DE60212675T2 - Phosphonsäureverbindungen als inhibitoren von serinproteasen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neuartige Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, Zusammensetzungen, Zwischenprodukte und Derivate davon und zur Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen. Insbesondere sind die Phosphonsäureverbindungen der vorliegenden Erfindung Serin-Protease-Inhibitoren, die zur Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Serin-Proteasen stellen eine breite Klasse von Endopeptidasen dar, die in physiologischen Prozessen wie etwa Blutgerinnung, Komplementaktivierung, Phagozytose und Umsatz von geschädigtem Zellgewebe involviert sind. Cathepsin G (cat G) ist zum Beispiel eine Chymotrypsin-ähnliche Serin-Protease, die in den azurophilen Granula von polymorphonukleären Leukozyten zu finden ist. Zusammen mit anderen Serin-Proteasen, wie etwa menschlicher Neutrophilen-Elastase und Protease 3 wirkt cat G so, daß sie Proteine während entzündlicher Reaktionen abbaut. Man denkt, daß cat G menschliches Elastin während chronischer Lungenentzündung abbaut, ein Prozeß, der teilweise verantwortlich ist für Asthma, Lungenemphysem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) sowie andere enzündliche Lungenerkrankungen. In ähnlicher Weise ist menschliche Chymase (HC) eine Chymotrypsin-ähnliche Serin-Protease, die in Mastzellen synthetisiert wird. HC hat eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich Abbau extrazellulärer Matrixproteine, Spaltung von Angiotensin I zu Angiotensin II und Aktivierung von Matrixproteasen und Cytokinen. Unangemessene Kontrolle durch ihre natürlichen Inhibitoren kann bewirken, daß diese Enzyme gesunde Bestandteile der extrazellulären Matrix abbauen und dadurch zu entzündlichen Störungen beitragen, wie etwa Asthma, Emphysem, Bronchitis, Psoriasis, allergischer Rhinitis, viraler Rhinitis, Ischämie, Arthritis und Reperfusionsverletzung. Somit stellen kleinmolekulare Inhibitoren von cat G und HC wahrscheinlich nützliche therapeutische Mittel dar.
  • US-Patent 5,508,273 für Beers et al. und Bioorganic & Med. Chem. Lett. 1995, 5, (16), 1801–1806 beschreiben Phosphonsäureverbindungen, die bei der Behandlung von knochenzehrenden Erkrankungen nützlich sind. Insbesondere sind 1-Naphthylmethylphosphonsäure-Derivate als osteoklastische saure Phosphatase-Inhibitoren der Formel:
    Figure 00020001
    beschrieben worden.
  • WO97/03679A betrifft Cystein- und Serin-Protease-Inhibitoren, dargestellt durch die folgende Formel:
    Figure 00020002
    worin die verschiedenen Gruppen sind, wie in besagter Anmeldung definiert.
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Phosphonsäureverbindungen bereitzustellen, die Serin-Protease-Inhibitoren sind (insbesondere Inhibitoren von Cathepsin G und Chymase), die nützlich sind zur Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Phosphon- oder Phosphinsäureverbindungen, Zusammensetzungen, Zwischenprodukten und Derivaten davon bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verfahren zur Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf Verbindungen von Formel (I) gerichtet:
    Figure 00030001
    Formel (I) worin
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclylring (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist) und -N(R7R8); wobei der Heterocyclylring fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • b). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • c). Aryl;
    • d). Heteroaryl;
    • e). Cyano;
    • f). Halogen;
    • g). Hydroxy;
    • h). Nitro; und
    • i). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden;
    und wobei der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten, der Heteroaryl-Teil des a).-Substituenten und die c).-Aryl- und d).-Heteroaryl-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-4)-alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl und (Halo)1-3-(C1-4)-alkoxy;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C2-8-Alkenyl;
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • ab). Cycloalkyl;
    • ac). Cycloalkenyl; und
    • ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist);
    wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroaryl-Teile des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • bb). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    • bd). Aryl;
    • be). Heteroaryl;
    • bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl;
    • bg). Cyano;
    • bh). Halogen;
    • bi). Hydroxy;
    • bj). Nitro;
    • bk). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Oxo-Substituenten; und
    • bl). Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-4-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen, Hydroxy und Nitro;
    und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl;
    R2 und R3 an einen Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • ca). Wasserstoff;
    • cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cd). C2-4-Alkenyl;
    • ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • cf). Halogen; und
    • cg). Hydroxy;
    R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird, wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • dd). Halogen;
    • de). Hydroxy; und
    • df). Nitro;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen);
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy;
    X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-8-Alkoxy (fakultativ sttbstituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, (Halo)1-3 und Hydroxy), C2-8-Alkenyloxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl und Hydroxy; X und Y fakultativ zusammen mit dem Bindungskohlenstoff kondensiert sind, um eine Spirocycloalkyl- oder -heterocyclyl-Einheit zu bilden; und Y fakultativ nicht vorhanden ist; wobei X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, (C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino; und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff und C1-8-Alkyl; falls Z eine Bindung ist (wobei Z eine Doppelbindung mit dem Bindungskohlenstoff für X bildet), ist Y nicht vorhanden und ist X ein durch eine Einfachbindung gebundener Substituent, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy und Hydroxy,
    und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) ein, das die Kopplung, unter geeigneten Bedingungen, einer ersten Verbindung von Formel (A):
    Figure 00110001
    Formel (A) mit einer zweiten Verbindung umfaßt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (B) und Formel (C):
    Figure 00110002
    um eine dritte Verbindung herzustellen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (D) und Formel (E)
    Figure 00120001
    worin
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C2-8-Alkenyl;
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • ab). Cycloalkyl;
    • ac). Cycloalkenyl; und
    • ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist);
    wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroaryl-Teile des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt Sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • bb). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    • bd). Aryl;
    • be). Heteroaryl;
    • bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl;
    • bg). Cyano;
    • bh). Halogen;
    • bi). Hydroxy;
    • bj). Nitro;
    • bk). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Oxo-Substituenten; und
    • bl) Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-4-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen, Hydroxy und Nitro;
    und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl;
    R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • ca). Wasserstoff;
    • cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cd). C2-4-Alkenyl;
    • ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • cf). Halogen; und
    • cg). Hydroxy;
    R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • dd). Halogen;
    • de). Hydroxy; und
    • df). Nitro;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen);
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, (C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino; und
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff und C1-8-Alkyl; falls Z eine Bindung ist (wobei Z eine Doppelbindung mit dem Bindungskohlenstoff für X bildet), ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy und Hydroxy,
    und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine Verbindung von Formel (C) ein:
    Figure 00180001
    Formel (C) worin
    R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • ca). Wasserstoff;
    • cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cd). C2-4-Alkenyl;
    • ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • cf). Halogen; und
    • cg). Hydroxy;
    R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • dd). Halogen;
    • de). Hydroxy; und
    • df). Nitro;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ein Verfahren zur Herstellung eines Benzolactons von Formel (C) ein, welches umfaßt
    • a) Umsetzen eines Anhydrids von Formel (F):
      Figure 00210001
      Formel (F) mit einer Verbindung von Formel (G):
      Figure 00210002
      Formel (G) unter geeigneten Bedingungen in Gegenwart eines Alkalimetalls (M), um eine Verbindung von Formel (H) zu liefern:
      Figure 00220001
      Formel (H)
    • b) und Umsetzen der Verbindung von Formel (H) unter Bedingungen, die geeignet sind, das Benzolacton von Formel (C) zu bilden:
      Figure 00220002
      Formel (C)
    wobei
    R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • ca). Wasserstoff;
    • cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • cd). C2-4-Alkenyl;
    • ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • cf). Halogen; und
    • cg). Hydroxy;
    R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl;
    • dd). Halogen;
    • de). Hydroxy; und
    • df). Nitro;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die prozentuale Veränderung der spezifischen Lungenresistenz (SRL) von der Basisilinie für Verbindung 2, verglichen mit einer Kontrolle, in einem spontanen durch Ascaris suum-Antigen induzierten Modell für Asthma in Schafen über einen 8-stündigen Zeitraum.
  • 2 zeigt die Veränderung der kumulativen Carbachol-Dosis, die erforderlich ist, um SRL 400% (PC 400) von einem Basislinienwert (BSL) zu erhöhen, gemessen 24 Stunden nach Dosierung von Verbindung 2, im spontanen durch Ascaris suum-Antigen induzierten Modell für Asthma in Schafen, verglichen mit einer 24 Stunden nach Dosierung erfolgten Herausforderung mit Carbachol (Post Antigen).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclylring (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist) und -N(R7R8), wobei der Heterocyclylring fakultativ mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Aryl-(C1-4)-alkyl, c). Aryl, d). Heteroaryl und i). Heterocyclyl (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden); und wobei der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten und der c). Aryl-Substituent fakultativ substituiert sind mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl und (Halo)1-3-(C1-4)-alkoxy; und alle anderen Variablen sind, wie zuvor definiert.
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclylring (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist) und -N(R7R8); wobei der Heterocyclylring fakultativ substituiert ist mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Aryl-(C1-4)-alkyl, c). Aryl, b). Heteroaryl und i). Heterocyclyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden); und wobei der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten und der c).-Aryl-Substituent fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy und Aryl; und alle andere Variablen sind, wie zuvor definiert.
  • Bevorzugter ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl und -N(R7R8); wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl ein Stickstoff-Ringatom ist; und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Phenylethyl, c). Phenyl (fakultativ substituiert mit Methoxy), d). Benzothiazolyl und i). Imidazolidinyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Phenyl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiro-Einheit zu bilden); und alle anderen Variablen sind, wie zuvor definiert.
  • Am bevorzugtesten ist R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl und -N(R7R8); wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl ein Stickstoff-Ringatom in der 1-Position ist; und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Phenylethyl, c). Phenyl (fakultativ substituiert mit Methoxy), d). Benzothiazolyl und i). Imidazolidinyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Phenyl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiro-Einheit zu bilden); und alle anderen Variablen sind, wie zuvor definiert.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C2-4-Alkenyl.
  • Bevorzugter ist R7 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  • Am bevorzugtesten ist R7 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • ab). Cycloalkyl;
    • ac). Cycloalkenyl; und
    • ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist);
    wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und der Cycloalkyl-Teil des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy;
    • bb). C1-8-Alkoxy;
    • bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    • bd). Aryl;
    • be). Heteroaryl;
    • bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl;
    • bh). Halogen;
    • bi). Hydroxy;
    • bk). Heterocyclyl; und
    • bl). Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl;
    wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), C1-4-Alkoxy, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy;
    und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro.
  • Vorzugsweise ist R8 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aa). Cycloalkyl-(C1-4)-alkyl, ab). Cycloalkyl, ac). Cycloalkenyl und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt für das ad).-Heterocyclyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist und das ad).-Heterocyclyl ein einziges Stickstoff-Ringatom enthält); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten und der Cycloalkyl-Teil des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). C1-4-Alkyl, bc). Carbonyl (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl und Aryl-(C2-4)-alkenyl) und bd). Aryl; wobei der bd).-Aryl-Substituent und die Aryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)-amino, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl.
  • Bevorzugter ist R8 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aa). Adamant-1-ylmethyl, ab). Cyclopentyl, ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). C1-4-Alkyl, bc). Carbonyl (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl und Aryl-(C2-4)-alkenyl) und bd). Aryl; wobei der bd).-Aryl-Substituent und die Aryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)-amino, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl.
  • Am bevorzugtesten ist R8 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aa). Adamant-1-ylmethyl, ab). Cyclopentyl, ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). Methyl, ba). t-Butyl, bc). Methylcarbonyl, bc). i-Propylcarbonyl, bc). Phenylcarbonyl, bc). Naphthalinylcarbonyl, bc). Phenethylcarbonyl, bc). Phenethenylcarbonyl und bd). Phenyl; und wobei der bd).-Phenyl-Substituent und die Phenyl- und Naphthalinyl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Fluor, Brom, Hydroxy und Trifluormethyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R2 und R3 an den Benzolring (dargestellt in Formel I) an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind. Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, bei denen R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff, cd). C1-4-Alkyl, cc). C1-4-Alkoxy, cd). C2-4-Alkenyl, ce). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), cf). Halogen und cg). Hydroxy; fakultativ R2 und R3 zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Naphthalin und Anthracen; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus da). C1-4-Alkyl, db). C1-4-Alkoxy, dc). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), dd). Halogen und de). Hydroxy.
  • Bevorzugter sind R2 und R3 an den Benzolring an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff, cb). C1-4-Alkyl, cd). C1-4-Alkenyl, cf). Halogen und cg). Hydroxy; fakultativ bilden R2 und R3 wenigstens einen Ring, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem Naphthalin ist; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus da). C1-4-Alkyl, db). C1-4-Alkoxy, dc). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), dd). Halogen und de). Hydroxy.
  • Am bevorzugtesten ist das Mehrringsystem ein nicht-substituiertes Naphthalin.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl.
  • Vorzugsweise ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl (wobei Heteroaryl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-Alkyl).
  • Bevorzugter ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthalinyl und Benzothienyl (wobei Benzothienyl fakultativ mit einem bis zwei Halogen-Substituenten substituiert ist).
  • Am bevorzugtesten ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthalinyl und Benzothienyl (wobei Benzothienyl fakultativ mit einem Chlor-Substituenten substituiert ist).
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy).
  • Vorzugsweise ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  • Bevorzugter ist R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  • Am bevorzugtesten ist R5 Wasserstoff.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl-(C1-4)-alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyloxy, Aryl-(C2-4)-alkenyl, Aryl-(C2-4)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  • Bevorzugter ist R6 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Phenyloxy und Hydroxy.
  • Am bevorzugtesten ist R6 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxy.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen Y nicht vorhanden ist und X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino.
  • Bevorzugter ist Y nicht vorhanden und ist X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, Imino und Hydroxyimino.
  • Am bevorzugtesten ist Y nicht vorhanden und ist X durch eine Doppelbindung gebundenes O.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  • Bevorzugter ist Z Wasserstoff.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen von Formel (Ia) ein, die dargestellt sind in Tabelle 1. Tabelle 1
    Figure 00340001
    Formel (Ia) worin
    R5, R7 und R8 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00350001
    und Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen von Formel (Ib) ein, die in Tabelle 2 dargestellt sind. Tabelle 2
    Figure 00360001
    Formel (Ib) worin
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00360002
    und Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen von Formel (Ic) ein, die in Tabelle 3 dargestellt sind. Tabelle 3
    Figure 00370001
    Formel (Ic) worin R2, R3, R4, R5 und R6 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00370002
    und Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Von der FDA zugelassene pharmazeutisch annehmbare Salzformen (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201–217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66 (1), S. 1) schließen pharmazeutisch annehmbare saure/anionische oder basische/kationische Salze ein.
  • Pharmazeutisch annehmbare saure/anionische Salze schließen Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glyceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat und Triethiodid ein und sind nicht darauf beschränkt. Organische oder anorganische Säuren schließen Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Phosphor-, Propion-, Glykol-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Oxal-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamid-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure ein und sind nicht darauf beschränkt.
  • Pharmazeutisch annehmbare basische/kationische Salze schließen Aluminium, 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol (auch bekannt als Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tromethan oder „TRIS"), Ammoniak, Benzathin, t-Butylamin, Calcium, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Chlorprocain, Cholin, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Lithium, LiOMe, L-Lysin, Magnesium, Meglumin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, SEH, Natrium, Natriumcarbonat, Natrium-2-ethylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin (TEA) und Zink ein und sind nicht darauf beschränkt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation in Kontakt gebracht werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aluminium, 2-Amino-2-hydroxymethylpropan-1,3-diol (auch bekannt als Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tromethan oder „TRIS"), Ammoniak, Benzathin, t-Butylamin, Calcium, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Chlorprocain, Cholin, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Lithium, LiOMe, L-Lysin, Magnesium, Meglumin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, SEH, Natrium, Natriumcarbonat, Natrium-2-ethylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin (TEA) und Zink, um ein Salz zu bilden.
  • Bevorzugte Kationen zur Verwendung mit den vorliegenden Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzathin, t-Butylamin, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, LiOMe, L-Lysin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, Natriumcarbonat, Natrium-2-ethylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Tromethan.
  • Bevorzugter sind Kationen zur Verwendung mit den vorliegenden Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus t-Butylamin, NH4OH und Tromethan.
  • Am bevorzugtesten ist das Kation zur Verwendung mit den vorliegenden Verbindungen von Tromethan.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die in vivo ohne weiteres in eine aktive Verbindung umwandelbar sind. So soll der Begriff „Verabreichen" in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder einer Prodrugverbindung umfassen, die offensichtlich im Schutzumfang eingeschlossen wäre, obgleich nicht spezifisch offenbart, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diphenylphosphonat- oder Diphenylphosphinatestern bestimmter der vorliegenden Verbindungen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind zum Beispiel in „Design of Prodrugs", Hrg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 beschrieben. Phosphonsäure-Prodrugs (wie beschrieben in De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24.11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5 (2), 151– 154; und De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498–511) und Phosphinsäure-Prodrugs sollen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen und somit als Enantiomere existieren. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch zwei oder mehr chirale Zentren besitzen und somit auch als Diastereomere existieren. Wo die Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen zu einer Mischung von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Techniken getrennt werden, wie etwa präparative Chromatographie. Demgemäß können die Verbindungen als eine razemische Mischung oder, durch entweder enantiospezifische Synthese oder Trennung, als einzelne Enantiomere hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel aus einer razemischen Mischung in ihre Komponentenrazemate mit Standardtechniken getrennt werden, wie etwa der Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der Verbindungen dieser Erfindung. Die razemische Mischung kann auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden. Man sollte verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung, in denen Z eine Doppelbindung mit dem Bindungskohlenstoff für X bildet, Y nicht vorhanden ist und X Hydroxy ist, können wenigstens eine tautomere Keto-Enol-Form aufweisen und somit im Gleichgewicht als geometrische Isomere existieren. Man sollte verstehen, daß alle solche Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung könnte notwendig und/oder wünschenswert sein, um empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten anschließenden Stufe unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten werden.
  • Überdies können einige der kristallinen Form der Verbindungen als Polymorphe existieren und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, sofern nicht anders angegeben, auf gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf eine -O-Alkyl-Substituentengruppe, worin Alkyl ist wie oben definiert. In üblicher Weise beziehen sich die Begriffe „Alkenyl" oder „Alkinyl" auf gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder irgendeiner Anzahl innerhalb dieses Bereiches, wobei eine Alkenylkette wenigstens eine Doppelbindung in der Kette aufweist und eine Alkinylkette wenigstens eine Dreifachbindung in der Kette aufweist. Eine Alkyl- und Alkoxy-Kette kann an einem endständigen Kohlenstoffatom oder, wenn sie als eine Verknüpfungsgruppe dient, innerhalb der Kohlenstoffkette substituiert sein.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte, monocyclische oder polycyclische Kohlenwasserstoffringe mit von 3 bis 20 Kohlenstoffatom-Gliedern (vorzugsweise von 3 bis 12 Kohlenstoffatom-Gliedern). Weiter kann ein Cycloalkylring fakultativ an einen oder mehrere Cycloalkylringe anelliert sein. Beispiele für solche Ringe schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Adamantyl ein und sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" bezieht sich auf teilweise ungesättigte, nicht-aromatische monocyclische oder polycyclische Kohlenwasserstoffringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatom-Gliedern (vorzugsweise von 3 bis 12 Kohlenstoffatom-Gliedern). Typischerweise enthält ein 3- bis 5-gliedriger Ring eine Doppelbindung und enthält ein 6- bis 9-gliedriger Ring mehrere Doppelbindungen. Außerdem kann ein Cycloalkenylring fakultativ an einen oder mehrere Cycloalkylringe oder Cycloalkenylringe anelliert sein. Beispiele für solche Ringe schließen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl ein und sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" bezieht sich auf einen nicht-aromatischen cyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, in dem 1 bis 4 Glieder Stickstoff sind, oder einen nicht-aromatischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, in dem null, ein oder zwei Glieder Stickstoff sind und ein Glied Sauerstoff oder Schwefel ist; wobei der Ring fakultativ null, ein oder zwei ungesättigte Bindungen enthält. Alternativ kann der Heterocyclylring an einen Benzolring (Benzo-kondensiertes Heterocyclyl), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring (der eines von O, S oder N enthält und fakultativ einen zusätzlichen Stickstoff), einen 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring (mit derselben Definition wie oben, aber ohne die Option eines weiteren anellierten Ringes) kondensiert/anelliert sein oder mit dem Bindungskohlenstoff eines Cycloalkyl-, Cycloalkenyl oder Hetercyclylringes anelliert sein, um eine Spiro-Einheit zu bilden. Für die vorliegenden Erfindungen der Erfindung sind die Kohlenstoffatom-Ringglieder, die den Heterocyclylring bilden, vollständig gesättigt. Andere Verbindungen der Erfindung können einen teilweise gesättigten Heterocyclylring besitzen. Zusätzlich kann das Heterocyclyl überbrückt sein, um bicyclische Ringe zu bilden. Bevorzugte teilweise gesättigte Heterocyclylringe können von einer bis zwei Doppelbindungen aufweisen. Solche Verbindungen werden nicht als vollständig aromatisch angesehen und werden nicht als Heteroarylverbindungen bezeichnet. Beispiele für Heterocyclylgruppen schließen Pyrrolinyl (einschließlich 2H-Pyrrol, 2-Pyrrolinyl oder 3-Pyrrolinyl), Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ein und sind nicht darauf beschränkt. In der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Heterocyclyl", wenn R1 aus Heterocyclyl ausgewählt ist, auf einen nicht-aromatischen cyclischen Ring mit 5 bis 8 Gliedern, in denen 1 bis 4 Glieder Stickstoff sind; wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringglied ist; und wobei der Ring fakultativ null, eine (für 5- und 6-gliedrige Ringe) oder zwei (für 6-, 7- und 8-gliedrige Ringe) ungesättigte Bindungen enthält.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf einen ungesättigten, aromatischen monocyclischen Ring mit 6 Kohlenstoffgliedern oder aus einen ungesättigten, aromatischen polycyclischen Ring mit von 10 bis 20 Kohlenstoffgliedern. Weiter kann ein Arylring fakultativ an einen oder mehrere Benzolringe (Benzo-kondensiertes Aryl), Cycloalkylringe (z.B. Benzo-kondensiertes Cycloalkyl) oder Cycloalkenylringe (z.B. Benzo-kondensiertes Cycloalkenyl) kondensiert sein, wobei, für die Zwecke dieser Definitionen, die Cycloalkylringe und Cycloalkenylringe an einem zusätzlichen Benzolring kondensiert sein können (um kondensierte Mehrringsysteme bereitzustellen, wie etwa Fluoren). Beispiele für solche Arylringe schließen Phenyl, Naphthalinyl, Fluorenyl, Indenyl oder Anthracenyl ein und sind nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern, wobei der Ring aus Kohlenstoffatomen besteht und wenigstens ein Heteroatom-Glied aufweist. Geeignete Heteroatome schließen Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel ein. Im Falle 5-gliedriger Ringe enthält der Heteroarylring ein Glied aus Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel und kann zusätzlich bis zu zwei zusätzliche Stickstoffe enthalten. Im Falle 6-gliedriger Ringe kann der Heteroarylring von einem bis drei Stickstoffatome enthalten. Für den Fall, in dem der 6-gliedrige Ring drei Stickstoffe aufweist, sind höchstens zwei Stickstoffatome benachbart. Fakultativ ist der Heteroarylring an einen Benzolring (Benzo-kondensiertes Heteroaryl), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring (der eines von O, S oder N enthält und fakultativ einen zusätzlichen Stickstoff), einen 5- bis 7-gliedrigen alicyclischen Ring oder einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocycloring (wie oben definiert, aber ohne die Option eines weiteren anellierten Ringes) kondensiert/anelliert. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl ein und sind nicht darauf beschränkt; kondensierte/anellierte Heteroarylgruppen schließen Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Chinazolinyl ein.
  • Der Begriff „Arylalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z.B. Benzyl, Phenethyl). In ähnlicher Weise gibt der Begriff „Arylalkoxy" eine Alkoxygruppe an, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z.B. Benzyloxy).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Carboxyl" auf eine Verknüpfungsgruppe -C(O)O- oder (wenn entsprechend verwendet) auf den Substituenten -COOH; der Begriff „Imino" bezieht sich auf den Substituenten HN=.
  • Wann immer der Begriff „Alkyl" oder „Aryl" oder eine ihrer Vorsilbenwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftreten (z.B. Arylalkyl, Alkylamino), soll er so interpretiert werden, daß er diejenigen Beschränkungen einschließt, die oben für „Alkyl" und „Aryl" angegeben sind. Angegebene Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C1-C6) sollen sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Alkyl-Einheit oder auf den Alkyl-Teil eines größeren Substituenten, in dem Alkyl als sein Vorsilbenwurzel auftritt, beziehen. Zur Klarheit in den Begriffen „Benzo-kondensiertes C9-C14-Cycloalkyl", „Benzo-kondensiertes C9-C14-Cycloalkenyl", „Benzo-kondensiertes C9-C14-Aryl", bezieht sich C9-C14 auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen sowohl im Benzolring (6) als auch die Anzahl von Atomen im an den Benzolring kondensierten Ring, aber schließt nicht Kohlenstoffatome ein, die an diesen Mehrringsystemen hängen. Die Menge an Substituenten, die an eine Einheit gebunden sind, „die fakultativ mit einem bis fünf Substituenten substituiert ist", ist auf diejenige Menge an offenen Valenzen auf der Einheit beschränkt, die für Substitution verfügbar sind.
  • Im allgemeinen wird der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette, unter Standard-Nomenklaturregeln, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet sind, als erstes beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich ein „Phenyl-C1-6-alkylamido-C1-C6-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel:
  • Figure 00450001
  • Die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül soll unabhängig von seinen Definitionen an anderer Stelle in diesem Molekül sein. Man sollte verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die ohne weiteres mit im Stand der Technik bekannte Verfahren sowie denjenigen Verfahren, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
  • Veranschaulichend für die Erfindung ist eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und irgendeine der oben beschrieben Verbindungen umfaßt. Ebenfalls veranschaulichend für die Erfindung ist eine Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt. Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützliche Serin-Protease-Inhibitoren (insbesondere Inhibitoren von Cathepsin G und Chymase), die nützlich sind für die Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen. Einige dieser entzündlichen und durch Serin-Protease vermittelten Störungen schließen entzündliche Lungenerkrankungen, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma, Lungenemphysem, Bronchitis, Psoriasis, allergische Rhinits, virale Rhinits, Ischämie, Arthritis, Glomerulonephritis, postoperative Adhäsionsbildung und Reperfusionsverletzung ein und sind nicht darauf beschränkt. Diese Verbindungen wären nützlich bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch Angiotensin II verursacht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bluthochdruck, Hypercardie, Myocardinfarkt, Arteriosklerose, diabetische und nicht-diabetische Retinopathie, Gefäßrestenose und dergleichen. Zusätzlich können diese Verbindungen für Immunmodulation verwendet werden. Die Nützlichkeit der Verbindungen, um entzündliche und durch Serin-Protease vermittelte Störungen zu behandeln, kann gemäß dem hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher und durch Serin-Protease vermittelter Störungen in einem Patienten, der derselben bedarf, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten umfaßt. Ebenfalls eingeschlossen in der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer entzündlichen oder durch Serin-Protease vermittelten Störung in einem Patienten, der derselben bedarf. Der Begriff „Behandeln", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Verfahren zum Verbessern, Aufhalten, Verzögern oder Lindern einer entzündlichen oder durch Serin-Protease vermittelten Störung in dem Patienten, der derselben bedarf. Alle solche Behandlungsverfahren sollen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die einzelnen Komponenten der Zusammensetzungen, die hierin beschrieben sind, auch getrennt zu verschiedenen Zeitpunkten während des Therapieverlaufes oder gleichzeitig in aufgeteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, daß sie alle solche Regimes gleichzeitiger oder alternierender Behandlung umfaßt, und der Begriff „Verabreichen" soll entsprechend interpretiert werden.
  • Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier (vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen), das der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Mensch hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, Mediziner oder anderen Kliniker beabsichtigt ist, was Linderung der Symptome der zu behandelnden Erkrankung oder Störung einschließt.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" so gedacht sein, daß er ein Produkt umfaßt, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Um die Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen von Formel (I) oder ein Salz derselben als der aktive Inhaltsstoff innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken vermischt, wobei dieser Träger eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der Form des zur Verabreichung gewünschten Präparats (z.B. oral oder parenteral). Geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe sind zu finden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain.
  • Verfahren zur Formulierung von Zusammensetzungen sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden, wie etwa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1–3, herausgegeben von Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1–2, herausgegeben von Avis et al; und Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1–2, herausgegeben von Liebermnan et al; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc.
  • Bei der Herstellung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Dosierungsform für orale, topische, Inhalations-/Insufflations- und parenterale Verabreichung kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien oder jeder der üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden. Somit schließen, für flüssige Dosierungsformen, wie etwa Suspensionen (d.h. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, Mittel zur Kontrolle des pHs (d.h. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Konservierungsstoffe (d.h. um mikrobielles Wachstum zu kontrollieren, etc.) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, und ein flüssiges Vehikel kann eingesetzt werden. Nicht alle der oben aufgelisteten Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform erforderlich sein.
  • In festen oralen Präparaten, wie etwa zum Beispiel Pulvern, Granülen, Kapseln, Caplets, Gelcaps, Pillen und Tabletten, (jeweils einschließlich Formulierungen für sofortige Freisetzung, zeitgesteuerte Freisetzung und verzögerte Freisetzung) schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmierstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet, gelatinebeschichtet, filmbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden.
  • Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granülen, Pastillen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien, zur Verabreichung über orale, intranasale, sublinguale, intraokulare, transdermale, parenterale, rektale, vaginale, Inhalations- oder Insufflationsmittel. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeigneten Form vorgelegt werden; ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, kann zum Beispiel angepaßt werden, um ein Depotpräparat für intramuskuläre Injektion bereitzustellen.
  • Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z.B. herkömmlichen Tablettierungsinhaltsstoffen, wie etwa Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Klebern, Desintegrationsmitteln, Schmiermitteln, Antiadhäsionsmitteln und Gleitmitteln. Geeignete Verdünnungsmitteln schließen Stärke (d.h. Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke, die hydrolysiert sein kann), Lactose (granuliert, sprühgetrocknet oder wasserfrei), Saccharose, Verdünnungsmittel auf Saccharosebasis (Konfektioniererzucker; Saccharose plus etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Invertzucker; Saccharose plus etwa 3 Gewichtsprozent modifizierte Dextrine; Saccharose plus Invertzucker, etwa 4 Gewichtsprozent Invertzucker, etwa 0,1 bis 0,2 Gewichtsprozent Maisstärke und Magnesiumstearat), Dextrose, Inositol, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose (d.h. AVICEL® mikrokristalline Cellulose, erhältlich von FMC Corp.), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat-Dihydrat, Calciumlactat-Trihydrat und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Bindemittel und Kleber schließen Akaziengummi, Guargummi, Tragacanthgummi, Saccharose, Gelatine, Glucose, Stärke und Celluloseverbindungen (d.h. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen), wasserlösliche oder -dispergierbare Bindemittel (d.h. Alginsäure und Salze derselben, Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxyethylcellulose [d.h. TYLOSE®, erhältlich von Hoechst Celanese], Polyethylenglykol, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Polyvinylpyrrolidon, Poylmethacrylate und vorverkleisterte Stärke) und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Desintegrationsmittel schließen Stärken (Mais, Kartoffel, etc.), Natriumstärkeglykolate, vorverkleisterte Stärken, Tone (Magnesiumaluminiumsilikat), Cellulosen (wie etwa vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose), Alginate, vorverkleisterte Stärken (d.h. Maisstärke, etc.), Gummis (d.h. Agar, Guargummi, Johannisbrotgummi, Karayagummi, Pectin und Tragacanthgtimmi) vernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Schmiermittel und Antiadhäsionsmittel schließen Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talkumwachse, Stearowet, Borsäure, Natriumchlorid, DL-Leucin, Carbowax 4000; Carbowax 6000, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Gleitmittel schließen Talkum, Maisstärke, Kieselsäure (d.h. CAB-OSIL® Kieselsäure, erhältlich von Cabot, SYLOID® Kieselsäure, erhältlich von W. R. Grace/Davison, und AEROSIL® Kieselsäure, erhältlich von Degussa) und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe können kaubaren festen Dosierungsformen zugesetzt werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Färbemittel und Beschichtungen zur oralen Dosierungsform zugesetzt oder auf diese aufgebracht werden zur Erleichterung der Identifizierung des Arzneistoffes oder für ästhetische Zwecke. Diese Trägerstoffe werden mit dem pharmazeutischen Wirkstoff formuliert, um eine genaue, geeignete Dosis des pharmazeutischen Wirkstoffes mit einem therapeutischen Freisetzungsprofil bereitzustellen.
  • Im allgemeinen werden diese Trägerstoffe mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung des pharmazeutischen Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben enthält. Im allgemeinen wird die Vorformulierung mit einem von drei üblichen Verfahren hergestellt werden: (a) Naßgranulation, (b) Trockengranulation und (c) Trockenvermischung. Wenn wir uns auf diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen beziehen, ist gemeint, daß der aktive Inhaltsstoffe gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so daß die Zusammensetzung ohne weiteres in gleich wirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen der oben beschriebenen Art unterteilt, die von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen, die die neuartigen Zusammensetzungen enthalten, können auch in Mehrschichttabletten oder -pillen formuliert werden, um Produkte mit verzögerter oder dualer Freisetzung bereitzustellen. Eine Tablette oder Pille mit dualer Freisetzung kann zum Beispiel eine innere Dosierungskomponente und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, einer Desintegration im Magen zu widerstehen, und ermöglicht, daß die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in ihrer Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien können für solche magensaftresistenten Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von polymeren Materialen einschließen, wie etwa Schellack, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylat- und Ethylacrylat-Copolymere und dergleichen. Tabletten mit verzögerter Freisetzung können auch durch Filmbeschichtung oder Naßgranulation unter Verwendung kaum löslicher oder unlöslicher Substanzen in Lösung (die für eine Naßgranulation als die Bindemittel wirken) oder niedrigschmelzenden Feststoffen in einer geschmolzenen Form (die in einer Naßgranulation den aktiven Inhaltsstoff umfassen können) hergestellt werden. Diese Materialien schließen natürliche und synthetische Polymere, Wachse, hydrierte Öle, Fettsäuren und Alkohole (d.h. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und dergleichen), Ester von Fettsäuren, metallische Seifen und andere annehmbare Materialien ein, die verwendet werden können, um zu granulieren, zu beschichten, einzuschließen oder in anderer Weise die Löslichkeit eines aktiven Inhaltsstoffes zu beschränken, um ein Produkt mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zu erzielen.
  • Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale Verabreichung oder durch Injektion einbezogen sein können, schließen wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie etwa Akaziengummi, Agar, Alginat (d.h. Propylenalginat, Natriumalginat und dergleichen), Guargummi, Karayagummi, Johannisbrotgummi, Pectin, Tragacanthgummi und Xanthangummi, Celluloseverbindungen, wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Kombinationen davon, synthetische Polymere, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Carbomer (d.h. Carboxypolymethylen) und Polyethlyenglykol; Tone, wie etwa Bentonit, Hectorit, Attapulgit und Sepiolit; und andere pharmazeutisch annehmbare Suspendiermittel, wie etwa Lecithin, Gelatine oder dergleichen, ein. Geeignete Tenside schließen Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Octoxynol-9, Nonoxynol-10, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 und Kombinationen davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Entflockungs- oder Dispergiermittel schließen Lecithine mit pharmazeutischer Qualität ein. Geeignete Flockungsmittel schließen einfache neutrale Elektrolyte (d.h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), hochgeladene unlösliche Polymere und Polyelektrolyt-Spezies, wasserlösliche zweiwertige oder dreiwertige Ionen (d.h. Calciumsalze, Alums oder Sulfate, Citrate und Phosphate (die gemeinsam in Formulierungen als pH-Puffer und Flockungsmittel verwendet werden können)) ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Konservierungsstoffe schließen Parabene (d.h. Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl), Sorbinsäure, Thimerosal, quartäre Ammoniumsalze, Benzylalkohol, Benzoesäure, Chlorhexidingluconat, Phenylethanol und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Es gibt viele flüssige Vehikel, die in flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden können, das flüssige Vehikel jedoch, das in einer besonderen Dosierungsform verwendet wird, muß mit dem (den) Suspendiermittel(n) kompatibel sein. Nicht-polare flüssige Vehikel, wie etwa Fettester, und ölige flüssige Vehikel, werden zum Beispiel am besten mit solchen Suspendiermitteln verwendet wie Tensiden mit niedrigen HLB (Hydrophile-Lipophile-Gleichgewicht), Stearalkoniumhektorit, wasserunlöslichen Harzen, wasserunlöslichen filmbildenden Polymeren und dergleichen. Im Gegensatz dazu werden polare Flüssigkeiten, wie etwa Wasser, Alkohole, Polyole und Glykole, am besten mit solchen Suspendiermitteln verwendet, wie Tensiden mit höherem HLB, Tonsilikaten, Gummis, wasserlöslichen Celluloseverbindungen, wasserlöslichen Polymeren und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Flüssige Formen, die für parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Isotonische Präparate, die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
  • Überdies können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer intranasalen Dosierungsform über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster verabreicht werden, deren Zusammensetzung den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt ist. Um in der Form transdermaler Abgabesysteme verabreicht zu werden, wird die Verabreichung einer therapeutischen Dosis natürlich kontinuierlich statt intermittierend während des gesamten Dosierungsregimes sein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in einer für Intransal- oder Inhalationstherapie geeigneten Form verabreicht werden. Für eine solche Therapie werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der zusammengedrückt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspray aus einem unter Druck stehenden Behälter oder einem Zerstäuber (wie etwa einem Inhalator mit abgemessener Dosis, einem Trockenpulverinhalator oder anderen herkömmlichen oder nicht-herkömmlichen Modi oder Vorrichtungen für Inhalationszuführung) unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels (wie etwa Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluormethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas) zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils festgelegt werden, um eine abgemessene Menge zuzuführen. Der unter Druck stehende Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln oder Patronen (wie etwa diejenigen, die aus Gelatine hergestellt sind) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposom-Zuführungssystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln, multilamellaren Vesikeln und dergleichen. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie etwa Cholesterol, Stearylamin, Phosphatidylcholinen und dergleichen, gebildet werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgern gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Rest, einschließen, sind aber nicht darauf beschränkt. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die nützlich sind zum Erreichen kontrollierter Freisetzung eines Arzneistoffes, zum Beispiel an Homopolymere und Copolymere (was Polymere bedeutet, die zwei oder mehr chemisch unterscheidbare Wiederholungseinheiten enthalten) von Lactid (das Milchsäure, d-, l- und meso-Lactid einschließt), Glykolid (einschließlich Glykolsäure), ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on), Alkylderivaten von Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, ε-Decalacton, Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, 1,4-Dioxepan-2-om (einschließlich seines Dimeren 1,5,8,12-Tetraoxocyclotetradecan-7,14-dion), 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen und Mischungen davon.
  • Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung davon kann von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 300 mg/kg/Dosis betragen. Vorzugsweise kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 100 mg/kg/Dosis betragen. Bevorzugter kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 50 mg/kg/Dosis betragen. Am bevorzugtesten kann die therapeutisch wirksame Menge von etwa 0,001 mg/kg/Dosis bis etwa 30 mg/kg/Dosis betragen. Daher wird die therapeutisch wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffes, die pro Dosierungseinheit (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und dergleichen) enthalten ist, wie hierin beschrieben, im Bereich von etwa 1 mg/Tag bis etwa 21.000 mg/Tag für einen Patienten mit zum Beispiel einen durchschnittlichen Gewicht von 70 kg liegen. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten.
  • Optimale zu verabreichende Dosierungen können ohne weiteres von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke des Präparates und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten assoziiert sind, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, die Dosis auf ein angemessenes therapeutisches Niveau einzustellen. Vorteilhafterweise können Verbindungen dieser Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden oder die gesamte tägliche Dosierung kann in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Repräsentative IUPAC-Namen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung des Nomenklatur-Softwareprogramms ACD/LABS SOFTWARE® Index Name Pro Version 4.5 abgeleitet, bereitgestellt von Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Kanada.
  • Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen, verwendet werden, sind wie folgt:
    • Boc
    = tert-Butoxycarbonyl
    BuLi
    = n-Butyllithium
    Vbd
    = Verbindung
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    h
    = Stunde/Stunden
    HOBT
    = Hydroxybenzotriazol
    KH
    = Kaliumhydrid
    MeI
    = Methyliodid
    NT
    = nicht getestet
    rt/RT
    = Raumtemperatur
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    TMSBr
    = Bromtrimethylsilan
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den unten beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren synthetisiert werden und werden genauer in dem Schema veranschaulicht, das folgt. Da das Schema eine Veranschaulichung ist, sollte die Erfindung nicht als durch die ausgedrückten chemischen Reaktionen und Bedingungen beschränkt angesehen werden. Die Darstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, liegt sehr wohl innerhalb der Fähigkeiten von auf diesem Gebiet versierten Personen.
  • Schema A
  • Schema A ist veranschaulichend für ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung durch Zugabe eines Phosphonat- oder Phosphinat-Anions, hergestellt aus einem Phosphonat oder Phosphinat, Verbindung A2, und einer metallorganischen Base, wie etwa n-Butyllithium, zu einem Anhydrid, Verbindung A1, in einem Lösemittel, wie etwa THF, um ein Ketophosphonat oder Ketophosphinat, Verbindung A3, zu liefern, worin Z Wasserstoff ist, Y nicht vorhanden ist und X ein Sauerstoff-Substituent ist, der durch eine Doppelbindung an den Kohlenstoff in der Position β zu R4 gebunden ist.
  • Weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Verbindung A3 unter Verwendung von standardmäßigen Keton-Manipulationen erhalten werden, wobei das Kohlenstoff an der β-Position vom Keton zu einer Verbindung von Formel (I) reduziert werden kann, worin X und Y beide vorhanden sind oder worin Z eine Bindung ist. Beispiele von Keton-Manipulationen schließen die Verwendung von 1) metallorganischen Reagentien, um Alkoxy-Gruppen zu bilden; 2) Hydroxylaminen, um Imino-Gruppen zu bilden; und 3) Lawesson-Reagens, um eine Thio-Gruppe anstelle des Ketons zu substituieren (wobei geeignete Schutzgruppen zur dargestellten COOH-Gruppe hinzugefügt sind), ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Verbindung A2, worin R6 ist wie zuvor definiert, kann hergestellt werden gemäß bekannten Verfahren, wie etwa denjenigen, die beschrieben sind in Katritsky, et al., Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22 (2), 209–213; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9386–9387; und Chem. Ber., 1963, 96, 3184–3194. In einer Ausführungsform eines allgemeinen Syntheseverfahrens ist der R5-Substituent von Verbindung A4 Wasserstoff und ist der R6-Substituent Ethoxy.
  • Verbindung A2, worin R4 Heteroaryl ist, kann hergestellt werden aus kommerziell verfügbaren oder bekannten Haloalkyl-substituierten Heteroaryl-Ausgangsmaterialien (wie etwa 3-Brommethyl-5-Cl-benzothiophen, das verwendet wird um Vbd 33 herzustellen), unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Techniken.
  • Verbindung A3 kann mit dem R1-Teil von Formel (I) unter Verwendung von Standard-Kopplungsreaktionen gekoppelt werden. Wenn R1 zum Beispiel ein sekundäres Amin in einem Heterocyclylring ist, kann der Stickstoff auf dem Ring an Verbindung A3 gekoppelt werden (ähnlich zu der Reaktion, die in Schema A dargestellt ist, z.B. würde der Ring-Kohlenstoff in Verbindung A4 mit Verbindung A8 gekoppelt werden). Geeignete blockierende Gruppen können eingesetzt werden, um unerwünschte Nebenreaktionen zu minimieren. Analoge Kopplungsreaktionen mit Verbindung A3 können durchgeführt werden, wenn R1 N(R7R8) ist, um das substituierte Amin an die Carbonsäure von Verbindung A3 zu koppeln. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Kopplungsreaktion von Verbindung A3 mit R1, wenn R1 N(R7R8) ist und R8 ein Heterocyclus ist, bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen.
  • In Schema A lieferte die Reaktion einem geeignet geschützten Amino-substituierten Heterocyclus, Verbindung A4, (worin das geschützte Amino mit einem Wasserstoffatom für R7 und einem unsubstituierten ad).-Heterocyclus für R8 substituiert ist) mit einer Q-substituierten R8a-Verbindung A5 (worin Q eine geeignete Abgangsgruppe ist (wie etwa ein Halogenatom, aber nicht darauf beschränkt) und R8a ein Substituent ist, wie zuvor definiert in der ba).–bl).-Liste für R8) in einem Lösemittel, wie etwa DMF, das eine Base enthält (wie etwa Triethylamin, aber nicht darauf beschränkt), eine R8b-substituierte Verbindung A6.
  • In einer Ausführungsform eines allgemeinen Syntheseverfahrens wurde der Hetetrocyclyl-Teil von Verbindung A4 weiter an einem Stickstoff-Ringatom durch Reaktion mit einem Säurechlorid, Verbindung A5, substituiert, worin der Q-Teil Chlor war und worin der R8a-Teil bc).-Carbonyl war, substituiert mit einem R8b-Substituenten, ausgewählt aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl oder Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl. In einer alternativen Ausführungsform kann die Reaktion durch Reaktion mit einem Säurechlorid, Verbindung A5, durchgeführt werden, wobei der Q-Teil Chlor ist und wobei der R8a-Teil bl).-Sulfonyl ist, substituiert mit einem R8b-Substituenten; wobei R8b ist wie zuvor definiert.
  • Behandlung von Verbindung A6 mit einer Base, wie etwa Kaliumhydrid, gefolgt von Behandlung mit einem R7X-Alkylierungsmittel, wie etwa Iodmethan, in einem Lösemittel, wie etwa THF, lieferte Verbindung A7. Das Amin, Verbindung A8, kann aus Verbindung A7 durch Abspalten der Boc-Schutzgruppe bei Behandlung mit einer Säure, wie etwa TFA, in einem Lösemittel, wie etwa CH2Cl2, erhalten werden. Die freie Base von Verbindung 8A wird bei Behandlung mit einer Base, wie etwa wäßrigem Na2CO3, erhalten.
  • Verbindung A9 kann mit einem Standard-Kopplungsverfahren zwischen Verbindung A3 und Verbindung A8 unter Verwendung von Routinereagentien, wie etwa DCC und HOBT, in einem Lösemittel, wie etwa CH3CN, hergestellt werden. Die Alkylierung von Verbindung A9 mit Reagens, wie etwa Bromtrimethylsilan, in einem Lösemittel, wie etwa Pyridin, gefolgt von Behandlung mit verdünnter HCl, lieferte Verbindung A10 (wobei, in einer Ausführungsform eines allgemeinen Syntheseverfahrens, die R5-Ethylgruppe und die R6-Ethoxygruppe durch Wasserstoff ersetzt wurden). Ein Salz von Verbindung A10, wie etwa Zielverbindung A11, kann hergestellt werden durch Behandeln von Verbindung A10 mit einem einbasigen oder zweibasigen Amin, wie etwa Tris(hydroxymethyl)aminomethan, in einem Lösemittelsystem, wie etwa i-PrOH und Wasser.
  • Schema A
    Figure 00600001
  • Schema B
  • Schema B ist veranschaulichend für ein alternatives allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung durch Zugabe einer Verbindung A2 (in einer Ausführungsform eines alternativen allgemeinen Verfahrens ist der R5-Substituent von Verbindung A2 Ethyl und ist der R6-Substituent Ethoxy) und R''M (worin R''M für ein metallorganisches Reagens steht, wie etwa LiHMDS (Lithiumhexamethyldisilylazid), Lithiumtetramethylpiperidid oder NaHMDS (Natriumhexamethyldisilazid)) zu einem Anhydrid, Verbindung A1.
  • Die Reaktion wird anschließend bei etwa einem pH von etwa pH 4 bis etwa pH 6 gequencht, um eine Enol-Verbindung B1 zu liefern, worin, für eine Verbindung von Formel (I), Z eine Bindung ist, Y nicht vorhanden ist und X ein Sauerstoff-Substituent ist, der durch eine Einfachbindung an den Kohlenstoff in der Position β zu R4 gebunden ist. Weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Verbindung B1 unter Verwendung standardmäßiger Keton-Manipulation erhalten werden, bei der die Enol-Doppelbindung zum Keton reduziert werden kann; wobei, für eine Verbindung von Formel (I), Y nicht vorhanden ist und X ein Sauerstoff-Substituent ist, der durch eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom in der β-Position gebunden ist. Ein Kopplungsreagens (wie etwa Chlorformiate (wie etwa Isobutylchlorformiat, aber nicht darauf beschränkt), Cyanursäurechlorid, Methanstufonylchlorid, Diethylchlorphosphat oder Mischungen derselben, aber nicht darauf beschränkt) können dann für den Ringschluß eingesetzt werden, um ein substituiertes Lacton-Zwischenprodukt, Verbindung B2, in Gegenwart einer Base, wie etwa Et3N, aber nicht darauf beschränkt, zu bilden.
  • Reaktion eines Dihydroxy-substituierten Heterocyclus, Verbindung B3, (oder anderer Ketone und anderer geschützter Ketone) mit einer Q-substituierten R8a-Verbindung A5 in einem Lösemittel (wie etwa CH2Cl2, THF oder Mischungen derselben, aber nicht darauf beschränkt), das eine Base (wie etwa Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, aber nicht darauf beschränkt) enthält, lieferte eine R8b-substituierte Verbindung B4.
  • Verbindung B4 wurde mit R7NH2 in einem Lösemittel (wie etwa CH2Cl2, THF oder Mischungen derselben, aber nicht darauf beschränkt) behandelt, dann reduktiver Aminierung oder Hydrierung unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels (wie etwa NaBH(OAc)3 oder Hydrierung mit Pd-, Pt- oder Ni-Katalysator, aber nicht darauf beschränkt) unterzogen. Die freie Base von Verbindung 8A wurde beim Quenchen der Reaktion mit einer Base, wie etwa wäßrigem Na2CO3, erhalten.
  • Verbindung A9 (in tautomerem Gleichgewicht mit Verbindung B6) wurde hergestellt durch Öffnen des 5-gliedrigen Lactonringes des Zwischenproduktes, Verbindung B2, mit Verbindung A8 (oder Verbindung B5, einem Salz von Verbindung A8) in Gegenwart von DIEA (Diisopropylethylamin) in einem Lösemittel (wie etwa Aceton oder MEK (Methylethylketon), aber nicht darauf beschränkt).
  • Dealkylierung der Gleichgewichtsmischung von Verbindung A9-Verbindung B6 mit einem Reagens (wie etwa TMSBr (Bromtrimethylsilan), aber nicht darauf beschränkt) in einem Lösemittel (wie etwa CH3CN oder Pyridin, aber nicht darauf beschränkt), gefolgt von Umkristallisation, lieferte Verbindung A10 (worin die R5-Ethylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist und die R6-Ethoxygruppe durch Hydroxy ersetzt ist). Ein Salz von Verbindung A10, wie etwa Verbindung A11 (und Tautomere derselben), wurde durch Behandeln von Verbindung A10 mit einem Diamin, wie etwa Tris(hydroxymethyl)aminomethan, in einem Lösemittelsystem, wie etwa einer Mischung aus EtOH und Wasser, hergestellt.
  • Schema B
    Figure 00630001
  • Schema C
  • Schema C ist veranschaulichend für ein alternatives Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes, Verbindung B2, wobei die Enol-Verbindung B1 in die freie Säure des Ketons, Verbindung A3, durch Einstellen des pHs auf etwa pH 1 umgewandelt wird, gefolgt von einer Standard-Kopplungsreaktion, um das Ziel-Lacton-Zwischenprodukt, Verbindung B2, zu liefern.
  • Schema C
    Figure 00640001
  • Schema D
  • Schema D ist veranschaulichend für ein Verfahren zur Herstellung einer protonierten Verbindung B5, wobei Verbindung A8 unter Verwendung einer Säure HA (wie etwa HCl, HBr oder p-Toluolsulfonsäure, aber nicht darauf beschränkt) protoniert wird, um die Zielverbindung B5 zu liefern, die statt Verbindung A8 in der Reaktion mit Verbindung B2 weiterverwendet werden kann.
  • Schema D
    Figure 00650001
  • Spezifische Synthesebeispiele
  • Spezifische Verbindungen, die für diese Erfindung repräsentativ sind, wurden gemäß den folgenden Beispielen und Reaktionssequenzen dargestellt; die Beispiele und die Diagramme, die die Reaktionssequenzen darstellen, werden zur Veranschaulichung angeboten, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sollten nicht als die Erfindung, die in den Ansprüchen angegeben ist, die im weiteren folgen, in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden. Die dargestellten Zwischenprodukte können auch in anschließenden Beispielen verwendet werden, um zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Diese Reaktionen können weiter optimiert werden, um die Ausbeuten zu erhöhen. Ein Fachmann würde wissen, wie man solche Ausbeuten durch Routinevariationen der Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösemittel und/oder Reagenzien erhöht.
  • Alle Chemikalien wurden von kommerziellen Lieferanten bezogen und ohne weitere Reinigung verwendet. 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Bruker AC 300B (300 MHz Protonen) oder einem Bruker AM-400 (400 MHz Protonen) mit Me4Si als einem internen Standard aufgezeichnet (s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, br = breit). APCI-MS und ES-MS wurden auf einem Massenspektrometer VG Platform II aufgezeichnet.
  • Beispiel 1
  • [2-[3-[[Methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure (Verbindung 2)
  • Zu einer Lösung von 2,5 M n-BuLi in Hexanen (40 ml, 0,1 mol) in 70 ml THF bei –78°C wurde tropfenweise eine Lösung von 1-Naphthyldiethylphosphonat (Verbindung 1A, 28 g, 0,1 mol) in 60 ml THF über 30 min zugegeben. Nach Rühren für weitere 30 min wurde 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid (Verbindung 1B, 20 g, 0,1 mol) portionsweise über einen Feststoffzugabetrichter über 20 min zur Mischung zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die Aufschlämmung allmählich 0°C erreichen, wo sie für weitere 1,5 h gehalten wurde. Überschüssiges NH4Cl (ges., wäßrig) wurde zugegeben, und die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite 545 filtriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml EtOAc extrahiert und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde (ohne Trocknung) unter verringertem Druck bei rt konzentriert und der Rückstand wurde 4× mit siedendem Ether trituriert. Der Rückstand wurde mit 200 ml EtOAc behandelt und mit 2 N HCl (wäßrig) unter kräftigem Rühren auf pH 3 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 24 g Verbindung 1C als ein weißes Pulver zu liefern: MS (ES) MH+ = 477; HPLC: 3,68 min.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1D (4 g, 20 mmol), die 3,1 ml Triethylamin (22 mol) enthielt, in 45 ml DMF wurde Verbindung 1E (3,8 g, 20 mmol) zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Mischung filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und nacheinander mit H2O, Na2CO3 (10%, wäßrig), H2O, KHSO4 (1 N wäßrig) und H2O gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 6,0 g Verbindung 1F als einen Schaum zu liefern: MS (ES) MH+ = 355.
  • Kaliumhydrid (2,3 g einer 35% Öldispersion; 20 mmol) wurde mit Hexanen gewaschen, dann mit 30 ml THF behandelt und auf 0°C abgekühlt. Zur Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von Verbindung 1F (5,9 g, 16,8 mmol) in 15 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt, dann weitere 0,5 h bei rt gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und Iodmethan (15,7 g, 100 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 0,5 h gerührt, dann auf rt erwärmt und für zusätzliche 1,5 h gerührt. Überschüssiges 10% Na2CO3 (wäßrig) wurde bei 0°C langsam zugegeben, und die flüchtigen Substanzen wurden unter verringertem Druck abgezogen. Die wäßrige Schicht wurde 3-mal mit EtOAc extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 6,1 g Verbindung 1G als Schaum zu liefern. HPLC Rt = 3,76 min, 100%; MS (ES) MH+ = 369.
  • Eine Lösung von Verbindung 1G (6,1 g, 16,5 mmol) wurde in 15 ml einer 1:1-Lösung TFA:CH2Cl2 gelöst und für 1 h bei rt gerührt. Flüchtige Substanzen wurden unter verringertemn Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit überschüssigem 10% Na2CO3 (wäßrig) behandelt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde 3-mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um 4,3 g Verbindung 1H als ein viskoses Öl zu liefern. HPLC Rt = 1,5 min, 100%; MS (ES) MH+ = 269.
  • Eine Lösung von Verbindung 1C (4,9 g, 10,3 mmol), Verbindung 1H (3,3 g, 12,3 mmol) und HOBT (2,1 g, 15,4 mmol) in 100 ml CH3CN wurde mit einer Lösung von DCC (2,5 g, 12,3 mmol) in 7 ml CH3CN behandelt. Nach Rühren für 12 h wurden 5 ml DIPEA zugegeben und die Reaktion wurde für zusätzliche 48 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Silica: CH2Cl2:MeOH, mit Anstieg von 98:1 bis 95:5) gereinigt, um 6,9 g Verbindung 1I zu liefern. HPLC Rt = 4,3 min; MS (ES) MH+ = 727.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1I in 15 ml Pyridin wurden 5 ml Bromtrimethylsilan zugegeben. Die Mischung wurde für 15 min gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit überschüssiger 3 N HCl (wäßrig) behandelt, dann für 3 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gespült, dann mit CH3CN trituriert, um 5,1 g Verbindung 1J zu liefern. HPLC Rt = 3,6 min; MS (ES) MH+ = 671. Zu einer Lösung von Verbindung 1J in 50 ml CH3CN wurde eine Lösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan (0,9 g, 7,7 mmol) in 7 ml H2O zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat nach teilweiser Konzentration, um den Großteil des CH3CN zu entfernen, lyophilisiert. Der resultierende Feststoff wurde aus i-PrOH umkristallisiert, um 5,5 g Verbindung 2 als einen schmutzig-weißen Feststoff zu liefern. HPLC: Rt = 3,6 min; 100%; MS (ES) MH+ = 671; Analyse: Berechnet für C40H35N2O6P·1,0C4H11NO3·1,0i-PrOH·1,5H2O: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H2O, 3,08. Gefunden: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H2O, 2,74.
  • Für Beispiel 1 wurde TLC unter Verwendung von Whatman-250-μm-Silicagelplatten durchgeführt. Präparative TLC wurde mit Analtech-1.000-μm-Silicagel-GF-Platten durchgeführt. Flashsäulenchromatographie wurde mit Flashsäulensilicagel (40–63 μm) durchgeführt und Säulenchromatographie wurde mit Standardsilicagel durchgeführt. HPLC-Trennungen wurden auf drei Waters PrepPak® Cartridges (25 × 100 mm, Bondapak® C18, 15–20 μm, 125 Å), in Reihe geschaltet, durchgeführt; Nachweis erfolgte bei 254 nm auf einem Waters-486-UV-Dektektor. Analytische HPLC wurde auf einer Supelcosil-ABZ + PLUS-Säule (5 cm × 2,1 mm) durchgeführt, mit einem Nachweis bei 254 nm auf einem Hewlett-Packard-1.100-UV-Detektor. Mikroanalyse wurde durch Robertson Microlit Laboratories, Inc. durchgeführt.
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 und Ersetzen durch die geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagentien wurden die folgenden Verbindungen 1 und 3–33 der Erfindung ebenfalls hergestellt:
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Beispiel 2
  • Alternatives Syntheseverfahren für Verbindung 2
  • THF (Tetrahydrofuran) (1.081,0 ml) und 1-Naphthyldiethylphosphonat, Verbindung 2B, (223,0 g, 0,7612 mol) wurden in einem Kolben zusammengebracht und unter Verwendung eines Trockeneis-Methanol-Kühlbades auf etwa –20°C abgekühlt. Eine Lösung von 1 M LiHMDS (1.597,0 ml, 1,597 mol) in THF wurde zur gekühlten Mischung zugegeben, während die Temperatur bei etwa –20°C gehalten wurde, um eine feine Aufschlämmung zu bilden, die für zusätzliche 30 Minuten gerührt wurde. Ein 2,3-Naphthalindicarbonsäureanhydrid, Verbindung 2A, (158,80 g, 0,7612 mol) wurde portionsweise über einen Zeitraum von etwa 1 h zugegeben, während die Temperatur der Mischung bei etwa –20°C gehalten wurde. Der Zugabetrichter und die Kolbenwände wurden mit THF (100,0 ml) gespült, das Kühlbad wurde entfernt und die Mischungstemperatur auf etwa 5°C für etwa 1,5 h angehoben. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie gezeigt durch HPLC), wurde der endgültige pH der Mischung durch langsames Zugaben von 6 N HCl (422 ml, 2,34 mol) auf etwa pH 5 eingestellt, während die Temperatur der Mischung bei etwa 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für etwa weitere 30 min bei etwa 5°C gerührt, um ein Rohprodukt als einen feinen weißen Feststoff zu liefern. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Porzellanfilters filtriert. Der weiße Feststoff wurde dann mit Wasser (1.000,0 ml) gewaschen, über Nacht filtrieren gelassen, dann bei 70°C getrocknet, um ein Dilithiumsalz, Verbindung 2C, (365,1 g; Masseausbeute: 100,6%) zu liefern. Verbindung 2C wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Methanol (2.500,0 ml) und Wasser (360,0 ml) wurden zu einem Kolben zugegeben und gerührt. Verbindung 2C (365,1 g, 0,7612 mol) wurde zur rührenden Lösung zugegeben und der Kolben wurde mit Methanol (100,0 ml) gespült, um eine Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wurde bei RT für 30 Minuten gerührt und dann wurden 12 N HCl (80,0 ml, 0,960 mol) über einen Zeitraum von 2 min zugegeben, als sich die Aufschlämmung in eine trübe Lösung umwandelte. Die Lösung wurde bei RT gerührt, bis die Kristallisation einsetzte, wurde dann auf etwa 5°C für 1 h abgekühlt, um ein Rohprodukt als einen weißen körnigen Feststoff zu liefern. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser (500,0 ml) gewaschen, dann im Vakuum über Nacht bei einer Temperatur von etwa 50°C getrocknet, um Verbindung 2D (280 g; Masseausbeute: 77,3%) zu liefern.
  • Verbindung 2D (199,8 g) und THF (2 l) wurden in einem Kolben zusammengebracht, dann bewegt und auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C abgekühlt. NMM (4-Methylmorpholin) (51,5 ml) wurde zum Kolben zugegeben, während die Mischungstemperatur bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann für zusätzliche 15 min bewegt oder bis eine Lösung erhalten wurde. IBCF (Isobutylchlorformiat) (56 ml) wurde portionsweise zugegeben, während die Mischungstemperatur bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 15°C gehalten wurde. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischungstemperatur auf eine Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C erwärmt, dann für 1 h bewegt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurden die NMM-Salze abfiltriert, mit THF (150 ml) gewaschen und trocknen gelassen. Das Filtrat wurde dann mit n-Heptan (2,5 l) über einen Zeitraum von etwa 10 min zusammengebracht und dann bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C für etwa 30–45 min bewegt. Zusätzliches n-Heptan (1,5 l) wurde über einen Zeitraum von etwa 10 min zugegeben. Die Mischung wurde dann auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C abgekühlt und für etwa 1,5 h gealtert. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit n-Heptan (250 ml) gewaschen, über einen Zeitraum von etwa 30 min an Luft trocknengelassen und dann im Vakuum über Nacht bei einer Temperatur von etwa 45 bis etwa 50°C getrocknet, um Verbindung 2E (165 g; Massenausbeute: 88,4%) zu liefern.
  • DCM (Dichlormethan) (600 ml) und ein 2-Naphthoylchlorid, Verbindung 2F, (189,0 g) wurden in einem Kolben zusammengebracht und bis zur Löslichmachung bewegt. 4-Piperidon-Hydrat-Hydrochlorid, Verbindung 2G, (150 g) und NaHCO3 (Natriumhydrogencarbonat) (260,0 g) wurden dann über einen Zugabetrichter zugegeben. DCM (300 ml) wurde verwendet, um den Trichter zu spülen, und die resultierende Mischung wurde für 18 h bewegt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie gezeigt durch HPLC), wurde Wasser (2,6 l) zum Kolben zugegeben, und die Mischung wurde kräftig gerührt, um das NaHCO3 zu lösen. Nach einem Zeitraum von etwa 5 bis etwa 10 Minuten wurden die Schichten über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten sich trennen gelassen. Die wäßrige Schicht wurde entfernt. Gesättigtes wäßriges NaHCO3 (300 ml) wurde erneut zugegeben und die Mischung für einen Zeitraum von etwa 5 bis etwa 10 min bewegt. Die Schichten wurden über einen Zeitraum von etwa 30 min sich trennen gelassen, und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Wasser (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung vorsichtig für einen Zeitraum von etwa 5 bis etwa 10 min gerührt. Die Schichten wurden über einen Zeitraum von einen Zeitraum von etwa 30 Minuten sich trennen gelassen und die organische Schicht (~960 ml), die Verbindung 2H enthielt, wurde entfernt (Konzentration von Verbindung 2H in DCM: 235,98 mg/ml; berechnete Masse von Verbindung 2H in DCM: 226,54 g; berechnete Masseausbeute: 93,46%).
  • Verbindung 2H (~50 g, ~265 mg/ml in DCM) und Essigsäure (4,9 ml) wurden in einem Kolben zusammengebracht und die Mischung wurde auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C abgekühlt. 2,0 M MeNH2 (Methylamin) (296 ml) in THF wurde portionsweise zugegeben, während die Mischung bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 19°C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und wurde für einen Zeitraum von etwa 30 min bewegt. NaBH(OAc)3 (Natriumtriacetoxyborhydrid) (51,4 g) wurde dann portionsweise zugegeben, während die Lösung bei einer Temperatur von etwa 19°C bis etwa 27°C gehalten wurde. Die Mischung wurde für etwa 40 min bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 27°C gealtert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie gezeigt durch HPLC), wurde Wasser (500 ml) zugegeben, während die Lösung bei einer Temperatur von unter etwa 30°C gehalten wurde. Natriumhydroxid (115 ml; 5% w/v in Wasser) wurde dann zur Mischung zugegeben, um den pH auf von etwa pH 10 bis etwa pH 11 anzuheben. Die Mischung wurde für einen Zeitraum von etwa 3 bis etwa 10 min kräftig bewegt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde entfernt. Wasser (143 ml) wurde zugegeben und die Mischung für einen Zeitraum von etwa 3 bis etwa 10 min bewegt. Die Schichten wurden erneut getrennt und die organische Schicht, die Verbindung 2I enthielt, wurde entfernt (Konzentration von Verbindung 2I in DCM: 0,229 mg/ml; berechnete Masse von Verbindung 2I in DCM: 45,18 g; Masseausbeute: 85,3%).
  • Verbindung 2I (150 ml, 0,069 mol) wurde in Lösung mit CH2Cl2:THF (150 ml; 1:8) gegeben und im Vakuum zu einem dicken Öl konzentriert, während die Mischung unter Verwendung eines Kühlbades bei einer Temperatur von etwa oder unter 40°C gehalten wurde. 2-Butanon (320 ml) wurde portionsweise zum dicken Öl zugegeben, um das Öl in einen anderen Kolben zu überführen. Die Mischung wurde bewegt und EtN(i-Pr)2 (Diisopropylethylamin) (11,0 ml, 0,063 mol) und Verbindung 2E (27,3 g, 0,057 mol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde auf eine Temperatur von etwa 65°C für einen Zeitraum von etwa 6 bis etwa 7 h erhitzt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie gezeigt durch HPLC), wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über einen Zeitraum von etwa 72 bis etwa 96 h auskristallisiert (es kann bis zu 48 h dauern, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt, wobei es einen Trübungszeitpunkt um 28 h besitzt). Das Produkt wurde filtriert und mit Aceton (2 × 10 ml) (jede Waschung) gewaschen, dann im Vakuum über Nacht bei einer Temperatur von etwa 75°C getrocknet, um Verbindung 2J (31,4 g; Ausbeute: 75,1%) als ein weißes Pulver zu liefern.
  • Verbindung 2J (10,0 g) und Acetonitril (40 ml) unter Stickstoff wurden zu einem Kolben zugegeben, um eine Suspension zu bilden. Die Suspension wurde für einen Zeitraum von etwa 5 bis etwa 10 min bewegt, dann wurde Bromtrimethylsilan (10 ml) über einen Zugabetrichter über einen Zeitraum von etwa 10 bis etwa 15 min bei RT zugegeben. Die Lösung wurde für wenigstens einen Zeitraum von etwa 1 h bei rt gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie gezeigt durch HPLC), wurde die Mischung in einen Zugabetrichter überführt und dann zu Wasser (250 ml) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde während der Zugabe kräftig gerührt und die Temperatur bei von etwa 20°C bis etwa 25°C gehalten. Die Aufschlämmung wurde über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 1,5 h weiter bewegt, dann filtriert und mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen. Der resultierende nasse Kuchen wurde dann im Vakuum über Nacht bei einer Temperatur von etwa 40°C getrocknet, um ein Rohprodukt, Verbindung 2K, (10,2 g) als einen weißen Feststoff zu liefern.
  • Verbindung 2K (110,0 g, 0,127 mol) und Methanol (550 ml) wurden zu einem Kolben zugegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden. Die Aufschlämmung wurde bei RT über einen Zeitraum von etwa 55 bis etwa 60 min gerührt (die Umkristallisationsmischung ergab eine trübe Lösung innerhalb von etwa 5 Minuten nach Zugabe von MeOH und lieferte allmählich eine weiße Suspension nach etwa 30 Minuten). Eine Aceton:Wasser-Lösung (1.100 ml; 4:1) wurde zugegeben und die Suspension wurde bei RT für einen Zeitraum von etwa 180 bis etwa 190 min gerührt, um einen weißen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (3 × 350 ml) gewaschen, wodurch sich ein nasser Kuchen bildete, der im Vakuum über Nacht bei einer Temperatur von etwa 30 bis etwa 35°C getrocknet wurde, um eine umkristallisierte Verbindung 2K (82,3 g; Ausbeute: 96,1%) als einen feinen weißen Feststoff zu liefern.
  • Umkristallisierte Verbindung 2K (30,0 g, 0,0431 mol) und Tris(hydroxymethyl)aminomethan (13,07 g, 0,107 mol; ein klarer weißer kristalliner Feststoff) wurden in einem Kolben zusammengebracht und Ethanol (300 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bewegt, um nach einem Zeitraum von etwa 15 min eine klare Lösung zu liefern. Eine dünne Suspension wurde nach einem Zeitraum von etwa 2 bis etwa 3 h gebildet und eine dicke weiße Suspension wurde nach einem Zeitraum von etwa 3 bis etwa S h gebildet (die Mischung könnte beimpft werden müssen, um die Kristallisation zu verstärken, wenn sich nach einem Zeitraum von etwa 3 h keine dünne Suspension bildet). Die Suspension wurde bei RT für einen zusätzlichen Zeitraum von etwa 4 h gerührt. Die dicke Suspension wurde durch Zugabe von Ethanol (180 ml) verdünnt, dann filtriert und mit Ethanol (120 ml) gewaschen, über einen Zeitraum von etwa 30 min an Luft trocknen gelassen und dann im Vakuum für eine Zeitraum von etwa 24 bis etwa 67 h bei einer Temperatur von etwa 40°C getrocknet, um Verbindung 2E (38,6 g; Ausbeute: 91,8%) als einen Bis-Tromethan-Salz (Verhältnis von Tris(hydroxymethyl)aminomethan:Verbindung 2E: 1,99:1) zu liefern.
  • Für Beispiel 2 wurde analytische HPLC unter Verwendung der Säulen Phenomenex Luna (15 cm × 4,6 mm; 5 μ; Nachweis erfolgte bei 220 nm), Phenomenex Luna 5 μ C18(2) (4,6 mm × 250; Nachweis erfolgte bei 225 nm) und Synergi 4 μ MAX-RP 80A (15 cm × 4,6 mm; Nachweis erfolgte bei 225 nm) durchgeführt. Mikroanalyse wurde von Quantitative Technologies, Inc. durchgeführt.
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Beispiel 3
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung 2 von Beispiel 1 mit ausreichender fein verteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu liefern, um eine Hartgelkapsel Größe O zu füllen.
  • Biologische experimentelle Beispiele
  • Die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als ein Serin-Protease-Inhibitor und insbesondere als ein Cathepsin-G- oder Chymase-Inhibitor, der nützlich ist für die Behandlung entzündlicher oder durch Serin-Protease vermittelter Störungen, kann gemäß den hierin beschriebenen Verfahren bestimmt werden.
  • Beispiel 1
  • Enzym-katalysierte Hydrolysetests – Cathepsin G
  • Enzym-katalysierte Hydrolysegeschwindigkeiten wurden spektrophotometrisch unter Verwendung von menschlichem Neutrophilen-Cathepsin G (Athens Research and Technology) oder menschlicher Haut-Chymase (Cortex Biochem), einem chromogenen Substrat (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) in wäßrigem Puffer (100 mM Hepes, 500 mM NaCl, pH 7,4 für catG; 450 mM Tris, 1.800 mM NaCl, pH 8,0 für Chymase) und einem Mikroplattenleser (Molecular Devices) gemessen. IC50-Experimente wurden durch Fixieren der Konzentrationen von Enzym und Substrat (70 nM Enzym, 5 mM Substrat für cat G, 10 nM Enzym, 0,7 mM Substrat für Chymase) und Variieren der Inhibitorkonzentration durchgeführt. Veränderungen in der Extinktion bei 405 nM wurden unter Verwendung des Softwareprogrammes Softmax (Molecular Devices) nach Zugabe von Enzym, mit und ohne Inhibitor, vorhanden bei 37°C, für 30 Minuten überwacht. Prozentuale Hemmung wurde berechnet durch Vergleichen der anfänglichen Reaktionssteigungen der Proben ohne Inhibitor mit denjenigen mit Inhibitor. IC50-Werte wurden unter Verwendung eines Vier-Parameter-Fit-Logistics-Modells bestimmt. Der Begriff „NT" gibt eine Verbindung an, die nicht getestet wurde.
  • Tabelle 4 faßt die Testergebnisse für Cathepsin-G- und Chymase-Hemmung für Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen:
  • Tabelle 4
    Figure 00810001
  • Beispiel 2
  • Anti-asthmatische Wirkungen in einem Schafmodell für Asthma
  • Die Wirksamkeit von Verbindung 2 für die Behandlung von Asthma wurde in einem validierten Modell von durch Ascaris suum-Antigen induzierte asthmatische Reaktion in wachen Schafen evaluiert (Abraham, W. M., Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33–40).
  • Experimentelles Protokoll
  • Basislinien-Dosis-Reaktions-Kurven für Aerosol-Carbachol wurden 1–3 Tage vor Antigenherausforderung erhalten. Basislinienwerte für spezifischen Lungenwiderstand (SRL) wurden erhalten und den Schafen wurde dann eine spezifizierte Menge (mg) der Testverbindung als ein inhaliertes Aerosol zu einem spezifizierten Zeitpunkt vor der Antigenherausforderung gegeben. Messungen von SRL nach Verabreichung des Arzneistoffes wurden erhalten und die Schafe wurden dann mit Ascaris suum-Antigen herausgefordert. Messungen von SRL wurden unmittelbar nach der Herausforderung erhalten, stündlich von 1–6 h nach der Herausforderung und halbstündlich von 6½–8 h nach der Herausforderung. Messungen von SRL wurden 24 h nach der Herausforderung erhalten, gefolgt von 24 h nach der Herausforderung mit Carbachol, um die Luftweghyperreaktivität zu messen.
  • Verbindung 2 wurde als ein Aerosol mit 0,1 mg/kg/Dosis zweimal täglich (BID) über drei aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von einer Dosis an Tag 4, 0,5 h vor der Antigenherausforderung. Ascaris suum-Antigenherausforderung wurde zum Zeitpunkt Null gegeben.
  • 1 zeigt, daß die frühe Luftwegreaktion (0–2 h nach Antigenherausforderung) dramatisch verringert war und daß die späte Luftwegreaktion (6–8 h nach Antigenherausforderung) vollständig blockiert war (n = 4 Schafe/Gruppe).
  • 2 zeigt, daß die verzögerte Luftweghyperreaktitivität, gemessen 24 h nach Antigenherausforderung, wie gemessen unter Verwendung von Carbacholherausforderung, ebenfalls vollständig blockiert war.
  • Zusätzlich zum Blockieren des Anstiegs des Luftwegwiderstandes, wie dargestellt in Tabelle 5, blockierte Verbindung 2 auch den Anstieg der Entzündungszellenzahl in der bronchoalveolären Lavage(BAL)-Flüssigkeit, die von diesen Schafen abgenommen wurde.
  • Tabelle 5
    Figure 00830001
  • Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele für den Zweck der Veranschaulichung vorgelegt worden sind, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie innerhalb des Schutzumfanges der folgenden Ansprüche und deren Äquivalenten auftreten.

Claims (68)

  1. Verbindung von Formel (I):
    Figure 00850001
    Formel (I) worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Heterocyclylring (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist) und -N(R7R8); wobei der Heterocyclylring fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, (Halo)1-3 und Hydroxy; b). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; c). Aryl; d). Heteroaryl; e). Cyano; f). Halogen; g). Hydroxy; h). Nitro; und i). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden; und wobei der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten, der Heteroaryl-Teil des a).-Substituenten und die c).-Aryl- und d).-Heteroaryl-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-4)-alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl und (Halo)1-3-(C1-4)-akoxy; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C2-8-Alkenyl; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; ab). Cycloalkyl; ac). Cycloalkenyl; und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroaryl-Teile des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; bb). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; bd). Aryl; be). Heteroaryl; bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl; bg). Cyano; bh). Halogen; bi). Hydroxy; bj). Nitro; bk). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Oxo-Substituenten; und bl). Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-4-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen, Hydroxy und Nitro; und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl; R2 und R3 an einen Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff; cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; cd). C2-4-Alkenyl; ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; cf). Halogen; und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird, wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; dd). Halogen; de). Hydroxy; und df). Nitro; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-akoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy; X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-8-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, (Halo)1-3 und Hydroxy), C2-8-Alkenyloxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl und Hydroxy; X und Y fakultativ zusammen mit dem Bindungskohlenstoff kondensiert sind, um eine Spirocycloalkyl- oder -heterocyclyl-Einheit zu bilden; und Y fakultativ nicht vorhanden ist; wobei X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, (C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff und C1-8-Alkyl; falls Z eine Bindung ist (wobei Z eine Doppelbindung mit dem Bindungskohlenstoff für X bildet), ist Y nicht vorhanden und ist X ein durch eine Einfachbindung gebundener Substituent, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy und Hydroxy, und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y nicht vorhanden ist und X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, (C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß Y nicht vorhanden ist und X ein durch eine Doppelbindung gebundener Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, Imino und Hydroxyimino.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y nicht vorhanden ist und X durch eine Doppelbindung gebundenes O ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasserstoff ist.
  7. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche von Formel (Ia):
    Figure 00920001
    Formel (Ia) worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C2-8-Alkenyl; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; ab). Cycloalkyl; ac). Cycloalkenyl; und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroaryl-Teile des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; bb). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; bd). Aryl; be). Heteroaryl; bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl; bg). Cyano; bh). Halogen; bi). Hydroxy; bj). Nitro; bk). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Oxo-Substituenten; und bl). Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-4-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen, Hydroxy und Nitro; und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro; und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und C2-4-Alkenyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert aus einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; ab). Cycloalkyl; ac). Cycloalkenyl; und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und der Cycloalkyl-Teil des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit inem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; bb). C1-8-Alkoxy; bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C1-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; bd). Aryl; be). Heteroaryl; bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl; bh). Halogen; bi). Hydroxy; bk). Heterocyclyl; und bl). Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), C1-4-Alkoxy, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen und Hydroxy; und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aa). Cycloalkyl-(C1-4)-alkyl, ab). Cycloalkyl, ac). Cycloalkenyl und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt für das ad).-Heterocyclyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).- Heterocyclyl-Substituenten und der Cycloalkyl-Teil des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). C1-4-Alkyl, bc). Carbonyl (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl und Aryl-(C2-4)-alkenyl) und bd). Aryl; wobei der bd).-Aryl-Substituent und die Aryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)-amino, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aa). Adamant-1-ylmethyl, ab). Cyclopentyl, ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). C1-4-Alkyl, bc). Carbonyl (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl und Aryl-(C2-4)-alkenyl) und bd). Aryl; wobei der bd). Aryl-Substituent und die Aryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Di-(C1-4-alkyl)-amino, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aa). Adamant-1-ylmethyl, ab). Cyclopentyl, ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei ab). Cyclohexyl, ac). Cyclohexenyl, ad). Pyrrolidinyl und ad). Piperidinyl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ba). Methyl, ba). t-Butyl, bc). Methylcarbonyl, bc). i-Propylcarbonyl, bc). Phenylcarbonyl, bc). Naphthalinylcarbonyl, bc). Phenethylcarbonyl, bc). Phenethenylcarbonyl und bd). Phenyl; und wobei der bd).-Phenyl-Substituent und die Phenyl- und Naphthalinyl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylamino, Fluor, Brom, Hydroxy und Trifluormethyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (Ia) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: [2-[3-[[Methyl(4-phenylcyclohexyl)amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[1-[(6-Methoxy-2-naphthalinyl)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[1-[(6-Brom-2-naphthalinyl)carbonyl]-4-piperidinyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-Fluorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-3-pyrrolidinyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-[(2E)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl]-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-[(2E)-3-(4-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-[(2E)-1-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2-propenyl]-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-1-oxo-2-propenyl]-4-piperidinyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[(1-Benzoyl-4-piperidinyl)methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[(Cyclohexylmethylamino)carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-[1-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl]-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-(2-methyl-1-oxopropyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[(Cyclopentylmethylamino)carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[4-(1,1-Dimethylethyl)cyclohexyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[[1-[(6-Hydroxy-2-naphthalinyl)carbonyl]-4-piperidinyl]methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[(1-Acetyl-4-piperidinyl)methylamino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl(4-methylcyclohexyl)amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[1-[[Methyl(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl(4-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; und [1-(1-Naphthalinyl)-2-[3-[[[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphtalinyl]-2-oxoethyl]-phosphonsäure.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung [2-[3-[[Methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (Ia) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation in Kontakt gebracht wird, um ein Salz zu bilden.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aluminium, Ammoniak, Benzathin, t-Butylamin, Calcium, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Chlorprocain, Cholin, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Lithium, LiOMe, L-Lysin, Magnesium, Meglumin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, SEH, Natrium, Natriumcarbonat, Natrium-2-ethylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Tromethan und Zink.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation ausgewählt ist aus Benzathin, t-Butylamin, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, LiOMe, L-Lysin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, Natriumcarbonat, Natrium-2-ethylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Tromethan.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation ausgewählt ist aus t-Butylamin, NH4OH und Tromethan.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation Tromethan ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit Tromethan in Kontakt gebracht wird, um ein zweibasiges Salz zu bilden.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 von Formel (Ib):
    Figure 01020001
    Formel (Ib) worin R1 ein Heterocyclylring ist (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist); wobei der Heterocyclylring fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, (Halo)1-3 und Hydroxy; b). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; c). Aryl; d). Heteroaryl; e). Cyano; f). Halogen; g). Hydroxy; h). Nitro; und i). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden; und wobei der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten, der Heteroaryl-Teil des a).-Substituenten und die c).-Aryl- und d).-Heteroaryl-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Aryl-(C1-4)-alkyl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-4)-alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl und (Halo)1-3-(C1-4)-akoxy; und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Heterocyclylring ist (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist), fakultativ substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Aryl-(C1-4)-alkyl, c). Aryl, d). Heteroaryl und i). Heterocyclyl (fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Aryl; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden); und daß der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten und der c).-Aryl-Substituent fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, (Halo)1-3-(C1-4)-alkyl und (Halo)1-3-(C1-4)-alkoxy.
  25. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Heterocyclylring ist (wobei der Bindungspunkt für den Heterocyclylring bei R1 ein Stickstoff-Ringatom ist), fakultativ substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Aryl-(C1-4)-alkyl, c). Aryl, d). Heteroaryl und i). Heterocyclyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Oxo und Aryl besteht; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiroheterocyclyl-Einheit zu bilden); und daß der Aryl-Teil des a).- und i).-Substituenten und der c).-Aryl-Substituent fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy und Aryl.
  26. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl ein Stickstoff-Ringatom ist), fakultativ substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Phenylethyl, c). Phenyl (fakultativ substituiert mit Methoxy), d). Benzothiazolyl und i). Imidazolidinyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Oxo und Phenyl besteht; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiro-Einheit zu bilden).
  27. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl (wobei der Bindungspunkt für Pyrrolidinyl und Piperidinyl ein Stickstoff-Ringatom in der Eins-Position ist), fakultativ substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus a). Phenylethyl, c). Phenyl (fakultativ substituiert mit Methoxy), d). Benzothiazolyl und i). Imidazolidinyl (fakultativ substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Oxo und Phenyl besteht; und fakultativ kondensiert mit dem Bindungskohlenstoff, um eine Spiro-Einheit zu bilden).
  28. Verbindung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung von Formel (Ib) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: [1-(1-Naphthalinyl)-2-oxo-2-[3-[(4-phenyl-1-piperidinyl)carbonyl]-2-napthalinyl]ethyl]-phosphonsäure; [1-(1-Naphthalinyl)-2-oxo-2-[3-[(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)carbonyl]-2-naphthalinyl]ethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperidinyl]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[4-(3-Methoxyphenyl)-1-piperidinyl]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[4-(2-Benzothiazolyl)-1-piperidinyl]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; [1-(1-Naphthalinyl)-2-oxo-2-[3-[(3-phenyl-1-pyrrolidinyl)carbonyl]-2-naphthalinyl]ethyl]-phosphonsäure; und [1-(1-Naphthalinyl)-2-oxo-2-[3-[[3-(2-phenylethyl)-1-pyrrolidinyl]carbonyl]-2-naphthalinyl]ethyl]-phosphonsäure.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 von Formel (Ic):
    Figure 01060001
    Formel (Ic) worin: R2 und R3 an einen Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff; cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; cd). C2-4-Alkenyl; ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; cf). Halogen; und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; dd). Halogen; de). Hydroxy; und df). Nitro; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy; und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl.
  31. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl (wobei Heteroaryl fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl).
  32. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthalinyl und Benzothienyl (wobei Benzothienyl fakultativ mit einem bis zwei Halogen-Substituenten substituiert ist).
  33. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthalinyl und Benzothienyl (wobei Benzothienyl fakultativ mit einem Chlor-Substituenten substituiert ist).
  34. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy).
  35. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  36. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  37. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R5 Wasserstoff ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Aryl-(C1-4)-alkyl, C1-4-Alkoxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyloxy, Aryl-(C2-4)-alkenyl, Aryl-(C2-4)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  39. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Phenyloxy und Hydroxy.
  40. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl und Hydroxy.
  41. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (Ic) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: [2-[3-[[Methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-2-oxo-1-phenylethyl]-phosphonsäure; [2-[3-[[Methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäuremethylester; [2-[2-[[Methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]phenyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphonsäure; Methyl[2-[3-[[methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphthalinyl)-2-oxoethyl]-phosphinsäure; und [1-(5-Chlorbenzo[b]thien-3-yl)-2-[3-[[methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-2-oxoethyl]-phosphonsäure.
  42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Methyl[2-[3-[[methyl[1-(2-naphthalinylcarbonyl)-4-piperidinyl]amino]carbonyl]-2-naphthalinyl]-1-(1-naphtalinyl)-2-oxoethyl]-phosphinsäure ist.
  43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), welches die Kopplung, unter geeigneten Bedingungen, einer ersten Verbindung von Formel (A):
    Figure 01110001
    Formel (A) mit einer zweiten Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (B) und Formel (C):
    Figure 01110002
    umfaßt, um eine dritte Verbindung herzustellen, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (D) und Formel (E):
    Figure 01120001
    worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und C2-8-Alkenyl; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: aa). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; ab). Cycloalkyl; ac). Cycloalkenyl; und ad). Heterocyclyl (wobei der Bindungspunkt bei R8 ein Kohlenstoff-Ringatom ist); wobei die ab).-Cycloalkyl-, ac).-Cycloalkenyl- und ad).-Heterocyclyl-Substituenten (wobei das ad).-Heterocyclyl wenigstens ein Stickstoff-Ringatom enthält) und die Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- und Heteroaryl-Teile des aa).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: ba). C1-8-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; bb). C1-8-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyl, (Halo)1-3 und Hydroxy; bc). Carbonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; bd). Aryl; be). Heteroaryl; bf). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl; bg). Cyano; bh). Halogen; bi). Hydroxy; bj). Nitro; bk). Heterocyclyl, fakultativ substituiert mit einem bis zwei Oxo-Substituenten; und bl) Sulfonyl, substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl; wobei die bd).-Aryl-, be).-Heteroaryl- und bk).-Heterocyclyl-Substituenten und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des bc).-Substituenten fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy), C1-4-Alkoxy (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3), Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Halogen, Hydroxy und Nitro; und vorausgesetzt, daß der fakultative Substituent, der an das ad).-Heterocyclyl-Stickstoff-Ringatom gebunden ist, nicht ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus bf). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl), bh). Halogen, bi). Hydroxy und bj). Nitro; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl; R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff; cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; cd). C2-4-Alkenyl; ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; cf). Halogen; und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; dd). Halogen; de). Hydroxy; und df). Nitro; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, Imino, (C1-4)-Alkylimino und Hydroxyimino; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, Wasserstoff und C1-8-Alkyl; falls Z eine Bindung ist (wobei Z eine Doppelbindung mit dem Bindungskohlenstoff für X bildet), ist X ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkoxy, C2-8-Alkenyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-4)-alkoxy und Hydroxy, und Isomere, Razemate, Enantiomere, Diastereomere und Salze derselben.
  44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Verbindung von Formel (A) ausgewählt ist aus einer Verbindung von Formel (A'):
    Figure 01170001
    Formel (A') worin R8b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-8)-alkyl, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-8)-alkyl und Heteroaryl-(C2-8)-alkenyl.
  45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Verbindung von Formel (B) ausgewählt ist aus einer Verbindung von Formel (B'):
    Figure 01170002
    Formel (B')
  46. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Kopplung in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt wird, das ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Aceton und Methylethylketon.
  47. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Kopplung bei einer Temperatur von etwa 65°C durchgeführt wird.
  48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Kopplung bei einer Temperatur von etwa 65°C für einen Zeitraum von etwa 6 bis etwa 7 Stunden durchgeführt wird.
  49. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die dritte Verbindung gereinigt wird.
  50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinigung durch Kristallisation erfolgt.
  51. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die dritte Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formel (D) und Formel (E); wobei R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl und Aryloxy; unter geeigneten Bedingungen hydrolysiert wird, um R5 in H und R6 in OH umzuwandeln.
  52. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (D) oder Formel (E) mit einem Kation in Kontakt gebracht wird, um ein Salz zu bilden.
  53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Benzathin, t-Butylamin, Calciumgluconat, Calciumhydroxid, Cholinbicarbonat, Cholinchlorid, Cyclohexylamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, LiOMe, L-Lysin, NH3, NH4OH, N-Methyl-D-glucamin, Piperidin, Kalium-t-butoxid, Kaliumhydroxid (wäßrig), Procain, Chinin, Natriumcarbonat, Natrium-2-ehylhexanoat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Tromethan.
  54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß das Kation in einer Menge bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um überwiegend ein zweibasiges Salz zu erzeugen.
  55. Verbindung von Formel (C):
    Figure 01200001
    Formel (C) worin R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff; cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; cd). C2-4-Alkenyl; ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; cf). Halogen; und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; dd). Halogen; de). Hydroxy; und df). Nitro; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C1-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-akenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  56. Verbindung nach Anspruch 29 oder Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 an den Benzolring an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff, cb). C1-4-Alkyl, cc). C1-4-Alkoxy, cd). C2-4-Alkenyl, ce). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), cf). Halogen und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Naphthalin und Anthracen; und wobei das Mehrringsystem fakultativ substituiert sein kann mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus da). C1-4-Alkyl, db). C1-4-Alkoxy, dc). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), dd). Halogen und de). Hydroxy.
  57. Verbindung nach Anspruch 29 oder Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 an den Benzolring an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff, cb). C1-4-Alkyl, cd). C2-4-Alkenyl, cf). Halogen und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ zusammen einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem Naphthalin ist; und wobei das Mehrringsystem fakultativ substituiert sein kann mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus da). C1-4-Alkyl, db). C1-4-Alkoxy, dc). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), dd). Halogen und de). Hydroxy.
  58. Verbindung nach Anspruch 29 oder Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Mehrringsystem Naphthalin ist.
  59. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 an den Benzolring an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind und zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Naphthalin und Anthracen; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus da). C1-4-Alkyl, db). C1-4-Alkoxy, dc). Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), dd). Halogen und de). Hydroxy; R4 Aryl ist; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; und R6 C1-8-Alkoxy ist.
  60. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 an den Benzolring an benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden sind und zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Naphthalin und Anthracen; R4 ein Aryl ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthalinyl und Benzothienyl (wobei Benzothienyl fakultativ mit einem bis zwei Halogen-Substituenten substituiert ist); R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; und R6 C1-8-Alkoxy ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl, Methoxy, Phenyloxy und Hydroxy.
  61. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel (C) nach Anspruch 58, welches umfaßt a) Umsetzen eines Anhydrids von Formel (F):
    Figure 01240001
    Formel (F) mit einer Verbindung von Formel (G):
    Figure 01250001
    Formel (G) unter geeigneten Bedingungen in Gegenwart eines Alkalimetalls (M), um eine Verbindung von Formel (H) zu liefern:
    Figure 01250002
    Formel (H) b) und Umsetzen der Verbindung von Formel (H) unter Bedingungen, die geeignet sind, das Benzolacton von Formel (C) zu bilden:
    Figure 01250003
    Formel (C) wobei R2 und R3 an den Benzolring gebunden und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus ca). Wasserstoff; cb). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; cc). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; cd). C2-4-Alkenyl; ce). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; cf). Halogen; und cg). Hydroxy; R2 und R3 fakultativ zusammen wenigstens einen Ring bilden, der an den Benzolring kondensiert ist; wodurch ein Mehrringsystem bereitgestellt wird; wobei das Mehrringsystem ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Cycloalkenyl, Benzo-kondensiertem C9-C14-Aryl, Benzo-kondensiertem Heterocyclyl und Benzo-kondensiertem Heteroaryl; und wobei das Mehrringsystem fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: da). C1-4-Alkyl, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy; db). C1-4-Alkoxy, fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (Halo)1-3 und Hydroxy; dc). Amino, substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl; dd). Halogen; de). Hydroxy; und df). Nitro; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl), Aryl und Heteroaryl; wobei Aryl und Heteroaryl und die Aryl- und Heteroaryl-Teile des substituierten Alkyls fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), Cyano, Halogen, Hydroxy und (Halo)1-3-(C1-8)-alkyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-8-Alkyl (fakultativ substituiert auf einem endständigen Kohlenstoffatom mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino (substituiert mit zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl), (Halo)1-3 und Hydroxy) und Aryl (fakultativ substituiert mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl und Halogen); und R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Aryl-(C1-8)-alkyl, C1-8-Alkoxy, Aryl-(C1-8)-alkoxy, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyloxy, Aryl-(C2-8)-alkenyl, Aryl-(C2-8)-alkenyloxy, Aryl, Aryloxy und Hydroxy.
  62. Zusammensetzung, die die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 und einen pharmazeutischen annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
  63. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die das Vermischen der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffs umfaßt.
  64. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Verwendung in der Medizin.
  65. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 42 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer entzündlichen oder durch Serin-Protease vermittelten Störung.
  66. Verwendung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündliche oder durch Serin-Protease vermittelte Störung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Lungenerkrankungen, chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, Asthma, Lungenemphysem, Bronchitis, Psoriasis, allergischer Rhinitis, viraler Rhinitis, Ischämie, Arthritis, Glomerulonephritis, postoperative Adhäsionsbildung, Reperfusionsverletzung, Bluthochdruck, Hyperkardie, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, Retinopathie und Gefäßrestenose.
  67. Verwendung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung Asthma ist.
  68. Verwendung nach einem der Ansprüche 65 bis 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung durch Verabreichung des Arzneimittels in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag eintritt.
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