JP2003517450A - マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼ阻害剤として使用可能なホスフィン性擬ペプチド - Google Patents
マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼ阻害剤として使用可能なホスフィン性擬ペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式:
【化1】
[式中、R1は、アミン官能性を阻害する基、又は、阻害された末端アミノ官能性を有するアミノ酸残基又はペプチドであり;R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し;R3は1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを除く天然アミノ酸のラテラル鎖、2)アラルキル基、又は3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基を表し;また、R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基を表す]の擬ペプチドに関する。それらは、マトリックス亜鉛プロテアーゼ阻害剤として、特に癌の治療において、有用である。
Description
【0001】
本発明は、ホスフィン性擬ペプチド(phosphinic pseudo-peptides)に関する
。該擬ペプチドは、特に、マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼMMP、特にMMP-1
1、MMP-2、MMP-9及びMMP-8の非常に強力且つ特異的な阻害剤として用いることが
できる。しかしながら、これらの擬ペプチドは、MMP-1及びMMP-7に関しては低い
活性を示すようである。こうして、これらの阻害剤は、インビボにおいて、1つ
のMMPサブファミリーを阻害するのみの可能性を提供し、それゆえに、非常に広
い活性スペクトルを有するMMP阻害剤よりも低毒性であることを示すことができ
る。
。該擬ペプチドは、特に、マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼMMP、特にMMP-1
1、MMP-2、MMP-9及びMMP-8の非常に強力且つ特異的な阻害剤として用いることが
できる。しかしながら、これらの擬ペプチドは、MMP-1及びMMP-7に関しては低い
活性を示すようである。こうして、これらの阻害剤は、インビボにおいて、1つ
のMMPサブファミリーを阻害するのみの可能性を提供し、それゆえに、非常に広
い活性スペクトルを有するMMP阻害剤よりも低毒性であることを示すことができ
る。
【0002】
前記擬ペプチドは、結合組織及び関節組織の退化、慢性関節リウマチ、変形性
関節症、大動脈瘤及び癌等の、マトリックスプロテアーゼの過剰発現によって特
徴付けられる疾患の治療への適用を有することができる。
関節症、大動脈瘤及び癌等の、マトリックスプロテアーゼの過剰発現によって特
徴付けられる疾患の治療への適用を有することができる。
【0003】
インビボで行われた研究に基づくと、これらのホスフィン性阻害剤は、一次又
は二次腫瘍増殖を阻害する製薬組成物における使用を可能にすると考えられる。
は二次腫瘍増殖を阻害する製薬組成物における使用を可能にすると考えられる。
【0004】
マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼMMPは、細胞外マトリックスの全てのタ
ンパク質を集団的に開裂させることができる酵素ファミリーを表す。細胞外マト
リックスタンパク質の役割に基づき、これらの酵素は、乳腺の退縮、瘢痕化、及
び特異的な免疫応答細胞の浸出等の、多様な組織の再造形過程の発生と経過の間
において、非常に重要な役割を果たす。
ンパク質を集団的に開裂させることができる酵素ファミリーを表す。細胞外マト
リックスタンパク質の役割に基づき、これらの酵素は、乳腺の退縮、瘢痕化、及
び特異的な免疫応答細胞の浸出等の、多様な組織の再造形過程の発生と経過の間
において、非常に重要な役割を果たす。
【0005】
今日までに、MMPファミリーに属しているヒトの酵素として約15の酵素が知
られている:
られている:
【表1】
【0006】
コラゲナーゼは、繊維形態のコラーゲンを開裂させることができる唯一のMMPs
であると考えられる。ゼラチナーゼA及びBは、IV型コラーゲンを開裂させる
能力によって特徴付けられる。該コラーゲンは、基底膜に豊富であり、変性形の
コラーゲンである。ストロメリジン(Stromelysins)1及び2は、フィブロネク
チンや種々のプロテオグリカン等の、その他の細胞塊マトリックスのタンパク質
の分解の原因であると考えられる。MT-MMPsは、ゼラチナーゼAの活性化に関与
する上記全てであると考えられ、それらの膜における位置のために、これらのマ
トリキシン(matrixins)は、ゼラチナーゼAの膜レセプターとしての役割を果
たしていると考えられる。ストロメリジン−3の生理的基質が今日まで知られて
いないことに注意するのは重要である。しかしながら、最初は乳癌(breast can
cer)において確認されたこのプロテアーゼについてのいくつかの研究から、ス
トロメリジン−3が、腫瘍の発生と生き残りにおける重要な因子であることが示
されている。
であると考えられる。ゼラチナーゼA及びBは、IV型コラーゲンを開裂させる
能力によって特徴付けられる。該コラーゲンは、基底膜に豊富であり、変性形の
コラーゲンである。ストロメリジン(Stromelysins)1及び2は、フィブロネク
チンや種々のプロテオグリカン等の、その他の細胞塊マトリックスのタンパク質
の分解の原因であると考えられる。MT-MMPsは、ゼラチナーゼAの活性化に関与
する上記全てであると考えられ、それらの膜における位置のために、これらのマ
トリキシン(matrixins)は、ゼラチナーゼAの膜レセプターとしての役割を果
たしていると考えられる。ストロメリジン−3の生理的基質が今日まで知られて
いないことに注意するのは重要である。しかしながら、最初は乳癌(breast can
cer)において確認されたこのプロテアーゼについてのいくつかの研究から、ス
トロメリジン−3が、腫瘍の発生と生き残りにおける重要な因子であることが示
されている。
【0007】
MMPsは、様々なヒト疾患、特に癌において過剰発現していると考えられる。こ
の疾患では、長い間、MMPsの役割は、腫瘍細胞の浸潤と、様々な障壁を通過して
二次腫瘍を形成するそれらの能力とに関与すると考えられていた。近年、様々な
研究によって、前記プロテアーゼが、確かに、発癌において、特に一次腫瘍増殖
に関与することによって、より根本的な役割を果たしていることが立証されてい
る。MMPsのこの機能を説明する別の理論としては、最も研究されているのは、そ
れらの役割が: −細胞外マトリックスタンパク質のタンパク質分解によって、前記マトリック
スから、腫瘍の発生と増殖に必須である増殖因子を放出させる、それらの能力、
及び、 −腫瘍増殖に必要とされる、血管新生 に関係しているということである。
の疾患では、長い間、MMPsの役割は、腫瘍細胞の浸潤と、様々な障壁を通過して
二次腫瘍を形成するそれらの能力とに関与すると考えられていた。近年、様々な
研究によって、前記プロテアーゼが、確かに、発癌において、特に一次腫瘍増殖
に関与することによって、より根本的な役割を果たしていることが立証されてい
る。MMPsのこの機能を説明する別の理論としては、最も研究されているのは、そ
れらの役割が: −細胞外マトリックスタンパク質のタンパク質分解によって、前記マトリック
スから、腫瘍の発生と増殖に必須である増殖因子を放出させる、それらの能力、
及び、 −腫瘍増殖に必要とされる、血管新生 に関係しているということである。
【0008】
腫瘍増殖におけるMMPsの明らかな関与は、これらの酵素を阻害することができ
る化合物の役割についての全世界的な数多くのチームを動かしている。
る化合物の役割についての全世界的な数多くのチームを動かしている。
【0009】
MMP阻害剤の合成プログラムは、数年前に提案された。このとき、MMP阻害剤の
応用は、結合組織の炎症性疾患に関していた。Brown, Medical Oncology, 1997,
14, 1-10,[1]に記載されるような、癌学におけるMMP阻害剤の応用について
の多重プログラムが開発されたのはさらに最近である。実際、上述のように、MM
Psを、新しい抗癌剤の開発における優先的なターゲットとして考えるべきである
ことを例証する研究は、比較的最近である。このように、1997年には、MMP
阻害剤に関連する67の特許が全世界的に登録され、それらの大部分が、Becket
t et al, 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8, p. 259-289,[2]に記載され
るように、癌学への応用に関連する。これらの特許の大部分では、合成された化
合物は、ヒドロキサメート官能基を含有する擬ペプチド誘導体のファミリーに属
している。いくつかの特許は、カルボキシ−アルキル又はチオール官能基を含有
する擬ペプチド化合物に関する。前記化合物では、そのヒドロキサメート、チオ
ール又はカルボキシ−アルキル官能基は、活性MMP部位に存在する亜鉛原子と相
互作用する。抗癌活性の点で最も進んだ化合物は、British Biotechnology社に
よって開発されている。2つの化合物Batimastat BB94及びMarimastatは、ヒト
での第II相及び第III相臨床研究を課されている。それから、他社(Roche,
Bayer, Agouron, Novartis)は、癌学におけるMMP阻害剤についての第I相及び
第II相臨床研究を行っている。
応用は、結合組織の炎症性疾患に関していた。Brown, Medical Oncology, 1997,
14, 1-10,[1]に記載されるような、癌学におけるMMP阻害剤の応用について
の多重プログラムが開発されたのはさらに最近である。実際、上述のように、MM
Psを、新しい抗癌剤の開発における優先的なターゲットとして考えるべきである
ことを例証する研究は、比較的最近である。このように、1997年には、MMP
阻害剤に関連する67の特許が全世界的に登録され、それらの大部分が、Becket
t et al, 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8, p. 259-289,[2]に記載され
るように、癌学への応用に関連する。これらの特許の大部分では、合成された化
合物は、ヒドロキサメート官能基を含有する擬ペプチド誘導体のファミリーに属
している。いくつかの特許は、カルボキシ−アルキル又はチオール官能基を含有
する擬ペプチド化合物に関する。前記化合物では、そのヒドロキサメート、チオ
ール又はカルボキシ−アルキル官能基は、活性MMP部位に存在する亜鉛原子と相
互作用する。抗癌活性の点で最も進んだ化合物は、British Biotechnology社に
よって開発されている。2つの化合物Batimastat BB94及びMarimastatは、ヒト
での第II相及び第III相臨床研究を課されている。それから、他社(Roche,
Bayer, Agouron, Novartis)は、癌学におけるMMP阻害剤についての第I相及び
第II相臨床研究を行っている。
【化9】
【0010】
このように、参考文献[1]及び[2]によって既知であるMMPsを阻害しやす
い化合物は、ホスフィン性擬ペプチドからなるものではない。
い化合物は、ホスフィン性擬ペプチドからなるものではない。
【0011】
しかしながら、文献:Goulet et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1994, p.
1221-1224[3]は、ストロメリジン−1(MMP-3)の選択的阻害剤として使用
可能なホスフィン性擬ペプチドを記載しており、これは、最終配列:
1221-1224[3]は、ストロメリジン−1(MMP-3)の選択的阻害剤として使用
可能なホスフィン性擬ペプチドを記載しており、これは、最終配列:
【化10】
を含む。
【0012】
Caldwell et al, Bioorg. Med. Chem. Letter 6, 1996, p. 323-328[4]も
、参考文献[3]の擬ペプチドと同様の末端配列を含有する、ストロメリジン−
1(MMP-3)の選択的阻害剤であるホスフィン性擬ペプチドを記載している。
、参考文献[3]の擬ペプチドと同様の末端配列を含有する、ストロメリジン−
1(MMP-3)の選択的阻害剤であるホスフィン性擬ペプチドを記載している。
【0013】
これらの参考文献[3]及び[4]では、MMP-3に対する活性を見出そうとし
ているが、一方、本発明では、MMP-11、MMP-2、MMP-9及びMMP-8に対する活性を
見出そうとしている。本発明では、R3がフェニルエチル残基だけでないことに
注意することが重要である。加えて、本発明は、この位置の置換基が化合物の阻
害力を増加させることを証明している。
ているが、一方、本発明では、MMP-11、MMP-2、MMP-9及びMMP-8に対する活性を
見出そうとしている。本発明では、R3がフェニルエチル残基だけでないことに
注意することが重要である。加えて、本発明は、この位置の置換基が化合物の阻
害力を増加させることを証明している。
【0014】
文献FR-A-2 676 059[5]、FR-A-2 689 764[6]及びEP-A-0 725 075[7]
は、細菌性コラゲナーゼ並びに亜鉛エンドペプチダーゼ24.15及び24.1
6に対する阻害活性を示すホスフィン性擬ペプチドを例示している。
は、細菌性コラゲナーゼ並びに亜鉛エンドペプチダーゼ24.15及び24.1
6に対する阻害活性を示すホスフィン性擬ペプチドを例示している。
【0015】
本発明は、特に、マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼMMP-11、MMP-2、MMP-9
及びMMP-8に対して強力且つ特異的な阻害活性を示す新規なホスフィン性擬ペプ
チドに関する。
及びMMP-8に対して強力且つ特異的な阻害活性を示す新規なホスフィン性擬ペプ
チドに関する。
【0016】
本発明のホスフィン性擬ペプチドは、式:
【化11】
[式中、
−R1は、アミン官能性を阻害する基、又は、阻害された末端アミノ官能性を
有するアミノ酸残基又はペプチドであり、 −R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し、 −R3は: 1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを
除く天然アミノ酸のラテラル鎖、 2)アラルキル基、又は 3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基 を表し、また、 −R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基
を表す] を満たしている。
有するアミノ酸残基又はペプチドであり、 −R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し、 −R3は: 1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを
除く天然アミノ酸のラテラル鎖、 2)アラルキル基、又は 3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基 を表し、また、 −R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基
を表す] を満たしている。
【0017】
式(I)の前記擬ペプチドは、ホスフィン型の化学基を含む擬ペプチドであり
、その機能は、MMPsの亜鉛原子をキレートすることである。前述の擬トリペプチ
ドでは、R2、R3及びR4基の選択によって、該トリペプチドと、該MMPサブサイ
トS1、S1’及びS2それぞれとの相互作用を確実にすることが可能となる。
該R1基は、サブサイトS3/S2の連結で相互作用する。
、その機能は、MMPsの亜鉛原子をキレートすることである。前述の擬トリペプチ
ドでは、R2、R3及びR4基の選択によって、該トリペプチドと、該MMPサブサイ
トS1、S1’及びS2それぞれとの相互作用を確実にすることが可能となる。
該R1基は、サブサイトS3/S2の連結で相互作用する。
【0018】
本発明の擬ペプチドの上記定義において、[5]のR1、R2、R3及びR4に用
いられている用語「アミノ酸」は、標準的アミノ酸としても知られるタンパク質
に共通して見出される20個のα−アミノ酸とそれらの類似体を表す。前記アミ
ノ酸のラテラル鎖は、線状及び分枝状の、アルキル、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、カルボキサミドアルキル、メル
カプトアルキル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、グアニジノ
アルキル、イミダゾイルアルキル、インドリルアルキル及びピロリジニル基を含
む。
いられている用語「アミノ酸」は、標準的アミノ酸としても知られるタンパク質
に共通して見出される20個のα−アミノ酸とそれらの類似体を表す。前記アミ
ノ酸のラテラル鎖は、線状及び分枝状の、アルキル、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシアルキル、アラルキル、アミノアルキル、カルボキサミドアルキル、メル
カプトアルキル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、グアニジノ
アルキル、イミダゾイルアルキル、インドリルアルキル及びピロリジニル基を含
む。
【0019】
用いてよいアミノ酸の例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ア
スパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン
、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、
チロシン、バリン、ニトロフェニルアラニン、ホモ−アルギニン、チアゾリジン
及びデヒドロプロリンが含まれる。
スパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン
、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、
チロシン、バリン、ニトロフェニルアラニン、ホモ−アルギニン、チアゾリジン
及びデヒドロプロリンが含まれる。
【0020】
しかしながら、R3の場合、当該アミノ酸は、Gly又はAlaではあり得ない。な
ぜなら、それらはMMPサブサイトS1’との十分な相互作用を示さないからであ
る。
ぜなら、それらはMMPサブサイトS1’との十分な相互作用を示さないからであ
る。
【0021】
好ましくは、R3に用いられるアミノ酸は、Phe、Leu、又は、ラテラル鎖がア
リールアルキル基によって置換されたSer、Cys残基から選択される。
リールアルキル基によって置換されたSer、Cys残基から選択される。
【0022】
用いられやすいアリール基は、アルキル又はアルコキシ基によっておそらく置
換されている単環又は多環芳香族核から誘導されたものである。用いてよいアリ
ール基の例としては、フェニル、ナフチル、ベンジル、及び、p−メトキシベン
ジル等のアルコキシベンジル基が含まれる。
換されている単環又は多環芳香族核から誘導されたものである。用いてよいアリ
ール基の例としては、フェニル、ナフチル、ベンジル、及び、p−メトキシベン
ジル等のアルコキシベンジル基が含まれる。
【0023】
R3はまた、アラルキル基を表してよい。前記アラルキル基では、当該アリー
ル基は、上に述べた別のものすべてであってよい。該アラルキル基のアルキル部
は、1から6の炭素原子を有する、線状又は分枝状の鎖であってよい。
ル基は、上に述べた別のものすべてであってよい。該アラルキル基のアルキル部
は、1から6の炭素原子を有する、線状又は分枝状の鎖であってよい。
【0024】
用いてよいアラルキル基の例としては、式:
【化12】
[式中、nは1から4までの整数である]
及び、式:
【化13】
[式中、pは1又は2に等しい]
の基が含まれる。
【0025】
R3に用いてよいアルキル基は、少なくとも3つの炭素原子を有する。それら
は、線状又は分枝状であり、好ましくは、多くとも7つの炭素原子を有する。用
いてよいアルキル基の例としては、基CH3−(CH2)6−及び(CH3)2−C
H−CH2−が含まれる。
は、線状又は分枝状であり、好ましくは、多くとも7つの炭素原子を有する。用
いてよいアルキル基の例としては、基CH3−(CH2)6−及び(CH3)2−C
H−CH2−が含まれる。
【0026】
好ましくは、R3は、以下の式:
【化14】
の何れかを満たす基を表す。
【0027】
本発明では、R2は、MMPサブサイトS1と相互作用するように選択される。Ph
eのラテラル鎖に相当するR2がメチル又はベンジル基;好ましくは、R2がメチ
ル又はベンジル基を表すとき、良好な結果が得られる。
eのラテラル鎖に相当するR2がメチル又はベンジル基;好ましくは、R2がメチ
ル又はベンジル基を表すとき、良好な結果が得られる。
【0028】
本発明では、R4は、MMPサブサイトS2’と相互作用するように選択される。
R4が、Trpのラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基Dpaを表すとき、良好な結
果が得られる。
R4が、Trpのラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基Dpaを表すとき、良好な結
果が得られる。
【0029】
本発明の擬ペプチドでは、当該アミノ酸のラテラル鎖R2、R3及びR4は、L
又はD形であってよい。加えて、該擬ペプチドは、単一の異性体から成ってよく
、又は、R2及びR3残基を含むα炭素上に2つの不斉中心が存在することから、
4−ジアステレオ異性体の混合物により成ってもよい。全てのアミノ酸立体配置
が適しているであろうが、好ましくは、R4基はL形である。
又はD形であってよい。加えて、該擬ペプチドは、単一の異性体から成ってよく
、又は、R2及びR3残基を含むα炭素上に2つの不斉中心が存在することから、
4−ジアステレオ異性体の混合物により成ってもよい。全てのアミノ酸立体配置
が適しているであろうが、好ましくは、R4基はL形である。
【0030】
しかしながら、R2及びR3の異なる立体配置に対応する4つのジアステレオ異
性体のうちの3つは、MMP阻害剤として、実質的に同等の活性を有する。
性体のうちの3つは、MMP阻害剤として、実質的に同等の活性を有する。
【0031】
本発明の擬ペプチドでは、R1は様々な基を表してよく、その性質は、異なるM
MPsに対する該擬ペプチドの親和性に影響を与える。
MPsに対する該擬ペプチドの親和性に影響を与える。
【0032】
R1は、「アミン官能基を阻害する基」を表してよい。これらの用語は、アミ
ノ酸とペプチドのアミン官能基を阻害するために用いてよい阻害基全てを含み、
例えば、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シンナモイル、
ピバロリル及びN−(I−フルオレニル−メトキシカルボニル)Fmoc基である。
ノ酸とペプチドのアミン官能基を阻害するために用いてよい阻害基全てを含み、
例えば、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シンナモイル、
ピバロリル及びN−(I−フルオレニル−メトキシカルボニル)Fmoc基である。
【0033】
R1はまた、アセチル、ベンジルオキシアセチル、フェニルアミノアセチル、
m−クロロフェニル)アミノアセチル、(2−ヒドロキシ−5−クロロ−フェニ
ル)アミノアセチル、インドリル−2−カルボニル、4,6−ジクロロ−インド
リル−2−カルボニル、キノリル−2−カルボニル及び1−オキサ−2,4−ジ
クロロ−7−ナフタレンカルボニル基から選択される阻害基、 又は、適切な基によって末端アミン官能基が阻害されたアミノ酸又はペプチド残
基を表してもよい。そのような残基の例としては、Zがベンジルオキシカルボニ
ル基を表すZ−Ala及びZ−Leu基が含まれる。
m−クロロフェニル)アミノアセチル、(2−ヒドロキシ−5−クロロ−フェニ
ル)アミノアセチル、インドリル−2−カルボニル、4,6−ジクロロ−インド
リル−2−カルボニル、キノリル−2−カルボニル及び1−オキサ−2,4−ジ
クロロ−7−ナフタレンカルボニル基から選択される阻害基、 又は、適切な基によって末端アミン官能基が阻害されたアミノ酸又はペプチド残
基を表してもよい。そのような残基の例としては、Zがベンジルオキシカルボニ
ル基を表すZ−Ala及びZ−Leu基が含まれる。
【0034】
本発明の擬ペプチドは、通常の手法を用いて、式:
【化15】
[式中、Zはベンジルオキシカルボニル基を表し、Adはアダマンチル基]
のホスフィン性ブロックと、R4に対応するアミノ酸とから、Yotakis et al, J.
Org. Chem., 1996, 61, page 6601-6605[8]及びJiracek et al, J. Biol. C
hem., 1995, 270, p. 21701-21706[9]及びJ. Biol. Chem., 1996, 271, p. 1
9606-19611[10]に記載された方法に従い、固相化学合成によって調製してよ
い。
Org. Chem., 1996, 61, page 6601-6605[8]及びJiracek et al, J. Biol. C
hem., 1995, 270, p. 21701-21706[9]及びJ. Biol. Chem., 1996, 271, p. 1
9606-19611[10]に記載された方法に従い、固相化学合成によって調製してよ
い。
【0035】
最初のホスフィン性ブロックは、R2基を含むホスフィン酸
【化16】
の、R3基を有するアクリレート
【化17】
[式中、Etはエチル基を表す]
へのMichael付加によって得ることができる。
【0036】
前記のR3基を有するアクリレートは、後に示すような、異なったプロセスを
用いて合成してよい。
用いて合成してよい。
【0037】
本発明の擬ペプチドは、マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼの過剰発現を含
む疾患の治療に用いてよい。
む疾患の治療に用いてよい。
【0038】
本発明はさらに、少なくとも1つのマトリックス亜鉛メタロプロテアーゼを阻
害する、少なくとも1つの上記式Iの擬ペプチドを含む製薬組成物に関する。
害する、少なくとも1つの上記式Iの擬ペプチドを含む製薬組成物に関する。
【0039】
好ましくは、前記組成物は、MMP-2、MMP-8、MMP-9及びMMP-11から選択される
マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼを阻害する。
マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼを阻害する。
【0040】
前記組成物は、癌等の、マトリックスプロテアーゼの過剰発現によって特徴付
けられる疾患の治療を意図される。
けられる疾患の治療を意図される。
【0041】
本発明はさらに、少なくとも1つのマトリックス亜鉛プロテアーゼ、特にMMP-
2、MMP-8、MMP-9及びMMP-11を阻害する医薬品の製造のための上記式Iのホスフ
ィン性擬ペプチドの使用に関する。
2、MMP-8、MMP-9及びMMP-11を阻害する医薬品の製造のための上記式Iのホスフ
ィン性擬ペプチドの使用に関する。
【0042】
本発明の他の特徴と有益性は、以下の、添付した図に対する記載を読むことに
よってより明確に成るであろうが、それらは当然、非限定的な例示として示され
ている。
よってより明確に成るであろうが、それらは当然、非限定的な例示として示され
ている。
【0043】
下記実施例1から27は、本発明の擬ペプチドの調製を例示する。
【0044】
図1は、本発明の擬ペプチドの合成ダイアグラムを表し、R2基を含むホスフ
ィン酸1と、R3基を有するアクリレート2とから、Michael付加によってホスフ
ィン性ブロックを生成させる第一の反応を含む。
ィン酸1と、R3基を有するアクリレート2とから、Michael付加によってホスフ
ィン性ブロックを生成させる第一の反応を含む。
【0045】
ホスフィン性ブロック3の形成後、アダマンチル基をブロック4のヒドロキシ
ホスフィニル官能基に導入し、それから、C−末端エステル官能基5を除去して
、そのC−末端の酸官能基に、必要なアミノ酸6を付加することによって、該擬
ペプチドの固相合成を行う。
ホスフィニル官能基に導入し、それから、C−末端エステル官能基5を除去して
、そのC−末端の酸官能基に、必要なアミノ酸6を付加することによって、該擬
ペプチドの固相合成を行う。
【0046】
この図では、Zはベンジルオキシカルボニル基を表す。
【0047】
【実施例】実施例1から5
これらの実施例は、以下の方法を用いて、1つのR3基を含む、末端CH2を有
するアクリレート2の調製を例示する:
するアクリレート2の調製を例示する:
【化18】
【0048】
この合成は、EistetterらによってJ. Med. Chem., 25, p 109-113, 1982[1
1]に記載された方法に相当する。
1]に記載された方法に相当する。
【0049】
この合成は、R3が表1に示す基を表す場合として以下に記載される。
【0050】
ナトリウムエトキシドの溶液(11mlの純エタノール中に10mmolのナトリウ
ム)に対して、10分かけて、10mmolのマロン酸ジエチルを加える。その溶液
を50℃で1時間撹拌し、それから、10mmolの必要なブロミドを滴下する。そ
の混合物を50℃で6時間撹拌させておき、真空中でエタノールを除去して、ジ
エチルエーテルを加える。この溶液を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濃縮して、オイル状の残留物を得る。それは、乾燥後、式:
ム)に対して、10分かけて、10mmolのマロン酸ジエチルを加える。その溶液
を50℃で1時間撹拌し、それから、10mmolの必要なブロミドを滴下する。そ
の混合物を50℃で6時間撹拌させておき、真空中でエタノールを除去して、ジ
エチルエーテルを加える。この溶液を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濃縮して、オイル状の残留物を得る。それは、乾燥後、式:
【化19】
のジエステルを、収率40〜65%で生じる。
【0051】
8mlのエタノール中の10mmolジエステル溶液に対し、8mlのエタノール中の
KOH溶液(10mmol)を加え、その混合物を16時間撹拌する。有機溶媒を蒸発
させた後、残留物を水で処理してジエチルエーテルで抽出する。
KOH溶液(10mmol)を加え、その混合物を16時間撹拌する。有機溶媒を蒸発
させた後、残留物を水で処理してジエチルエーテルで抽出する。
【0052】
その水相を6N HClで酸性化し、ジエチルエーテルで2回抽出する。有機層をNa 2
SO4で乾燥させ、蒸発させて、式:
【化20】
のモノエステルを、収率60〜90%で得る。
【0053】
0.8mlのピリジン及び0.05mlのピペリジン中のモノエステル溶液に対し
て、6mmolのパラホルムアルデヒドを添加し、しれから、その混合物を撹拌させ
て、50〜55℃で3時間加熱する。ジエチルエーテル添加後、有機相を水と3N
HClを用いて洗浄し、それから、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表の化合物2a
から2cを、該表に示した収率で得る。
て、6mmolのパラホルムアルデヒドを添加し、しれから、その混合物を撹拌させ
て、50〜55℃で3時間加熱する。ジエチルエーテル添加後、有機相を水と3N
HClを用いて洗浄し、それから、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表の化合物2a
から2cを、該表に示した収率で得る。
【0054】
得られたアクリレート2aから2eの融点も表1に示す。
【0055】実施例6
R3がCH2R’3を表すこの実施例では、以下の合成プロセスに従ってアクリ
レートを合成する:
レートを合成する:
【化21】
【0056】
この実施例において、この合成プロセスは、R3がCH3(CH2)6基を表す、
すなわちR’3=CH3−(CH2)5であるアクリレート2を調製するために用い
られる。アルゴン雰囲気中において、15mlの純ジエチルエーテル中のヘキシル
ブロミド溶液CH3(CH2)5Br(1.65g、10mmol)を、0.22g(1
1mmol)のマグネシウムとヨウ素I2(触媒量)とを含むフラスコに、90分間
かけて滴下する。
すなわちR’3=CH3−(CH2)5であるアクリレート2を調製するために用い
られる。アルゴン雰囲気中において、15mlの純ジエチルエーテル中のヘキシル
ブロミド溶液CH3(CH2)5Br(1.65g、10mmol)を、0.22g(1
1mmol)のマグネシウムとヨウ素I2(触媒量)とを含むフラスコに、90分間
かけて滴下する。
【0057】
反応混合物を1時間還流煮沸する。0.18mmolのCuIの添加後、混合物の温
度を−78℃にまで低下させる。
度を−78℃にまで低下させる。
【0058】
それから、1.15g(6.7mmol)の化合物
【化22】
の溶液を、ゆっくりと、10mlのEt2O:THFに添加する。その混合物を室温で30
分間撹拌する。該混合物を0.5N HCl、5%NaHCO3及び水で処理した後、有機層を
Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、カラムクロマ
トグラフィーによって、溶離液として40から60℃の石油エーテル/エーテル
混合物(13:1)を用いて精製する。化合物2fは、この方法で、収率40%
で得られる。化合物2fの特徴は、表1に示す。
分間撹拌する。該混合物を0.5N HCl、5%NaHCO3及び水で処理した後、有機層を
Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、カラムクロマ
トグラフィーによって、溶離液として40から60℃の石油エーテル/エーテル
混合物(13:1)を用いて精製する。化合物2fは、この方法で、収率40%
で得られる。化合物2fの特徴は、表1に示す。
【0059】実施例7
この実施例において、R3=R’3−CH2−を有するアクリレート2は、Baldw
in et al, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, p 1339-1340[12]に記載され
る方法を用いて調製される。
in et al, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, p 1339-1340[12]に記載され
る方法を用いて調製される。
【0060】
これは、以下の反応ダイアグラムに相当する:
【化23】
【0061】
この方法は、R3が式:
【化24】
の基を表すアクリレート2gを調製するために用いられる。
【0062】
40mlのメタノール中の1.9g(10mmol)のエチル ブロモメチル アク
リレートと、3.3g(20mmol)のスルフィンベンゼン酸ナトリウム塩とを、
12時間還流煮沸する。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加える。溶液を、水
、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2グラムの、オイルの形態
のスルフィン酸アクリレート
リレートと、3.3g(20mmol)のスルフィンベンゼン酸ナトリウム塩とを、
12時間還流煮沸する。溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加える。溶液を、水
、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2グラムの、オイルの形態
のスルフィン酸アクリレート
【化25】
を、収率80%で得る。
【0063】
40mlの無水ベンゼン中の2g(8mmol)のスルフィン酸アクリレートの混合
物に、4.7g(16.4mmol)のトリ−n−ブチル水素化スズと0.15g(0
.96mmol)の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を加える。混合
物を1.5時間還流煮沸し、それから、水を加え、抽出した有機層をNa2SO4で乾
燥させ、濃縮する。未処理の生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、溶
離液として石油エーテル(40から60℃)/エーテル(9:1)を用いて精製
する。2.9gのアルキルスタンナン
物に、4.7g(16.4mmol)のトリ−n−ブチル水素化スズと0.15g(0
.96mmol)の2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を加える。混合
物を1.5時間還流煮沸し、それから、水を加え、抽出した有機層をNa2SO4で乾
燥させ、濃縮する。未処理の生成物は、カラムクロマトグラフィーによって、溶
離液として石油エーテル(40から60℃)/エーテル(9:1)を用いて精製
する。2.9gのアルキルスタンナン
【化26】
が、収率90%で得られる。
【0064】
1.47g(3.6mmol)のアルキルスタンナンと0.39g(1.8mmol)の
2−ブロモエチルナフタレンとを10mlの無水ベンゼンに溶解させる。0.06
4g(0.39mmol)のAIBNを添加した後、その反応混合物を2時間還流煮沸す
る。水を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、無水に
まで濃縮する。こうして、溶離液として石油エーテル(40から60℃)/エー
テル(9:1)を用い、クロマトグラフィーカラムで残留物を精製した後、表1
に示す、0.06gのアクリレート2gが、収率13%で得られる。
2−ブロモエチルナフタレンとを10mlの無水ベンゼンに溶解させる。0.06
4g(0.39mmol)のAIBNを添加した後、その反応混合物を2時間還流煮沸す
る。水を添加した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、無水に
まで濃縮する。こうして、溶離液として石油エーテル(40から60℃)/エー
テル(9:1)を用い、クロマトグラフィーカラムで残留物を精製した後、表1
に示す、0.06gのアクリレート2gが、収率13%で得られる。
【0065】実施例8及び9
これらの実施例では、下記の合成ダイアグラムに従って、R3が硫黄原子又は
酸素原子を含むアクリレート2を調製する: プロセスD:
酸素原子を含むアクリレート2を調製する: プロセスD:
【化27】
このダイアグラムでは、R3は、X=S又はOであるRX−CH2に相当する。
【0066】
この方法は、アクリレート2h及び2iを調製するために用いられ、ここで、
R3は、それぞれ、パラメトキシベンジルチオメチル基及びベンジルチオメチル
基を表す。
R3は、それぞれ、パラメトキシベンジルチオメチル基及びベンジルチオメチル
基を表す。
【0067】
15mlのメタノール中の、適切なチオールR−SHの10mmolの溶液を、30
分間かけて、氷浴中で冷却している、20mlのメタノール中の9mmolのナトリウ
ムの撹拌溶液に滴下する。チオールの添加後、混合物を無水にまで濃縮し、ジエ
チルエーテルを添加する。沈殿した塩を氷浴中で冷却する。生成物をろ過し、冷
Et2Oで洗浄し、P2O5で乾燥させて、85から95%の収率で、ナトリウム塩を得
る。40mlの無水Et2O懸濁液中の10mmolのナトリウム塩の混合物を氷浴で冷却
し、これに、45分かけて、20mlのジエチルエーテル中のブロモメタクリル酸
エチル(9mmol)の溶液を滴下する。その溶液を0℃で30分間、そして室温で
1〜2時間撹拌する。その反応混合物を、20mlの水で希釈し、有機層を水で洗
浄し、それから、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させる。こうして得られた化合物2
h及び2iを、カラムクロマトグラフィーによって、溶離液として石油エーテル
(40〜60℃)/Et2O(8:2)を用いて精製する。
分間かけて、氷浴中で冷却している、20mlのメタノール中の9mmolのナトリウ
ムの撹拌溶液に滴下する。チオールの添加後、混合物を無水にまで濃縮し、ジエ
チルエーテルを添加する。沈殿した塩を氷浴中で冷却する。生成物をろ過し、冷
Et2Oで洗浄し、P2O5で乾燥させて、85から95%の収率で、ナトリウム塩を得
る。40mlの無水Et2O懸濁液中の10mmolのナトリウム塩の混合物を氷浴で冷却
し、これに、45分かけて、20mlのジエチルエーテル中のブロモメタクリル酸
エチル(9mmol)の溶液を滴下する。その溶液を0℃で30分間、そして室温で
1〜2時間撹拌する。その反応混合物を、20mlの水で希釈し、有機層を水で洗
浄し、それから、Na2SO4で乾燥させて、蒸発させる。こうして得られた化合物2
h及び2iを、カラムクロマトグラフィーによって、溶離液として石油エーテル
(40〜60℃)/Et2O(8:2)を用いて精製する。
【0068】
収率は表2に示す。
【0069】実施例10
この実施例では、アクリレート2j[式中、R3はROCH2に相当し、式C6
H4−CH2−O−CH2の基を表す]を、ROHを用いた上記反応ダイアグラム
に従って調製する。
H4−CH2−O−CH2の基を表す]を、ROHを用いた上記反応ダイアグラム
に従って調製する。
【0070】
完全に乾燥させたフラスコ中で、ナトリウムの小片(10mmol)を20mlの無
水ジエチルエーテルに加える。この反応混合物に、10mlのジエチルエーテル中
の10mmolのベンジルアルコールの溶液を、適度な還流下で、2時間かけて添加
する。その混合物を、さらに6時間還流煮沸する。得られた白色沈殿を氷浴中で
冷却し、ろ過し、無水の冷ジエチルエーテルで洗浄し、P2O5で乾燥させて、85
から95%の収率で、ナトリウム塩を得る。
水ジエチルエーテルに加える。この反応混合物に、10mlのジエチルエーテル中
の10mmolのベンジルアルコールの溶液を、適度な還流下で、2時間かけて添加
する。その混合物を、さらに6時間還流煮沸する。得られた白色沈殿を氷浴中で
冷却し、ろ過し、無水の冷ジエチルエーテルで洗浄し、P2O5で乾燥させて、85
から95%の収率で、ナトリウム塩を得る。
【0071】
前記塩とブロモメタクリル酸エチルとの反応、及び、得られた化合物の精製は
、実施例8に記載したように行う。
、実施例8に記載したように行う。
【0072】
得られるアクリレート2jは、表2に示す。
【0073】実施例11から21
これらの実施例では、表3に示すR2及びR3を有するホスフィン性ブロック3
を、Yotakis et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 6601-6605[8]に記載される
手順を用いて調製する。
を、Yotakis et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 6601-6605[8]に記載される
手順を用いて調製する。
【0074】
この手順は、まず第一に、図1に記載するMichael反応を含む。最初のホスフ
ィン酸1(図1)は、Baylis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984, p.
2845-2853[13]に記載される方法に従って調製する。
ィン酸1(図1)は、Baylis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984, p.
2845-2853[13]に記載される方法に従って調製する。
【0075】
当該アクリレート2は、実施例1から10で調製した。当該ホスフィン性ブロ
ックの調製は、以下のように進める。
ックの調製は、以下のように進める。
【0076】
1mmolのN−ベンゾイルオキシカルボニルホスフィン酸1と5mmolのヘキサメ
チルジシラザンとの懸濁液を、窒素雰囲気中で、110℃で1時間加熱する。
チルジシラザンとの懸濁液を、窒素雰囲気中で、110℃で1時間加熱する。
【0077】
それから、1.3mmolの適切なアクリレート2を15分間かけて滴下する。反
応混合物をさらに3時間、110℃で撹拌する。混合物を70℃にまで冷却し、
3mlのエタノールを滴下する。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮する。残
留物を、カラムクロマトグラフィーによって、溶離液としてクロロホルム/メタ
ノール/酢酸(7:0.5:0.5)混合物を用いて精製する。こうして、ホス
フィン性ブロック3aから3kが、表3に示す収率で得られる。
応混合物をさらに3時間、110℃で撹拌する。混合物を70℃にまで冷却し、
3mlのエタノールを滴下する。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮する。残
留物を、カラムクロマトグラフィーによって、溶離液としてクロロホルム/メタ
ノール/酢酸(7:0.5:0.5)混合物を用いて精製する。こうして、ホス
フィン性ブロック3aから3kが、表3に示す収率で得られる。
【0078】
この表では、R3欄は、アクリレート2が、そのホスフィン性ブロックの合成
に用いられたことを示す。表3は、さらに、得られたブロックのRfを示す。
に用いられたことを示す。表3は、さらに、得られたブロックのRfを示す。
【0079】
実施例22及び23
これらの実施例では、表3に示す式を満たすホスフィン性ブロック3l及び3
mを、以下の手順を用いて調製する。
mを、以下の手順を用いて調製する。
【0080】
2.1mmolのジイソプロピルアミンと2.1mmolのトリメチルシリルクロライ
ドとを、氷中で冷却した、2mlのクロロホルム中の1mmolのホスフィン酸1に加
える。
ドとを、氷中で冷却した、2mlのクロロホルム中の1mmolのホスフィン酸1に加
える。
【0081】
混合物を室温で3時間撹拌する。0℃にまで冷却した後、1.4mmolの適切な
エチルアクリレート2(2e又は2g)を添加し、反応混合物を室温で16時間
撹拌する。エタノールを滴下した後、真空中で溶媒を除去する。表3の化合物3
l又は3mが、実施例11から21のカラムクロマトグラフィー後に得られる。
エチルアクリレート2(2e又は2g)を添加し、反応混合物を室温で16時間
撹拌する。エタノールを滴下した後、真空中で溶媒を除去する。表3の化合物3
l又は3mが、実施例11から21のカラムクロマトグラフィー後に得られる。
【0082】
得られるブロックの収率とRfを表3に示す。
【0083】
さらに、ブロック3b、3d及び3eから3kが、プロトンNMR、炭素13
及びリンを用いて確認した。得られた結果を添付する。
及びリンを用いて確認した。得られた結果を添付する。
【0084】実施例24
この実施例では、図1の化合物4aから4mを、化合物3aから3mから、以
下の手順に従って調製する。
下の手順に従って調製する。
【0085】
1mmolの化合物3aから3mと、1.2mmolの1−アダマンチルブロミドとを
、10mlのクロロホルムに溶解させる。反応混合物を還流煮沸させる。それから
、2mmolの酸化銀を5回に等分に分けて、50分間かけて添加する。その溶液を
さらに30分間還流煮沸させる。溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテル
で処理し、Celiteでろ過する。ろ液を濃縮する。残留物は、カラムクロマトグラ
フィーによって、溶離液としてクロロホルム/イソプロパノール(9.8:0.
2)混合物を用いて精製する。こうして、化合物4aから4mが、表4に示す収
率で得られる。該化合物のRf値も表4に示す。
、10mlのクロロホルムに溶解させる。反応混合物を還流煮沸させる。それから
、2mmolの酸化銀を5回に等分に分けて、50分間かけて添加する。その溶液を
さらに30分間還流煮沸させる。溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテル
で処理し、Celiteでろ過する。ろ液を濃縮する。残留物は、カラムクロマトグラ
フィーによって、溶離液としてクロロホルム/イソプロパノール(9.8:0.
2)混合物を用いて精製する。こうして、化合物4aから4mが、表4に示す収
率で得られる。該化合物のRf値も表4に示す。
【0086】実施例25
この実施例では、図1に記載した手順に続いて、化合物4aから4mが、化合
物5aから5mに転換される。このために、以下の手順を用いる。
物5aから5mに転換される。このために、以下の手順を用いる。
【0087】
1mlの4N NaOHを、撹拌中の、5.5mlのメタノール中1mmolの化合物4aか
ら4mの溶液に添加する。反応混合物を18時間撹拌し、それから、溶媒を除去
する。残留物を水で希釈し、それから、氷浴中で0.5N HClを用いて酸性化し、Na 2 SO4で乾燥させて、白色固体の化合物5aから5mを、表5に示す収率で得る。
前記化合物のRf値も表5に示す。
ら4mの溶液に添加する。反応混合物を18時間撹拌し、それから、溶媒を除去
する。残留物を水で希釈し、それから、氷浴中で0.5N HClを用いて酸性化し、Na 2 SO4で乾燥させて、白色固体の化合物5aから5mを、表5に示す収率で得る。
前記化合物のRf値も表5に示す。
【0088】実施例26
この実施例では、式を表5から7に示すホスフィン性擬ペプチドを、表4のホ
スフィン性ブロックから、Yotakis et al, J. Org. Chem., 1996, 61, p. 6601-
6605[8]、Jiracek et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, p. 21701-21706[9
]及びJ. Biol. Chem., 1996, 271, p. 19606-19611[10]に記載される手順
に従って、Fmoc(フルオレニルメトキシカルボニル)化学的固相合成によって調
製する。
スフィン性ブロックから、Yotakis et al, J. Org. Chem., 1996, 61, p. 6601-
6605[8]、Jiracek et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, p. 21701-21706[9
]及びJ. Biol. Chem., 1996, 271, p. 19606-19611[10]に記載される手順
に従って、Fmoc(フルオレニルメトキシカルボニル)化学的固相合成によって調
製する。
【0089】
カップリングは、2−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)/ジイソプロ
ピルエチルアミンを用い、in situストラテジーによって行う。カップリング条
件は、以下のとおりである:ジメチルホルムアミド中の、3当量のアミノ酸Fmoc
誘導体と、4当量のジイソプロピルエチルアミンとを樹脂に添加して、30分間
反応させる。ホスフィン性ブロック:
−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)/ジイソプロ
ピルエチルアミンを用い、in situストラテジーによって行う。カップリング条
件は、以下のとおりである:ジメチルホルムアミド中の、3当量のアミノ酸Fmoc
誘導体と、4当量のジイソプロピルエチルアミンとを樹脂に添加して、30分間
反応させる。ホスフィン性ブロック:
【化28】
のカップリングには、1.5ブロック当量を用いる。
【0090】
Fmoc基の開裂条件は、ジメチルホルムアミド中50%ピペリジンで30分間で
ある。該Fmoc基は、(フルオレミルメトキシ)カルボニルである。
ある。該Fmoc基は、(フルオレミルメトキシ)カルボニルである。
【0091】実施例27
この実施例では、表8に示す、異なったタイプのR1基を含む擬ペプチドを合
成する。該R1基の導入条件は、基のタイプに応じて下に示す。
成する。該R1基の導入条件は、基のタイプに応じて下に示す。
【0092】
R1がインドール又はキノリン基を含む酸(表8の化合物30,31,32,
33)であるならば、該R1基は、該樹脂にカップリングしたまま、一般式
33)であるならば、該R1基は、該樹脂にカップリングしたまま、一般式
【化29】
のペプチドに、以下の条件でカップリングした:少量のN−メチルピロリドンで
希釈した3当量の酸、3当量のHBTU(0.4M)、10当量のジイソプロピルエ
チルアミン(1.2M)で、45分のカップリング時間。該R1基の取り込みに
続いて、Kaiserテストを行う。そのアミン官能基が完全に置換されるまで、必要
に応じて、この操作を数回繰り返した。
希釈した3当量の酸、3当量のHBTU(0.4M)、10当量のジイソプロピルエ
チルアミン(1.2M)で、45分のカップリング時間。該R1基の取り込みに
続いて、Kaiserテストを行う。そのアミン官能基が完全に置換されるまで、必要
に応じて、この操作を数回繰り返した。
【0093】
R1=Ph-CH2-O-CH2-CO-(化合物26)基は、以下の条件下で、対応する塩素
化誘導体を用いて取り込まれた:塩素化誘導体(25当量、0.5M/ジクロロメ
タン)及びジイソプロピルエチルアミン(25当量、0.5M/ジクロロメタン)
を、樹脂に加える。そのアシル化反応に1/2時間を要する。
化誘導体を用いて取り込まれた:塩素化誘導体(25当量、0.5M/ジクロロメ
タン)及びジイソプロピルエチルアミン(25当量、0.5M/ジクロロメタン)
を、樹脂に加える。そのアシル化反応に1/2時間を要する。
【0094】
化合物27,28及び29の合成には、樹脂にカップリングしたままの前記ペ
プチド
プチド
【化30】
が、最初に、以下の条件下で、そのBr-CH2-CO-Br誘導体を用いてアシル化された
:該臭素化誘導体(25当量、0.5M/ジクロロメタン)及びジイソプロピルエ
チルアミン(25当量、0.5M/ジクロロメタン)を、1/2時間の反応時間で
樹脂に加える。第二の工程は、対応するアニリン誘導体のアルキル化に相当する
。この目的のために、該アニリン誘導体(50当量/DMSO)を、2.5時間のカ
ップリング時間で樹脂に加える。
:該臭素化誘導体(25当量、0.5M/ジクロロメタン)及びジイソプロピルエ
チルアミン(25当量、0.5M/ジクロロメタン)を、1/2時間の反応時間で
樹脂に加える。第二の工程は、対応するアニリン誘導体のアルキル化に相当する
。この目的のために、該アニリン誘導体(50当量/DMSO)を、2.5時間のカ
ップリング時間で樹脂に加える。
【0095】
該樹脂のペプチドの開裂と、その保護基の加水分解は、2.5%水、2.5%
チオアニソール、1.25%チオフェノール、1.25%エタンジチオール及び
1.25%トリイソプロピルシランを含むトリフルオロ酢酸溶液を用いて行った
。
チオアニソール、1.25%チオフェノール、1.25%エタンジチオール及び
1.25%トリイソプロピルシランを含むトリフルオロ酢酸溶液を用いて行った
。
【0096】
実施例26及び27で合成したペプチドはすべて、水、0.01%トリフルオ
ロ酢酸含有アセトニトリル溶液によるグラジエントを用いる逆相HPLCによって精
製した。大部分の事例では、そのクロマトグラムに、4つのピークが見られる。
これらは、前記ホスフィン性化合物の合成プロトコルによって生成したジアステ
レオ異性体の4つの形態に対応している。この方法で精製したすべてのホスフィ
ン性ペプチドを、質量分光法を用いて調べた。
ロ酢酸含有アセトニトリル溶液によるグラジエントを用いる逆相HPLCによって精
製した。大部分の事例では、そのクロマトグラムに、4つのピークが見られる。
これらは、前記ホスフィン性化合物の合成プロトコルによって生成したジアステ
レオ異性体の4つの形態に対応している。この方法で精製したすべてのホスフィ
ン性ペプチドを、質量分光法を用いて調べた。
【0097】実施例28
この実施例では、表5から8の擬ペプチドの親和性定数Kiを、様々なマトリッ
クスメタロプロテアーゼMMPに関して調べる。
クスメタロプロテアーゼMMPに関して調べる。
【0098】
用いられるMMPsは、E.coli発現系において、組換え形で生成し、それから、様
々なタイプのクロマトグラフィーを用いて精製された。ストロメリジン−3(MM
P-11)のほかに、該MMPsは、ヒト配列に対応するものを生じる。この研究で用い
られたストロメリジン−3は、マウス形に相当する。
々なタイプのクロマトグラフィーを用いて精製された。ストロメリジン−3(MM
P-11)のほかに、該MMPsは、ヒト配列に対応するものを生じる。この研究で用い
られたストロメリジン−3は、マウス形に相当する。
【0099】
各MMPの活性は、2つのフルオロゲン性合成基質を用いて測定した。前記基質
の切断は、開裂する基質の量に比例する蛍光シグナルを生じるものであり、当該
速度パラメーターの明確な測定を可能にする。当該基質の定数Kmの値は、Ki値の
決定に考慮されるもので、下記の表に示す。親和性定数Kiは、Horowitz et al,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, p. 6654-6658[14]の方程式を用い
て算出され、酵素及び基質濃度の関数として、阻害剤の濃度に従って実験により
測定された阻害のパーセンテージの依存性を明らかにする。
の切断は、開裂する基質の量に比例する蛍光シグナルを生じるものであり、当該
速度パラメーターの明確な測定を可能にする。当該基質の定数Kmの値は、Ki値の
決定に考慮されるもので、下記の表に示す。親和性定数Kiは、Horowitz et al,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, p. 6654-6658[14]の方程式を用い
て算出され、酵素及び基質濃度の関数として、阻害剤の濃度に従って実験により
測定された阻害のパーセンテージの依存性を明らかにする。
【0100】
実験は、Tris/50mM HClバッファー、pH 6.8、10mM CaCl2、25℃で行った。
【表2】
【0101】
得られた結果は表5から8に示す。
【0102】
この事例で合成された阻害剤の一般式は、それらがホスフィン性擬トリペプチ
ドであることを示す。MMPsの活性サイトとの前記化合物の仮定的結合モードでは
、前記阻害剤は、それぞれ、前記酵素のサブサイトS1、S1’及びS2’と相
互作用しているはずである。大部分の該阻害剤に含まれるR1基は、サブサイト
S3/S2の接合部と相互作用すると考えられる。
ドであることを示す。MMPsの活性サイトとの前記化合物の仮定的結合モードでは
、前記阻害剤は、それぞれ、前記酵素のサブサイトS1、S1’及びS2’と相
互作用しているはずである。大部分の該阻害剤に含まれるR1基は、サブサイト
S3/S2の接合部と相互作用すると考えられる。
【化31】
【0103】
表5は、MMP阻害剤としての前記擬ペプチドの効力におけるR3残基の型の影響
である。
である。
【0104】
該化合物のR3基が関連する、該阻害剤と前記サブサイトS1’との相互作用
は、このサブサイトが、酵素−阻害剤相互作用選択性を主にコントロールすると
考えられるので、詳細な研究の目的であった。
は、このサブサイトが、酵素−阻害剤相互作用選択性を主にコントロールすると
考えられるので、詳細な研究の目的であった。
【0105】
表5の分析は、R3残基のサイズと性質がその化合物の親和性に重大な役割を
果たすことを例証しており:こうして、該阻害剤の活性は、R3基をベンジルか
らフェニルプロピル残基に変えたとき(化合物7及び9)、MMP-8の場合では3
0の因子によって、倍加されるようだ。この置換に対応する親和性の増加は、異
なるMMPに対しては一定でないことが認められ、これは、各MMPのサブサイトS1
’がR3残基の性質に敏感であるかもしれないことを示している。これに関し、M
MP-11が、フェニルプロピル残基よりも、フェネチル基を好む唯一のMMPであるこ
とが観察されたことは興味深い(化合物8及び9)。
果たすことを例証しており:こうして、該阻害剤の活性は、R3基をベンジルか
らフェニルプロピル残基に変えたとき(化合物7及び9)、MMP-8の場合では3
0の因子によって、倍加されるようだ。この置換に対応する親和性の増加は、異
なるMMPに対しては一定でないことが認められ、これは、各MMPのサブサイトS1
’がR3残基の性質に敏感であるかもしれないことを示している。これに関し、M
MP-11が、フェニルプロピル残基よりも、フェネチル基を好む唯一のMMPであるこ
とが観察されたことは興味深い(化合物8及び9)。
【0106】
R3残基上の1つの原子(C、O、S)だけが異なっている化合物9、10及び1
1の比較により、該阻害剤のR3のγ位の硫黄原子と、MMPsのサブサイトS1’
との間の特異的相互作用の存在が示される。MMPのタイプにかかわりなく、化合
物11は、常に、これら3つの阻害剤の中で最も強力である。
1の比較により、該阻害剤のR3のγ位の硫黄原子と、MMPsのサブサイトS1’
との間の特異的相互作用の存在が示される。MMPのタイプにかかわりなく、化合
物11は、常に、これら3つの阻害剤の中で最も強力である。
【0107】
表6では、当該阻害剤は、メチル残基(表5)のかわりに、R2のフェニル残
基の存在によって特徴付けられる。表5と6の比較によって、ベンジル残基の存
在が、該阻害剤の相対的親和性を増大させることができることが明らかとなる。
MMP-11の特定の場合、メチル−>ベンジル置換は、このMMPに対して、他の場合
よりも顕著な増大を引き起こす。この結果は、メチル残基と比較しての、ベンジ
ル残基に対するMMP-11のサブサイトS1の選択性を示す。
基の存在によって特徴付けられる。表5と6の比較によって、ベンジル残基の存
在が、該阻害剤の相対的親和性を増大させることができることが明らかとなる。
MMP-11の特定の場合、メチル−>ベンジル置換は、このMMPに対して、他の場合
よりも顕著な増大を引き起こす。この結果は、メチル残基と比較しての、ベンジ
ル残基に対するMMP-11のサブサイトS1の選択性を示す。
【0108】
この系列のR3に大きな相違を与えることは、R3の残基の影響についてのより
明確な理解を得ることを可能にする。この系列は、特定のMMPsに関する強力なホ
スフィン性阻害剤を得るためには、R3位において、長いアリールアルキル鎖を
導入することが必要であることを示す。このようにして、化合物18は、MMP-8
、MMP-11、MMP-2及びMMP-9の強力な阻害剤の一例である。
明確な理解を得ることを可能にする。この系列は、特定のMMPsに関する強力なホ
スフィン性阻害剤を得るためには、R3位において、長いアリールアルキル鎖を
導入することが必要であることを示す。このようにして、化合物18は、MMP-8
、MMP-11、MMP-2及びMMP-9の強力な阻害剤の一例である。
【0109】
これらのMMPsに関して、この研究で報告された阻害剤がMMP-14についてはより
強力ではないようであることが認められる。
強力ではないようであることが認められる。
【0110】
加えて、通則として、これらの擬ペプチドは、MMP-1とMMP-7については活性が
低いようだ。
低いようだ。
【0111】
フェネチルR3残基を含む化合物14が、MMP-11には非常に強力であるが、別
のMMPsについてはより活性が低いことに注意すべきである。
のMMPsについてはより活性が低いことに注意すべきである。
【0112】
表7は、R4位のトリプトファン残基の重要性と、該トリプトファン残基の立
体配置の重要性とを示す。化合物24は、これらの阻害剤の該トリプトファンが
、MMP-11とMMP-8の場合、別の芳香族残基Dpa(ジニトロベンジル)に置き換えら
れてよいことを示す。
体配置の重要性とを示す。化合物24は、これらの阻害剤の該トリプトファンが
、MMP-11とMMP-8の場合、別の芳香族残基Dpa(ジニトロベンジル)に置き換えら
れてよいことを示す。
【0113】
表8は、R1基の様々な修飾の効果を示す(表IV)。その結果の分析によって
、R1が、様々なMMPsに関しての化合物の親和性に影響することが示される。化
合物31は、MMP-11の非常に強力な阻害剤の一例であり、前記酵素に対する確か
な選択性を示している。化合物34及び35は、その、R1が天然アミノ酸であ
る強力な阻害剤の例を表す。
、R1が、様々なMMPsに関しての化合物の親和性に影響することが示される。化
合物31は、MMP-11の非常に強力な阻害剤の一例であり、前記酵素に対する確か
な選択性を示している。化合物34及び35は、その、R1が天然アミノ酸であ
る強力な阻害剤の例を表す。
【0114】実施例29
この実施例では、MMP阻害剤としての擬ペプチドの効力に対する、2つのポジ
ションR2及びR3の立体配置の影響が研究される。
ションR2及びR3の立体配置の影響が研究される。
【0115】
本発明のホスフィン性誘導体を調製するために上記実施例で用いた合成プロセ
スは、そのR2及びR3残基を含むアルファ炭素上に2つの不斉中心が存在するた
めに、4つのジアステレオ異性体の混合物の形態で、各阻害剤を生じる。これら
2つのポジションの立体配置の影響を評価するために、R又はS配置の化合物1
5を、光学的に純粋なホスフィン性フェニルアラニンアミノ酸を用いて再合成し
た。各合成から、2つのジアステレオ異性体: Z-(S)PheY(PO2CH2)(S)pPhe-Trp-NH2 及び Z-(S)PheY(PO2CH2)(R)pPhe-Trp
-NH2 または、 Z-(R)PheY(PO2CH2)(S)pPhe-Trp-NH2 及び Z-(R)PheY(PO2CH2)(R)pPhe-Trp
-NH2 の混合物が生成し、これらは、逆相HPLCによって容易に分離することができる。
表9は、様々なMMPsに関する、化合物15の4つのジアステレオ異性体の活性を
示す。このクラスのホスフィン性化合物にとって、少なくとも3つのジアステレ
オ異性体が、ほぼ同等のの手法で、異なるMMPsを阻害することが認められること
は興味深い。この性質は、阻害剤の選択性のコントロールする手段であることと
は別に、分子立体化学に敏感であり得る2つのパラメーターである代謝及び薬物
動態学に関して、非常に重要であることを証明することもできる。
スは、そのR2及びR3残基を含むアルファ炭素上に2つの不斉中心が存在するた
めに、4つのジアステレオ異性体の混合物の形態で、各阻害剤を生じる。これら
2つのポジションの立体配置の影響を評価するために、R又はS配置の化合物1
5を、光学的に純粋なホスフィン性フェニルアラニンアミノ酸を用いて再合成し
た。各合成から、2つのジアステレオ異性体: Z-(S)PheY(PO2CH2)(S)pPhe-Trp-NH2 及び Z-(S)PheY(PO2CH2)(R)pPhe-Trp
-NH2 または、 Z-(R)PheY(PO2CH2)(S)pPhe-Trp-NH2 及び Z-(R)PheY(PO2CH2)(R)pPhe-Trp
-NH2 の混合物が生成し、これらは、逆相HPLCによって容易に分離することができる。
表9は、様々なMMPsに関する、化合物15の4つのジアステレオ異性体の活性を
示す。このクラスのホスフィン性化合物にとって、少なくとも3つのジアステレ
オ異性体が、ほぼ同等のの手法で、異なるMMPsを阻害することが認められること
は興味深い。この性質は、阻害剤の選択性のコントロールする手段であることと
は別に、分子立体化学に敏感であり得る2つのパラメーターである代謝及び薬物
動態学に関して、非常に重要であることを証明することもできる。
【0116】
化合物15のRIフラクションのプロトンNMR、炭素13及びリンにより確認
された結果を添付する。
された結果を添付する。
【0117】実施例30
この実施例では、表9の化合物15(RIフラクション)(RXPO3)の抗腫瘍効
果を測定する。
果を測定する。
【0118】
インビボでの前記RXPO3阻害剤の効果を試験するために用いた腫瘍形成モデル
は、(注入した細胞と同じ遺伝的バックグラウンドを有する)同系マウスの悪性
マウスC26細胞の皮下移植片から成る。
は、(注入した細胞と同じ遺伝的バックグラウンドを有する)同系マウスの悪性
マウスC26細胞の皮下移植片から成る。
【0119】
Balb cマウス結腸癌から株化した前記C26細胞(Corbett et al., 1975, Ca
ncer Res, 35: 2434-2439[15])を、わずかに融合状態(subconfluence)と
なるまで培養する。トリプシナイゼーション後、細胞を、1000gで10分間
遠心分離する。沈渣を洗浄し、1×PBSに再懸濁させる。5×104のC26細胞
を含む200ml容量を、8から9週齢のマウスの背中の2つの部位に皮下注入す
る。阻害剤を1×PBSに可溶化させ、150ml容量中150mgの阻害剤を腹腔内
経路で投与する。処理は、該C26細胞の注入日に開始し、一日1回の注入割合
で25日間続ける。腫瘍の容積は毎日測定する。
ncer Res, 35: 2434-2439[15])を、わずかに融合状態(subconfluence)と
なるまで培養する。トリプシナイゼーション後、細胞を、1000gで10分間
遠心分離する。沈渣を洗浄し、1×PBSに再懸濁させる。5×104のC26細胞
を含む200ml容量を、8から9週齢のマウスの背中の2つの部位に皮下注入す
る。阻害剤を1×PBSに可溶化させ、150ml容量中150mgの阻害剤を腹腔内
経路で投与する。処理は、該C26細胞の注入日に開始し、一日1回の注入割合
で25日間続ける。腫瘍の容積は毎日測定する。
【0120】
3つの同じ、それぞれ独立した発癌実験を、上記プロトコルに従って行った。
得られた結果は同じであった。それらの1つを下に報告する。
得られた結果は同じであった。それらの1つを下に報告する。
【0121】
該実験では、12体の動物に関し、6体は処理(マウス1体あたり、1日あた
り、150μgの阻害剤)を受け、6体は対照(150μlの1×PBS)として
用いた。図2は、C26細胞の注入後の経過時間(10から25日)の関数とし
て、腫瘍容積の中央値を示す。
り、150μgの阻害剤)を受け、6体は対照(150μlの1×PBS)として
用いた。図2は、C26細胞の注入後の経過時間(10から25日)の関数とし
て、腫瘍容積の中央値を示す。
【0122】
腫瘍がD10日に現れ始めること、及び、、それらの平均及び中央値の容積が
、常に、阻害剤RXPO3で処理した動物のほうが低いことが観察される。この腫瘍
サイズの違いは、D15日からD20日において、50%のオーダーである。そ
の後は、該阻害剤の効力は低いようである。これらの結果は、ストロメリジン−
3(MMP-3)の発現のための野生又は変異動物を用いる別の発癌モデルでの最近
の観察と一致しており、このマトリックスメタロプロテアーゼが最初の移植工程
に関与し、腫瘍の発達を促すことを示す。このモデルでは、前記阻害剤の効力が
、腫瘍発生の初日において最大であろう。
、常に、阻害剤RXPO3で処理した動物のほうが低いことが観察される。この腫瘍
サイズの違いは、D15日からD20日において、50%のオーダーである。そ
の後は、該阻害剤の効力は低いようである。これらの結果は、ストロメリジン−
3(MMP-3)の発現のための野生又は変異動物を用いる別の発癌モデルでの最近
の観察と一致しており、このマトリックスメタロプロテアーゼが最初の移植工程
に関与し、腫瘍の発達を促すことを示す。このモデルでは、前記阻害剤の効力が
、腫瘍発生の初日において最大であろう。
【0123】
参考文献
[1]:Brown, Medical Oncology, 1997, 14, p. 1-10
[2]:Beckett et al, 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8, p. 259-289
[3]:Goulet et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1994, p. 1221-1224
[4]:Caldwell et al, Bioorg. Med. Chem. Letter 6, 1996, p. 323-328
[5]:FR-A-2 676 059
[6]:FR-A-2 689 764
[7]:EP-A-0 725 075
[8]:Yotakis et al, J. Org. Chem., 1996, 61, p. 6601-6605
[9]:Jiracek et al, J. Biol. Chem., 1995, 270, p. 21701-21706
[10]:J. Biol. Chem., 1996, 271, p. 19606-19611
[11]:Eistetter et al, J. Med. Chem., 25, p 109-113, 1982
[12]:Baldwin et al, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, p 1339-1340
[13]:Baylis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1984, p. 2845-2853
[14]:Horowitz et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, p. 6654-
6658 [15]:Corbett et al., 1975, Cancer Res, 35: 2434-2439
6658 [15]:Corbett et al., 1975, Cancer Res, 35: 2434-2439
【0124】
【表3】
【0125】
【表4】
【0126】
【表5】
【表6】
【0127】
【表7】
【0128】
【表8】
【0129】
【表9】
【0130】
【表10】
【0131】
【表11】
【表12】
【0132】
【表13】
【0133】
【表14】
【0134】
【表15】
【0135】
【表16】
【0136】
【表17】
【0137】
【表18】
【0138】
【表19】
【0139】
【表20】
【0140】
【表21】
【0141】
【表22】
【0142】
【表23】
【図1】 図1は、本発明の擬ペプチドの合成ダイアグラムである。
【図2】 図2は、本発明の化合物の抗腫瘍効果を例示する図であり、対照
マウスと本発明の擬ペプチドで処理したマウスに対して癌性細胞を注入した後の
時間(日数)の関数として、その腫瘍の平均容積(mm3)を示す。
マウスと本発明の擬ペプチドで処理したマウスに対して癌性細胞を注入した後の
時間(日数)の関数として、その腫瘍の平均容積(mm3)を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月22日(2002.11.22)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化l】
[式中、
−R1は、アミン官能性を阻害する基、又は、阻害された末端アミノ官能性を
有するアミノ酸残基又はペプチドであり、 −R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し、 −R3は: 1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを
除く天然アミノ酸のラテラル鎖、 2)アラルキル基、又は 3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基 を表し、また、 −R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基
を表す] のホスフィン性擬ペプチド。
有するアミノ酸残基又はペプチドであり、 −R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し、 −R3は: 1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを
除く天然アミノ酸のラテラル鎖、 2)アラルキル基、又は 3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基 を表し、また、 −R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基
を表す] のホスフィン性擬ペプチド。
【化2】
[式中、nは1から4までの整数である]
及び、式:
【化3】
[式中、pは1又は2に等しい]
の基から選択されるアラルキル基である、請求項1記載の擬ペプチド。
【化4】
の何れかを満たす基である、請求項1記載の擬ペプチド。
【化5】
の基である、請求項1記載の擬ペプチド。
【化6】
の基を表す、請求項1記載の擬ペプチド。
【化7】
[式中、Zはベンジルオキシカルボニル基である]
を満たす、請求項1記載の擬ペプチド。
【化8】 がL形である、請求項9記載の擬ペプチド。
【化9】
[式中、Zはベンジルオキシカルボニル基である]
を満たす、請求項11記載の組成物。
【化10】
がL形である、請求項15記載の組成物。
【請求項17】 少なくとも1つのマトリックス亜鉛プロテアーゼを阻害す
る医薬品の製造のための、請求項1記載のホスフィン性擬ペプチドの使用。
る医薬品の製造のための、請求項1記載のホスフィン性擬ペプチドの使用。
【請求項18】 前記マトリックス亜鉛プロテアーゼが、MMP-2、MMP-8、MM
P-9及びMMP-11から選択される、請求項17記載の使用。
P-9及びMMP-11から選択される、請求項17記載の使用。
【請求項19】 前記医薬品が、マトリックスプロテアーゼの過剰発現によ
って特徴付けられる疾患の治療用の、請求項17記載の使用。
って特徴付けられる疾患の治療用の、請求項17記載の使用。
【請求項20】 前記疾患が癌である、請求項19記載の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0029
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0029】
本発明の擬ペプチドでは、当該アミノ酸のラテラル鎖R2、R3及びR4は、L
又はD形であってよい。加えて、該擬ペプチドは、単一の異性体から成ってよく
、又は、R2及びR3残基を含むα炭素上に2つの不斉中心が存在することから、
4−ジアステレオ異性体の混合物により成ってもよい。全てのアミノ酸立体配置
が適しているであろうが、好ましくは、その単位は、L形である。
又はD形であってよい。加えて、該擬ペプチドは、単一の異性体から成ってよく
、又は、R2及びR3残基を含むα炭素上に2つの不斉中心が存在することから、
4−ジアステレオ異性体の混合物により成ってもよい。全てのアミノ酸立体配置
が適しているであろうが、好ましくは、その単位は、L形である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 35/00 A61P 35/00
43/00 111 43/00 111
C07F 9/572 C07F 9/572 A
(71)出願人 アンスティテュ ナスィヨナル ドゥ ラ
サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ
メディカル
INSTITUT NATIONAL D
E LA SANTE ET DE LA
RECHERCHE MEDICALE
フランス国・75654 パリ セデ 13・リ
ュ ドゥ トルビヤック,101
101, rue de Tolbiac
/75654 PARIS CEDEX 13
/FRANCE
(71)出願人 セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェル
シェ・サイエンティフィーク
フランス国・F−75794・パリ・セデック
ス・16・リュ・ミッシェル・アンジュ・3
(71)出願人 ジュネヴィエーヴ・バセット
フランス・F−67200・オーベローベルジ
ェン・リュ・ドゥ・カンパニョール・1
(72)発明者 ヴァンサン・ディーヴ
フランス・F−94160・サン・マンドゥ・
アヴニュ・ジョフル・25−29
(72)発明者 フィリップ・クニアッセ
フランス・F−75020・パリ・リュ・デ・
ピレネー・361
(72)発明者 マリー−クリスティーヌ・リオ
フランス・F−67400・イルキルシュ・リ
ュ・ドゥ・ラルジル・5
(72)発明者 アタナシオス・ヨタキス
ギリシャ・15342・アグ・パラスケヴィ・
リュ・パラシドウ・7
(72)発明者 ファブリス・ボー
フランス・F−91300・マッシー・リュ・
ドゥ・レフォール・ムテュエル・76
(72)発明者 スタマニア・ヴァシリオ
ギリシャ・16233・アテネ・18・カレア
ス・サランタポロウ(番地なし)
(72)発明者 ポール・バセット
フランス・F−67200・オーベローベルジ
ェン・リュ・ドゥ・カンパニョール・1
Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01
MA04 NA14 ZA36 ZA96 ZB15
ZB26 ZC20
4H050 AA01 AA03 AB28
Claims (18)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、 −R1は、アミン官能性を阻害する基、又は、阻害された末端アミノ官能性を
有するアミノ酸残基又はペプチドであり、 −R2は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖を表し、 −R3は: 1)アリール基によって置換されていない又は置換された、Gly及びAlaを
除く天然アミノ酸のラテラル鎖、 2)アラルキル基、又は 3)少なくとも3つの炭素原子を有するアルキル基 を表し、また、 −R4は、天然又は非天然アミノ酸のラテラル鎖、又は、ジニトロベンジル基
を表す] のホスフィン性擬ペプチド。 - 【請求項2】 R2がメチル又はベンジル基を表す、請求項1記載の擬ペプ
チド。 - 【請求項3】 R3が、Phe及びLeuから選択されたアミノ酸のラテラル鎖、
又は、アリールアルキル基によってラテラル鎖が置換されたSer又はCys残基を表
す、請求項1記載の擬ペプチド。 - 【請求項4】 R3が、式: 【化2】 [式中、nは1から4までの整数である] 及び、式: 【化3】 [式中、pは1又は2に等しい] の基から選択されるアラルキル基である、請求項1記載の擬ペプチド。
- 【請求項5】 R3が、以下の式: 【化4】 の何れかを満たす基である、請求項1記載の擬ペプチド。
- 【請求項6】 R3が、式: 【化5】 の基である、請求項1記載の擬ペプチド。
- 【請求項7】 R4が、式: 【化6】 の基を表す、請求項1から6の何れか1項に記載の擬ペプチド。
- 【請求項8】 R1が、アセチル、ベンジルオキシアセチル、フェニルアミ
ノアセチル、m−クロロフェニル)アミノアセチル、(2−ヒドロキシ−5−ク
ロロ−フェニル)アミノアセチル、インドリル−2−カルボニル、4,6−ジク
ロロ−インドリル−2−カルボニル、キノリル−2−カルボニル及び1−オキサ
−2,4−ジクロロ−7−ナフタレンカルボニル基から選択される基を表す、請
求項1から6の何れか1項に記載の擬ペプチド。 - 【請求項9】 式: 【化7】 [式中、Zはベンジルオキシカルボニル基である] を満たす、請求項1記載の擬ペプチド。
- 【請求項10】 基 【化8】 がL形である、請求項9記載の擬ペプチド。
- 【請求項11】 少なくとも1つの請求項1から10の何れか1項に記載の
擬ペプチドを含む、少なくとも1つのマトリックス亜鉛メタロプロテアーゼを阻
害する製薬組成物。 - 【請求項12】 前記マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼが、MMP-2、MMP
-8、MMP-9及びMMP-11から選択される、請求項11記載の組成物。 - 【請求項13】 マトリックスプロテアーゼの過剰発現によって特徴付けら
れる疾患の治療のための、請求項11及び12の何れか1項に記載の製薬組成物
。 - 【請求項14】 癌の治療のための、請求項13記載の組成物。
- 【請求項15】 少なくとも1つのマトリックス亜鉛プロテアーゼを阻害す
る医薬品の製造のための、請求項1から10の何れか1項に記載のホスフィン性
擬ペプチドの使用。 - 【請求項16】 前記マトリックス亜鉛プロテアーゼが、MMP-2、MMP-8、MM
P-9及びMMP-11から選択される、請求項15記載の使用。 - 【請求項17】 前記医薬品が、マトリックスプロテアーゼの過剰発現によ
って特徴付けられる疾患の治療用の、請求項15又は16記載の使用。 - 【請求項18】 前記疾患が癌である、請求項17記載の使用。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR99/00509 | 1999-01-19 | ||
FR9900509A FR2788525B1 (fr) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Pseudo-peptides phosphiniques, utilisables comme inhibiteurs des metalloproteases a zinc matricielles |
PCT/FR2000/000093 WO2000043404A1 (fr) | 1999-01-19 | 2000-01-18 | Pseudo-peptides phosphiniques inhibiteurs des metalloproteases matricielles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003517450A true JP2003517450A (ja) | 2003-05-27 |
Family
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000594820A Pending JP2003517450A (ja) | 1999-01-19 | 2000-01-18 | マトリックス亜鉛メタロプロテアーゼ阻害剤として使用可能なホスフィン性擬ペプチド |
Country Status (10)
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---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9922577D0 (en) * | 1999-09-23 | 1999-11-24 | Center For Clinical & Basic Re | Substituted phosphinate based peptide derivatives |
PE20030701A1 (es) | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
CA2544203A1 (en) * | 2003-11-11 | 2005-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phosphinic acids derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
US20080125354A1 (en) * | 2005-11-21 | 2008-05-29 | Florida Atlantic University | Selective inhibition of matrix metalloproteinases |
FR2996003B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-10-17 | Commissariat Energie Atomique | Methode pour detecter specifiquement dans un echantillon une metalloprotease matricielle (mmp) d'interet uniquement dans sa forme active |
TWI743023B (zh) * | 2014-05-21 | 2021-10-21 | 日商Km生物醫藥股份有限公司 | 基質金屬蛋白酶 7(mmp-7)聚集體之單體化方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2676059B1 (fr) * | 1991-05-02 | 1993-07-23 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteurs de collagenases bacteriennes. |
CA2126687A1 (en) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Charles G. Caldwell | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents |
FR2689764B1 (fr) | 1992-04-10 | 1995-05-12 | Commissariat Energie Atomique | Utilisation de dérivés de peptides pour la fabrication de médicaments inhibiteurs des endopeptidases 24.15 et 24.16. |
FR2730235A1 (fr) | 1995-02-06 | 1996-08-09 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteur de l'endopeptidase a zinc 24-15 |
NZ333303A (en) * | 1996-07-18 | 2000-06-23 | Lawrence Alan Reiter | Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases |
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- 1999-01-19 FR FR9900509A patent/FR2788525B1/fr not_active Expired - Fee Related
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2000
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