JPH11509231A

JPH11509231A - リン−含有システイン及びセリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH11509231A
Application number: JP9506762A
Authority: JP
Inventors: マラモ，ジヨン・ピー; ビホブスキ，ロン; タオ，ミング; ウエルズ，グレゴリー・ジエイ
Original assignee: セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 1999-08-17
Also published as: DE69630701D1; DE69630701T2; ATE253920T1; DK0871454T3; CA2226414A1; ES2210377T3; HK1016495A1; WO1997003679A1; AU6458396A; EP0871454B1; EP0871454A1; PT871454E; EP0871454A4

Abstract

(57)【要約】本発明はシステイン又はセリンプロテアーゼの新規なリン−含有阻害剤を目的とする。プロテアーゼ阻害剤の利用法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】リン−含有システイン及びセリンプロテアーゼ阻害剤関連出願へのクロス−リファレンス本出願は、１９９５年７月１７日出願の米国仮出願（Ｕ．Ｓ．ＰｒｏｖｉｓｉｏｎａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）番号６０／００１，４９１の恩典を請求する。発明の分野本明細書でβ−ケトホスフェート、β−ケトホスフィネート、β−ケトホスホネート、α−ケトホスホネート、α−ケトホスフィネート及びα−ケトホスフィンオキシドと称するシステイン又はセリンプロテアーゼの新規な阻害剤、これらの新規な化合物の製造法及びそれらの使用法を開示する。発明の背景ヒトの組織において多数のシステイン及びセリンプロテアーゼが同定されている。「プロテアーゼ」は、タンパク質をもっと小さい成分（ペプチド）に分解する酵素である。「システインプロテアーゼ」及び「セリンプロテアーゼ」という用語は、触媒プロセスにおいて決定的役割を果すシステイン又はセリン残基がその中に存在することにより識別されるプロテアーゼを指す。ヒトを含む哺乳類の系は、通常システイン及びセリンプロテアーゼを含む多様な酵素を介してタンパク質を分解し、プロセシングする（ｐｒｏｃｅｓｓ）。しかし高レベルで存在する場合又は異常に活性化された場合、システイン及びセリンプロテアーゼは病態生理学的プロセスに含まれ得る。例えばカルシウム−活性化中性プロテアーゼ（「カルパイン」（“ｃａｌｐａｉｎｓ”））は、哺乳類組織において偏在的に発現される１群の細胞内システインプロテアーゼを含む。２つの主なカルパイン；カルパインＩ及びカルパインＩＩが同定されている。カルパインＩＩは多くの組織において支配的な形態であるが、カルパインＩは神経組織の病理学的状態において支配的な形態であると考えられている。システインプロテアーゼのカルパイン群は、神経変性、発作、アルツハイマー病、筋萎縮、運動ニューロン損傷、急性中枢神経系障害、筋ジストロフィー、骨吸収、血小板凝集、白内障及び炎症を含む多くの疾患及び障害に関連付けられてきた。カルパインＩは、虚血、低血糖症、ハンチントン病及びてんかんを含む分泌アミノ酸誘導神経毒障害に関連付けられてきた。リソソームシステインプロテアーゼ、カテプシンＢは以下の障害に関連付けられてきた：関節炎、炎症、心筋梗塞、腫瘍転移及び筋ジストロフィー。他のリソソームシステインプロテアーゼにはカテプシンＣ、Ｈ、Ｌ及びＳが含まれる。インターロイキン−１ β転換酵素（「ＩＣＥ」）は、インターロイキン−１βの生成を触媒するシステインプロテアーゼである。インターロイキン−１βは、以下の障害に関連付けられる免疫調節タンパク質である：炎症、糖尿病、敗血症性ショック、慢性関節リウマチ及びアルツハイマー病。ＩＣＥは、ニューロンのアポプトシス性細胞死にも結び付けられてきており、それはパーキンソン病、虚血及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む多様な神経変性障害に関連付けられる。特定のβ−ケトホスフィネートがＩＣＥ、カテプシンＢ及びカルパインの阻害剤として記載されている（Ｒ．Ｅ．Ｄｏｌｌｅ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２２０−２２２）。ヨーロッパ特許出願公開番号０６４４１９７Ａ１も参照されたい。システインプロテアーゼは種々の病原体によっても生産される。システインプロテアーゼ、クロストリパンはクロストリジウム・ヒストリチクム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）により生産される。他のプロテアーゼはトロパノソーマ・クルジ（Ｔｒｐａｎｏｓｏｍａｃｒｕｚｉ）、マラリア寄生虫プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）及びＰ．ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）、ならびにストレプトコックス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）により生産される。Ａ型肝炎ウィルスプロテアーゼＨＡＶＣ３は、ピコルナウィルス構造タンパク質及び酵素のプロセシングに必須のシステインプロテアーゼである。変性障害に関連付けられる代表的セリンプロテアーゼには、トロンビン、ヒト白血球エラスターゼ、すい臓エラスターゼ、キマーゼ及びカテプシンＧが含まれる。特にトロンビンは血液凝固カスケードにおいて生産され、フィブリノーゲンを切断し、フィルブリンを生成し、因子ＶＩＩＩを活性化する；トロンビンは血栓性静脈炎、血栓症及び喘息に関連付けられる。ヒト白血球エラスターゼは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、アテローム硬化症、気管支炎、嚢胞性線維症及び気腫などの組織変性障害に関連付けられる。すい臓エラスターゼはすい臓炎に関連付けられる。アンギオテンシン合成において重要な酵素であるキマーゼは、高血圧、心筋梗塞及び冠動脈性心疾患に関連付けられる。カテプシンＧは特に肺における異常結合組織分解に関連付けられる。システイン及びセリンプロテアーゼ、ならびに種々の衰弱性障害の間のつながりが示され、これらのプロテアーゼを阻害する化合物は研究及び臨床医学の両方において有用であり、進歩を与えるであろう。本発明はこれらの、及び他の重要な目的に向けられている。発明の概略本発明は、本明細書においてβ−ケトホスフェート、β−ケトホスフィネート、β−ケトホスホネート、α−ケトホスホネート、α−ケトホスフィネート及び α−ケトホスフィンオキシドと称する新規なシステイン及びセリンプロテアーゼ阻害剤に関する。これらの新規な化合物は次式Ｉ：［式中、Ｘは炭素数が約６〜約１４のアリール、約６〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール、炭素数が約７〜約１５のアラルキル、炭素数が１〜約１０であり、場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができるアルキル、炭素数が２〜約７のヘテロアルキル、炭素数が１〜約１０のアルコキシ、炭素数が約７〜約１５のアラルキルオキシ、又は場合により１つもしくはそれ以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分であり；Ｗはカルボニル又はＳＯ₂であり；ＹはＮＨ又は（ＣＨ₂）_kであり、ここでｋは０〜３の整数であり；Ｒ₁及びＲ₂は独立して水素、炭素数が１〜約１４のアルキル又は炭素数が３〜約１０のシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキル基は場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができ；Ｒ₃は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；ｔは０又は１であり；Ｊはハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていることができるアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルキル又はカルボキシであり；Ｑは式を有し、ここで：ｍ、ｎ及びｚはそれぞれ独立して０又は１であり；Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、場合によりＪで置換されていることができるアリール、場合によりＪで置換されていることができるアラルキル又は場合によりＪで置換されていることができるヘテロアリールであるか；あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって場合によりＪで置換されていることができる５〜８員複素環式環を形成することができるか；あるいはＲ₄及びＲ₅は一緒になってアラルキル基を形成することができ；但し、ｔが０の場合、ｚも０であり；ｍ及びｎが両方とも０であり、ｔ及びｚが両方とも１である場合、Ｒ₄及びＲ₅は非置換フェニル又はハロゲン−置換フェニルであることはできず；さらに但し、Ｒ₁はカルボキシル基で置換されたメチレンであることはできない］により示される。式Ｉの化合物のいくつかの好ましい実施態様は、式Ｉａ［式中、Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₅、ｍ及びｎは前記で定義された通りである］を有する化合物により示される。本発明の化合物はシステイン及びセリンプロテアーゼの不可逆的阻害に有用である。有益なことに、これらの化合物は多様な状況に用途を見いだす。例えば研究の分野で、請求されている化合物を、例えばシステイン及び／又はセリンプロテアーゼの異常な及び／又は常態でない活性を伴う障害の処置のための薬剤の発見に用いることができる。臨床の分野では、例えば該化合物をシステイン及び／又はセリンプロテアーゼの異常な及び／又は常態でない活性を伴う障害の緩和、調停（ｍｅｄｉａｔｅ）、軽減及び／又は予防に用いることができる。我々のβ −ケトホスフェート、β−ケトホスフィネート、β−ケトホスホネート、α−ケトホスホネート、α−ケトホスフィネート及びα−ケトホスフィンオキシドの製造法も開示する。本発明の化合物のこれらの及び他の特徴を下記にさらに詳細に示す。詳細な記述一般式Ｉ：［式中、Ｘは炭素数が約６〜約１４のアリール、約６〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール、炭素数が約７〜約１５のアラルキル、炭素数が１〜約１０であり、場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができるアルキル、炭素数が２〜約７のヘテロアルキル、炭素数が１〜約１０のアルコキシ、炭素数が約７〜約１５のアラルキルオキシ、又は場合により１つもしくはそれ以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分であり；Ｗはカルボニル又はＳＯ₂であり；ＹはＮＨ又は（ＣＨ₂）_kであり、ここでｋは０〜３の整数であり；Ｒ₁及びＲ₂は独立して水素、炭素数が１〜約１４のアルキル又は炭素数が３〜約１０のシクロアルキルであり、該アルキル及びシクロアルキル基は場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができ；Ｒ₃は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり；ｔは０又は１であり；Ｊはハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていることができるアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルキル又はカルボキシであり；Ｑは式を有し、ここで：ｍ、ｎ及びｚはそれぞれ独立して０又は１であり；Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、場合によりＪで置換されていることができるアリール、場合によりＪで置換されていることができるアラルキル又は場合によりＪで置換されていることができるヘテロアリールであるか；あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって場合によりＪで置換されていることができる５〜８員複素環式環を形成することができるか；あるいはＲ₄及びＲ₅は一緒になってアラルキル基を形成することができ；但し、ｔが０の場合、ｚも０であり；ｍ及びｎが両方とも０であり、ｔ及びｚが両方とも１である場合、Ｒ₄及びＲ₅は非置換フェニル又はハロゲン−置換フェニルであることはできず；さらに但し、Ｒ₁はカルボキシル基で置換されたメチレンであることはできない］により示される新規なシステイン及びセリンプロテアーゼ阻害剤が見いだされた。いくつかの好ましい実施態様の場合、Ｒ₁はアラルキルである。他の好ましい実施態様の場合、Ｒ₂はアルキルである。さらに好ましい実施態様の場合、Ｒ₃は水素である。ＹはＮＨであるのが好ましい。また、いくつかの好ましい実施態様の場合、Ｘはアルコキシ、アラルキルオキシ、炭水化物部分、あるいはＷと一緒になってヘテロアルキルスルホニルである。特に好ましい実施態様の場合、Ｘはベンジルオキシ又はｔ−ブトキシである。いくつかの好ましい実施態様の場合、ｍ及びｎは１であり、Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素、場合により好ましくはアルキルもしくはアリールであるＪで置換されていることができる低級アルキル、好ましくはハロゲンもしくはアルキルであるＪで置換されているアリール、場合により好ましくはアルキルもしくはアリールオキシであるＪで置換されているアラルキルであるか、あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と一緒になってＪで置換されている６員環を形成する。特に好ましい実施態様の場合、Ｒ₄及びＲ₅は独立してＨ、メチル、ブチル、２ −エチルヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、２−フェニルエチル、４−クロロフェニル、ベンジル、２−メチルベンジル及び３−フェノキシベンジルであるか、あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と一緒になって式：を有する６−員環を形成する。他の好ましい実施態様の場合、ｍ及びｎは０であり、Ｒ₄及びＲ₅は独立してアラルキル、場合により好ましくはアルキル、アリールもしくはヘテロアルキルであるＪで置換されていることができる低級アルキル、場合により好ましくはアルキルもしくはアルコキシであるＪで置換されていることができるアリールであるか、あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と一緒になって５員環を形成する。ｍ及びｎが０である特に好ましい実施態様の場合、Ｒ₄及びＲ₅は独立してメチル、エチル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル及び３− モルホリノプロピルであるか、あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と一緒になって式：を有する５−員環を形成する。さらに好ましい実施態様の場合、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ₄及びＲ₅は独立してアリール、アラルキル又は、場合によりヘテロアルキルであるＪで置換されていることができるき低級アルキルである。ｍが１であり、ｎが０である特に好ましい実施態様の場合、Ｒ₄及びＲ₅はメチル、エチル、ベンジル、フェニル、２−モルホリノエチル又は２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルである。いくつかの好ましい実施態様の場合、本発明の化合物は式Ｉａ：［式中、Ｘ、Ｒ₄、Ｒ₅、ｍ及びｎは前記で定義された通りである］を有する。式Ｉａのいくつかの好ましい実施態様の場合、ｍ及びｎは１であり、Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素、メチル、ブチル、ベンジル、２−エチルヘキシル又は２− フェニルエチルである。式Ｉａの他の好ましい実施態様の場合、Ｒ₄及びＲ₅は独立してベンジル又は２−フェニルエチルである。式Ｉａの他の好ましい実施態様の場合、ｍ及びｎは０であり、Ｒ₄及びＲ₅は独立してメトキシフェニル又は２−フェニルエチルである。式Ｉａの他の好ましい実施態様の場合、Ｘはベンジルオキシ又はｔ−ブトキシである。いくつかの好ましい実施態様の場合、ＸはＸが結合している式Ｉａのカルボニル基と一緒になってモノイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル又はジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニルである。本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は直鎖状、分枝鎖状及び環状炭化水素基、例えばエチル、イソプロピル及びシクロプロピル基を含むものとする。アルキル基は１又は２つの部位の不飽和；すなわち炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有することができる。好ましいアルキル基は炭素数が１〜約１０である。「シクロアルキル」基は環状アルキル基である。「アリール」基は芳香族環状化合物であり、フェニル、トリル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、ピレニル及びキシリルを含むがこれらに限られない。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルを含む。本明細書で「炭素環式」という用語は、環部分が炭素原子のみから成る環式基を言う。「複素環式」という用語は、環部分が少なくとも１つの複素原子、例えばＯ、ＮもしくはＳを含む環式基を言う。「ヘテロアルキル」基はその環部分内に単結合のみを含有する複素環、すなわち飽和複素原子環系である。ヘテロアルキル基はその環部分の外に不飽和の部位を含有することができる。かくして例えばその環系内にカルボニル炭素原子を含有するピロリジノニル基は、本明細書において定義される場合、ヘテロアルキル基である。「低級アルキル」という用語は炭素数が１〜４のアルキル基を言う。「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子を言う。「アラルキル」という用語はアリール基で置換されたアルキル基、例えばベンジル基を示す。アラルキル基は１つのアリール基に結合した２つのアルキル基、例えば式：を有する基から成ることができる。「アラルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して結合しているアラルキル基を示す。「ヘテロアリール」という用語は、アリール環内に含有される１つもしくはそれ以上の複素原子を有するアリール基を示す。「ヘテロアラルキル」基はそのアリール環部分に１つもしくはそれ以上の複素原子を有するアラルキル基である。「炭水化物」という用語は、単糖類、二糖類及び多糖類、ならびにその保護誘導体、例えばモノ−及びジイソプロピリジン誘導体を含む。本発明のβ−ケトホスフェート、β−ケトホスフィネート、β−ケトホスホネート、α−ケトホスホネート、α−ケトホスフィネート及びα−ケトホスフィンオキシドはシステインプロアーゼ及びセリンプロテアーゼを阻害するので、それらを研究及び治療的状況の両方において用いることができる。研究の環境において、限定された属性を有する好ましい化合物を用い、プロテアーゼ活性の阻害において類似の特性を明示する天然及び合成化合物に関してスクリーニングすることができる。システインプロテアーゼ又はセリンプロテアーゼ活性の阻害は、本発明の化合物を用いてプロテアーゼの不活化の速度を決定することにより測定することができる。該化合物を、特定の細胞型又は生物学的条件への特定のプロテアーゼの阻害の効果を決定するための、試験管内及び生体内モデルの改良に用いることもできる。治療的状況においては、システインプロテアーゼとある種の限定された障害、ならびにセリンプロテアーゼとある種の限定された障害の間の関連が示されており、本発明の化合物をシステインプロテアーゼ及び／又はセリンプロテアーゼの異常な及び／又は常態でない活性を伴う障害の緩和、調停、軽減及び／又は予防に用いることができる。好ましい実施態様において、セリンプロテアーゼ又はシステインプロテアーゼを阻害するための、本発明の化合物を含む組成物が提供される。他の好ましい実施態様において、セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼから成る群より選ばれるプロテアーゼを阻害量の本発明の化合物と接触させることを含む、セリンプロテアーゼ又はシステインプロテアーゼを阻害するための方法が提供される。開示されている本発明の化合物は、システインプロテアーゼ及びセリンプロテアーゼの不可逆的阻害に有用である。本発明で用いられる場合、「阻害する」及び「阻害」という用語は、酵素活性に悪影響を有することを意味する。「阻害する」及び「阻害」を修飾するために用いられる場合、「不可逆的」という用語は、触媒活性へのそのような悪影響が容易に逆転し得ないことを意味する。阻害量は、システイン及び／又はセリンプロテアーゼの阻害に有効な本発明の化合物の量である。システイン及びセリンプロテアーゼ阻害剤の製薬学的に許容され得る塩も、本明細書において開示される化合物の範囲内に含まれる。本明細書で用いられる「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩及びリン酸塩、又は有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩を意味する。製薬学的に許容され得る金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩である。製薬学的に許容され得るアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩である。製薬学的に許容され得る有機アミン付加塩の例は、モルホリン及びピペリジンとの塩である。製薬学的に許容され得るアミノ酸付加塩の例は、リシン、グリシン及びフェニルアラニンとの塩である。本明細書で提供される化合物は、製薬学的に許容され得る無毒性賦形剤及び担体と混合することにより、製薬学的組成物に調製することができる。上記の通り、そのような組成物は、特に液体溶液又は懸濁液の形態で非経口的投与において；あるいは特に錠剤又はカプセルの形態で経口的投与において；あるいは特に粉末、鼻滴又はエーロゾルの形態で鼻内において；あるいは例えば経皮パッチを介して経皮的に用いるために調製することができ；あるいは当該技術分野における熟練者に明らかな通り、これらの、及び他の投与の形態に適した他の様式で調製することができる。組成物は簡便に単位投薬形態で投与することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されている通り、製薬の技術分野において周知のいずれの方法によっても調製することができる。非経口的投与のための調剤は通常の賦形剤として無菌水又は食塩水、ポリアルキレングリコール類、例えばポリエチレングリコール、油及び植物起源の水素化ナフタレン類などを含有することができる。特に生物適合性、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出の制御に有用な賦形剤であり得る。これらの活性化合物のための他の有用な非経口的送達系である可能性のあるものには、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、体内埋植可能な輸液系及びリポソームが含まれる。吸入投与のための調剤は賦形剤として、例えばラクトースを含有するか、あるいは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液、あるいは鼻滴の形態で投与するための、又は鼻内に適用されるべきゲルとしての油性溶液であることができる。非経口的投与のための調剤はバッカル投与のためのグリココレート、直腸内投与のためのサリチル酸塩、又は膣内投与のためのクエン酸を含むこともできる。経皮パッチのための調剤は親油性乳液であるのが好ましい。本発明の材料は製剤において単独の活性薬として用いることができ、あるいは他の活性成分、例えば疾患又は障害においてニューロン生存又は軸索再生を促進することができる他の成長因子と組み合わせて用いることができる。治療的組成物中における本明細書に記載の化合物の濃度は、投与されるべき薬剤の投薬量、用いられる化合物の化学的性質（例えば疎水性）及び投与の経路を含む複数の因子に依存して変わるであろう。一般に非経口的投与の場合、約０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液中の有効阻害量で本発明の化合物を与えることができる。典型的投薬量範囲は、１日に体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約１ｇであり；好ましい投薬量範囲は１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇである。そのような調剤が典型的に本発明の化合物の阻害量を与える。しかし投与されるべき薬剤の好ましい投薬量は、疾患又は障害の進行の型及び程度、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的効率、ならびに化合物賦形剤の調製、ならびにその投与の経路などの変数に依存すると思われる。本明細書で用いられる場合、「接触させる」という用語は、少なくとも２つの部分を直接又は間接的に互いに物理的に会合させることを意味する。かくして接触させるとは、該部分を容器中に一緒に入れる、又は該部分を患者に投与するなどの物理的行為を含む。かくして例えばそのようなプロテアーゼの異常な及び／又は常態でない活性を伴う疾患又は障害を明示している人間の患者に本発明の化合物を投与することは、「接触させる」という用語の定義の範囲内に含まれる。以下の実施例を用いて本発明をさらに例示し、実施例は本発明をはっきりさせることを意図している。これらの実施例は本開示の範囲を制限することを意図しておらず、そのようにみなされるべきでもない。実施例本発明の化合物を以下の方法により製造した。出発材料：フェニルアラニンクロロメチルケトンは種々の商業的供給源（例えばＢＡＣＨＥＭＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）から購入することができ、受け取ったまま用いた。ベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニル保護ジペプチドブロモメチルケトンはＨａｒｂｅｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１３７８−１３９２に挙げられ、記載されている標準的方法に従い、対応するジアゾメチルケトンから、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ又はＨＢｒ（気体）を用いる処理により製造した。（モルホリニルスルホニル）−Ｌ−ロイシンはＲｅｐｉｎｅの方法（Ｒｅｐｉｎｅ，Ｊ．Ｔ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２３５，１０３２−１０４２）に従って製造した。Ｎ−末端保護ジペプチドクロロメチルケトンは、それらの対応するＮ−末端保護−Ｌ−ロイシン及びフェニルアラニンクロロメチルケトンから、イソブチルクロロホルメート媒介カップリング条件下で製造した（ＲｉｃｈＤ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２３５，３８０２−３８１２）。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシナールはｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンから製造した（Ｇｏｅｌ，Ｏ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９３，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＶＩＩＩ，６８）。（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ− ４−メチルペンチルホスホン酸ジアルキルは、文献の方法に従ってｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシナールと対応するジアルキルホスファイトの縮合により得た（Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ，Ｆ．ｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８２，１６５）。２つの環状ホスフィン酸はＭｏｎｔｃｈａｍｐの方法に従って製造した（Ｍｏｎｔｃｈａｍｐ，Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，６０７６−６０８１）。Ｈａｒｂｅｓｏｎｅｔａｌ．，Ｒｅｐｉｎｅｅｔａｌ．，Ｒｉｃｈｅｔａｌ．，Ｇｏｅｌｅｔａｌ．，Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔｅｔａｌ．，及びＭｏｎｔｃｈａｍｐｅｔａｌ．の開示は引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。分析：ＦＡＢ質量スペクトルは、Ｍ−Ｓｃａｎ，Ｉｎｃ．により得た。イオンスプレー質量スペクトルはＦｉｓｏｎｓＶＧプラットフォーム質量分析器を用いて決定した。実施例１：中間体ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン（融点１３５．５〜１３６．５℃）は、Ｈａｒｂｅｓｏｎｅｔａｌ．，同上により記載されている方法により製造した。実施例２：中間体ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン（融点１２０〜１２２℃）は、Ｈａｒｂｅｓｏｎｅｔａｌ．，同上により記載されている方法により製造した。実施例３：中間体ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチルケトン（融点７４〜７５℃）は、Ｒｉｃｈｅｔａｌ．，同上により記載されている方法の修正法により製造した。実施例４：中間体ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルヨードメチルケトンは、ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル− Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチルケトンから、アセトン中で１．５当量のＮａＩを用いて製造し、精製せずに次の段階に用いた。実施例５：中間体モルホリニルスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチルケトン（融点１４５〜１４６．５℃）は、Ｒｉｃｈｅｔａｌ．，同上により記載されている方法の修正法により製造した。実施例６：中間体モルホリニルスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルヨードメチルケトンは、モルホリニルスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルクロロメチルケトンから、アセトン中で１．５当量のＮａＩを用いて製造し、精製せずに次の段階に用いた。実施例７：中間体ジフェネチルホスフェート：０．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．７９ｇ（４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルホスホンアミド酸クロリドの溶液を、０．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のフェネチルアルコール（０．５０ｇ、４．０ミリモル）及びピリジン（０．３２ｇ、１．０当量）の混合物を加えながら０℃においてＮ₂下で撹拌した。溶液を室温に温め、終夜（約１６時間）撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、０．８ｍＬのＭｅＯＨ及び２．４ｍＬの３０％Ｈ₂Ｏ₂をゆっくり加えた。混合物を室温に温め、５時間撹拌し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は０．５１（３９％）のビス（フェネチル）メチルホスフェートを透明の油として与えた。３．２ｍＬの乾燥アセトニトリル中の０．２６ｇ（０．８ミリモル）のビス（フェネチル）メチルホスフェートの溶液を０℃においてＮ₂下で撹拌し、その間に０．２３ｍＬ（２．１８当量）のＴＭＳＢｒを滴下した。溶液を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ溶液におけるＮａＯＨ（１．０当量）に溶解した。室温において３０分の後、溶液を濃縮し、白色の固体をエーテル（６．０ｍＬ）中に取り上げ、濾過してナトリウムビス（フェネチル）ホスフェートを得た。１．０ｍＬの水中のナトリウムビス（フェネチル）ホスフェート（０．２４ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶液を、２．０ｍＬの濃塩酸（２．０ｍＬ）を加えながら撹拌した。有機層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ６ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した、濃縮すると０．１８ｇ（８１％）のビス（フェネチル）ホスフェートが得られた。ＭＳ：３０５ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例８：中間体ビス（２−シクロヘキシルエチル）ホスフェートは、実施例７においてビス（フェネチル）ホスフェートに関して示されている一般的方法に従って製造した。ＭＳ：３１７ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例９：中間体ビス（３−フェノキシベンジル）ホスフェート：０．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．７９ｇ（４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルホスホンアミド酸クロリドの溶液を、０．６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の３−フェノキシベンジルアルコール（１．６ｇ、８．０ミリモル）及びピリジン（０．３２ｇ、１．０当量）の混合物を加えながら０℃においてＮ₂下で撹拌した。溶液を室温に温め、５時間撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、０．８ｍＬのＭｅＯＨ及び２．４ｍＬの３０％Ｈ₂Ｏ₂をゆっくり加えた。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は０．５１ｇ（３９％）のビス（３−フェノキシベンジル）メチルホスフェートを透明の油として与えた。１０ｍＬのトルエン中の０．４８ｇ（１．０ミリモル）のビス（３−フェノキシベンジル）メチルホスフェートの溶液を室温においてＮ₂下で撹拌し、その間に０．１２５ｇ（１．１当量）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えた。溶液を４時間還流した。溶媒を除去し、残留物を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮すると、０．３３ｇ（７２％）のビス（３−フェノキシベンジル）ホスフェートが得られた。ＭＳ：４６１ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例１０：中間体ビス（２−メチルベンジル）ホスフェートは実施例においてビス（３−フェノキシベンジル）ホスフェートに関して示されている一般的方法に従って製造した。ＭＳ：３０５ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例１１：中間体５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２− オキシド３．０ｍＬのピリジン中の０．５ｇ（２．７５ミリモル）の２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオールの溶液を０℃において、Ｎ₂下に、１５分かけて０．３７ｇ（２．５ミリモル）のメチルジクロロホスフェートを滴下しながら撹拌し、溶液を１０℃より低く保った。冷浴を除去し、反応混合物を２０℃において終夜撹拌した（約１４時間）。混合物を濾過し、ベンゼン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をベンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１、２０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させると０．２６ｇ（４０％）の５−ベンジルオキシ−２−メチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを与えた。７．５ｍＬのトルエン中の０．１９ｇ（０．７５ミリモル）の（２−ベンジルオキシ）プロピレンメチルホスフェートの溶液を室温においてＮ₂下で撹拌し、その間に０．０９３ｇ（１．１当量）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを加えた。溶液を４．０時間還流した。溶媒を除去し、残留物を５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮すると０．１４ｇ（７４％）の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドを与えた。ＭＳ：２４３ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例１２：中間体メチル水素Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホンアミデート（ＭｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｇｅｎＮ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｍｉｄａｔｅ）：０．３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の０．３９５ｇ（２．０ミリモル）のメチルＮ，Ｎ −ジイソプロピルホスホンアミド酸クロリドの溶液を０℃においてＮ₂下に、０．３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のベンジルアルコール（０．１７ｇ、１．６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２ｇ、１．０当量）の混合物を加えながら撹拌した。溶液を室温に温め、終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、０．４ｍＬのＭｅＯＨ及び１．２ｍＬの３０％Ｈ₂Ｏ₂をゆっくり加えた。混合物を室温に温め、０．５時間撹拌した。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＳＯ₃（８ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（８ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮すると０．４５ｇ（９８％）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルベンジルホスホンアミデートを透明な油として与えた。３．０ｍＬの酢酸エチル中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルメチルベンジルホスホンアミデート（５７ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液中の５７ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃの懸濁液をＨ₂下（１気圧）に、室温で２時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を濃縮して２７ｍｇ（６９％）の透明な生成物を得た。実施例１３：中間体ビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸（２−プロモエチル）ベンゼン（６．８ｍＬ、９．２１ｇ、４９．８ミリモル）を窒素下で、エーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させたマグネシウムリボン（１．２０ｇ、４９．４ミリモル）に加えた。反応が開始されたらそれを冷却し、０℃ において４０分間、２０℃において４０分間、及び還流において２．５時間撹拌した。得られるグリニヤル試薬に０℃においてエーテル（１０ｍＬ）を加えた。ジメチルホスファイト（１．２２ｍＬ、１．８６ｇ、１６．９ミリモル）を滴下し、激しく反応が起こり、ゼラチン性沈澱が生成した。混合物をガラス棒で、次いで磁気により２０℃において２２時間撹拌した。不均一な混合物を０℃に冷却し、１ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）をゆっくり加え、続いて６ＭＨＣｌで酸性化した。エーテル相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで濯ぎ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗ビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸（４．２６ｇ）を得、それを次の段階に用いた。メタノール（６．５ｍＬ）中の粗ビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸（１．１２ｇ、４．３４ミリモル）に１分かけ、過酸化水素（０．４５ｍＬ、３０％、４．３６ミリモル）を滴下した。１６時間後、溶媒を蒸発させた。残留物を１ＭＮａＯＨで塩基性とし、ヘキサンで２回抽出した。水層を１２ＭＨＣｌで酸性化し、沈澱を濾過し、水で濯ぎ、真空中で乾燥し、融点が７０〜７７℃の粗生成物（６２８ｍｇ）を得、それを熱エタノール−水（５０：５０）から再結晶させてビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸（３６４ｍｇ）を融点が８４〜８７℃の白色の固体として得た。ＮＭＲ δ ２．０２（４Ｈ，ｍ）、２．９４（４Ｈ，ｑ）、６．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２４（１０Ｈ，ｍ）。分析Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｏ₂Ｐの計算値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．９８。測定値：Ｃ，６９．８６；Ｈ，６．９２。実施例１４：中間体ビス［（２−メチル）フェニル］ホスフィン酸は、実施例１３においてビス（２ −フェニルエチル）ホスフィン酸に関して示されている一般的方法に従って製造した。ＭＳ：２４５ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例１５：中間体ジペンチルホスフィン酸は、実施例１３においてビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸に関して示されている一般的方法に従って製造した。ＭＳ：１８９ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例１６：中間体エチルフェニルホスフィネート：この化合物はＦｒｏｅｓｔｌ，Ｗ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３３１３−３３３１により記載されている方法に従って製造した。無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のフェニルジクロロホスフィン（１０．０ｇ、５５．９ミリモル）、エタノール（９．１ｍｌ、１５６ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．１ｍｌ、７２．６ミリモル）から、蒸留に続いて７．７ｇ（８１％）の標題化合物が無色の可動性油として得られた；沸点７２〜７４℃（０．１５ｍｍＨｇ）；分析Ｃ₈Ｈ₁₁Ｏ₂Ｐの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，６．５３；Ｐ，１８．２０；測定値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，６．４７；Ｐ，１７．８７。実施例１７：中間体エチル（エチル）（フェニル）ホスフィネート：無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液の０．１３ｇ）のスラリを、シリンジポンプを介して１時間かけ、エチルフェニルホスフィネート（０．５０ｇ、２．９ミリモル）の溶液を滴下して処理した。混合物をさらに３０分撹拌してからヨウ化エチル（０．２６ｍｌ、３．２ミリモル）を加えた。４５分後、１０％塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を用いて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）を含有する分液ロートに注いだ。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインを用いて洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に続いて０．３０ｇ（５２％）の標題化合物を無色の可動性油として得た；ＭＳ：１９９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例１８：中間体（エチル）（フェニル）ホスフィン酸：エタノール（０．５ｍｌ）中のエチル（エチル）（フェニル）ホスフィネート（１３０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液を４ＮＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、２２時間還流した。Ｔｌｃ分析はいくらかの残留出発材料を明らかにした。回転蒸発器上でエタノールを除去し、追加の４ＮＨＣｌ（１ｍｌ）のアリコートを加え、さらに６時間還流を続けると、ｔｌｃ分析は出発材料が完全に消費されたことを明らかにした。混合物を凍結乾燥し、１１０ｍｇ（９９％）の標題化合物を白色の固体として得た；ＭＳ：１７１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；分析Ｃ₈Ｈ₁₁Ｏ₂Ｐの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，６．５３；Ｐ，１８．２０；測定値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，６．３５；Ｐ，１８．５２。実施例１９：中間体１−クロロ−３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンは、Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４５，６７，７３５−７３８に記載されている方法に従って製造した。還流ベンゼン（５０ｍｌ）中のモルホリン（１５．０ｇ、１７２ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１．３ｍｌ、１１５ミリモル）から、１１．４ｇ（４０％）の標題化合物が無色の可動性油として得られた；沸点５５〜５８℃、０．４ｍｍＨｇ；ＭＳ：１６４，１６６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、塩素同位体パターン。この化合物は周囲温度においていくらか不安定と見られ、−１０℃で保存し、可能な限り迅速に用いるか、又は長期間の保存の場合は対応する塩酸塩に転化した。塩酸塩は、遊離の塩基のエーテル性溶液をエーテル中の１ＮＨＣｌ（１．１当量）で処理し、続いて濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して白色の微粉末を得ることにより製造した；融点１７６〜１７８℃；分析Ｃ₇Ｈ₁₅Ｃｌ₂ ＮＯの計算値：Ｃ，４２．０１；Ｈ，７．５７；Ｎ，７．００；Ｃｌ，３５．４３；測定値：Ｃ，４１．２６；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８０；Ｃｌ，３５．４７。実施例２０：中間体エチル［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］（フェニル）ホスフィネート：この化合物は、反応をＴＨＦの代わりに無水ＤＭＦ中で行う以外はエチル（エチル）（フェニル）ホスフィネートの製造に関して実施例１７に記載されている一般的方法を用いて製造した。エチルフェニルホスフィネート（０．５ｇ、２．９ミリモル）及び１−クロロ−３−（Ｎ−モルホリノ）プロパン（０．６ｇ、３．５ミリモル）から、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）に続き、０．３２ｇ（３７％）の標題化合物が無色の油として得られた；ＭＳ：２９８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，３２０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例２１：中間体［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］（フェニル）ホスフィン酸：４ＮＨＣｌ（５ｍｌ）中のエチル［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］（フェニル）ホスフィネート（３００ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を１８時間還流した。凍結乾燥すると３１０ｍｇ（１００％）の標題化合物を非晶質の吸湿性固体として与えた；ＭＳ：２７０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２２：中間体２−ヒドロキシ−１Ｈ−ホスフィンドリン２−オキシドは、Ｍｏｎｔｃｈａｍｐｅｔａｌ．，同上により記載されている方法により製造した。ＭＳ：１６７ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例２３：中間体１−ヒドロキシホスホール−３−エン１−オキシドは、Ｍｏｎｔｃｈａｍｐｅｔａｌ．，同上により記載されている方法により製造した。ＭＳ：１１７ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例２４：中間体ジベンジルフェニルホスホネート：無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のフェニルホスホン酸（１．０ｇ、６．３ミリモル）、ベンジルアルコール（１．６ｍｌ、１５．８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１５．８ミリモル）の撹拌溶液をＮ₂下で５分かけ、アゾジカルボン酸ジエチル（２．５ｍｌ、１５．８ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を２時間撹拌してから真空下で濃縮した。残留物をアセトン−ヘキサン（１５ｍｌ、１／１）と共に５℃において１〜２時間撹拌し、得られるトリフェニルホスフィンオキシドの沈澱を吸引濾過により集め、捨てた。濾液を真空中で濃縮し、残留物を２回目としてアセトン−ヘキサン（１５ｍｌ、１／１）と共に５℃で１〜２時間撹拌し、濾過に続いてトリフェニルホスフィンオキシドの追加の収穫を得た。濾液を前の通りに濃縮し、５．２ｇの粗生成物をほとんど無色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）は１．６ｇ（７６％）の標題化合物を無色の油として与えた。ＮＭＲ δ ７．８５−７．３０（１５Ｈ，ｍ）、５．１５−５．００（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ３３９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ），３６１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例２５：中間体モノベンジルフェニルホスホネート：トルエン（５ｍｌ）中のジベンジルフェニルホスホネート（３４０ｍｇ、１．０ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２４ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を１２〜１８時間還流した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、混合物を２ＮＨＣｌ（２ｘ１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）及び最後にブライン（１５ｍｌ）で洗浄してから乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して２１５ｍｇ（８７％）の標題化合物を無色の油として得、それをさらに精製せずに用いた。ＮＭＲ δ ７．８５−７．２５（１０Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：２４８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ），２７１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例２６：中間体ジベンジルメチルホスホネートは、実施例２４でジベンジルフェニルホスホネートに関して記載されている一般的方法により製造した。無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチルホスホン酸（１．０ｇ、１０．４ミリモル）、ベンジルアルコール（２．７ｍｌ、２６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６．８ｇ、２６ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（４．１ｍｌ、２６ミリモル）から、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に続き、１．７ｇ（５８％）の標題化合物が無色の油として得られた。ＭＳ：２７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，２９９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例２７：中間体モノベンジルメチルホスホネートは、実施例２５でモノベンジルフェニルホスホネートの製造に関して記載されている一般的方法により製造した。還流トルエン（１０ｍｌ）中のジベンジルメチルホスホネート（５００ｍｇ、１．８ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２３ｍｇ、２．０ミリモル）から２１時間後、８０ｍｇ（２４％）の標題化合物が淡黄色の油として得られ、それをさらに精製せずに用いた。ＭＳ：１８５ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）。実施例２８：中間体ベンジル２−（モルホリン−４−イル）エチルフェニルホスホネート：無水ＤＭＦ中のモノベンジルフェニルホスホネート（１１５ｍｇ、０．４６ミリモル）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（９５ｍｇ、０．５１ミリモル）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を６５℃で２２時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を用いる希釈の後、混合物を水で４回、及び最後にブラインで洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して１２４ｍｇ（７４％）の標題化合物を淡黄色の油として残し、それをさらに精製せずに用いた。ＭＳ：３６２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例２９：中間体２−（モルホリン−４−イル）エチルフェニルホスホネート：エタノール（５ｍｌ）中のベンジル２−（モルホリン−４−イル）エチルフェニルホスホネート（１１０ｍｇ、０．３０ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＰａａｒ装置上で４０ｐｓｉのＨ₂下に、周囲温度で２時間水素化した。濾過及び濃縮は７６ｍｇの標題化合物を無色の粘性の油として与え、それをさらに精製せずに用いた。ＭＳ：２７２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例３０：中間体ベンジルフェニルホスホン酸クロリド：トルエン（３５ｍｌ）中のジベンジルフェニルホスホネート（１．５ｇ、４．４ミリモル）及びジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．５５ｇ、４．９ミリモル）の溶液を５時間還流した。混合物を氷−水浴中で冷却し、１滴の無水ＤＭＦ、続いてオキザリルクロリド（０．８１ｍｌ、９．３ミリモル）で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して０．７５ｇ（６３％）の標題化合物を淡黄色の油として得、それをさらに精製せずに用いた。ＭＳ：２６７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，２８９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例３１：中間体ベンジル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルフェニルホスホネート：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ミリモル）の氷−冷溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のベンジルフェニルホスホン酸クロリド（３３０ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液を５分かけて滴下して処理した。混合物を終夜撹拌しながらゆっくり周囲温度に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を含有する分液ロート中に注いだ。有機相を水でもう１回、及び最後にブラインで洗浄してから硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２００ｍｇの標題化合物を黄色の可動性油として得た。ＭＳ：３６０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，３８２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例３２：中間体２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルフェニルホスホン酸は、実施例２９で２−（モルホリン−４−イル）エチルフェニルホスホネートの製造に関して記載されている一般的方法に従って製造した。エタノール（１５ｍｌ）中のベンジル２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルフェニルホスホネート（１７０ｍｇ、０．４７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）から、１０７ｍｇ（８４％）の標題化合物が得られた。ＭＳ：２７０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，２９２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例３３：阻害剤の製造法方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは、本発明の化合物の製造のための代表的方法である。方法Ａ：１．０〜２．０ｍＬのＤＭＦ中の適したブロモもしくはヨードケトン（０．１〜０．２ミリモル）の溶液にＮ₂下で無水フッ化カリウム（３．５当量）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィン酸又はホスホンアミデート（１．２当量）を加え、混合物を３〜７２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、セライトを通して濾過した。溶液を水、５％ＮａＨＣＯ₃溶液、５％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー又は結晶化による精製は所望の生成物を与えた。方法Ｂ：０．５〜１．０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の適したブロモもしくはヨードケトン（０．１〜０．２ミリモル）の溶液をＡｒ下に、０℃において撹拌し、その管にジイソプロピルエチレンアミン（３．３当量）をシリンジにより滴下した。５分後、ホスフェート又はホスフィン酸（１．２当量）を加え、反応混合物を室温に温め、３〜２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ₃溶液、５％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー又は結晶化による精製は所望の生成物を与えた。方法Ｃ、Ｄ及びＥは、ジアルキル（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネートからの本発明の化合物の製造のための代表的方法である。方法Ｃ：ジアルキル（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ） −１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネートを、Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔｅｔａｌ．，同上により記載されている方法の修正法によりＢｏｃ −Ｌ−ロイシナールからジアルキルホスファイトを用いて製造した。方法Ｄ：ジアルキル（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネートをジオキサン中で４ＮＨＣｌを用いて処理することによりＢｏｃ保護基を除去した。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕した。粗白色固体、２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネートＨＣｌ塩を次の段階に直接用いた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．０ミリモル）の溶液に、０ ℃において２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネートＨＣｌ塩（１．０ミリモル）、ｉＰｒ₂ＮＥｔ（１．０ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．０ミリモル）及びＤＣＣ又はＢＯＰ（１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、及び室温で２〜２４時間撹拌した。ジシクロヘキシルウレアを濾過し（ＤＣＣを用いた場合）、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、３％のクエン酸、５％のＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）により精製した。方法Ｅ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネート（０．２ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＨ（０．４１ミリモル）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．４ミリモル）を加えながら撹拌した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥するか、又は直接濃縮乾固させた。粗生成物を調製的ＨＰＬＣ又は結晶化により精製した。以下の実施例は方法、出発材料、反応時間、精製法、収率、物理的性質、元素分析及び／又は質量スペクトルを挙げている。実施例３４：ジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジベンジルホスフェート（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）；収率４４％；融点１１７〜１１８℃；ＦＡＢＭＳ：６８７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。分析Ｃ₃₈Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₈Ｐの計算値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．０８。測定値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，５．９４；Ｎ，４．４１。実施例３５：ジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジベンジルホスフェート；１７時間；フラッシュクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル：ヘキサン）；収率４６％；融点８４〜８５℃；ＭＳ：６５３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；６７５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₃₅Ｈ₄₅Ｎ₂Ｏ₈Ｐの計算値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，６．９５；Ｎ，４．２９。測定値：Ｃ，６４．３２；Ｈ，７．１０；Ｎ，４．７５。実施例３６：ジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−モルホリニルスルホニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；モルホリニルスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルヨードメチルケトン；ジベンジルホスフェート；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率３８％；融点５２〜５２．５℃；ＭＳ：７０２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；７２４ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₃₄Ｈ₄₄Ｎ₃Ｏ₉ＰＳの計算値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，６．３２；Ｎ，５．９９。測定値：Ｃ，５７．２５；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．３１。実施例３７：ジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルヨードメチルケトン；ジベンジルホスフェート；２０時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率４１％；融点６１〜６２℃；ＭＳ：８０９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；８３１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₄₂Ｈ₅₃Ｎ₂Ｏ₁₂Ｐ．０．７Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．６７；Ｎ，３．４１。測定値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，６．５６；Ｎ，３．３０。実施例３８：ジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−モノイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート）：０．５ｍＬのＴＨＦ中の１２．１ｍｇ（０．０１５ミリモル）のジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ジイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェートの溶液を室温において、０．５ｍＬの１．０ＮＨＣｌを加えならがら撹拌した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を１５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮すると８．１ｍｇ（７０％）の生成物を与えた。ＭＳ：７６９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；７９１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例３９：ビス（２−メチルベンジル）（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−メチルベンジル）ホスフェート；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率１５％；融点８７．５〜８８．５ ℃；ＭＳ：７３７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｍａ）。実施例４０：ビス（３−フェノキシベンジル）（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（３−フェノキシベンジル）ホスフェート；２０時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率２０％；融点７１．５〜７３ ℃；ＭＳ：８７１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；８９７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｍａ）。実施例４１：二水素（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：１．０ｍＬの酢酸エチル中のジベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート（３０ｍｇ、０．０４６ミリモル）の溶液中の３０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂の懸濁液をＨ₂下に（１気圧）、室温で４時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ^TMを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ）は８ｍｇの純粋な生成物を与えた。ＭＳ：４７１ｍ／ｚ（Ｍ−１）。実施例４２：ジメチル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ｂ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジメチルホスフェート（Ｐｆａｌｔｚ＆ＢａｕｅｒＩｎｃ．）；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率２９％；融点８７〜８８．５℃；ＭＳ：５３５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；５５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｍａ）。実施例４３：ジブチル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジブチルホスフェート（ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）；ＫＦ／Ａ１０３（ＫＦの代わりに置換、４０％ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）；３０時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）及びエーテル／石油エーテルからの再結晶；収率３５％；融点７６〜７７℃；ＭＳ：６１９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；６４１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｍａ）。分析Ｃ₃₂Ｈ₄₇Ｎ₂Ｏ₈Ｐの計算値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．５３。測定値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，７．６４；Ｎ，４．４８。実施例４４：ビス（２−エチルヘキシル）（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−エチルヘキシル）ホスフェート（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）；収率２５％；融点８８〜８９．５℃；ＦＡＢＭＳ：７３１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。分析Ｃ₄₀Ｈ₆₃Ｎ₂Ｏ₈Ｐの計算値：Ｃ，６５．７３；Ｈ，８．６９；Ｎ，３．８３。測定値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．４２；Ｎ，３．９６。実施例４５：ビス（２−シクロヘキシルエチル）（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−シクロヘキシルエチル）ホスフェート；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率１３％；融点５１〜５２．５℃；ＦＡＢＭＳ：７１５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例４６：ジフェネチル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ホスフェート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（フェネチル）ホスフェート；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）；収率６２％；融点８９〜９０℃；ＭＳ：７１５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；７３７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₂Ｏ₈Ｐの計算値：Ｃ，６７．２０；Ｈ，６．６３；Ｎ，３．９２。測定値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，６．６４；Ｎ，３．８６。実施例４７：１−［（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］オキシ］−５−ベンジルオキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；５ −ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド；１６時間；ヘキサン中の酢酸エチルから結晶化；収率１０％；融点１５０〜１５１℃；ＭＳ：６７５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例４８：ベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］メチルホスホネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；モノベンジルメチルホスホネート；再結晶（酢酸エチル／ヘキサン；収率２２％）；融点１６５〜１６７℃。分析Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₇Ｐの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，６．６２。測定値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．３０。実施例４９：ベンジル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］フェニルホスホネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；モノベンジルフェニルホスホネート；再結晶（酢酸エチル／ヘキサン；収率４６％）；融点１１１〜１１４℃。ＮＭＲ δ ７．９０−７．００（２０Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），５．２５−４．５０（８Ｈ，ｍ），４．１５−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．２５（３Ｈ，ｍ），０．９５−０．８０（６Ｈ，ｍ），ＭＳ：６５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ），６７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例５０：２−（モルホリン−４−イル）エチル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］フェニルホスホネート塩酸塩：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；２ −（モルホリン−４−イル）エチルフェニルホスホネート；７時間；逆相ＨＰＬＣ；収率１２％の非常に吸湿性の白色非晶質固体。試料（９ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）及び２ＮＨＣｌに溶解し、凍結乾燥させて８ｍｇの標題化合物を白色の非晶質粉末として得た。ＭＳ：６８０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。実施例５１：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルフェニルホスホネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；２ −（オキソピロリジン−１−イル）エチルフェニルホスホン酸；２４時間；ジエチルエーテルからの沈澱；収率１７％；ＭＳ：６７８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺，７００ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例５２：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］ジメチルホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジメチルホスフィン酸；２４時間；結晶化（ジエチルエーテル及び石油エーテル）；収率；６６％融点１２１〜１２２℃；ＭＳ：５０３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。分析Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐの計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，７．０２；Ｎ，５．５７。測定値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．８５；Ｎ，５．６３。実施例５３：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］ジペンチルホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ジペンチルホスフィン酸；４８時間；フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン中の酢酸エチル）；収率；１０％融点１１２．５〜１１４℃；ＭＳ：６１５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。実施例５４：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］ビス（２−フェニルエチル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−フェニルエチル）ホスフィン酸；４．５時間；フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン７５：２５）；収率７２％融点９５〜１００ ℃（８０℃で軟化）。ＭＳ：６８３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ），７０５（Ｍ＋Ｎａ）。ＮＭＲ δ ０．９１（６Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｍ），２．０９（４Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ａｂ−ｑ），５．１０（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２４（２０Ｈ，ｍ）。分析Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₂Ｏ₆Ｐの計算値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，６．９４；Ｎ，４．１０。測定値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，７．０２；Ｎ，３．９８。実施例５５：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］ビス（２−メチルフェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−メチルフェニル）ホスフィン酸；１５時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）；収率；６％融点５８〜６０．５℃；ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ）。実施例５６：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］− ２−オキソ−４−フェニルブチル］ビス（２−メチルフェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（２−メチルフェニル）ホスフィン酸；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）；収率；６．５％融点６９〜７１℃；ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）。実施例５７：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；ビス（４−メトキシフェニル）ホスフィン酸；３時間；フラッシュクロマトグラフィー（２．５：１ヘキサン中の酢酸エチル）；収率６０％；融点５８〜５９℃ ；ＭＳ：６８６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；７０９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₃₈Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₈Ｐ．０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，６．３７；Ｎ，４．０３。測定値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．０８。実施例５８：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］（２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；（２−メトキシフェニル）−フェニルホスフィン酸；２４時間；エーテル／石油エーテルからの結晶化；収率３８％；融点１２０〜１２１℃；ＭＳ：６５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；６７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。分析Ｃ₃₇Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₇Ｐの計算値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．２９；Ｎ，４．２７。測定値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．１３。実施例５９：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］（３−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；（３−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィン酸；１７時間；結晶化（ペンタン中のジエチルエーテル）；収率；９７％融点６５〜６７℃；ＭＳ：６５７（Ｍ＋Ｈ）。実施例６０：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］（エチル）（フェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；（エチル）（フェニル）ホスフィン酸；１５時間；結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）；収率５０％；融点１４１〜１４４℃；分析Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₆Ｐの計算値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．８４；Ｐ，５．３５；測定値：Ｃ，６６．３２；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．７４；Ｐ，５．２１。実施例６１：（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］ −２−オキソ−４−フェニルブチル］［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］（フェニル）ホスフィネート：方法Ｂ（しかしＤＭＦ中で行った）；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］（フェニル）ホスフィン酸；１８時間；フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／酢酸エチル）；収率４３％；ＭＳ：２７０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。実施例６２：（３Ｓ）−２−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］１Ｈ−ホスフィンドリン２− オキシド：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；２ −ヒドロキシ−１Ｈ−ホスフィノドリン２−オキシド；１５時間；結晶化（ヘキサン中の酢酸エチル）；収率；２１％；ＭＳ：６９９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例６３：（３Ｓ）−１−［［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］オキシ］ホスホ−ル−３−エン１− オキシド：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；１ −ヒドロキシホスホール−３−エン１−オキシド；１７時間；ジエチルエーテルからの摩砕；収率；４７％融点１３６〜１３７．５℃；ＭＳ：５２７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。実施例６４：エチル（３Ｓ）−［３−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ］−２−オキソ−４−フェニルブチル］（フェニル）ホスフィネート：方法Ａ；Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニルブロモメチルケトン；エチルフェニルホスフィネート；２２時間；フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％酢酸エチル／ヘキサン）；収率３７％；ＭＳ：５７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；６０１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例６５：メチル水素Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルホスホネートを方法Ｃ−Ｅから製造した。方法Ｃ；Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ、ジメチルホスファイト；２４時間；収率；９２％；ＭＳ：３４８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。方法Ｄ；Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ；ジメチル２−アミノ−１−ヒドロキシ−４− メチルペンチルホスホネートＨＣｌ塩；２４時間；フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％のＭｅＯＨ）；収率１４％；生成物；ジメチルＣｂｚ− Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネート；ＭＳ：４７３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。ＣＨ₃ＣＮ（１．２ｍＬ）中のジメチルＣｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネー（０．３ミリモル、１４２ｍｇ）の溶液を室温でＡｒ下に、臭化リチウム（０．９５ミリモル、２５ｍｇ）を加えながら撹拌した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を次の段階に直接用いた。方法Ｅ；メチル水素Ｃｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１ −ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネート；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン；１６時間；収率６５％；融点５７℃（分解）；Ｍｓ４５５ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）。分析Ｃ₂₁Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₇Ｐの計算値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．１４。測定値：Ｃ，５５．４４；Ｈ，７．０２；Ｎ，６．０３。実施例６６：ジブチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルホスホネート：方法Ｃ；Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ；ジブチルホスファイト；２４時間；収率；４７％；ＭＳ：４１０ｍ／ｚ（Ｍ＋１）。方法Ｄ；Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ；ジブチル２−アミノ−１−ヒドロキシ−４− メチルペンチルホスホネートＨＣｌ塩；３６時間；フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の４０％のヘキサン）；収率７１％；生成物；ジブチルＣｂｚ −Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネート；ＭＳ：５５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；５７９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。方法Ｅ；ジブチルＣｂｚ−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１− ヒドロキシ−４−メチルペンチルホスホネート；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン；５時間；収率１３％（調製的ＨＰＬＣの後）；；Ｍｓ５５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）；５７７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。実施例６７：［ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド：方法Ｃ；ｔ−Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｈ；ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；２．５時間；収率８３％（２Ｓ）−［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；ＭＳ：４８６，４８８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、ジクロロ同位体パターン。（２Ｓ）−［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ヒドロキシ− ４−メチルペンチル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシドをジクロロメタン中の２５％の三フッ化酢酸で１時間処理した。収率９７％；（２Ｓ）− （２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；ＭＳ：３８６，３８８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺、ジクロロ同位体パターン。方法Ｄ；Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ；（２Ｓ）−［２−アミノ−１−ヒドロキシ− ４−メチルペンチル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；１４時間；フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）；収率４８％［ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ− （Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；ＭＳ：６３３，６３５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；６５５，６５７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺、ジクロロ同位体パターン。方法Ｅ；［ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］ビス（４−クロロフェニル）ホスフィンオキシド；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン；１時間；収率３０％；ＭＳ：６３１，６３３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；６５４，６５６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺、ジクロロ同位体パターン。実施例６８：エチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル（フェニル）ホスフィネート：方法Ｃ；Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−Ｈ；エチルフェニルホスフィネート；２３時間；収率７５％；エチル（２Ｓ）−［２−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１ −ヒドロキシ−４−メチルペンチル］（フェニル）ホスフィネート；ＭＳ：４２０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；４４２ｍ／ｚ（Ｍ；Ｎａ）⁺。エタノール中における１０％Ｐｄ／Ｃ上での水素化は８１％のエチル（２Ｓ）−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）（フェニル）ホスフィネートを与えた；ＭＳ：２８６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺。方法Ｄ；Ｃｂｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ；エチル（２Ｓ）−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）（フェニル）ホスホネート；４時間；フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）；収率６７％エチル［ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］（フェニル）ホスフィネート；ＭＳ：５３３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；５５５ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。方法Ｅ；エチルベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２− アミノ−（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンチル（フェニル）ホスフィネート；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン；４時間；収率９２％；ＭＳ：５３１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺；５５３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）⁺。実施例６９：システインプロテアーゼ活性の阻害及び不活化の速度阻害活性を評価するために、試験されるべき各化合物の原液（４０倍濃縮）を１００％無水ＤＭＳＯ中で調製し、各阻害剤の試料の５μｌのアリコートを９６ウェルプレートの３つのウェルのそれぞれに添加した。Ｗ．Ｊ．Ｌｅｅｅｔａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｌ．２２：１６３−１７１（１９９０））の方法の修正法により調製されたカルパインＩをアッセイ緩衝液（すなわち０．２ｍＭのＳｕｃｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＭＮＡを含む５０ｍＭＴｒｉｓ，５０ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，１ｍＭＥＧＴＡ及び５ｍＭ β−メルカプトエタノール，ｐＨ７．５）中に希釈し、１７５μｌのアリコートをそれぞれの阻害剤原液を含有すると同じウェル、ならびに５μｌのＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない正の標準のウェル中に添加した。反応を開始させるために、アッセイ緩衝液中の５０ｍＭのＣａＣｌ₂の２０μｌを、バックグラウンドシグナルベースライン標準として用いる３つを除くプレートのすべてのウェルに加えた。基質加水分解を５分毎に合計３０分間監視した。阻害剤の不在下における基質加水分解は１５分までの間、直線状であった。カルパインＩ活性の阻害を、阻害剤の不在下における基質加水分解の速度（Ｖ₀ ）に対する阻害剤の存在下の速度（Ｖ_i）におけるパーセント減少として算出した。Ｖ₀及びＶ_iの間の比較を基質加水分解に関する直線状範囲内で行った。スクリーニングのために、化合物を１０μＭで試験した。１０μＭにおいて５０％阻害を有する化合物を活性と考えた。疑似一次条件下における反応進行曲線の分析から、見掛けの二次速度定数を決定した。各決定は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＬＳ５０Ｂ分光蛍光計を介して連続的に監視される３回又はそれ以上の独立した単キュベット分析（ｓｉｎｇｌｅｃｕｖｅｔｔｅａｎａｌｙｓｅｓ）の平均を示す。加水分解の阻害の速度は曲線を指数式（１）に合わせることにより得た：ｙ＝Ａｅ^-(kobsxt)＋Ｂ（１）上記の式１において、ｙはＰ_tであり、それはｔの時点で生成している生成物の量であり；ｋ_obsは不活化に関する疑似一次速度定数であり；Ａは、反応の振幅である定数であり、ｔ＝０において生成されている生成物（Ｐ₀）と反応が完了した時に生成されている最大量の生成物（Ｐ₀ ₀ ）の差である［Ｐ₀−Ｐ₀₀］により与えられ；Ｂは反応が完了した時に生成されている最大量の生成物（Ｐ₀₀）である定数であり；ｋ_appはｋ_obs／［Ｉ］として決定される見掛けの二次速度定数であり、ここで［Ｉ］は阻害剤濃度である。ｋ_app は基質の存在に関して修正され、式（２）に従って二次速度定数ｋ₂を与える：ｋ₂＝ｋ_app（１＋［Ｓ］／Ｋ_m）（２）ここで［Ｓ］は基質濃度であり、Ｋ_mはミカエリス定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓｃｏｎｓｔａｎｔ）である。ｋ_obs／Ｉに関する値を表Ｉに示す。本明細書で挙げられているか又は引用されている特許、公開特許もしくは他の公開文書のそれぞれは、引用することによりその全体が本明細書の内容となるものとする。当該技術分野における熟練者が認識する通り、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施態様の多数の変更及び修正を行うことができる。そのような変法のすべては本発明の範囲内に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者タオ，ミングアメリカ合衆国ペンシルベニア州19002メイプルグレン・スクワイアドライブ1604 (72)発明者ウエルズ，グレゴリー・ジエイアメリカ合衆国ペンシルベニア州19382ウエストチエスター・サーペンタインドライブ818

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｘは炭素数が約６〜約１４のアリール、約６〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール、炭素数が約７〜約１５のアラルキル、炭素数が１〜約１０であり、場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができるアルキル、炭素数が２〜約７のヘテロアルキル、炭素数が１〜約１０のアルコキシ、炭素数が約７〜約１５のアラルキルオキシ、及び場合により１つもしくはそれ以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有する炭水化物部分から成る群より選ばれ；Ｗはカルボニル及びＳＯ₂から成る群より選ばれ；ＹはＮＨ及び（ＣＨ₂）_kから成る群より選ばれ、ここでｋは０〜３の整数であり；Ｒ₁及びＲ₂は独立して水素、炭素数が１〜約１４のアルキル及び炭素数が３〜約１０のシクロアルキルから成る群より選ばれ、該アルキル及びシクロアルキル基は場合により１つもしくはそれ以上のＪ基で置換されていることができ；Ｒ₃は水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから成る群より選ばれ；ｔは０又は１であり；Ｊはハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていることができるアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルキル及びカルボキシから成る群より選ばれ；Ｑは式を有し、ここで：ｍ、ｎ及びｚはそれぞれ独立して０又は１であり；Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、場合によりＪで置換されていることができるアリール、場合によりＪで置換されていることができるアラルキル及び場合によりＪで置換されていることができるヘテロアリールから成る群より選ばれるか；あるいはＲ₄及びＲ₅はＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって場合によりＪで置換されていることができる５〜８員複素環式環を形成することができるか；あるいはＲ₄及びＲ₅は一緒になってアラルキル基を形成することができ；但し、ｔが０の場合、ｚも０であり；ｍ及びｎが両方とも０であり、ｔ及びｚが両方とも１である場合、Ｒ₄及びＲ₅は非置換フェニル又はハロゲン−置換フェニルであることはできず；さらに但し、Ｒ₁はカルボキシで置換されたメチレンであることはできない］の化合物。２．ｚが０である請求の範囲第１項の化合物。３．ｚが１である請求の範囲第１項の化合物。４．ｍ及びｎの両方が１である請求の範囲第１項の化合物。５．Ｒ₄及びＲ₅が独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、Ｊで置換されているアリール、場合によりＪで置換されているアラルキルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になってＪで置換されている６員環を形成する請求の範囲第４項の化合物。６．Ｊが独立してアルキル、アリール、アリールオキシ及びハロゲンから成る群より選ばれる請求の範囲第５項の化合物。７．Ｒ₄及びＲ₅が独立して水素、低級アルキル、アルキルで置換されている低級アルキル、アリールで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されているアリール、アラルキル、アルキルで置換されているアラルキル及びアリールオキシで置換されているアラルキルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になってアラルキルオキシで置換されている６員環を形成する請求の範囲第６項の化合物。８．Ｒ₄及びＲ₅が独立してＨ、メチル、ブチル、２−エチルヘキシル、２−シクロヘキシルエチル、２−フェニルエチル、４−クロロフェニル、ベンジル、２ −メチルベンジル及び３−フェノキシベンジルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって式：を有する６−員環を形成する請求の範囲第７項の化合物。９．Ｒ₄及びＲ₅が独立してベンジル、２−メチルベンジル及び２−フェニルエチルから成る群より選ばれる請求の範囲第８項の化合物。１０．ｍ及びｎが０である請求の範囲第１項の化合物。１１．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、アラルキル及び場合によりＪで置換されていることができるアリールから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ） −（Ｏ）_n−と共に一緒になって５員環を形成する請求の範囲第１０項の化合物。１２．Ｊが独立してアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びアルコキシから成る群より選ばれる請求の範囲第１１項の化合物。１３．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりアルキルもしくはアリールで置換されていることができる低級アルキル、ヘテロアルキルで置換されている低級アルキル、場合によりアルキルもしくはアルコキシで置換されていることができるアリールから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって５員環を形成する請求の範囲第１２項の化合物。１４．Ｒ₄及びＲ₅が独立してメチル、エチル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル及び３−モルホリノプロピルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって式：を有する５−員環を形成する請求の範囲第１３項の化合物。１５．ｍが１であり、ｎが０である請求の範囲第１項の化合物。１６．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、アリール及びアラルキルから成る群より選ばれる請求の範囲第１５項の化合物。１７．Ｊがヘテロアルキルである請求の範囲第１６項の化合物。１８．Ｒ₄及びＲ₅が独立してメチル、エチル、ベンジル、フェニル、２−モルホリノエチル及び２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルから成る群より選ばれる請求の範囲第１７項の化合物。１９．ｔが１である請求の範囲第１項の化合物。２０．ｔが０である請求の範囲第１項の化合物。２１．式：を有する請求の範囲第１項の化合物。２２．Ｘが炭素数が１〜約１０のアルコキシ、炭素数が約７〜約１５のアラルキルオキシ及び場合により１つ又はそれ以上のアルキル化ヒドロキシル基を含有することができる炭水化物部分から成る群より選ばれる請求の範囲第２１項の化合物。２３．Ｘがベンジルオキシ、ｔ−ブトキシ、ジイソプロピリジン−２ −ケト−Ｌ−グロニル及びモノイソプロピリジン−２−ケト−Ｌ−グロニルから成る群より選ばれる請求の範囲第２２項の化合物。２４．ｍ及びｎが１である請求の範囲第２１項の化合物。２５．Ｒ₄及びＲ₅が独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、Ｊで置換されているアリール及び場合によりＪで置換されていることができるアラルキルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になってＪで置換されている６員環を形成する請求の範囲第２４項の化合物。２６．Ｊが独立してアルキル、アリール、アリールオキシ及びハロゲンから成る群より選ばれる請求の範囲第２５項の化合物。２７．Ｒ₄及びＲ₅が独立して水素、低級アルキル、アルキルで置換されている低級アルキル、アリールで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されているアリール、アラルキル、アルキルで置換されているアラルキル及びアリールオキシで置換されているアラルキルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になってアラルキルオキシで置換されている６員環を形成する請求の範囲第２６項の化合物。２８．Ｒ₄及びＲ₅が独立してＨ、メチル、ブチル、２−エチルヘキシル、２− シクロヘキシルエチル、２−フェニルエチル、４−クロロフェニル、ベンジル、２−メチルベンジル及び３−フェノキシベンジルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって式：を有する６−員環を形成する請求の範囲第２７項の化合物。２９．Ｒ₄及びＲ₅が独立してベンジル、２−メチルベンジル及び２−フェニルエチルから成る群より選ばれる請求の範囲第２８項の化合物。３０．ｍ及びｎが０である請求の範囲第２１項の化合物。３１．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、アラルキル及び場合によりＪで置換されていることができるアリールから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ） −（Ｏ）_n−と共に一緒になって５員環を形成する請求の範囲第３０項の化合物。３２．Ｊが独立してアルキル、アリール、ヘテロアルキル及びアルコキシから成る群より選ばれる請求の範囲第３１項の化合物。３３．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりアルキルもしくはアリールで置換されていることができる低級アルキル、ヘテロアルキルで置換されている低級アルキル、場合によりアルキルもしくはアルコキシで置換されていることができるアリールから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって５員環を形成する請求の範囲第３２項の化合物。３４．Ｒ₄及びＲ₅が独立してメチル、エチル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル及び３−モルホリノプロピルから成る群より選ばれるか、あるいはＲ₄及びＲ₅がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって式：を有する５−員環を形成する請求の範囲第３３項の化合物。３５．ｍが１であり、ｎが０である請求の範囲第２１項の化合物。３６．Ｒ₄及びＲ₅が独立して場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、アリール及びアラルキルから成る群より選ばれる請求の範囲第３５項の化合物。３７．Ｊがヘテロアルキルである請求の範囲第３６項の化合物。３８．Ｒ₄及びＲ₅が独立してメチル、エチル、ベンジル、フェニル、２−モルホリノエチル及び２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルから成る群より選ばれる請求の範囲第３７項の化合物。３９．ｔが１であり；ｚが１であり；Ｊがハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、場合により１〜３個のアリールもしくは低級アルキル基で置換されていることができるアミノ、グアニジノ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシから成る群より選ばれ；Ｒ₄及びＲ₅がそれぞれ独立して水素、場合によりＪで置換されていることができる低級アルキル、場合によりＪで置換されていることができるアリール、場合によりＪで置換されていることができるヘテロアリールから成る群より選ばれるか；あるいはＲ₄及びＲ₅ がＱの−（Ｏ）_m−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｏ）_n−と共に一緒になって５〜８員複素環式環を形成することができるか；あるいはＲ₄及びＲ₅が一緒になって場合によりＪで置換されていることができる５〜８員環を形成することができる請求の範囲第１項の化合物。４０．Ｘがベンジルオキシであり；Ｗがカルボニルであり；ＹがＮＨであり；Ｒ₁がベンジルであり；Ｒ₂がイソブチルであり；Ｒ₃が水素であり；ｔ、ｚ、ｍ及びｎがそれぞれ１であり；Ｒ₄及びＲ₅がそれぞれ２−メチルベンジルである請求の範囲第１項の化合物。４１．Ｘがベンジルオキシであり；Ｗがカルボニルであり；ＹがＮＨであり；Ｒ₁がベンジルであり；Ｒ₂がイソブチルであり；Ｒ₃が水素であり；ｔ、ｚ、ｍ及びｎがそれぞれ１であり；Ｒ₄及びＲ₅がそれぞれ２−フェニルエチルである請求の範囲第１項の化合物。４２．Ｘがベンジルオキシであり；Ｗがカルボニルであり；ＹがＮＨであり；Ｒ₁がベンジルであり；Ｒ₂がイソブチルであり；Ｒ₃が水素であり；ｔ、ｚがそれぞれ１であり；ｍが１であり；ｎが０であり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₅がフェニルである請求の範囲第１項の化合物。４３．請求の範囲第１項の化合物を含む、セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼから成る群より選ばれるプロテアーゼの阻害のための組成物。４４．セリンプロテアーゼ及びシステインプロテアーゼから成る群より選ばれるプロテアーゼを阻害量の請求の範囲第１項の化合物と接触させることを含むプロテアーゼの阻害のための方法。