ（２１％）を褐色アモルファスとして得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−Ｄ２０）δ：　２．４−３．８　
（ｍ。

１４１１）、　　４．０　８−５．０　　（ｍ、　　４
１１）、　　６．６　８−７．６　０（ｍ、　８１１） 実施例３６゜ Ｎ−ＣＮ−（２−エチルオキシカルボニル−３−メチル
ブチル）−Ｌ−チロシル’］　−（Ｒ）−（−１１−ア
ミノ−２−（４−ハイドロキシフェニル）エチルホスホ
ン酸（３６） 実施例１９よ同様の方法で、上記化合物ユニ。

１、０　ｇ　（］、、　３ｍｍｏｌ　）より、３６．０
．４１ｇ　（６１％）を無色結晶として得た。

ｍｐ、１５７−１６３℃ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　０．６６−１．３３　　（
ｍ、　９ｆｔ）。

１．６７−２．１１　　（ｍ、　１ｌｌ）、　２．３−
４．７３　　（ｍ、　１３Ｈ）。

６、５−７．３６　　（ｍ、　８１１）実施例３７゜ Ｎ−［Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブチル］−Ｌ−チロシ
ル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ハイド
ロキシフェニル）エチルホスホン酸（３７） 実施例１９と同様の方法で、上記化合物ユニ。

１、０　ｇ　　（１，２ｍｍｏ＋　）　　より　３７．
０．４ｇ（６４％）を無色結晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　０．６７−１．１　　（ｍ
、　６Ｈ）。

１．６７−３．８　（ｍ、　１６Ｈ）、　　４．０−４
．８３　　（ｍ、　４ｆｔ）。

６、５６−７．５　　（ｍ、　８ｔｌ）実施例３８゜ Ｎ−（Ｎ−［：２−　（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエ
チルオキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］−０
−ベンジル−Ｌ−チロシル）−１−アミノ−２−（２−
ナフチル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（３８） 実施例１と同様の方法で、（−）　−１−（０−ベンジ
ル−Ｌ−チロシル）アミノ−２−（２−ナフチル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステルとイソプロピルマロン酸
モノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステルより
、２個のジアステレオマーを得た。

３８ａ　：　　ｈｉｇｈ　Ｒｆ、　Ｃｕｉｎ　−−７９
，４°（Ｃ−０，４９ＣＨＣ，ｉ！３） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　；　７５９　（Ｍ＋）３８ｂ　：１
ｏｗ　Ｒｆ、　Ｃα〕。−二５２．９°（Ｃ−０，４９
ＣＨＣβ３） ＭＳ　（ｍ／ｅ）　；　７５９　（Ｍ＋）実施例３９゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］−０−ベ
ンジル−Ｌ−チロシル）−１−アミノ−２−（２−ナフ
チル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（３９） 実施例１と同様の方法で、（＋）−１−（０−ベンジル
−し−チロシル）アミノ−２−（２−ナフチル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステルとイソプロピルマロン酸モ
ノ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルエステルより、
目的物を２個のジアステレオ混合物として得た。

〔α］’？：＝＋１８．４°（Ｃ＝０．６１　　ＣＨＣ
β３）ＭＳ　（ｍ／ｅ）　；　７５９　（Ｍ”）実施例
４０゜ Ｎ−（Ｎ−［２−（１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
オキシカルボニル）−３−メチルブタノイル］−Ｌ−チ
ロシル）アミノ−２−（２−ナフチル）エチルホスホン
酸（４０） 実施例１９と同様の方法で、化合物３８ａより目的物を
得ることができた。

〔α］ｎ−−４８．ｔ°（Ｃ＝０．１１　　ＣＨ，ＯＨ
）。

ｍｐ、１９１−１９２℃ 実験例１゜ 化合物のアンジオテンシン変換酵素阻害活性を、Ｄ、　
Ｗ、Ｃｕｓｈｍａｎ　らの方法［：Ｂｉｏｃｈｅｍ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

２０、１６３７　（１９７１）　］に準じて測定した。

すなわち、ウサギ肺アンジオテンシン変換酵素による、
合成基質Ｎ−ベンゾイル−グリシル−し−ヒスチジル−
し−ロイシンの加水分解過程における、試験化合物の阻
害作用を測定した。一定量の酵素、基質および試験化合
物を含む水溶液を３７℃、３０分間振とうし、生成する
Ｎ−ベンゾイル−グリシンを吸光度測定（２２８Ｈｍ）
により定量した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を
５０％阻害する化合物濃度（ＩＣｓｎ）を求めた（第１
表）。

第　　　　１　　　　表 参考例１゜ （−）および（＋）−１−（０−ベンジル−し−チロシ
ル）アミノ−２−（２−ナフチル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル塩酸塩（ＩＩｂ、ＩＩｃ）Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−〇−ベンジルーし一チロシン１８．５
７ｇ　（５０ｍｍｏｌ）　、　１−７ミノー２−（２−
ナフチル）エチルホスホン酸ジエチルエステル１５．３
７　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）　、　１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール６．７６　ｇ　（５０ｍｍｏ＋）のテトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を一１０℃に冷却した
。この溶液にＮ、　Ｎ　’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１１．３５　ｇ　（５５ｍｍｏ＋）のテトラヒド
ロフラン（３０ｍｌ）を加え攪拌した。

約３時間かけて反応液の温度を０℃まで上昇させた後、
室温で１晩攪拌した。

反応混合物に酢酸エチル１５０ｍｌを加えてから濾過し
、濾液を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、５％クエ
ン酸水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄しく各３Ｘ５０ｍ
ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に除去して得た固体残渣を酢酸エチル１０
０ｍｌに溶解し、この溶液に１．６Ｎ塩化水素／酢酸エ
チル溶液３００ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶
媒を減圧下に除去して得たガム状物質は、シリカゲルＴ
ＬＣ上（クロロホルム−メタノール　９：１）Ｒｆ値０
．６３と０．４０に２つのスポットを与えた。この２つ
の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール　９８：２→→９３ニア）により
分離し、それぞれ淡黄色粉末状のｎｂ　　１２．０７ｇ
（４１％）およびＩＩｃ　　１３．５０ｇ（４６％）を
得た。

ＩＩｂ　：　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！３）δ：　７
．９５−７．２　　（ｍ、　１２ｆｔ）　　、　７．１
−６．４　　（ｍ、　４Ｈ）、　４．７３（ｓ、　２ｔ
ｌ）、　４．７−４．２　　（ｍ、　２８）、　３．９
５　　（ｍ、　４Ｈ）。

３．５−２．８５　　（ｍ、　４Ｈ）、　　１．１７＋
１．０９　　（２ｔ。

６Ｈ，Ｊ＝７ｔｌｚ）　；　　Ｃα１２ｇ−−４２，４
°（Ｃ＝１．０゜メタノール） ＩＩ　ｃ　：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３）δ：　７
．９５−７．２　（ｍ、　１２）１）　　、　６．３３
　（ｍ、　４Ｈ）、　　５．０−４．３５（ｍ、２Ｎ）
　　、　４．６８　（ｓ、　２Ｈ）、　　４．０５　　
（ｍ、　４ｆｌ）。

３．５５−２．６　　（ｍ、　４Ｎ）、　　１．２８＋
１．１２　（２ｔ。

６Ｈ，・Ｊ＝７Ｈｚ）　　；　　Ｃａ３２ｇ−＋７．５
°（Ｃ＝４．１゜メタノール） 発明の効果 化合物〔Ｉ〕はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひい
ては抗高血圧作用を有する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＿１は水素、非置換もしくは置換の低級アル
   キル、Ｘはカルボニル又はメチレン、Ｙは−Ｏ−又は−
   Ｎ（Ｒ＿６）−（式中、Ｒ＿６は水素又は低級アルキル
   である）、Ｒ＿２は水素、炭素数１−１０のアルキル、
   −ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑＣ
   Ｈ＿３（式中、ｑは１０−１８の整数である）又は−（
   ＣＨ＿２）＿ｍＲ＿７〔式中、ｍは１−４の整数、Ｒ＿
   ７は−ＮＲ＿８Ｒ＿９（式中、Ｒ＿８、Ｒ＿９は水素、
   低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２Ｎ（Ｒ＿１＿０）＿
   ２（式中、Ｒ＿１＿０は低級アルキルである）、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 又はベンジルオキシカルボニルである）、 −Ｎ＾＋Ｒ＿１＿１Ｒ＿１＿２Ｒ＿１＿３（式中、Ｒ＿
   １＿１、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿３は低級アルキルである
   ）、ヒドロキシル、−ＯＲ＿１＿４（式中、Ｒ＿１＿４
   は低級アルキルである）又は−（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）
   ＿ｌＯＲ＿１＿５（式中、ｌは１、２又は３、Ｒ＿１＿
   ５は低級アルキルである）である〕、Ｒ＿３は水素、ベ
   ンジル又は低級アルキル、Ａｒは非置換もしくは置換の
   フェニル又はナフチル、及びＲ＿４、Ｒ＿５は水素又は
   低級アルキルである。｝で表わされる含リンペプチド誘
   導体及びその塩。
2. （２）Ｒ＿１が１位又は２位で分岐するか、１位又は２
   位に置換基を有する、非置換もしくは置換の低級アルキ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）ｍが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
4. （４）Ａｒが非置換又はヒドロキシルで置換したフェニ
   ル又はナフチルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
5. （５）▲数式、化学式、表等があります▼が結合してい
   る炭素がＳ−立 体配置、及び−ＣＨ＿２Ａｒが結合している炭素がＲ−
   立体配置である特許請求の範囲第１、２、３又は４項記
   載の化合物。