JP4423033B2 - セリンプロテアーゼの阻害剤としてのホスホン酸化合物 - Google Patents

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Description

本出願は２００１年１０月１９日出願の仮出願第６０／３３０，３４３号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）の利益を主張する。
本発明はある種の新規化合物、該化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法、ならびに炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害の治療方法に関する。より具体的には、本発明のホスホン酸化合物は炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害を治療するために有用なセリンプロテアーゼ阻害剤である。
セリンプロテアーゼは、血液凝固、補体活性化、貪食作用および損傷された細胞組織のターンオーバーのような生理学的過程に関与する広範な分類のエンドペプチダーゼを表す。例えば、カテプシンＧ（ｃａｔ Ｇ）は多形核白血球のアズール親和性顆粒中で見出されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。ヒト好中球エラスターゼおよびプロテアーゼ３のような他のセリンプロテアーゼと一緒に、ｃａｔ Ｇは炎症応答の間にタンパク質を分解するよう機能する。ｃａｔ Ｇは慢性の肺の炎症、すなわち部分的に喘息、肺気腫、慢性閉塞成性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに他の肺の炎症状態の原因でありうる過程の間にヒトエラスチンを分解すると考えられている。同様に、ヒトキマーゼ（ＨＣ）は肥満細胞中で合成されるキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。ＨＣは細胞外マトリックスタンパク質の分解、アンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの切断、ならびにマトリックスプロテアーゼおよびサイトカインの活性化を包含する多様な機能を有する。それらの天然の阻害剤による不十分な制御はこれらの酵素に細胞外マトリックスの健全な構成要素を分解させる可能性があり、そしてそれにより喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、虚血、関節炎および再灌流傷害のような炎症性障害に寄与する可能性がある。従ってｃａｔ ＧおよびＨＣの小分子阻害剤が有用な治療薬を表すことがありそうである。
Ｂｅｅｒｓらへの特許文献１および非特許文献１は骨消耗疾患の治療で有用なホスホン酸化合物を記述する。とりわけ、１−ナフチルメチルホスホン酸誘導体は、式：
Figure 0004423033
の骨破壊性酸ホスファターゼ阻害剤として記述されている。
従って、炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害を治療するために有用なセリンプロテアーゼ阻害剤（とりわけカテプシンＧおよびキマーゼの阻害剤）であるホスホン酸化合物を提供することが本発明の一目的である。ホスホン酸もしくはホスフィン酸化合物、それらの組成物、中間体および誘導体の製造方法を提供することが本発明の別の目的である。炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害の治療方法を提供することが本発明のさらなる一目的である。
米国特許第５，５０８，２７３号明細書 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９５、５、（１６）、１８０１−１８０６
［発明の要約］
本発明は、 式（Ｉ）：
Figure 0004423033
［式中、
Ｒ１はヘテロシクリル環（ここでＲ１でのヘテロシクリル環の結合点が窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）よりなる群から選択され；ここで該ヘテロシクリル環は：
ａ）．アリール、ヘテロアリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルコキシ；
ｃ）．アリール；
ｄ）．ヘテロアリール；
ｅ）．シアノ；
ｆ）．ハロゲン；
ｇ）．ヒドロキシ；
ｈ）．ニトロ；ならびに
ｉ）．オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ
場合によっては結合の炭素と縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成するヘテロシクリル
よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；
ならびに、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分、ａ）．置換基のヘテロアリール部分ならびにｃ）．アリールおよびｄ）．ヘテロアリール置換基がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルよりなる群から選択され；
Ｒ８は：
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ８の結合点は炭素環原子である）
よりなる群から選択され；
ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）置換基、ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が：
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｂｇ）．シアノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｊ）．ニトロ；
ｂｋ）．１ないし２個のオキソ置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル；ならびに
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニル
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３よりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシならびにニトロよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
かつ、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意の置換基がｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ２およびＲ３はベンゼン環に結合されかつ
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
ｃｇ）．ヒドロキシ
よりなる群から独立に選択され；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合する最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、該多環系が
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
ｄｆ）．ニトロ
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
ＸおよびＹは、水素、Ｃ１−８アルキル（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ１−８アルコキシ（アリール、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ２−８アルケニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、ＸおよびＹは結合の炭素と一緒に縮合してスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し；かつ、場合によってはＹは存在せず；ここでＸはＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基であり；ならびに
Ｚは、結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；Ｚが結合（ＺがＸの結合の炭素と二重結合を形成する）である場合には、Ｙは存在せずかつＸは水素、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される単結合により結合される一置換基である］
の化合物、
ならびにそれらの異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩に向けられる。
本発明の態様は、適する条件下で式（Ａ）：
Figure 0004423033
の第一の化合物を、式（Ｂ）および式（Ｃ）：
Figure 0004423033
よりなる群から選択される第二の化合物とカップリングして、式（Ｄ）および式（Ｅ）：
Figure 0004423033
［式中、
Ｒ７は水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ２−８アルケニルよりなる群から選択され；
Ｒ８は：
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ８の結合点は炭素環原子である）
よりなる群から選択され；
ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）置換基ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は：
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｂｇ）．シアノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｊ）．ニトロ；
ｂｋ）．１ないし２個のオキソ置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル；ならびに
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニル
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ１−４アルコキシ（（ハロ）１−３よりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシならびにニトロよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
かつ、ａｄ）．ヘテロシクリルの窒素環原子に結合される任意の置換基が、ｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシならびにｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ２およびＲ３はベンゼン環に結合され、かつ、
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
ｃｇ）．ヒドロキシ
よりなる群から独立に選択され；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系は、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、該多環系は：
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
ｄｆ）．ニトロ
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択され；ならびに
Ｚは、結合、水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から選択され；Ｚが結合（ここでＺがＸの結合の炭素と二重結合を形成する）である場合には、Ｘは水素、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
よりなる群から選択される第三の化合物を製造することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、
ならびにその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩の製造方法を包含する。
本発明の態様は、式（Ｃ）：
Figure 0004423033
［式中
Ｒ２およびＲ３はベンゼン環に結合され、かつ、
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
ｃｇ）．ヒドロキシ
よりなる群から独立に選択され；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はＣ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、該多環系は、
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
ｄｆ）．ニトロ
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
ならびに
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される、
の化合物を包含する。
本発明の態様は、ａ）式（Ｆ）：
Figure 0004423033
の無水物を、アルカリ金属（Ｍ）の存在下に適する条件下で式（Ｇ）：
Figure 0004423033
の化合物と反応させて、式（Ｈ）：
Figure 0004423033
の化合物を提供すること、
ｂ）ならびに、式（Ｈ）の化合物を、式（Ｃ）：
Figure 0004423033
［式中
Ｒ２およびＲ３はベンゼン環に結合され、かつ、
ｃａ）．水素；
ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｃｃ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル；
ｃｅ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
ｃｇ）．ヒドロキシ
よりなる群から独立に選択され；
場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はＣ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、該多環系は
ｄａ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；
ｄｂ）．（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−４アルコキシ；
ｄｃ）．水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｄｄ）．ハロゲン；
ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
ｄｆ）．ニトロ
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
Ｒ５は、水素ならびにＣ１−８アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
ならびに
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、アリール（Ｃ２−８）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
のベンゾラクトンを形成させるのに適する条件下で反応させること
を含んでなる、式（Ｃ）のベンゾラクトンの作成方法を包含する。
［発明の詳細な記述］
本発明の態様は、Ｒ１がヘテロシクリル環（ここでＲ１のヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）よりなる群から選択され；該ヘテロシクリル環はａ）．アリール（Ｃ１−４）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールおよびｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分ならびにｃ）．アリール置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、全部の他の変数は以前に定義されたとおりである化合物を包含する。
好ましくは、Ｒ１はヘテロシクリル環（ここでＲ１のヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）よりなる群から選択され；該ヘテロシクリル環はａ）．アリール（Ｃ１−４）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールおよびｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分ならびにｃ）．アリール置換基は、Ｃ１−４アルコキシおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、全部の他の変数は以前に定義されたとおりである。
より好ましくは、Ｒ１はピロリジニル、ピペリジニルおよび−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）よりなる群から選択され；ここで、ピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は窒素環原子であり；かつ、ピロリジニルおよびピペリジニルはａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシで場合によっては置換されている）、ｄ）．ベンゾチアゾリルならびにｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロ部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換され；かつ、全部の他の変数は以前に定義されたとおりである。
最も好ましくは、Ｒ１はピロリジニル、ピペリジニルおよび−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）よりなる群から選択され；ピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は一位置の窒素環原子であり；かつ、ピロリジニルおよびピペリジニルはａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシで場合によっては置換されている）、ｄ）．ベンゾチアゾリルならびにｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロ部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換され；かつ、全部の他の変数は以前に定義されたとおりである。
本発明の好ましい態様は、Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルよりなる群から選択される化合物を包含する。
より好ましくは、Ｒ７は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ７は水素およびメチルよりなる群から選択される。
本発明の態様は、Ｒ８が：
ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、（ハロ）１−３およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ａｂ）．シクロアルキル；
ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ８の結合点は炭素環原子である）
よりなる群から選択され；
ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）、ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル部分が：
ｂａ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ１−８アルキル；
ｂｂ）．Ｃ１−８アルコキシ；
ｂｃ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
ｂｄ）．アリール；
ｂｅ）．ヘテロアリール；
ｂｆ）．水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
ｂｈ）．ハロゲン；
ｂｉ）．ヒドロキシ；
ｂｋ）．ヘテロシクリル；ならびに
ｂｌ）．Ｃ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニル
よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１−４アルキル（（ハロ）１−３よりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲンならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
かつ、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意の置換基がｂｆ）．アミノ（水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とする化合物を包含する。
好ましくは、Ｒ８は、ａａ）．シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ８のａｄ）．ヘテロシクリルの結合点が炭素環原子であり；かつ、ａｄ）．ヘテロシクリルは単一窒素環原子を含有する）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル部分が、ｂａ）．Ｃ１−４アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ２−４）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ならびにｂｄ）．アリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている。
より好ましくは、Ｒ８はａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここでＲ８のピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．Ｃ１−４アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ１−４アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルおよびアリール（Ｃ２−４）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ならびにｂｄ）．アリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている。
最も好ましくは、Ｒ８はａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここでＲ８のピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．メチル、ｂａ）．ｔ−ブチル、ｂｃ）．メチルカルボニル、ｂｃ）．ｉ−プロピルカルボニル、ｂｃ）．フェニルカルボニル、ｂｃ）．ナフタレニルカルボニル、ｂｃ）．フェネチルカルボニル、ｂｃ）．フェネテニルカルボニルおよびｂｄ）．フェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、ｂｄ）．フェニル置換基ならびにｂｃ）．置換基のフェニルおよびナフタレニル部分は、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、フッ素、臭素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択される１ないし２個で場合によっては置換されている。
本発明の態様は、Ｒ２およびＲ３が隣接する炭素原子上でベンゼン環（式Ｉに示される）に結合される化合物を包含する。本発明の好ましい態様は、Ｒ２およびＲ３が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ１−４アルキル、ｃｃ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル、ｃｅ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｃｆ）．ハロゲンならびにｃｇ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンおよびアントラセンよりなる群から選択され；ならびに、該多環系は、ｄａ）．Ｃ１−４アルキル、ｄｂ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができる化合物を包含する。
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は隣接する炭素原子上のベンゼン環に結合されかつｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ１−４アルキル、ｃｄ）．Ｃ２−４アルケニル、ｃｆ）．ハロゲンおよびｃｇ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、Ｒ２およびＲ３は一緒になってベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンであり；ならびに、該多環系は、ｄａ）．Ｃ１−４アルキル、ｄｂ）．Ｃ１−４アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができる。
最も好ましくは、多環系は未置換ナフタレンである。
本発明の態様は、Ｒ４が、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されているアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される化合物を包含する。
好ましくは、Ｒ４は、アリールならびにヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルは１ないし２個のハロゲン置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルはクロロ置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される。
本発明の態様は、Ｒ５が、水素ならびにＣ１−４アルキル（アミノ（水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）１−３ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される化合物を包含する。
好ましくは、Ｒ５は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ５は水素およびメチルよりなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
本発明の好ましい態様は、Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、アリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニルオキシ、アリール（Ｃ２−４）アルケニル、アリール（Ｃ２−４）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される化合物を包含する。
より好ましくは、Ｒ６はメチル、メトキシ、フェニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ６はメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される。
本発明の好ましい態様は、Ｙが存在せずかつＸがＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ１−４）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基である化合物を包含する。
より好ましくは、Ｙが存在せずかつＸがＯ、イミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基である。
最も好ましくは、Ｙが存在せずかつＸが二重結合により結合されるＯである。
本発明の好ましい態様は、Ｚが水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される化合物を包含する。
より好ましくは、Ｚは水素である。
本発明の態様は、表１に示される式（Ｉａ）
Figure 0004423033
［式中
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は：
Figure 0004423033
よりなる群から独立に選択される］
の化合物、
ならびにそれらのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の態様は、表２に示される式（Ｉｂ）
Figure 0004423033
［式中
Ｒ１は：
Figure 0004423033
よりなる群から選択される］
の化合物、
ならびにそれらのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の態様は、表３に示される式（Ｉｃ）
Figure 0004423033
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は：
Figure 0004423033
よりなる群から独立に選択される］
の化合物、
ならびにそれらのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩を包含する。
本発明の化合物は製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもまたよい。医薬中での使用のための本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」を指す。ＦＤＡ（米国食品医薬品局）に承認された製薬学的に許容できる塩の形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、Ｊａｎ、６６（１）、ｐ１）は、製薬学的に許容できる酸性／陰イオン性もしくは塩基性／陽イオン性の塩を包含する。
製薬学的に許容できる酸性／陰イオン性塩は、限定されるものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオダイドを挙げることができる。有機もしくは無機酸はまた、限定されるものでないがヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸も挙げることができる。
製薬学的に許容できる塩基性／陽イオン性塩は、限定されるものでないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「トリス」としてもまた知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）もしくは亜鉛を挙げることができる。
本発明の化合物は、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「トリス」としてもまた知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）および亜鉛よりなる群から選択される製薬学的に許容できる陽イオンと接触させて塩を形成させてよい。
本化合物との使用に好ましい陽イオンは、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロメタンよりなる群から選択される。
より好ましくは、本化合物との使用のための陽イオンはｔ−ブチルアミン、ＮＨ４ＯＨおよびトロメタンから選択される。
最も好ましくは、本化合物との使用のための陽イオンはトロメタンである。
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般にこうしたプロドラッグは該化合物の機能的誘導体であることができ、それらは有効成分にｉｎ ｖｉｖｏで容易に転化可能である。従って、本発明の処置方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物または限定されるものでないが本化合物のあるもののジフェニルホスホン酸もしくはジフェニルホスフィン酸エステルを挙げることができる具体的に開示されないとは言え本発明の範囲内に明らかに包含されることができるプロドラッグ化合物を用いる、記述される多様な障害の処置を包含する。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造法の慣習的手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記述される。ホスホン酸プロドラッグ（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ Ｓ．ら、Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１１；Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、５（２）、１５１−１５４；およびＤｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔ Ｓ．ら、Ｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ａ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｒｉｏｎ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ（ＮＥＰ、ＥＣ ３．４２４．１１）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、３７、４９８−５１１に記述されるところの）ならびにホスフィン酸プロドラッグは本発明の範囲内に包含されることを意図している。
本発明の化合物は最低１個のキラル中心を有するかもしれず、そして従って鏡像異性体として存在するかもしれない。加えて、本発明の化合物は２個もしくはそれ以上のキラル中心もまた有するかもしれず、そして従ってジアステレオマーとしてもまた存在するかもしれない。本化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合には、これらの異性体は調製的クロマトグラフィーのような慣習的技術により分離されるかもしれない。従って、該化合物はラセミ混合物として、または鏡像異性特異的合成もしくは分割のいずれかにより個々の鏡像異性体として製造されるかもしれない。該化合物は例えば、光学的に活性の塩基との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いで分別結晶および本発明の化合物の再生のような標準的技術によりラセミ混合物からそれらの成分のラセミ化合物に分割されるかもしれない。該ラセミ混合物はジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、次いでクロマトグラフィー分離およびキラル補助物質の除去によってもまた分割されるかもしれない。あるいは、該化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割されるかもしれない。全部のこうした異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
ＺがＸの結合の炭素と二重結合を形成し、Ｙが存在せずかつＸがヒドロキシである本発明の化合物は、最低１個のケト−エノール互変異性体を有するかもしれず、そして従って幾何異性体として平衡状態で存在するかもしれない。全部のこうした異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
本発明の化合物の製造工程の間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性の基を保護することが必要かつ／もしくは望ましいかもしれない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム プレス（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン ワイリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、１９９１に記述されるもののような慣習的保護基の手段により達成されるかもしれない。該保護基は便宜的なその後の段階にて当該技術分野で既知の方法を使用して除去してよい。
さらに、該化合物の結晶形のいくつかは多形として存在するかもしれず、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、該化合物のいくつかは水（すなわち水和物）もしくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成するかもしれず、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
別の方法で示されない限り本明細書で使用されるところの「アルキル」は、単独で使用されようと置換基の一部として使用されようと１ないし８個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を指す。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル置換基を指し、ここでアルキルは上で定義されたとおりである。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、２ないし８個の炭素原子もしくはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖状および分枝状炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は鎖中に最低１個の二重結合を有しかつアルキニル鎖は鎖中に最低１個の三重結合を有する。アルキルおよびアルコキシ鎖は末端炭素原子上でもしくは連結基として作用する場合は炭素鎖内で置換されてよい。
「シクロアルキル」という用語は３から２０個までの炭素原子メンバー（好ましくは３から１２個までの炭素原子メンバー）の飽和、単環もしくは多環炭化水素環を指す。さらに、シクロアルキル環は、場合によっては１個もしくはそれ以上のシクロアルキル環に縮合されてよい。こうした環の例は、限定されるものでないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはアダマンチルを挙げることができる。
「シクロアルケニル」という用語は３ないし２０の炭素原子メンバー（好ましくは３から１２個までの炭素原子メンバー）の部分的に不飽和の非芳香族単環もしくは多環炭化水素環を指す。典型的には、３ないし５員環は１個の二重結合を含有し、また、６ないし９員環は複数の二重結合を含有する。さらに、シクロアルケニル環は場合によっては１個もしくはそれ以上のシクロアルキル環もしくはシクロアルケニル環に縮合されてよい。こうした環の例は、限定されるものでないがシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニルを挙げることができる。
「ヘテロシクリル」という用語は、１ないし４メンバーが窒素である５ないし８員の非芳香族環状環または０、１もしくは２メンバーが窒素でありかつ１メンバーが酸素もしくはイオウである５ないし８員の非芳香族環状環を指し；ここで場合によっては環は０、１もしくは２個の不飽和結合を含有する。あるいは、ヘテロシクリル環は、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５もしくは６員ヘテロアリール環（Ｏ、ＳもしくはＮの１個および場合によっては１個の付加的な窒素を含有する）、５ないし７員のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環、５ないし７員のヘテロシクリル環（上と同一の定義のしかしさらなる縮合環の選択肢が存在しない）に縮合されてよいか、またはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリル環の結合の炭素と縮合してスピロ部分を形成してよい。本発明の本化合物について、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環メンバーは完全に飽和である。本発明の他の化合物は部分的に飽和のヘテロシクリル環を有してよい。加えて、ヘテロシクリルは架橋して二環の環を形成し得る。好ましい部分的に飽和のヘテロシクリル環は１から２個までの二重結合を有してよい。こうした化合物は完全に芳香族であるとみなされず、そしてヘテロアリール化合物と称されない。ヘテロシクリル基の例は、限定されるものでないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルを挙げることができる。本発明において、Ｒ１がヘテロシクリルから選択される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１ないし４メンバーが窒素である５ないし８員の非芳香族環状環を指し；ここでＲ１のヘテロシクリル環の結合点は窒素環メンバーであり；かつ、場合によっては該環は０、１（５および６員環について）もしくは２個（６、７および８員環について）の不飽和結合を含有する。
「アリール」という用語は、６炭素メンバーの不飽和芳香族単環もしくは１０から２０までの炭素メンバーの不飽和芳香族多環状環を指す。さらに、アリール環は場合によっては１個もしくはそれ以上のベンゼン環（ベンゾ縮合アリール）、シクロアルキル環（例えばベンゾ縮合シクロアルキル）もしくはシクロアルケニル環（例えばベンゾ縮合シクロアルケニル）に縮合してよく、ここで、これらの定義の目的上、シクロアルキル環およびシクロアルケニル環は付加的なベンゼン環に縮合（してフルオレンのような縮合多環系を提供）してもよい。こうしたアリール環の例は、限定されるものでないがフェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニルもしくはアントラセニルを挙げることができる。
「ヘテロアリール」という用語は、環が炭素原子よりなりかつ最低１個のヘテロ原子メンバーを有する５もしくは６員の芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。５員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素もしくはイオウの１メンバーを含有し、そして加えて２個までの付加的な窒素を含有してよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は１から３個までの窒素原子を含有してよい。６員環が３個の窒素を有する場合について、せいぜい２個の窒素原子が隣接する。場合によっては、ヘテロアリール環はベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳもしくはＮの１個および場合によっては１個の付加的な窒素を含有する）、５ないし７員の脂肪環状環または５ないし７員のヘテロシクロ環（上で定義されたところのしかしさらなる縮合環の選択肢が存在しない）に縮合される。ヘテロアリール基の例は、限定されるものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルを挙げることができ；縮合ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルもしくはキナゾリニルを包含する。
「アリールアルキル」という用語はアリール基で置換されたアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に、「アリールアルコキシ」という用語はアリール基で置換されたアルコキシ（例えばベンジルオキシ）基を示す。
本明細書で使用されるところ「カルボキシル」という用語は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−もしくは（従って使用される場合に）置換基−ＣＯＯＨ−を指し；「イミノ」という用語は置換基ＨＮ＝を指す。
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭辞根のいずれかが置換基の名称中に出現する（例えばアリールアルキル、アルキルアミノ）場合は常に、それは「アルキル」および「アリール」について上で示された制限を包含するとして解釈されるべきである。炭素原子の指定される数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキル部分中の炭素原子の数もしくはアルキルがその接頭辞根として出現するより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。しかしながら、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルキル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合シクロアルケニル」、「Ｃ９−Ｃ１４ベンゾ縮合アリール」という用語における明快さのために；Ｃ９−Ｃ１４はベンゼン環中の炭素原子の数（６）および該ベンゼン環に縮合された環中の原子の数の双方を指すが、しかしこれら多環系から懸垂しうる炭素原子を包含しない。「１ないし５個の置換基で場合によっては置換されている」部分に結合される置換基の量は、置換に利用可能な部分上の空いている原子価の量に制限される。
一般に、本開示を通じて使用される標準的命名法規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に、次いで結合点に向かって隣接する官能基を記述する。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式：
Figure 0004423033
の基を指す。
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義もその分子中の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示される方法により容易に合成され得る化合物を提供するように当業者により選択され得ることが理解される。
製薬学的に許容できる担体および上述された化合物のいずれかを含んでなる組成物が本発明を具体的に説明する。上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される組成物もまた本発明を具体的に説明する。上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる組成物の作成方法が本発明のさらなる具体的説明である。本発明はまた、本発明の１種もしくはそれ以上の化合物を製薬学的に許容できる担体とともに含んでなる組成物も提供する。
本発明の化合物は炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害を治療するために有用な、有用なセリンプロテアーゼ阻害剤（とりわけカテプシンＧおよびキマーゼの阻害剤）である。これらの障害のいくつかは、限定されるものでないが肺の炎症状態、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、虚血、関節炎、腎炎、術後癒着形成および再灌流傷害を挙げることができる炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害を包含する。これらの化合物は、限定されるものでないが高血圧、心肥大心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病および非糖尿病性網膜症、血管再狭窄などを挙げることができるアンジオテンシンＩＩにより引き起こされる疾患状態の治療において有用であることができる。加えて、これらの化合物は免疫調節に使用し得る。炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害を治療する該化合物の利用性は、本明細書に記述される手順に従って測定可能である。
本発明の一態様は、それの必要な被験体に治療上有効な量の上述された化合物もしくは組成物のいずれかを投与することを含んでなる該被験体における炎症性およびセリンプロテアーゼ媒介性の障害の治療方法である。それらの必要な被験体における炎症性もしくはセリンプロテアーゼ媒介性の障害を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた本発明に包含される。本明細書で使用されるところの「治療すること」という用語は、それの必要な被験体における炎症性もしくはセリンプロテアーゼ媒介性の障害の改善、停止、遅延もしくは和らげる方法を指す。全部のこうした処置方法が本発明の範囲内にあることを意図している。
本発明の方法により、本明細書に記述される組成物の個々の成分はまた、治療の経過の間の異なる時点で個別にまたは分割されたもしくは単一の組合せ剤の形態で同時に投与することもできる。本発明は従って、同時のもしくは交互の処置の全部のこうしたレジメンを包含すると理解されるべきであり、かつ、「投与すること」という用語は相応して解釈されるべきである。
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察もしくは実験の対象であった動物（好ましくは哺乳動物；最も好ましくはヒト）を指す。
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探求されている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定される量の指定される成分を含んでなる生成物、ならびに指定される量の指定される成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいずれかの生成物を包含することを意図している。
本発明の組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）の１種もしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を慣習的製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与（例えば経口もしくは非経口）に所望の製剤の形態に依存して広範な形態をとりうる。適する製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で公知である。これらの製薬学的に許容できる担体のいくつかの記述は米国薬学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）および英国薬学会（ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）により刊行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出されるかもしれない。
組成物の処方方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２改訂増補版、第１〜３巻、Ｌｉｂｅｒｍａｎらにより編；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、第１〜２巻、Ａｖｉｓらにより編；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１〜２巻、Ｌｉｂｅｒｍａｎらにより編；マルセル デッカー インク（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）により刊行される、のような多数の刊行物に記述されている。
経口、局所、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）／吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）および非経口投与のための液体の投薬形態の本発明の組成物の製造において、通常の製薬学的媒体もしくは賦形剤のいずれを使用してもよい。従って、懸濁剤（すなわちコロイド剤、乳剤および分散剤）ならびに溶液のような液体の投薬形態に適する担体および添加物は、限定されるものでないが製薬学的に許容できる湿潤剤、分散助剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（すなわち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、着香料、香料、保存剤（すなわち微生物の成長を制御するためなど）を挙げることができ、そして液体ベヒクルを使用してよい。上に列挙された成分の全部が各液体の投薬形態に必要とされることができるわけではない。
例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、丸剤および錠剤（それぞれ即時放出、調時放出および徐放性製剤を包含する）のような固体の経口製剤において、適する担体および添加物は、限定されるものでないが希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤などを挙げることができる。それらの投与の容易さのため錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティング、ゼラチンコーティング、薄膜コーティングもしくは腸溶コーティングしてもよい。
好ましくは、これらの組成物は、経口、鼻内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）手段による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、滅菌の非経口溶液もしくは懸濁剤、定量投与式エアゾルもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入器装置または坐剤のような単位投与剤形にある。あるいは、該組成物は週１回もしくは月１回投与に適する形態で提示してよく；例えば、デカン酸塩のような有効成分の不溶性の塩を、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するように適合させてよい。
錠剤のような固体組成物の製造のために、主有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、付着防止剤および流動促進剤のような慣習的打錠成分と混合する。適する希釈剤は、限定されるものでないがデンプン（すなわちトウモロコシ、コムギもしくはバレイショデンプン、加水分解されてよい）、乳糖（粒状、噴霧乾燥もしくは無水）、ショ糖、ショ糖に基づく希釈剤（製菓用糖；ショ糖および約７ないし１０重量パーセント転化糖；ショ糖および約３重量パーセント修飾デキストリン；ショ糖ならびに転化糖、約４重量パーセント転化糖、約０．１ないし０．２重量パーセントトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウム）、Ｄ−ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース（すなわちＦＭＣ コーポレーション（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）から入手可能なアビセル［ＡＶＩＣＥＬ］ＴＭ微晶質セルロース）、第二リン酸カルシウム、硫酸カリウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などを挙げることができる。適する結合剤および接着剤は、限定されるものでないがアラビアゴム、グアールガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプンおよびセルロース原料（すなわちメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水可溶性もしくは分散性の結合剤（すなわちアルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちヘキスト セラネース（Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ）から入手可能なタイロース［ＴＹＬＯＳＥ］ＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレートおよび湖化済デンプン）などを挙げることができる。適する崩壊剤は、限定されるものでないがデンプン（トウモロコシ、バレイショなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、湖化済デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微晶質セルロースのような）、アルギン酸塩、湖化済デンプン（すなわちトウモロコシデンプンなど）、ガム（すなわち寒天、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。適する滑沢剤および付着防止剤は、限定されるものでないがステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルク蝋、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどを挙げることができる。適する流動促進剤は、限定されるものでないがタルク、トウモロコシデンプン、シリカ（すなわちカボット（Ｃａｂｏｔ）から入手可能なカボシル［ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ］ＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．グレース／デイヴィソン（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎ）から入手可能なサイロイド［ＳＹＬＯＩＤ］ＴＭシリカ、およびデグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手可能なエアロシル［ＡＥＲＯＳＩＬ］ＴＭシリカ）などを挙げることができる。該経口の投薬形態の味の良さを向上させるために、噛むことができる固体の投薬形態に甘味料および着香料を添加してもよい。加えて、薬物の同定の容易さもしくは審美的目的上、着色料およびコーティングを該固体の投薬形態に添加もしくは塗布してよい。これらの担体は、治療的放出プロフィルを伴う製薬学的有効成分の正確な適切な用量を提供するために製薬学的有効成分とともに処方する。
一般に、これらの担体は、本発明の製薬学的有効成分もしくはその製薬学的に許容できる塩の均質な混合物を含有する固体の前処方（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成させるために製薬学的有効成分と混合される。一般に、前処方は３つの普遍的方法すなわち（ａ）湿潤造粒、（ｂ）乾燥造粒および（ｃ）乾燥混和の１つにより形成することができる。これらの前処方組成物を均質と称する場合は、該組成物が錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投薬形態に容易に細分されうるように有効成分が組成物全体で均一に分散されることを意味している。この固体前処方組成物をその後、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでの本発明の有効成分を含有する上述された型の単位投与剤形に細分する。該新規組成物を含有する錠剤もしくは丸剤は、持続性生成物もしくは二重放出生成物を提供するように多層錠剤もしくは丸剤に処方してもまたよい。例えば、二重放出錠剤もしくは丸剤は内側の投薬量および外側の投薬量成分を含むことができ、後者は前者の上の外被の形態にある。該２成分は、胃中での崩壊に抵抗するようはたらきかつ内側の成分が十二指腸中に無傷で送られるかもしくは放出が遅らされることを可能にする腸溶層により分離可能である。多様な物質をこうした腸溶層もしくはコーティングに使用することができ、こうした物質は、セラック、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマーなどのような多数のポリマー素材を包含する。持続性放出錠剤は、溶液中のわずかに可溶性もしくは不溶性の物質（湿潤造粒のために結合剤として作用する）または溶融物の形態の低融点固形物（湿潤造粒において有効成分を組込むかもしれない）を使用する薄膜コーティングもしくは湿潤造粒によってもまた作成してよい。これらの物質は、天然および合成のポリマー蝋、硬化油、脂肪酸ならびにアルコール（すなわちミツロウ、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸金属石鹸のエステル、ならびに有効成分を造粒、被覆、捕捉もしくは別の方法でその溶解性を制限して持続性（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）もしくは持続性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出生成物を達成し得る他の許容できる物質を包含する。
本発明の新規組成物が経口でのもしくは注入による投与のために組込まれてよい液体の形態は、限定されるものでないが水性溶液、適して香味をつけられたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、ならびに綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくはラッカセイ油のような可食油を含む香味をつけられた乳剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁剤のための適する懸濁化剤は、アラビアゴム、寒天、アルギン酸塩（すなわちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアール、カラヤ、ローカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンガムのような合成および天然のガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース原料ならびにそれらの組合せ、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールのような合成ポリマー；ベントナイト、ヘクトナイト、アタパルジャイトもしくはセピオライトのような粘土；ならびに、レシチン、ゼラチンなどのような他の製薬学的に許容できる懸濁化剤を包含する。適する界面活性剤は、限定されるものでないがドキュセイトナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびそれらの組合せ剤を挙げることができる。適する脱凝集剤もしくは分散助剤は製薬学的等級のレシチンを包含する。適する凝集剤は、限定されるものでないが単純な中性の電解質（すなわち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に荷電した不溶性のポリマーおよび高分子電解質種、水溶解性の二価もしくは三価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバンもしくは硫酸塩、クエン酸塩ならびにリン酸塩（ｐＨ緩衝剤および凝集剤として製剤中で共同して使用し得る）を挙げることができる。適する保存剤は、限定されるものでないがパラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどを挙げることができる。液体の製薬学的投薬形態中で使用されてよい多数の液体ベヒクルが存在するが、しかしながら、特定の投薬形態で使用される液体ベヒクルは懸濁化剤（１種もしくは複数）と適合性でなければならない。例えば、脂肪エステルおよび油の液体ベヒクルのような非極性液体ベヒクルは、低ＨＬＢ（親水−親油バランス）界面活性剤、ステアルアルコニウムヘクトライト、水不溶性樹脂、水不溶性の薄膜形成ポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。逆に、水、アルコール、多価アルコールおよびグリコールのような極性の液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土ケイ酸塩、ガム、水溶解性のセルロース原料、水溶解性のポリマーなどのような懸濁化剤とともに最良に使用される。非経口投与には滅菌の懸濁剤および溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体形態は滅菌の溶液、乳剤および懸濁剤を包含する。適する保存剤を一般に含有する等張製剤は静脈内投与が望ましい場合に使用する。
さらに、本発明の化合物は適する鼻内ベヒクルの局所使用を介して鼻内投薬形態で、もしくは経皮皮膚貼付剤を介して投与することができ、その組成は当業者に公知である。経皮送達系の形態で投与されるためには、治療的用量の投与はもちろん、投薬レジメンを通じて間歇的よりはむしろ連続的であることができる。
本発明の化合物はまた鼻内もしくは吸入治療に適する形態でも投与可能である。こうした治療のためには、本発明の化合物は、押潰されるもしくはポンプで送られるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁剤の形態で、あるいは適する噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適する気体のような）を使用して加圧式容器もしくはネブライザー（定量式吸入装置、乾燥粉末吸入器または吸入送達のための他の慣習的もしくは非慣習的様式もしくは装置のような）からのエアゾルスプレーとして便宜的に送達される。加圧式エアゾルの場合、投薬量単位は計量された量を送達させるための弁を提供することにより決定してよい。加圧式容器もしくはネブライザーは有効成分の溶液もしくは懸濁剤を含有してよい。吸入器（ｉｎｈａｌａｅｒ）もしくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）中での使用のための、本発明の化合物および乳糖もしくはデンプンのような適する粉末基剤の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジ（ゼラチンから作成されるもののような）を処方してもよい。
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、多層小胞などのようなリポソーム送達系の形態でもまた投与し得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどのような多様なリン脂質から形成可能である。
本発明の化合物は、該化合物分子が結合される個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達してもまたよい。本発明の化合物は標的を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーに結合してもまたよい。こうしたポリマーは、限定されるものでないが、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生物分解性ポリマーの一分類、例えばラクチド（乳酸ｄ−，ｌ−およびメソラクチドを包含する）、グリコリド（グリコール酸を包含する）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（その二量体１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオン）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートのホモポリマーおよびコポリマー（２種もしくはそれ以上の化学的に識別可能な反復単位を含有するポリマーを意味する）、ならびにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーおよびそれらのブレンドに結合してよい。
化合物もしくはその組成物の治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量から約３００ｍｇ／ｋｇ／用量まででありうる。好ましくは、治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量から約１００ｍｇ／ｋｇ／用量までであるかもしれない。より好ましくは、治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量から約５０ｍｇ／ｋｇ／用量までであるかもしれない。最も好ましくは、治療上有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／用量から約３０ｍｇ／ｋｇ／用量までであるかもしれない。従って、本明細書に記述されるところの投薬量単位（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注入、坐剤、茶さじ一杯など）あたりに含有される有効成分の治療上有効な量は、例えば７０ｋｇの平均体重を有する被験体について約１ｍｇ／日から約２１，０００ｍｇ／日までの範囲にあることができる。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体に対する投薬量の症候的調節のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。
投与されるべき至適投薬量は当業者により容易に決定されることができ、そして、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、重量、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節する必要性をもたらすことができる。有利には、本発明の化合物は単一１日用量で投与してよいか、または総１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。
本発明の化合物の代表的ＩＵＰＡＣ名は、アドバンスト ケミストリー ディベロップメント インク（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、カナダ国オンタリオ州トロントにより提供されるＡＣＤ／ＬＡＢＳ ＳＯＦＴＷＡＲＥＴＭ Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅ Ｐｒｏバージョン４．５命名法ソフトウェアプログラムを使用して導いた。
本明細とりわけスキームおよび実施例で使用される略語は以下のとおりである：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｃｐｄ＝化合物
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ｈ＝時間（単数もしくは複数）
ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨ＝水素化カリウム
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＮＴ＝試験されない
ｒｔ／ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン
［一般的合成方法］
本発明の代表的化合物は下述される一般的合成方法に従って合成することが可能であり、かつ、後に続くスキームでより具体的に具体的に説明される。該スキームは一具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されていると解釈されるべきでない。該スキームで使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
スキームＡ
スキームＡは、Ｚが水素であり、Ｙが存在せず、かつ、ＸがＲ４に対しβ位の炭素に二重結合により結合される１個の酸素置換基であるケトホスホネートもしくはケトホスフィネート化合物Ａ３を供給するためのＴＨＦのような溶媒中での無水物化合物Ａ１へのホスホネートもしくはホスフィネート化合物Ａ２から製造されるホスホネートもしくはホスフィネート陰イオンおよびｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基の付加による本発明の化合物の一般的製造方法を具体的に説明する。
本発明の他の化合物は標準的ケトン操作を使用して化合物Ａ３から得ることができ、ここで、β位の炭素はケトンからＸおよびＹは双方とも存在するか、もしくはＺが結合である（Ｉ）の化合物に還元してよい。ケトン操作の例は、限定されるものでないが１）アルコキシ基を形成する有機金属試薬；２）イミノ基を形成するヒドロキシルアミン；および３）ケトンの代わりにチオ基を用いるラウエッソンの試薬（示されるＣＯＯＨ基に付加される適切な保護基を伴う）の使用を挙げることができる。
Ｒ６が以前に定義されたとおりである化合物Ａ２は、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、１９９０、２２（２）、２０９−２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４、９３８６−９３８７；およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９６３、９６、３１８４−３１９４に記述されるもののような既知の方法に従って作成可能である。一般的合成方法の一態様において、化合物Ａ４のＲ５置換基は水素でありかつＲ６置換基はエトキシである。
Ｒ４がヘテロアリールである化合物Ａ２は、商業的に入手可能もしくは既知のハロアルキル置換ヘテロアリール出発原料（Ｃｐｄ３３を製造するのに使用した３−ブロモメチル−５−Ｃｌ−ベンゾチオフェンのような）から、当業者に既知の技術を使用して製造可能である。
化合物Ａ３は標準的カップリング反応を使用して式（Ｉ）のＲ１部分にカップリングしうる。例えば、Ｒ１がヘテロシクリル環中の二級アミンである場合、該環上の窒素が化合物Ａ３に結合されうる（スキームＡに示される反応に類似に、例えば化合物Ａ４中の環窒素を化合物Ａ８とカップリングすることができる）。適切な封鎖基を使用して望ましくない副反応を最小限にし得る。化合物Ａ３との類似のカップリング反応をＲ１がＮ（Ｒ７Ｒ８）である場合に実施して置換アミンを化合物Ａ３のカルボン酸にカップリングし得る。本発明の一態様において、Ｒ１がＮ（Ｒ７Ｒ８）でありかつＲ８が複素環である場合のＲ１との化合物Ａ３のカップリング反応が、本発明をさらに具体的に説明するために提供される。
スキームＡにおいて、（限定されるものでないがトリエチルアミンを挙げることができる）塩基を含有するＤＭＦのような溶媒中での適して保護されたアミノ置換複素環化合物Ａ４（式中、保護されたアミノはＲ７について水素原子で、およびＲ８について未置換のａｄ）．複素環で置換されている）のＱ−置換Ｒ８ａ化合物Ａ５（式中Ｑは適する脱離基（限定されるものでないがハロゲン原子を挙げることができる）でありかつＲ８ａはＲ８のｂａ）．〜ｂｌ）の一覧で以前に定義されたとおりである）との反応は、Ｒ８ｂ置換化合物Ａ６を提供した。
一般的合成方法の一態様において、化合物Ａ４のヘテロシクリル部分は、Ｑ部分が塩素でありかつＲ８ａ部分がＣ１−８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ２−８）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ２−８）アルケニルから選択されるＲ８ｂ置換基で置換されたｂｃ）．カルボニルであった酸塩化物化合物Ａ５との反応により窒素環原子上でさらに置換された。代替の一態様において、該反応は、Ｑ部分が塩素でありかつＲ８ａ部分がＲ８ｂ置換基で置換されたｂｌ）．スルホニルであり；Ｒ８ｂが以前に定義されたとおりである酸塩化物化合物Ａ５との反応により実施してもよい。
ＴＨＦのような溶媒中での水素化カリウムのような塩基での化合物Ａ６の処理、次いでヨウ化メタンのようなＲ７Ｘアルキル化剤での処理は化合物Ａ７を生じた。アミン化合物Ａ８は、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＴＦＡのような酸での処理に際してのＢｏｃ保護基の除去により化合物Ａ７から得ることができる。化合物Ａ８の遊離塩基は水性Ｎａ２ＣＯ３のような塩基での処理に際して得られる。
化合物Ａ９は、ＣＨ３ＣＮのような溶媒中でのＤＣＣおよびＨＯＢＴのような慣例の試薬を使用する化合物Ａ３と化合物Ａ８との間の標準的カップリング手順により製造が可能である。ピリジンのような溶媒中でのブロモトリメチルシランのような試薬での化合物Ａ９の脱アルキル化、次いで希ＨＣｌでの処理は化合物Ａ１０（ここで、一般的合成方法の一態様においてＲ５エチル基およびＲ６エトキシ基が水素で置き換えられた）を提供した。標的化合物Ａ１１のような化合物Ａ１０の塩は、ｉ−ＰｒＯＨおよび水のような溶媒系中、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような一塩基もしくは二塩基アミンで化合物Ａ１０を処理することにより製造が可能である。
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スキームＢ
スキームＢは、無水物化合物Ａ１への化合物Ａ２（代替の一般的一方法の一態様において、化合物Ａ２のＲ５置換基はエチルでありかつＲ６置換基はエトキシである）およびＲ”Ｍ（式中Ｒ”ＭはＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、リチウムテトラメチルピペリジドもしくはＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）のような有機金属試薬を表す）の付加による、本発明の化合物の製造のための代替の一般的一合成方法を具体的に説明する。
該反応は、約ｐＨ４から約ｐＨ６までのだいたいのｐＨでその後クエンチしてエノール化合物Ｂ１を提供し、ここで式（Ｉ）の化合物について、Ｚは結合であり、Ｙは存在せず、かつ、ＸはＲ４に対しβ位の炭素に単結合により結合された１個の酸素置換基である。本発明の他の化合物は標準的ケトン操作を使用して化合物Ｂ１から得てもよく、ここで、エノールの二重結合がケトンに還元されてよく；ここで、式（Ｉ）の化合物について、Ｙは存在せず、かつ、Ｘはβ位の炭素上の二重結合により結合された１個の酸素置換基である。その後、カップリング試薬（限定されるものでないがクロロギ酸エステル（限定されるものでないがクロロギ酸イソブチルを挙げることができる）、塩化シアヌル、塩化メタンスルホニル、クロロリン酸ジエチルもしくはそれらの混合物を挙げることができる）を、限定されるものでないがＥｔ３Ｎを挙げることができる塩基の存在下での置換ラクトン中間体化合物Ｂ２からの環閉鎖に使用してもよい。
塩基（限定されるものでないが重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを挙げることができる）を含有する溶媒（限定されるものでないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦもしくはそれらの混合物を挙げることができる）中でのＱ−置換Ｒ８ａ化合物Ａ５とのジヒドロキシ置換複素環化合物Ｂ３（もしくは他のケトンおよび他の保護ケトン）の反応は、Ｒ８ｂ置換化合物Ｂ４を提供した。
化合物Ｂ４を溶媒（限定されるものでないがＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦもしくはそれらの混合物を挙げることができる）中Ｒ７ＮＨ２で処理し、その後水素化物還元剤（限定されるものでないがＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を挙げることができるか、またはＰｄ、ＰｔもしくはＮｉ触媒での水素化）を使用する還元的アミノ化すなわち水素化にかけた。水性Ｎａ２ＣＯ３のような塩基での反応のクエンチに際して化合物Ａ８の遊離塩基を得た。
化合物Ａ９（化合物Ｂ６と互変異性平衡の）を、溶媒（限定されるものでないがアセトンもしくはＭＥＫ（メチルエチルケトン）を挙げることができる）中、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に化合物Ａ８（もしくは化合物Ｂ５、化合物Ａ８の塩）を用いて５員ラクトン環中間体化合物Ｂ２を開環することにより製造した。
溶媒（限定されるものでないがＣＨ３ＣＮもしくはピリジンを挙げることができる）中での試薬（限定されるものでないがＴＭＳＢｒ（ブロモトリメチルシラン）を挙げることができる）での化合物Ａ９−化合物Ｂ６の平衡混合物の脱アルキル化、次いで再結晶は、化合物Ａ１０（式中Ｒ５エチル基は水素で置き換えられかつＲ６エトキシ基はヒドロキシで置き換えられる）を提供した。化合物Ａ１１のような化合物Ａ１０の塩（およびその互変異性体）は、ＥｔＯＨおよび水の混合物のような溶媒系中でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなジアミンで化合物Ａ１０を処理することにより製造した。
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スキームＣ
スキームＣは中間体化合物Ｂ２の代替の一製造方法を具体的に説明し、ここで、エノール化合物Ｂ１はｐＨを約ｐＨ１に調節することにより遊離酸ケトン化合物Ａ３に転化され、次いで標準的カップリング反応で標的ラクトン中間体化合物Ｂ２を提供する。
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スキームＤ
スキームＤはプロトン化された化合物Ｂ５の製造方法を具体的に説明し、ここで、化合物Ａ８を、酸ＨＡ（限定されるものでないがＨＣｌ、ＨＢｒもしくはｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる）を使用してプロトン化して標的化合物Ｂ５を提供し、これを化合物Ｂ２との反応で化合物Ａ８の代わりに進めてもよい。
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［特定の合成実施例］
本発明を代表する特定の化合物を以下の実施例および反応の連続に従って製造し；該実施例および反応の連続を描写する図は、本発明の理解を補助するための具体的説明として提供され、かつ、その後に続く請求の範囲に示される本発明をいかなる方法でも制限すると解釈されるべきでない。描写される中間体は、本発明の付加的な化合物を製造するためにその後の実施例で使用されてもまたよい。これらの反応は収量を増大させるようさらに至適化される可能性がある。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているであろう。
全部の化学物質は商業的供給元から得かつさらなる精製なしに使用した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＭｅ４Ｓｉを用いてブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）もしくはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計で記録した（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｂｒ＝ｂｒｏａｄ）。ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳはＶＧ プラットホーム（Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ質量分析計で記録した。
［実施例１］
［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸（化合物２）
−７８℃の７０ｍＬのＴＨＦ中のヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、６０ｍＬのＴＨＦ中の１−ナフチルジエチルホスホネート（化合物１Ａ、２８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり一滴ずつ添加した。追加の３０分間攪拌した後、無水２，３−ナフタレンジカルボン酸（化合物１Ｂ、２０ｇ、０．１ｍｏｌ）を固体添加漏斗を介して２０分にわたり一部分ずつ混合物に添加した。添加が完了した後にスラリーを徐々に０℃に達せさせ、ここでそれを別の１．５時間保持した。過剰のＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）を添加しそして混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５のパッドを通して濾過した。濾液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出しそして層を分離した。有機層をｒｔで減圧下に濃縮し（乾燥させずに）、そして残渣を沸騰エーテルで４回摩砕した。残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理しかつ活発な攪拌を伴い２Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ３に調節した。層を分離しそして有機層をＨ２Ｏで１回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮して２４ｇの化合物１Ｃを白色粉末：ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７７；ＨＰＬＣ：３．６８分として提供した。
４５ｍＬのＤＭＦ中に３．１ｍｇのトリエチルアミン（２２ｍｍｏｌ）を含有する化合物１Ｄ（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１Ｅ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌した後に混合物を濾過しかつ減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、水性）、Ｈ２Ｏ、ＫＨＳＯ４（１Ｎ水性）およびＨ２Ｏで連続して洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮して６．０ｇの化合物１Ｆを泡状物：ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３５５として提供した。
水素化カリウム（３５％油懸濁物２．３ｇ；２０ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、その後３０ｍＬのＴＨＦで処理しかつ０℃に冷却した。該懸濁物に１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１Ｆ（５．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、その後ｒｔで追加の０．５時間攪拌した。混合物を０℃に冷却しそしてヨウ化メタン（１５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を０℃で０．５時間攪拌し、その後ｒｔに加温しかつ追加の１．５時間攪拌した。過剰の１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性）を０℃でゆっくりと添加しそして揮発性物質を減圧下に除去した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）しかつ濃縮して、６．１ｇの化合物１Ｇを泡状物として生じた。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．７６分、１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝３６９。
化合物１Ｇ（６．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液１５ｍＬに溶解しかつｒｔで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しかつ過剰の１０％Ｎａ２ＣＯ３（水性）で処理した。層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮して４．３ｇの化合物１Ｈを粘性油状物として提供した。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．５分、１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝２６９。
１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物１Ｃ（４．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｈ（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を７ｍＬのＣＨ３ＣＮ中のＤＣＣ（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１２時間攪拌した後に５ｍＬのＤＩＰＥＡを添加し、そして反応を追加の４８時間攪拌した。混合物を濾過しかつ濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：１から９５：５まで傾斜させる）により精製して６．９ｇの化合物１Ｉを生じた。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４．３分；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝７２７。
１５ｍＬのピリジン中の化合物１Ｉの溶液に５ｍＬのブロモトリメチルシランを添加した。混合物を１５分間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残渣を過剰の３Ｎ ＨＣｌ（水性）で処理し、その後３時間攪拌した。白色沈殿物を収集しかつ水ですすぎ、その後ＣＨ３ＣＮとともに摩砕して５．１ｇの化合物１Ｊを提供した。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．６分；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝６７１。５０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の化合物１Ｊの溶液に７ｍＬのＨ２Ｏ中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（０．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を濾過し、そして濾液を部分的濃縮後に凍結乾燥してＣＨ３ＣＮの大部分を除去した。生じる白色固形物をｉ−ＰｒＯＨから再結晶して５．５ｇの化合物２を灰白色固形物として生じた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６分；１００％；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝６７１；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ２Ｏ６Ｐ・１．０ Ｃ４Ｈ１１ＮＯ３・１．０ ｉ−ＰｒＯＨ・１．５ Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、６４．２３；Ｈ、６．５４；Ｎ、４．７９；Ｈ２Ｏ、３．０８。実測値：Ｃ、６３．９３；Ｈ、６．４０；Ｎ、４．８５；Ｈ２Ｏ、２．７４。
実施例１について、ＴＬＣはワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）２５０μｍシリカゲルプレートを使用して実施した。調製的ＴＬＣはアナルテック（Ａｎａｌｔｅｃｈ）１０００μｍシリカゲルＧＦプレートを用いて実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムシリカゲル（４０〜６３μｍ）を用いて実施し、また、カラムクロマトグラフィーは標準的シリカゲルを用いて実施した。ＨＰＬＣ分離は、連続して結合した３個のウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）プレップパック［ＰｒｅｐＰａｋ］（Ｒ）カートリッジ（２５×１００ｍｍ、ボンダパック［ＢｏｎｄａＰａｋ］（Ｒ）Ｃ１８、１５〜２０μｍ、１２５Å）で実施し；検出はウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）４８６ＵＶ検出器上２５４ｎｍでであった。分析的ＨＰＬＣはヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＵＶ検出器上２５４ｎｍでの検出を伴いスペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ）で実施した。微量分析はロバートソン マイクロリット ラボラトリーズ インク（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により実施した。
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実施例１の手順に従いかつ適切な出発原料、化合物および試薬を代わりに用いて、本発明の以下の化合物１および３〜３３もまた製造した：
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［実施例２］
化合物２の代替合成方法
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（１０８１．０ｍＬ）および１−ナフチルジエチルホスホネート化合物２Ｂ（２２３．０ｇ、０．７６１２ｍｏｌ）をフラスコ中で合わせ、そしてドライアイス−メタノール冷却浴を使用して約−２０℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１５９７．０ｍＬ、１．５９７ｍｏｌ）の溶液を、温度を約−２０℃に保ちつつ冷却された混合物に添加して微細なスラリーを形成し、これを追加の３０分間攪拌した。無水２，３−ナフタリンジカルボン酸化合物２Ａ（１５８．８０ｇ、０．７６１２ｍｏｌ）を、混合物の温度を約−２０℃で保ちつつ約１時間の期間にわたって一部分ずつ添加した。添加漏斗およびフラスコの壁をＴＨＦ（１００．０ｍＬ）ですすぎ、冷却浴を除去しそして混合物温度を約１．５時間約５℃に上昇させた。反応が一旦完了すれば（ＨＰＬＣにより示されるとおり）、混合物の温度を約５℃で維持しつつ６Ｎ ＨＣｌ（４２２ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）をゆっくりと添加することにより混合物の最終のｐＨを約ｐＨ５に調節した。混合物を約５℃でさらに約３０分間攪拌して粗生成物を微細な白色固形物として提供した。粗生成物を磁器フィルターを使用して濾過した。湿った固形物をその後水（１０００．０ｍＬ）で洗浄し、一夜濾過させておき、その後７０℃で乾燥して二リチウム塩化合物２Ｃ（３６５．１ｇ；物質収率：１００．６％）を提供した。化合物２Ｃはさらなる精製なしに次段階で使用した。
メタノール（２５００．０ｍＬ）および水（３６０．０ｍＬ）をフラスコに添加しかつ攪拌した。化合物２Ｃ（３６５．１ｇ、０．７６１２ｍｏｌ）を攪拌溶液に添加し、そしてフラスコをメタノール（１００．０ｍＬ）ですすいでスラリーを形成させた。スラリーをＲＴで３０分間攪拌し、そしてその後１２Ｎ ＨＣｌ（８０．０ｍＬ、０．９６０ｍｏｌ）を、スラリーが濁りを帯びた溶液に変わった際に２分の期間にわたって添加した。結晶化が開始するまで溶液をＲＴで攪拌し、その後約５℃に１時間冷却して、粗生成物を白色粒状固形物として提供した。生成物を濾過しかつ水（５００．０ｍＬ）で洗浄し、その後約５０℃の温度で真空中で一夜乾燥して化合物２Ｄ（２８０ｇ；物質収率：７７．３％）を提供した。
化合物２Ｄ（１９９．８ｇ）およびＴＨＦ（２Ｌ）をフラスコ中で合わせ、その後攪拌しかつ約０℃から約５℃までの温度に冷却した。ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）（５１．５ｍＬ）を、混合物の温度を約０℃から約５℃までの温度で維持しつつフラスコに添加した。その後、混合物を追加の１５分間もしくは溶液が得られるまで攪拌した。ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）（５６ｍＬ）を、混合物の温度を約０℃から約１５℃までの温度で維持しつつ一部分ずつ添加した。添加が完了した場合に混合物の温度を約２０℃から約２５℃までの温度に加温し、その後１時間攪拌した。反応が一旦完了すれば、ＮＭＭ塩を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥させた。その後、濾液を約１０分の期間にわたってｎ−ヘプタン（２．５Ｌ）と合わせ、そしてその後約２０℃から約２５℃までの温度で約３０〜４５分間攪拌した。追加のｎ−ヘプタン（１．５Ｌ）を約１０分の期間にわたって添加した。その後、混合物を約０℃から約５℃までの温度に冷却しかつ約１．５時間熟成させた。生じる懸濁物を濾過しかつｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、約３０分の期間にわたって風乾させ、そしてその後約４５℃から約５０℃までの温度で一夜真空中で乾燥して化合物２Ｅ（１６５ｇ；物質収率：８８．４％）を提供した。
ＤＣＭ（ジクロロメタン）（６００ｍＬ）および２−ナフトイル塩化物化合物２Ｆ（１８９．０ｇ）をフラスコ中で合わせそして溶解されるまで攪拌した。その後、４−ピペリドン水和物塩酸塩化合物２Ｇ（１５０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）（２６０．０ｇｍ）を、添加漏斗を介して添加した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を使用して漏斗をすすぎ、そして生じる混合物を１８時間攪拌した。反応が一旦完了すれば（ＨＰＬＣにより示されるとおり）、水（２．６Ｌ）をフラスコに添加し、そして混合物を活発に攪拌してＮａＨＣＯ３を溶解した。約５ないし約１０分の期間の後に層を約３０分の期間にわたって分離させた。水層を除去した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を再度添加し、そして混合物を約５ないし約１０分の期間攪拌した。層を約３０分の期間にわたって分離させ、そして水層を除去した。水（３００ｍＬ）を添加しそして混合物を約５から約１０分までの期間穏やかに攪拌した。層を約３０分の期間にわたって分離させ、そして化合物２Ｈを含有する有機層（約９６０ｍＬ）を取り出した（ＤＣＭ中の化合物２Ｈの濃度：２３５．９８ｍｇ／ｍＬ；ＤＣＭ中の化合物２Ｈの計算された質量：２２６．５４ｇ；計算された物質収率：９３．６４％）。
化合物２Ｈ（約５０ｇ、ＤＣＭ中２６５ｍｇ／ｍＬ）および酢酸（４．９ｍＬ）をフラスコ中で合わせ、そして混合物を約０℃から約５℃までの温度に冷却した。ＴＨＦ中２．０Ｍ ＭｅＮＨ２（メチルアミン）（２９６ｍＬ）を、混合物を約０℃から約１９℃までの温度で維持しつつ一部分ずつ添加した。混合物を周囲温度に温まらせ、そして約３０分の期間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）（５１．４ｇ）をその後、溶液を約１９℃から約２７℃までの温度で維持しつつ一部分ずつ添加した。混合物をほぼ周囲から約２７℃までの温度で約４０分間熟成させた。反応が一旦完了すれば（ＨＰＬＣにより示されるとおり）、水（５００ｍＬ）を、溶液を約３０℃より下の温度で維持しつつ添加した。水酸化ナトリウム（１１５ｍＬ；水中５％ｗ／ｖ）をその後混合物に添加してｐＨを約ｐＨ１０から約ｐＨ１１に上昇させた。混合物を約３から約１０分までの期間活発に攪拌した。層を分離しかつ水層を除去した。水（１４３ｍＬ）を添加しそして混合物を約３から約１０分までの期間攪拌した。層を再度分離し、そして化合物２Ｉを含有する有機層を取り出した（ＤＣＭ中の化合物２Ｉの濃度：０．２２９ｍｇ／ｍＬ；ＤＣＭ中の化合物２Ｉの計算された質量：４５．１８ｇ；物質収率：８５．３％）。
化合物２Ｉ（１５０ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ；１：８）を用いて溶液にし、そして、冷却浴を使用して混合物を約４０℃もしくはそれより下の温度で維持しつつ真空中で濃厚な油状物まで濃縮した。２−ブタノン（３２０ｍＬ）を該濃厚な油状物に一部分ずつ添加して油状物を別のフラスコに移した。混合物を攪拌し、そしてＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（ジイソプロピルエチルアミン）（１１．０ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）および化合物２Ｅ（２７．３ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を添加した。混合物を約６から約７時間までの期間約６５℃の温度に加熱した。反応が一旦完了すれば（ＨＰＬＣにより示されるとおり）、混合物を周囲温度に冷却しそして約７２時間から約９６時間までの期間にわたって結晶化した（生成物は結晶化を開始するのに４８時間までかかる可能性があり、約２８時間の曇点時間を有する）。生成物を濾過しかつアセトン（２×１０ｍＬ）（各洗浄）で洗浄し、その後約７５℃の温度で真空中で一夜乾燥して化合物２Ｊ（３１．４ｇ；収率：７５．１％）を白色粉末として提供した。
窒素下の化合物２Ｊ（１０．０ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）をフラスコに添加して懸濁物を形成した。懸濁物を約５から約１０分までの期間攪拌し、その後ブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ）をＲＴで約１０から約１５分までの期間にわたって添加漏斗を介して添加した。溶液をｒｔで最低約１時間の時間の期間攪拌した。反応が一旦完了すれば（ＨＰＬＣにより示されるとおり）混合物を添加漏斗に移し、そしてその後水（２５０ｍＬ）に添加した。生じるスラリーを添加の間活発に攪拌し、かつ、温度を約２０℃から約２５℃までで維持した。スラリーを約１から約１．５時間までの期間にわたってさらに攪拌し、その後濾過しかつ水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その後生じる湿ったケーキを約４０℃の温度で真空中で一夜乾燥して、粗生成物化合物２Ｋ（１０．２ｇ）を白色固形物として提供した。
化合物２Ｋ（１１０．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）およびメタノール（５５０ｍＬ）をフラスコに添加してスラリーを形成した。スラリーをＲＴで約５５から約６０分までの期間にわたって攪拌した（再結晶混合物はＭｅＯＨを添加した後約５分以内に濁りを帯びた溶液を生じ、そしてついには約３０分後に白色懸濁物を提供した）。アセトン：水（１１００ｍＬ、４：１）溶液を添加し、そして懸濁物を約１８０から約１９０分までの期間ＲＴで攪拌して白色固形物を提供した。固形物を濾過しかつ水（３×３５０ｍＬ）で洗浄し、湿ったケーキを形成させ、その後約３０から約３５℃までの温度で真空中で乾燥して、再結晶した化合物２Ｋ（８２．３ｇ；収率：９６．１％）を微細な白色固形物として提供した。
再結晶した化合物２Ｋ（３０．０ｇ、０．０４３１ｍｏｌ）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１３．０７ｇ、０．１０７ｍｏｌ；澄明な白色結晶性固形物）をフラスコ中で合わせそしてエタノール（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。溶液を攪拌して、約１５分の期間後に澄明な溶液を提供した。希薄な懸濁物が約２から約３時間までの期間後に生じ、そして濃厚な白色懸濁物が約３から約５時間までの期間後に生じた（混合物は、希薄な懸濁物が約３時間の期間後に形成されない場合に結晶化を高めるために種入れすることが必要かもしれない）。懸濁物をＲＴで約４時間の付加的な期間攪拌した。濃厚な懸濁物はエタノール（１８０ｍＬ）を添加することにより希薄にし、その後濾過しかつエタノール（１２０ｍＬ）で洗浄して約３０分の期間にわたって風乾させ、かつその後約４０℃の温度で約２４から約６７時間までの時間の期間真空中で乾燥して化合物２Ｅ（３８．６ｇ；収率：９１．８％）をビストロメタン塩（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン：化合物２Ｅの比：１．９９：１）として提供した。
実施例２について、分析的ＨＰＬＣはフェノメネックス ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）（１５ｃｍ×４．６ｍｍ；５μ；検出は２２０ｎｍでであった）、フェノメネックス ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ）５μ Ｃ１８（２）（４．６ｍｍ×２５０；検出は２２５ｎｍでであった）、およびシナージャイ（Ｓｙｎｅｒｇｉ）４μ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Ａ（１５ｃｍ×４．６ｍｍ；検出は２２５ｎｍでであった）カラムを使用して実施した。微量分析はクォンティテイティヴ テクノロジーズ インク（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）により実施した。
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［実施例３］
経口組成物の特定の一態様として、１００ｍｇの実施例１の化合物２を十分な微細に分割された乳糖とともに処方して、サイズＯの硬ゲルカプセルを充填するための総量５８０ないし５９０ｍｇを提供する。
［生物学的実験実施例］
炎症性もしくはセリンプロテアーゼ媒介性の障害の処置に有用なセリンプロテアーゼ阻害剤、およびとりわけカテプシンＧもしくはキマーゼ阻害剤としての本発明の化合物の利用性を、本明細書に記述される手順に従って測定し得る。
［実施例１］
酵素に触媒される加水分解アッセイ−カテプシンG
酵素に触媒される加水分解速度を、水性緩衝液（ｃａｔＧについて１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４；キマーゼについて４５０ｍＭトリス、１８００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０）中のヒト好中球カテプシンＧ（アセンズ リサーチ アンド テクノロジー（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））もしくはヒト皮膚キマーゼ（コーテックス バイオケム（Ｃｏｒｔｅｘ Ｂｉｏｃｈｅｍ））、発色基質（Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐＮａ）（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ））およびマイクロプレートリーダー（モレキュラー デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ））を使用して分光測光的に測定した。ＩＣ５０実験は、酵素および基質濃度を固定すること（ｃａｔＧについて７０ｎＭ酵素、５ｍＭ基質、キマーゼについて１０ｎＭ酵素、０．７ｍＭ基質）かつ阻害剤濃度を変動させることにより実施した。４０５ｎＭでの吸光度の変化を、３７℃で３０分間存在する阻害剤を伴いもしくは伴わずに酵素の添加に際してソフトウェアプログラムＳｏｆｔｍａｘ（モレキュラー デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ））を使用してモニターした。阻害パーセントは、阻害剤を伴わないサンプルの初期反応勾配を阻害剤を伴うものと比較することにより計算した。ＩＣ５０値は４パラメーター当てはめロジスティックモデルを使用して決定した。「ＮＴ」という用語は試験されなかった化合物を示す。
表４は本発明の化合物についてのカテプシンＧおよびキマーゼ阻害のアッセイ結果を要約する：
Figure 0004423033
［実施例２］
喘息のヒツジモデルにおける抗喘息効果
喘息の治療に対する化合物２の有効性を覚醒ヒツジにおけるカイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原誘発性喘息応答の検証されたモデルで評価した（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌａｔｅ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｈｅｅｐ、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、２、３３−４０）。
実験プロトコル
エアゾルのカルバコールに対する基礎用量応答曲線を抗原攻撃１〜３日前に得た。比肺抵抗（ＳＲＬ）の基礎値を得、そしてその後、ヒツジに抗原攻撃前の指定された時点で指定された量（ｍｇ）の試験化合物を吸入エアゾルとして投与した。ＳＲＬの薬物後測定値を得、そしてその後、ヒツジをカイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原で攻撃した。ＳＲＬの測定値は攻撃直後、攻撃後１から６時間まで毎時、および攻撃後６ １／２から８時間に半時間で得た。ＳＲＬの測定を攻撃後２４時間、次いでカルバコールでの攻撃２４時間後に得て気道過反応性を測定した。
化合物２は、０．１ｍｇ／Ｋｇ／投与、１日２回（ＢＩＤ）を連続３日間、次いで第４日に抗原攻撃０．５時間前に１用量をエアゾルとして投与した。カイチュウ（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原攻撃をゼロ時点で投与した。
図１は、早期気道応答（抗原攻撃後０〜２時間）が劇的に低下されたことおよび後期気道応答（抗原攻撃後６〜８時間）が完全に遮断されたことを示す（ｎ＝４ヒツジ／群）。
図２は、カルバコール攻撃を使用して測定されるところの抗原攻撃２４時間後に測定された遅延型気道過反応性もまた完全に遮断されたことを示す。
気道抵抗性の増大を遮断することに加え、表５に示されるとおり、化合物２はこれらのヒツジからサンプリングした気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症細胞数の上昇もまた遮断した。
Figure 0004423033
前述の明細は具体的説明の目的上提供される実施例を伴い本発明の原理を教示する一方、本発明の実務は以下の請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるところの通常の変動、翻案および／もしくは改変の全部を包含することが理解されるであろう。
８時間の期間にわたるヒツジにおける喘息の自発的カイチュウ（ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原誘発モデルにおける対照と比較した化合物２の基礎からの比肺抵抗（ＳＲＬ）の変化パーセントを示す。 カルバコールでの投与２４時間後攻撃と比較したヒツジにおける喘息の自発的カイチュウ（ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原誘発モデルにおける化合物２の投与２４時間後（Ｐｏｓｔ Ａｎｔｉｇｅｎ）に測定した基礎値（ＢＳＬ）からＳＲＬを４００％増大させるのに必要とされた累積カルバコール用量（ＰＣ ４００）の変化を示す。

Claims (68)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004423033
    ［式中、
    Ｒ1はヘテロシクリル環（ここでＲ1のヘテロシクリル環結合点は窒素環原子である）および−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）よりなる群から選択され；ここで該ヘテロシクリル環は：
    ａ）．アリール、ヘテロアリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルコキシ；
    ｃ）．アリール；
    ｄ）．ヘテロアリール；
    ｅ）．シアノ；
    ｆ）．ハロゲン；
    ｇ）．ヒドロキシ；
    ｈ）．ニトロ；ならびに
    ｉ）．オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、
    結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成するヘテロシクリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；
    ならびに、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分、ａ）．置換基のヘテロアリール部分ならびにｃ）．アリールおよびｄ）．ヘテロアリール置換基がＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルキルおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキルおよびＣ2-8アルケニルよりなる群から選択され；
    Ｒ8は：
    ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ａｂ）．シクロアルキル；
    ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
    ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ8の結合点は炭素環原子である）
    よりなる群から選択され；
    ここで、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）置換基、ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が：
    ｂａ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルコキシ；
    ｂｃ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
    ｂｄ）．アリール；
    ｂｅ）．ヘテロアリール；
    ｂｆ）．水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｂｇ）．シアノ；
    ｂｈ）．ハロゲン；
    ｂｉ）．ヒドロキシ；
    ｂｊ）．ニトロ；
    ｂｋ）．１ないし２個のオキソ置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル；ならびに
    ｂｌ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分が、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3よりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシならびにニトロよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    かつ、ただし、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意的な置換基がｂｆ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とし；
    Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に結合されかつ
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
    ｃｇ）．ヒドロキシ
    よりなる群から独立に選択され；
    場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になってベンゼン環に縮合する最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し、該多環系は、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、該多環系が：
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
    ｄｆ）．ニトロ
    よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ5は、水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
    ＸおよびＹは、水素、Ｃ1-8アルキル（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ1-8アルコキシ（アリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ2-8アルケニルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、ＸおよびＹは結合の炭素と一緒に縮合してスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し；かつ、場合によってはＹは存在せず；ここでＸはＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ1-4）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基であり；そして
    Ｚは、結合、水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から選択され；Ｚが結合（ＺがＸの結合の炭素と二重結合を形成する）である場合には、Ｙは存在せず且つＸは水素、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される単結合により結合される一置換基である］
    の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
  2. Ｙが存在せずかつＸがＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ1-4）アルキルイミノおよびヒドロキシイ
    ミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｙが存在せずかつＸがＯ、イミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択される二重結合により結合される一置換基である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｙが存在せずかつＸが二重結合により結合されるＯである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｚが水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  6. Ｚが水素である、請求項１記載の化合物。
  7. 式（Ｉａ）：
    Figure 0004423033
    ［式中、
    Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキルおよびＣ2-8アルケニルよりなる群から選択され；そして
    Ｒ8は：
    ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ａｂ）．シクロアルキル；
    ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
    ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ8の結合点は炭素環原子である）
    よりなる群から選択され；
    ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）置換基、ならびに
    ａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分が：
    ｂａ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルコキシ；
    ｂｃ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
    ｂｄ）．アリール；
    ｂｅ）．ヘテロアリール；
    ｂｆ）．水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｂｇ）．シアノ；
    ｂｈ）．ハロゲン；
    ｂｉ）．ヒドロキシ；
    ｂｊ）．ニトロ；
    ｂｋ）．１ないし２個のオキソ置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル；ならびに
    ｂｌ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3よりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシならびにニトロよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    かつ、ただし、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意的な置換基がｂｆ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とする］
    の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
  8. Ｒ7が水素、Ｃ1-4アルキルおよびＣ2-4アルケニルよりなる群から選択される、請求項
    ７記載の化合物。
  9. Ｒ7が水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
  10. Ｒ7が水素およびメチルよりなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
  11. Ｒ8が：
    ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ａｂ）．シクロアルキル；
    ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
    ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ8の結合点は炭素環原子である）
    よりなる群から選択され；
    ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）、ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル部分が：
    ｂａ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂｂ）．Ｃ1-8アルコキシ；
    ｂｃ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
    ｂｄ）．アリール；
    ｂｅ）．ヘテロアリール；
    ｂｆ）．水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｂｈ）．ハロゲン；
    ｂｉ）．ヒドロキシ；
    ｂｋ）．ヘテロシクリル；ならびに
    ｂｌ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（（ハロ）1-3よりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲンならびにヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    かつ、ただし、ａｄ）．ヘテロシクリル窒素環原子に結合される任意的な置換基がｂｆ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシおよびｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とする、請求項７記載の化合物。
  12. Ｒ8が、ａａ）．シクロアルキル（Ｃ1-4）アルキル、ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ8のａｄ）．ヘテロシクリ
    ルの結合点が炭素環原子である）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル置換基ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル部分が、ｂａ）．Ｃ1-4アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキルおよびアリール（Ｃ2-4）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ならびにｂｄ）．アリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；
    ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている、請求項７記載の化合物。
  13. Ｒ8が、ａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シ
    クロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここでＲ8のピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．Ｃ1-4アルキル、ｂｃ）．カルボニル（Ｃ1-4アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキルおよびアリール（Ｃ2-4）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ならびにｂｄ）．アリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；ｂｄ）．アリール置換基およびｂｃ）．置換基のアリール部分はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ハロゲン、ヒドロキシおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている、請求項７記載の化合物。
  14. Ｒ8が、ａａ）．アダマント−１−イルメチル、ａｂ）．シクロペンチル、ａｂ）．シ
    クロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニル（ここでＲ8のピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は炭素環原子である）よりなる群から選択され；ａｂ）．シクロヘキシル、ａｃ）．シクロヘキセニル、ａｄ）．ピロリジニルおよびａｄ）．ピペリジニルは、ｂａ）．メチル、ｂａ）．ｔ−ブチル、ｂｃ）．メチルカルボニル、ｂｃ）．ｉ−プロピルカルボニル、ｂｃ）．フェニルカルボニル、ｂｃ）．ナフタレニルカルボニル、ｂｃ）．フェネチルカルボニル、ｂｃ）．フェネテニルカルボニルおよびｂｄ）．フェニルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；ならびに、ｂｄ）．フェニル置換基ならびにｂｃ）．置換基のフェニルおよびナフタレニル部分は、メチル、メトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、フッ素、臭素、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている、請求項７記載の化合物。
  15. 式（Ｉａ）の化合物が：
    ［２−［３−［［メチル（４−フェニルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［１−［（６−メトキシ−２−ナフタレニル）カルボニル］−３−ピロリジニル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［１−［（６−ブロモ−２−ナフタレニル）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［１−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−３−ピロリジニル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−［（２Ｅ）−１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−［（２Ｅ）−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［１−［（２Ｅ）−３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−４−ピペリジニル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［（１−ベンゾイル−４−ピペリジニル）メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［（シクロヘキシルメチルアミノ）カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−［１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−（２−メチル−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［（シクロペンチルメチルアミノ）カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［４−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘキシル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［［１−［（６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［（１−アセチル−４−ピペリジニル）メチルアミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［１−［［メチル（トリシクロ［３．３．１．１3,7］デス−１−イルメチル）
    アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル（４−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    および
    ［１−（１−ナフタレニル）−２−［３−［［［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−２−オキソエチル］−ホスホン酸
    よりなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
  16. 式（Ｉａ）の化合物が製薬学的に許容できる陽イオンと接触されて塩を形成する、請求項１５記載の化合物。
  17. 陽イオンが、アルミニウム、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ＳＥＨ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタンおよび亜鉛よりなる群から選択される、請求項１６記載の化合物。
  18. 陽イオンが、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロメタンから選択される、請求項１7記載の化合物。
  19. 陽イオンがｔ−ブチルアミン、ＮＨ4ＯＨおよびトロメタンから選択される、請求項１
    ８記載の化合物。
  20. 陽イオンがトロメタンである、請求項１９記載の化合物。
  21. 化合物が［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸である、請求項１５記載の化合物。
  22. 化合物が製薬学的に許容できる陽イオンと接触されて塩を形成する、請求項２１記載の化合物。
  23. 陽イオンがｔ−ブチルアミン、ＮＨ4ＯＨおよびトロメタンから選択される、請求項２
    ２記載の化合物。
  24. 化合物がトロメタンと接触されて二塩基塩を形成する、請求項２１記載の化合物。
  25. 式（Ｉｂ）：
    Figure 0004423033
    ［式中、
    Ｒ1はヘテロシクリル環（ここでＲ1のヘテロシクリル環の結合点は窒素環原子である）であり；該ヘテロシクリル環は：
    ａ）．アリール、ヘテロアリール、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルコキシ；
    ｃ）．アリール；
    ｄ）．ヘテロアリール；
    ｅ）．シアノ；
    ｆ）．ハロゲン；
    ｇ）．ヒドロキシ；
    ｈ）．ニトロ；ならびに
    ｉ）．オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成するヘテロシクリルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；
    かつ、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分、ａ）．置換基のヘテロアリール部分、ならびにｃ）．アリールおよびｄ）．ヘテロアリール置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ1-4）アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルキルおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている］
    の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
  26. Ｒ1が、ａ）．アリール（Ｃ1-4）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールならびにｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル環（ここでＲ1のヘテロシクリル環の結合点
    は窒素環原子である）であり；かつ、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分ならびにｃ）．アリール置換基はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルキルおよび（ハロ）1-3（Ｃ1-4）アルコキシよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｒ1が、ａ）．アリール（Ｃ1-4）アルキル、ｃ）．アリール、ｄ）．ヘテロアリールならびにｉ）．ヘテロシクリル（オキソおよびアリールよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロヘテロシクリル部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル環（ここでＲ1のヘテロシクリル環の結合点は窒素環
    原子である）であり；かつ、ａ）．およびｉ）．置換基のアリール部分ならびにｃ）．アリール置換基はＣ1-4アルコキシおよびアリールよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている、請求項２５記載の化合物。
  28. Ｒ1が、ａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシで場合によっては置換され
    ている）、ｄ）．ベンゾチアゾリルならびにｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結
    合の炭素と場合によっては縮合してスピロ部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換されているピロリジニルおよびピペリジニル（ここでピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は窒素環原子である）よりなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
  29. Ｒ1が、ａ）．フェニルエチル、ｃ）．フェニル（メトキシで場合によっては置換され
    ている）、ｄ）．ベンゾチアゾリルならびにｉ）．イミダゾリジニル（オキソおよびフェニルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で場合によっては置換され；かつ、結合の炭素と場合によっては縮合してスピロ部分を形成する）よりなる群から選択される１個の置換基で場合によっては置換されているピロリジニルおよびピペリジニル（ここでピロリジニルおよびピペリジニルの結合点は一位の窒素環原子である）よりなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
  30. 式（Ｉｂ）の化合物が：
    ［１−（１−ナフタレニル）−２−オキソ−２−［３−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレニル］エチル］−ホスホン酸；
    ［１−（１−ナフタレニル）−２−オキソ−２−［３−［（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デス−８−イル）カルボニル］−２−ナフタレニル］エチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    ［１−（１−ナフタレニル）−２−オキソ−２−［３−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）カルボニル］−２−ナフタレニル］エチル］−ホスホン酸；
    および
    ［１−（１−ナフタレニル）−２−オキソ−２−［３−［［３−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−ナフタレニル］エチル］−ホスホン酸；
    よりなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
  31. 式（Ｉｃ）：
    Figure 0004423033
    ［式中、
    Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に結合され、かつ、
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
    ｃｇ）．ヒドロキシ
    よりなる群から独立に選択され；
    場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系は、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、
    該多環系は、
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
    ｄｆ）．ニトロ
    よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ4はＣ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリールならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ5は水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
    そして
    Ｒ6はＣ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
    の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩。
  32. Ｒ2およびＲ3が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ1-4アルキル、ｃｃ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル、ｃｅ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｃｆ）．ハロゲンならびにｃｇ）．ヒ
    ドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンおよびアントラセンよりなる群から選択され；ならびに、
    該多環系は、ｄａ）．Ｃ1-4アルキル、ｄｂ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）
    、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができる、請求項３１記載の化合物。
  33. Ｒ2およびＲ3が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ1-4アルキル、ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル、ｃｆ）．ハロゲンおよびｃｇ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択され；場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンであり；ならびに、該多環系は、ｄａ）．Ｃ1-4アルキル、ｄｂ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキ
    ルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができる、請求項３１記載の化合物。
  34. 多環系がナフタレンである、請求項３１記載の化合物。
  35. Ｒ4が、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択
    される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されているアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  36. Ｒ4が、アリールならびにヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置
    換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  37. Ｒ4が、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルは１
    ないし２個のハロゲン置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  38. Ｒ4が、フェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここで、ベンゾチエニルはク
    ロロ置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  39. Ｒ5が、水素ならびにＣ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群か
    ら独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシ
    よりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）よりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  40. Ｒ5が水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  41. Ｒ5が水素およびメチルよりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  42. Ｒ5が水素である、請求項３１記載の化合物。
  43. Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-4）アルケニル、アリール（Ｃ2-4）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキ
    シよりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  44. Ｒ6がメチル、メトキシ、フェニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される
    、請求項３１記載の化合物。
  45. Ｒ6がメチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  46. 式（Ｉｃ）の化合物が：
    ［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−ホスホン酸；
    ［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸メチルエステル；
    ［２−［２−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    メチル［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸；
    および
    ［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−２−オキソエチル］−ホスホン酸
    よりなる群から選択される、請求項３１記載の化合物。
  47. 化合物がメチル［２−［３−［［メチル［１−（２−ナフタレニルカルボニル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］−２−ナフタレニル］−１−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−ホスホン酸である、請求項４６記載の化合物。
  48. 適する条件下で式（Ａ）：
    Figure 0004423033
    の第一の化合物を、式（Ｂ）および式（Ｃ）：
    Figure 0004423033
    よりなる群から選択される第二の化合物とカップリングして、式（Ｄ）および式（Ｅ）：
    Figure 0004423033
    ［式中、
    Ｒ7は水素、Ｃ1-8アルキルおよびＣ2-8アルケニルよりなる群から選択され；
    Ｒ8は：
    ａａ）．シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ａｂ）．シクロアルキル；
    ａｃ）．シクロアルケニル；ならびに
    ａｄ）．ヘテロシクリル（ここでＲ8の結合点は炭素環原子である）
    よりなる群から選択され；
    ａｂ）．シクロアルキル、ａｃ）．シクロアルケニルおよびａｄ）．ヘテロシクリル（ここでａｄ）．ヘテロシクリルは最低１個の窒素環原子を含有する）置換基ならびにａａ）．置換基のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は：
    ｂａ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基を伴う）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルキル；
    ｂｂ）．カルボキシル、（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-8アルコキシ；
    ｂｃ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているカルボニル；
    ｂｄ）．アリール；
    ｂｅ）．ヘテロアリール；
    ｂｆ）．水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｂｇ）．シアノ；
    ｂｈ）．ハロゲン；
    ｂｉ）．ヒドロキシ；
    ｂｊ）．ニトロ；
    ｂｋ）．１ないし２個のオキソ置換基で場合によっては置換されているヘテロシクリル；ならびに
    ｂｌ）．Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される１個の置換基で置換されているスルホニルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    ｂｄ）．アリール、ｂｅ）．ヘテロアリールおよびｂｋ）．ヘテロシクリル置換基、ならびにｂｃ）．置換基のアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル（アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、Ｃ1-4アルコキシ（（ハロ）1-3よりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ハロゲン、ヒドロキシならびにニトロよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    かつ、ただし、ａｄ）．ヘテロシクリルの窒素環原子に結合される任意的な置換基が、ｂｆ）．アミノ（水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｂｈ）．ハロゲン、ｂｉ）．ヒドロキシならびにｂｊ）．ニトロよりなる群から選択されないことを条件とし；
    Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およ
    びＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に結合され、かつ、
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
    ｃｇ）．ヒドロキシ
    よりなる群から独立に選択され；
    場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系は、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、
    該多環系は：
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
    ｄｆ）．ニトロ
    よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ5は、水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択され；
    ＸはＯ、Ｓ、イミノ、（Ｃ1-4）アルキルイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択され；ならびに
    Ｚは、結合、水素およびＣ1-8アルキルよりなる群から選択され；Ｚが結合（ここでＺはＸの結合の炭素と二重結合を形成する）である場合には、Ｘは水素、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-4）アルコキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
    よりなる群から選択される第三の化合物を製造することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩の製造方法。
  49. 式（Ａ）の第一の化合物が、式（Ａ'）：
    Figure 0004423033
    ［式中、Ｒ8bはＣ1-8アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-8）アルキル、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-8）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ2-8）アルケニルよりなる群から選択される］
    の化合物から選択される、請求項４８記載の方法。
  50. 式（Ｂ）の第二の化合物が、式（Ｂ'）：
    Figure 0004423033
    の化合物から選択される、請求項４８記載の方法。
  51. カップリングがアセトンおよびメチルエチルケトンよりなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項４８記載の方法。
  52. カップリングが６５℃の温度で実施される、請求項４８記載の方法。
  53. カップリングが６から７時間までの期間の間６５℃の温度で実施される、請求項５２記載の方法。
  54. 第三の化合物が精製される、請求項４８記載の方法。
  55. 精製が結晶化による、請求項５４記載の方法。
  56. 式（Ｄ）および式（Ｅ）［式中Ｒ5が、Ｃ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アル
    キルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；かつ
    Ｒ6が、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリールおよびアリールオキシよりなる群から選択される］
    よりなる群から選択される第三の化合物が、Ｒ5をＨにかつＲ6をＯＨに転化するのに適する条件下で加水分解される、請求項４８記載の方法。
  57. 式（Ｄ）もしくは式（Ｅ）の化合物が陽イオンと接触されて塩を形成する、請求項４８記載の方法。
  58. 陽イオンが、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロメタンよりなる群から選択される、請求項５7記載の方法。
  59. 陽イオンが二塩基塩を優勢に生じさせるのに十分な量で提供される、請求項５７記載の
    方法。
  60. 式（Ｃ）：
    Figure 0004423033
    ［式中
    Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に結合され、かつ、
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
    ｃｇ）．ヒドロキシ
    よりなる群から独立に選択され；
    場合によっては、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はＣ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、
    該多環系は、
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
    ｄｆ）．ニトロ
    よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ5は、水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；ならびに
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
    の化合物。
  61. Ｒ2およびＲ3が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ1-4アルキル、ｃｃ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル、ｃｅ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｃｆ）．ハロゲンならびにｃｇ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される隣接する炭素原子上でベンゼン環に結合され；場合によっては、Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンおよびアントラセンよりなる群から選択され；かつ、該多環系は、ｄａ）．Ｃ1-4アルキル、ｄｂ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換され
    ている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていること
    ができる、請求項６０記載の化合物。
  62. Ｒ2およびＲ3が、ｃａ）．水素、ｃｂ）．Ｃ1-4アルキル、ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル、ｃｆ）．ハロゲンおよびｃｇ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される隣接する炭素原子上でベンゼン環に結合され；場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になってベンゼン環に縮合される１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンであり；かつ、該多環系は、ｄａ）．Ｃ1-4アルキル、ｄｂ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置
    換されている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができる、請求項６０記載の化合物。
  63. 多環系がナフタレンである、請求項６０記載の化合物。
  64. Ｒ2およびＲ3が隣接する炭素原子上でベンゼン環に結合され、かつ、一緒になって、ベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンおよびアントラセンよりなる群から選択され；かつ、
    該多環系は、ｄａ）．Ｃ1-4アルキル、ｄｂ）．Ｃ1-4アルコキシ、ｄｃ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、ｄｄ）．ハロゲンならびにｄｅ）．ヒドロキシよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ4がアリールであり；
    Ｒ5が水素およびＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；かつ
    Ｒ6がＣ1-8アルコキシである、
    請求項６０記載の化合物。
  65. Ｒ2およびＲ3が隣接する炭素原子上でベンゼン環に結合され、かつ、一緒になってベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はナフタレンおよびアントラセンよりなる群から選択され；
    Ｒ4がフェニル、ナフタレニルおよびベンゾチエニル（ここでベンゾチエニルは１ないし２個のハロゲン置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択されるアリールであり；
    Ｒ5が水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から選択され；かつ
    Ｒ6が、Ｒ6がメチル、メトキシ、フェノキシおよびヒドロキシよりなる群から選択されるよりなる群から選択されるＣ1-8アルコキシである、
    請求項６０記載の化合物。
  66. ａ）式（Ｆ）：
    Figure 0004423033
    の無水物を、アルカリ金属（Ｍ）の存在下の適する条件下で式（Ｇ）：
    Figure 0004423033
    の化合物と反応させて、式（Ｈ）：
    Figure 0004423033
    の化合物を提供すること、
    ｂ）ならびに、式（Ｈ）の化合物を、式（Ｃ）：
    Figure 0004423033
    ［式中
    Ｒ2およびＲ3はベンゼン環に結合され、かつ、
    ｃａ）．水素；
    ｃｂ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｃｃ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｃｄ）．Ｃ2-4アルケニル；
    ｃｅ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｃｆ）．ハロゲン；ならびに
    ｃｇ）．ヒドロキシ
    よりなる群から独立に選択され；
    場合によっては、Ｒ2およびＲ3は一緒になってベンゼン環に縮合される最低１個の環を形成し；それにより多環系を提供し；該多環系はＣ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルキル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合シクロアルケニル、Ｃ9−Ｃ14ベンゾ縮合アリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合ヘテロアリールよりなる群から選択され；かつ、
    該多環系は
    ｄａ）．アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルキル；
    ｄｂ）．（ハロ）1-3およびヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基で末端炭素原子上で場合によっては置換されているＣ1-4アルコキシ；
    ｄｃ）．水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているアミノ；
    ｄｄ）．ハロゲン；
    ｄｅ）．ヒドロキシ；ならびに
    ｄｆ）．ニトロ
    よりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されていることができ；
    Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル（アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）、アリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され；ここで、アリールおよびヘテロアリール、ならびに置換アルキルのアリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1-4アルキル、アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシならびに（ハロ）1-3（Ｃ1-8）アルキルよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換され；
    Ｒ5は、水素ならびにＣ1-8アルキル（アミノ（水素およびＣ1-4アルキルよりなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されている）、（ハロ）1-3ならびにヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基により末端炭素原子上で場合によっては置換されている）ならびにアリール（Ｃ1-8アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で場合によっては置換されている）よりなる群から選択され；そして
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル、アリール（Ｃ1-8）アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリール（Ｃ1-8）アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルケニルオキシ、アリール（Ｃ2-8）アルケニル、アリール（Ｃ2-8）アルケニルオキシ、アリール、アリールオキシおよびヒドロキシよりなる群から選択される］
    のベンゾラクトンを形成させるのに適する条件下で反応させることを含んでなる、式（Ｃ）のベンゾラクトンの作成方法。
  67. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
  68. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる組成物の製造方法。
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