ES2266634T3 - Compuestos de acido fosfonico utilizados como inhibidores de la serinaproteasa. - Google Patents

Compuestos de acido fosfonico utilizados como inhibidores de la serinaproteasa. Download PDF

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Harold R. Almond
Lawrence De Garavilla
Michael J. Hawkins
Bruce E. Maryanoff
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Donald Gilmore Walker
Sergio Cesco-Cancian
Christopher Norman Nilsen
Mitul N. Patel
Michael J. Humora
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Abstract

. Un compuesto de **Fórmula**, donde R1 se selecciona del grupo formado por un anillo heterocíclico (donde el punto de anclaje para el anillo heterocíclico en R1 es un átomo anular de nitrógeno) y ¿N(R7R8); donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por: a). alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, heteroarilo, (halo)1-3 e hidroxi; b). alcoxi C1-C8 sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)1-3 e hidroxi; c). arilo; d). heteroarilo; e). ciano; f). halógeno; g). hidroxi; h). nitro; e i). heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono del anclaje para formar un radical espiro heterociclilo, y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.

Description

Compuestos de ácido fosfónico utilizados como inhibidores de la serina proteasa.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, los métodos para preparar los compuestos, las composiciones, intermedios y derivados de los mismos y para tratar los trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. Más concretamente, los compuestos de ácido fosfónico de la presente invención son inhibidores de la serina proteasa útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa.
Antecedentes de la invención
Las serina proteasas representan una amplia clase de endopeptidasas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como la coagulación de la sangre, la activación del complemento, la fagocitosis y el recambio de tejido celular dañado. Por ejemplo, la catepsina G (cat G) es una serina proteasa de tipo quimotripsina encontrada en gránulos azurófilos de leucocitos polimorfonucleares. Junto con otras serina proteasas tales como la elastasa de neutrófilos humanos y la proteasa 3, la cat G funciona degradando proteínas durante las respuestas inflamatorias. Se cree que la Cat G degrada la elastina humana durante la inflamación de pulmón crónica, un proceso que puede ser responsable en parte del asma, en enfisema pulmonar, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) así como otras condiciones inflamatorias pulmonares. De un modo similar, la quimasa (HC) es una serina proteasa de tipo quimotripsina sintetizada en los mastocitos, la HC tiene una variedad de funciones, incluyendo la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, la escisión de angiotensina I a angiotensina II y la activación de las proteasas de la matriz y de citoquinas. El control inadecuado por sus inhibidores naturales puede hacer que estas enzimas degraden constituyentes saludables de la matriz extracelular, y por tanto contribuyan a trastornos inflamatorios tales como el asma, el enfisema, la bronquitis, la psoriasis, la rinitis alérgica, la rinitis viral, la isquemia, la artritis y la lesión por reperfusión. Así, es probable que los inhibidores de molécula pequeña de cat G y HC representen agentes terapéuticos útiles.
En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.508.273 de Beers, y col. y Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806 se describen compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades de emaciación de hueso. En concreto, derivados de ácido 1-naftilmetilfosfónico han sido descritos como inhibidores de la fosfatasa ácida osteodasticos de fórmula:
1
WO 97/03679A se refiere a inhibidores de cisteína y serina proteasas representados por la siguiente fórmula:
2
donde los diferentes grupos se definen como en dicha solicitud.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de ácido fosfónico que son inhibidores de serina proteasas (en concreto, inhibidores de la catepsina G y de la quimasa) útiles para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas. Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para preparar compuestos, composiciones, intermedios de ácido fosfónico o fosfínico, y derivados de los mismos. Un objeto adicional de la invención es proporcionar métodos para tratar trastornos inflamatorios y mediados por serina proteasas.
Compendio de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I):
3
donde
R^{1}
se selecciona del grupo formado por un anillo heterocíclico (donde el punto de anclaje para el anillo heterocíclico en R^{1} es un átomo de nitrógeno anular) y -N(R_{7}R_{8}); donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
\quad
a). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, heteroarilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
b). alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
c). arilo;
\quad
d). heteroarilo;
\quad
e). ciano;
\quad
f). halógeno;
\quad
g). hidroxi;
\quad
h). nitro; e
\quad
i). heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono del anclaje para formar un radical espiro heterociclilo
\quad
y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i)., la porción heteroarílica del sustituyente a). y los sustituyentes c). arílico y d). heteroarílico están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, nitro, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, y (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{7}
se seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alquenilo C_{2}-C_{8};
R^{8}
se seleccionado del grupo formado por:
\quad
aa). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
ab). cicloalquilo;
\quad
ac). cicloalquenilo; y,
\quad
ad). heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
\quad
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y las porciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
\quad
ba). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
bb). alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
bc). carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
bd). arilo;
\quad
be). heteroarilo;
\quad
bf). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
\quad
bg). ciano;
\quad
bh). halógeno;
\quad
bi). hidroxi;
\quad
bj). nitro;
\quad
bk). heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y,
\quad
bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro;
R_{4}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y seseleccionan independientemente del grupo formado por
\quad
ca). hidrógeno
\quad
cb). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cc). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cd). alquenilo C_{2}-C_{4};
\quad
ce). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cf). halógeno; y,
\quad
cg). hidroxi;
\quad
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
\quad
da). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
db). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
dc). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
dd). halógeno;
\quad
de). hidroxi y,
\quad
df). nitro;
R_{5}
se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno);
R_{6}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, (halo)_{1-3} e hidroxi), alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi; opcionalmente, X e Y están fusionados junto al átomo de carbono de anclaje para formar un radical espiro cicloalquilo o heterociclilo; y, opcionalmente, Y no está presente; donde X es un sustituyente anclado al enlace doble seleccionado del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino; y,
Z
se selecciona del grupo formado por un enlace, hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; si Z es un enlace (donde Z forma un enlace doble con el carbono del anclaje a X), Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace sencillo seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, ariloxi, arilalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi,
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluye un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) que comprende acoplar en las condiciones adecuadas un primer compuesto de Fórmula (A):
4 
\newpage
con un segundo compuesto seleccionado del grupo formado por la Fórmula (B) y la Fórmula (C):
5
para producir un tercer compuesto seleccionado del grupo formado por la Fórmula (D) y la Fórmula (E):
6
donde
R^{7}
se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alquenilo C_{2}-C_{8};
R_{8}
se selecciona del grupo formado por:
\quad
aa). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
ab). cicloalquilo;
\quad
ac). cicloalquenilo; y,
\quad
ad). heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
\quad
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y las porciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
\quad
ba). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
bb). alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
bc). carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
bd). arilo;
\quad
be). heteroarilo;
\quad
bf). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
\quad
bg). ciano;
\quad
bh). halógeno;
\quad
bi). hidroxi;
\quad
bj). nitro;
\quad
bk). heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y,
\quad
bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro;
R_{4}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
\quad
ca). hidrógeno
\quad
cb). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cc). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cd). alquenilo C_{2}-C_{4};
\quad
ce). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cf). halógeno; y,
\quad
cg). hidroxi;
\quad
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
da). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
db). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
dc). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
dd). halógeno;
\quad
de). hidroxi y,
\quad
df). nitro;
R_{5}
se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno);
R_{6}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
X
se seleccionan independientemente del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino; y,
Z
se selecciona del grupo formado por un enlace, hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; si Z es un enlace (donde Z forma un enlace doble con el carbono del anclaje a X), X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, ariloxi, arilalcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxi,
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluye un compuesto de Fórmula (C):
7
donde
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
\quad
ca). hidrógeno
\quad
cb). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cc). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cd). alquenilo C_{2}-C_{4};
\quad
ce). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cf). halógeno; y,
\quad
cg). hidroxi;
\quad
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
da). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
db). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
dc). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
dd). halógeno;
\quad
de). hidroxi y,
\quad
df). nitro;
R_{4}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{5}
se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y,
R_{6}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
Entre las realizaciones de la presente invención se incluye un procedimiento para elaborar una benzolactona de Fórmula (C) que comprende
a) hacer reaccionar un anhídrido de Fórmula (F):
8
con un compuesto de Fórmula (G):
9 
\newpage
en condiciones adecuadas en presencia de un metal alcalino (M) para proporcionar un compuesto de fórmula
(H):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) y, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (H) en condiciones adecuadas para formar la benzolactona de Fórmula (C):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
\quad
ca). hidrógeno
\quad
cb). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cc). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
cd). alquenilo C_{2}-C_{4};
\quad
ce). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cf). halógeno; y,
\quad
cg). hidroxi;
\quad
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
da). alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
db). alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
dc). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
dd). halógeno;
\quad
de). hidroxi y,
\quad
df). nitro;
R_{4}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{5}
se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y,
R_{6}
se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el cambio de porcentaje de la resistencia pulmonar específica (SR_{L}) desde la línea base para el Compuesto 2 en comparación con el control en un modelo de asma en oveja inducido por antígeno de Ascaris suum espontáneo a lo largo de un período de 8 horas.
La Figura 2 muestra el cambio en la dosis cumulativa de carbacol requerida para incrementar la SR_{L} un 400% (PC 400) desde un valor de la línea base (BSL) medido 24 horas después de la dosificación del Compuesto 2 en el modelo de asma en oveja inducido por antígeno de Ascaris suum espontáneo en comparación con una sensibilización 24 horas después de la dosificación con carbacol (Post Antígeno).
Descripción detallada de la invención
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{1} se selecciona del grupo formado por un anillo de heterociclilo (donde en punto de anclaje para el anillo de heterociclilo en R_{1} es un átomo anular de nitrógeno) y -N(R_{7}R_{8}); donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). arilalquilo C_{1}-C_{4}, c). arilo, d). heteroarilo e i). heterociclilo (sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro heterociclilo); y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i). y el sustituyente c). arilo está sustituida opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4} y (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}; y, todas las otras variables se definen como antes.
Preferiblemente, R_{1} se selecciona del grupo formado por un anillo de heterociclilo (donde en punto de anclaje para el anillo de heterociclilo en R_{1} es un átomo anular de nitrógeno) y -N(R_{7}R_{8}); donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). arilalquilo C_{1}-C_{4}, c). arilo, d). heteroarilo e i). heterociclilo (sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro heterociclilo); y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i). y el sustituyente c). arilo está sustituida opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C_{1}-C_{4} y arilo; y, todas las otras variables se definen como antes.
Más preferiblemente, R_{1} se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R_{7}R_{8}); donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo anular de nitrógeno; y, donde pirrolidinilo y piperidinilo están sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). feniletilo, c). fenilo (sustituido opcionalmente con metoxi), d). benzotiazolilo e i). imidazolidinilo (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y fenilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro); y, todas las otras variables se definen como antes.
Muy preferiblemente, R_{1} se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo y -N(R_{7}R_{8}); donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo anular de nitrógeno en una posición; y, donde pirrolidinilo y piperidinilo están sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). feniletilo, c). fenilo (sustituido opcionalmente con metoxi), d). benzotiazolilo e i). imidazolidinilo (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y fenilo; y, fusionados opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro); y, todas las otras variables se definen como
antes.
Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alquenilo C_{2}-C_{4}.
Más preferiblemente, R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
Muy preferiblemente, R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{8} se selecciona del grupo formado por:
\quad
aa). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
ab). cicloalquilo;
\quad
ac). cicloalquenilo; y,
\quad
ad). heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y la porción cicloalquílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
\quad
ba). alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
\quad
bb). alcoxi C_{1}-C_{8};
\quad
bc). carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
\quad
bd). arilo;
\quad
be). heteroarilo;
\quad
bf). amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
\quad
bh). halógeno;
\quad
bi). hidroxi;
\quad
bk). heterociclilo; y,
\quad
bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), halógeno e hidroxi; y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro.
Preferiblemente, R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). cicloalquilalquilo C_{1}-C_{4}, ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el punto de anclaje para el heterociclilo ad). en R_{8} es un átomo de carbono anular; y, el heterociclilo ad). contiene un solo átomo de nitrógeno anular); donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo y la porción cicloalquílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). alquilo C_{1}-C_{4}, bc). carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4} y arilalquenilo C_{2}-C_{4} y bd). arilo; donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arílicas del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}.
Más preferiblemente, R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). adamant-1-ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac.) ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo a R_{8} es un átomo de carbono anular); donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). alquilo C_{1}-C_{4}, bc). carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, y arilalquenilo C_{2}-C_{4}) y bd). arilo; donde el sustituyente bd). arilo y las porciones arílicas del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo
C_{1}-C_{4}.
Muy preferiblemente, R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). adamant-1-ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac.) ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo a R_{8} es un átomo de carbono anular); donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). metilo, ba). t-butilo, bc). metilcarbonilo, bc). i-propilcarbonilo, bc). fenilcarbonilo, bc). naftalenilcarbonilo, bc). fenetilcarbonilo, bc). fenetenilcarbonilo y bd). fenilo; y, donde el sustituyente bd). fenilo y las porciones fenílica y naftalenílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, metoxi, N,N-dimetilamino, fluoro, bromo, hidroxi y trifluoro-
metilo.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno (mostrado en la Fórmula I) en átomos de carbono adyacentes. Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo formado por ca). hidrógeno, cb). alquilo C_{1}-C_{4}, cc). alcoxi C_{1}-C_{4}, cd) alquenilo C_{2}-C_{4}, ce). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), cf). halógeno y cg.) hidroxi; opcionalmente R_{2} y R_{3} forman al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por naftaleno y antraceno; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por da). alquilo C_{1}-C_{4}, db). alcoxi C_{1}-C_{4}, dc). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), dd). halógeno y de). hidroxi.
Más preferiblemente, R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por ca). hidrógeno, cb). alquilo C_{1}-C_{4}, cd). alquenilo C_{2}-C_{4}, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente, R_{2} y R_{3} juntos forman al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple es naftaleno; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), dd). halógeno y de). hidroxi.
Más preferiblemente, el sistema anular múltiple es un naftaleno no sustituido.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{4} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo
C_{1}-C_{8}).
Preferiblemente, R_{4} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo (donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}).
Más preferiblemente, R_{4} se selecciona del grupo formado por fenilo, naftalenilo y benzotienilo (donde benzotienilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes halógeno).
Muy preferiblemente, R_{4} se selecciona del grupo formado por fenilo, naftalenilo y benzotienilo (donde benzotienilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente cloro).
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi).
Preferiblemente, R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
Más preferiblemente, R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo.
Muy preferiblemente, R_{5} se selecciona es hidrógeno.
Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilalcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquenil(C_{2}-C_{4})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{4}, arilalquenil(C_{2}-C_{4})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi.
Más preferiblemente, R_{6} se selecciona del grupo formado por metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi.
Muy preferiblemente, R_{6} se selecciona del grupo formado por metilo e hidroxi.
Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace doble seleccionado del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino.
Más preferiblemente, Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace doble seleccionado del grupo formado por O, imino e hidroxiimino.
Muy preferiblemente, Y no está presente y X está anclado mediante un enlace doble.
Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos en los que Z se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
Más preferiblemente, Z es hidrógeno.
Entre las realizaciones preferidas de la presente invención se incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ia) mostrados en la Tabla 1.
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TABLA 1 
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12 
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donde
R_{5}, R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
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Comp. R^{7} R^{8}
1 CH_{3} 4-fenilciclohexilo
2 CH_{3} 1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinilo
3 CH_{3} 1-[(6-metoxi-2-naftalenil)carbonil]-3-pirrolidinilo
4 CH_{3} 1-[(6-bromo-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinilo
5 CH_{3} 1-[3-(4-fluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-3-pirrolidinilo
6 CH_{3} 1-[1-oxo-3-fenil-2-propenil]-4-piperidinilo
9 CH_{3} 1-[3-(4-metoxifenil)-1-oxo-2-propenil]-4-piperidinilo
10 CH_{3} 1-[1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-propenil]-4-piperidinilo
13 CH_{3} 1-[3-[4-(dimetilamino)fenil]-1-oxo-2-propenil]-4-piperidinilo
15 CH_{3} 1-benzoil-4-piperidinilo
17 CH_{3} Ciclohexilo
18 CH_{3} 1-[1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-propil]-4-piperidinilo
20 CH_{3} 1-(2-metil-1-oxopropil)-4-piperidinilo
21 CH_{3} Ciclopentilo
22 CH_{3} 4-(1,1-dimetiletil)ciclohexilo
24 CH_{3} 1-[(6-hidroxi-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinilo
26 CH_{3} 1-acetil-4-piperidinilo
27 CH_{3} 4-metilciclohexilo
28 CH_{3} adamant-1-ilmetilo
29 CH_{3} 4-fenil-3-ciclohexen-1-ilo y,
30 H 1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinilo
y los racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
En las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ib) mostrados en la Tabla 2.
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TABLA 2
13
donde
R_{1} se selecciona del grupo formado por:
Comp. R_{1}
7 4-fenil-1-piperidinilo
8 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-ilo
12 4-(4-metoxifenil)-1-piperidinilo
14 4-(3-metoxifenil)-1-piperidinilo
16 4-(2-benzotiazolil)-1-piperidinilo
19 3-fenil-1-piperidinilo y,
25 3-(2-feniletil)-1-pirrolidinilo
y los racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Entre las realizaciones de la presente invención se incluyen aquellos compuestos de Fórmula (Ic) mostrados en la Tabla 3.
TABLA 3
14
donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo formado por:
Comp. R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} R_{6}
11 se toman juntos para formar fenilo fenilo H OH
23 se toman juntos para formar fenilo 1-naftalenilo CH_{3} OH
31 se toman juntos para formar fenilo 1-naftalenilo H OH
32 se toman juntos para formar fenilo y, 1-naftalenilo H OH
33 se toman juntos para formar fenilo 5-cloro-benzo[b]tien-3-ilo H OH
y los racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Entre las formas de las sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), pág. 1) se incluyen las sales ácidas/aniónicas o alcalinas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables se incluyen, y no están limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edesilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrilo, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Entre los ácidos orgánicos e inorgánicos también se incluyen, y no están limitados a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexano-sulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
Entre las sales alcalinas/catiónicas farmacéuticamente aceptables se incluyen, y no están limitadas a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tri(hidroximetil)aminometano, trimetano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o cinc.
Los compuestos de la presente invención pueden ser puestos en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por aluminio 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tri(hidroximetil)aminometano, trimetano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina (TEA) o cinc para formar una sal.
Los cationes preferidos para su uso con los presentes compuestos se seleccionan del grupo formado por benzatina, t-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano.
Más preferiblemente, los cationes para su uso con los presentes compuestos se seleccionan del grupo formado por t-butilamina, NH_{4}OH y trometano.
Muy preferiblemente, el catión para su uso con los presentes compuestos es trometano.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, semejantes profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto activo. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o un compuesto profármaco que estaría incluido obviamente dentro del alcance de la invención aunque no específicamente descrito, incluyendo, pero no limitado a ésteres difenilfosfonato o difenilfosfinato de algunos de los presentes compuestos. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Se pretende que los profármacos de ácido fosfónico (como describen De Lombaert S., y col., en Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24.11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Produgs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(2), 151-154; y, De Lombaert S., y col., N-Phosphonometil Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generatrion Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498-511) y los profármacos de ácido fosfínico estén incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos según esta invención pueden tener al menos un centro quiral y en ese caso puede existir en forma de enantiómeros. Además, los compuestos de la presente invención pueden poseer también dos o más centros quirales y en ese caso pueden existir también en forma de diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los presentes compuestos dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Por consiguiente, los compuestos pueden ser preparados en forma de una mezcla racémica o, mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución, en forma de enantiómeros individuales. Los compuestos pueden se resueltos, por ejemplo, a partir de una mezcla racémica en sus componentes racemato mediante técnicas normalizadas, tales como la formación de pares diastereoisoméricos mediante formación de sal con una base ópticamente activa, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de los compuestos de esta invención. La mezcla racémica puede ser resuelta también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoisoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente coadyuvante quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna de HPLC quiral. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos según esta invención donde Z forma un enlace doble con el carbono de anclaje para X, Y no está presente y X es hidroxi pueden tener al menos una forma tautomérica ceto-enólica y en ese caso puede existir en equilibrio en forma de isómeros geométricos. Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y como tales se desea que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se desea que tales solvatos estén incluidos en el alcance de esta invención.
Según se utiliza aquí, a no ser que se observe de otro modo, "alquil" ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente hace referencia a cadenas carbonadas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo. El término "alcoxi" hace referencia a un grupo sustituyente -O-alquilo, donde alquilo se define como antes. De un modo similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" hacen referencia a cadenas carbonadas lineales o ramificadas que tienen de 2 a 8 átomos de carbono o cualquier número dentro de este intervalo, donde una cadena alquenílica tiene al menos un enlace doble en la cadena y una cadena alquinílica tiene al menos un enlace triple en la cadena. Una cadena alquílica y alcoxilada puede estar sustituida en un átomo de carbono terminal o, cuando actúa como un grupo conector, en la cadena carbonada.
El término "cicloalquilo" hace referencia a anillo hidrocarbonados monocíclicos o policíclicos de 3 a 20 átomos de carbono miembros (preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono miembros). Adicionalmente, el anillo cicloalquílico puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos cicloalquílicos. Entre los ejemplos de tales anillos se incluyen, y no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo.
El término "cicloalquenilo" hace referencia a anillos hidrocarbonados monocíclicos o policíclicos parcialmente insaturados, no aromáticos de 3 a 20 átomos de carbono miembros (preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono miembros). Típicamente, un anillo de 3 a 5 miembros contiene un enlace doble y un anillo de 6 a 9 miembros contiene enlaces dobles múltiples. Adicionalmente, un anillo cicloalquílico puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos cicloalquílicos o anillos cicloalquenílicos. Entre los ejemplos de tales anillos se incluyen, pero no están limitados a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, o cicloheptenilo.
El término "heterociclilo" hace referencia a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros en el que de 1 a 4 miembros son nitrógeno o un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros donde cero, uno o dos miembros son nitrógeno y un miembro es oxígeno o azufre; donde, opcionalmente, el anillo contiene cero, uno o dos enlaces insaturados. Alternativamente, el anillo de heterociclilo puede estar fusionado a un anillo de benceno (heterociclilo fusionado con benzo), un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo de 5 a 7 miembros, un anillo de heterociclilo de 5 a 7 miembros (de la misma definición que antes pero ausente la opción de un anillo fusionado adicional) o fusionado con el carbono de anclaje al anillo de un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo para formar un radical espiro. Para los presentes compuestos de la invención, los átomos de carbono del anillo miembros que forman el anillo de heterociclilo están completamente saturados. Otros compuestos de la invención pueden tener un anillo de heterociclilo parcialmente saturado. Adicionalmente, el heterociclilo puede estar unido mediante puente para formar anillos bicíclicos. Los anillos de heterociclilo parcialmente saturados preferidos pueden tener de uno a dos enlaces dobles. No se considera que tales compuestos sean completamente aromáticos y no son referidos como compuestos heteroarílicos. Entre los ejemplos de los grupos heterociclilo se incluyen, y no están limitados a, pirrolinilo (incluyendo 2H-pirrol, 2-pirrolinilo o 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. En la presente invención, cuando R_{1} se selecciona entre heterociclilo, el término "heterociclilo" hace referencia a un anillo cíclico no aromático de 5 a 8 miembros en el que de 1 a 4 miembros son nitrógeno, donde, el punto de anclaje para el anillo de heterociclilo en R_{1} es un miembro anular nitrógeno; y, donde el anillo contiene
opcionalmente cero, uno (para anillos de 5 y 6 miembros) o dos (para anillos de 6, 7 y 8 miembros) enlaces insaturados.
El término "arilo" hace referencia a un anillo monocíclico de 6 carbonos miembros o a un anillo policíclico insaturado, aromático de 10 a 20 carbonos miembros. Adicionalmente, un anillo arílico puede estar fusionado opcionalmente a uno o más anillos de benceno (arilo fusionado con benzo), anillos cicloalquílicos (v.g. cicloalquilo fusionado con benzo) o anillos cicloalquenílicos (v.g. cicloalquenilo fusionado con benzo) donde, para el propósito de estas definiciones, los anillos cicloalquílicos y los anillos cicloalquenílicos pueden estar fusionados a un anillo de benceno adicional (para proporcionar sistemas anulares múltiples fusionados tales como fluoreno). Entre los ejemplos de tales sistemas anulares arílicos se incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo o antracenilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a un anillo aromático de 5 o 6 miembros donde el anillo consta de átomos de carbono y tiene al menos un heteroátomo miembro. Entre los heteroátomos adecuados se incluyen nitrógeno, oxígeno o azufre. En el caso de los anillos de 5 miembros, el anillo de heteroarilo contiene un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, puede contener hasta dos nitrógenos adicionales. En el caso de los anillos de 6 miembros, el anillo de heteroarilo puede contener de uno a tres átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene tres átomos de nitrógeno, a lo sumo dos átomos de nitrógeno no adyacentes. Opcionalmente, el anillo de heteroarilo está fusionado a un anillo de benceno (heteroarilo fusionado con benzo), un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros (que contiene uno de O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo alicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (como se ha definido antes pero ausente la opción de un anillo fusionado adicional). Entre los ejemplos de los grupos heteroarilo se incluyen, y no están limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; entre los grupos heteroarilo fusionados se incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo.
El término "arilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (v.g., bencilo, fenetilo). Similarmente, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (v.g., benciloxi).
Según se utiliza aquí, el término "carboxilo" hace referencia al grupo conector -C(O)O- o (cuando se utiliza en conformidad) al sustituyente -COOH; el término "imino" hace referencia del sustituyente HN=.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus radicales prefijo aparezca en un nombre de un sustituyente (v.g., arilalquilo, alquilamino) se interpretará que incluye las limitaciones dadas antes para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (v.g., C_{1}-C_{6}) se referirán independientemente al número de átomos de carbono de un radical alquilo o de la porción alquílica de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su radical prefijo. No obstante, como aclaración en los términos "cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}", "cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}", "arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}"; C_{9}-C_{14} hace referencia al número de átomos de carbono tanto en el anillo de benceno (6) como al número de átomos de carbono en el anillo fusionado al anillo de benceno, pero no se incluyen los átomos de carbono que pueden estar pendientes de estos sistemas anulares múltiples. La cantidad de sustituyentes anclados a un radical "sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes" está limitada a la cantidad de valencias libres en el radical disponible para la sustitución.
En general, bajo las reglas de nomenclatura normalizadas utilizadas a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada es descrita primero seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo C_{1}-C_{6}" hace referencia a un grupo de fórmula:
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Se desea que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta de una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esta molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución de los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como mediante los métodos mostrados aquí.
Es ilustrativa de la invención una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos antes. También es ilustrativa de la invención una composición elaborada mezclando cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. Una ilustración adicional de la invención es un procedimiento para elaborar una composición que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las serina proteasas útiles (en concreto, inhibidores de la catepsina G y de la quimasa) para el tratamiento de los trastornos inflamatorios y mediados por las serina proteasas. Entre algunos de estos trastornos inflamatorios y mediados por las serina proteasas se incluyen, y no están limitados a, las condiciones inflamatorias pulmonares, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, el asma, el enfisema pulmonar, la bronquitis, la psoriasis, la rinitis alérgica, la rinitis viral, la isquemia, la artritis, la glomerulonefritis, la formación de adherencias postoperatorias y la lesión por reperfusión. Estos compuestos podrían ser útiles para tratar estados de enfermedad ocasionados por la angiotensina II incluyendo pero no limitados a la hipertensión, el infarto de miocardio por hipercardia, la arteriosclerosis, la retinopatía diabética y no diabética, la restenosis vascular y similares. Adicionalmente, estos compuestos pueden ser utilizados para la modulación inmunitaria. La utilidad de los compuestos para tratar los trastornos inflamatorios y mediados por las serina proteasas puede ser determinada conforme a los procedimientos descritos aquí.
Una realización de la invención es un método para tratar los trastornos inflamatorios y mediados por las serina proteasas en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos antes. También está incluido en la invención el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio o mediado por las serina proteasas en un sujeto que lo necesite. El término "tratar" según se utiliza aquí hace referencia a un método para mejorar, interrumpir, retardar o paliar un trastorno inflamatorio o mediado por las serina proteasas en un sujeto que lo necesite. Se desea que todos estos métodos de tratamiento se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
Según los métodos de la presente invención, los componentes individuales de las composiciones descritas aquí también pueden ser administrados separadamente en momentos diferentes durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación divididas o sencillas. Se debe entender que la presente invención por consiguiente abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo y el término "administración" se debe interpretar de acuerdo con esto.
El término "sujeto" según se utiliza aquí, hace referencia a un animal (preferiblemente, un mamífero; muy preferiblemente, un humano) que haya sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" según se utiliza aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que esté siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que esté siendo tratado.
Según se utiliza aquí, se desea que el término "composición" abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Para preparar las composiciones de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de Fórmula (I) o una sal de los mismos como ingrediente activo con un portador farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo portador puede adoptar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (v.g. oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los métodos para formular las composiciones han sido descritos en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition. Revised and Expanded. Volúmenes 1-3, editado por Lieberman y col; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis y col; Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman y col; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Al preparar una composición de la presente invención en una forma de dosificación líquida para la administración oral, tópica, mediante inhalación/insuflación y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. Así, para las formas de dosificación líquidas, tales como las suspensiones (es decir coloides, emulsiones y dispersiones) y las soluciones, entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen pero no están limitados a agentes humectantes, dispersantes, agentes floculantes, espesantes, agentes para el control del pH (es decir tampones), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromas, fragancias, conservantes (es decir para controlar el crecimiento microbiano, etc.) farmacéuticamente aceptables y se puede emplear un vehículo líquido. No todos los componentes enumerados antes serán requeridos para cada forma de dosificación líquida.
En las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, gránulos, cápsulas, comprimidos oblongos, gelcaps, píldoras y tabletas (incluyendo cada uno formulaciones de liberación inmediata, de liberación retardada y de liberación sostenida), entre los portadores y aditivos adecuados se incluyen pero no están limitados a diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, antiapelmazantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se utilizan obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas de azúcar, recubiertas de gelatina, recubiertas con película o recubiertas con recubrimiento entérico mediante técnicas normalizadas.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, grajeas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizaciones líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios para la administración mediante medios orales, sublinguales, intraoculares, transdérmicos, parenterales, rectales, vaginales, de inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para la administración semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede ser adaptada para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular.
Para preparar composiciones sólidas tales como las tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, v.g. ingredientes para la formación de tabletas convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes, antiadherentes y antiapelmazantes. Entre los diluyentes adecuados se incluyen, pero no están limitados a, almidón (es decir almidón de maíz, trigo o patata, que puede ser hidrolizado), lactosa (granulada, sometida a secado de rocío o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de repostería; sacarosa más aproximadamente el 7 al 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente el 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente el 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente el 0,1 al 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir celulosa microcristalina asequible de FMC Corp. AVICEL®), fosfato dicálcico, dihidrato de sulfato de calcio, trihidrato de lactato de calcio y similares. Entre los aglutinantes y adhesivos adecuados se incluyen pero no están limitados a goma de acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, y productos celulósicos (es decir metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y magnesio, hidroxietilcelulosa [es decir TYLOSE® asequible de Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos de polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Entre los disgregantes adecuados se incluye, pero no están limitados a, almidones (maíz, patata, etc.), sales sódicas de glicolato de almidón, almidones pregelatinazados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir almidón de maíz, etc.), gomas (es decir goma de agar, guar, algarroba, karaya, pectina, y tragacanto), polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Entre los lubricantes y antiadherentes adecuados se incluyen, pero no están limitados a, almidones (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, Stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, Carbowax 4000, Carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Entre los antiapelmazantes adecuados se incluyen, pero no están limitados a, talco, almidón de maíz, sílice (es decir sílice CAB-O-SIL® asequible de Cabot, sílice SYLOID® asequible de W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL® asequible de Degussa) y similares. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes a formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la sensación al paladar de la forma de dosificación oral. Adicionalmente, se pueden añadir o aplicar colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos portadores son formulados con el agente farmacéutico activo para proporcionar una dosis exacta, apropiada del agente farmacéutico activo con un perfil de liberación terapéutico.
Generalmente estos portadores se mezclan con el agente farmacéutico activo para formar una composición de preformulación que contiene una mezcla homogénea del agente farmacéutico activo de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Generalmente la preformulación será formada mediante uno a tres métodos comunes: (a) granulación en mojado, (b) granulación en seco y (c) mezclado en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de pregranulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por la composición de manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito antes conteniendo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras que contienen las composiciones novedosas también pueden ser formuladas en tabletas o píldoras multicapa para proporcionar productos de liberación sostenida o dual. Por ejemplo, una tableta o píldora de liberación dual puede comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando el último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se pueden utilizar una variedad de sustancias para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyéndose entre tales sustancias algunas sustancias poliméricas tales como la goma laca, el acetato de celulosa, el acetato-ftalato de celulosa, el poli(acetato-ftalato de vinilo), el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, los copolímeros de metacrilato y acrilato de etilo y similares. También se pueden elaborar tabletas de liberación sostenida mediante recubrimiento pelicular o granulación en mojado utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación en mojado actúan como agentes aglutinantes) o sólidos de bajo punto de fusión en forma reblandecida (que en una granulación en mojado pueden incorporar el ingrediente activo). Entre estas sustancias se incluyen ceras poliméricas naturales y sintéticas, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico, y similares), jabones metálicos de ésteres de ácidos grasos, y otras sustancias aceptables que pueden ser utilizadas para granular, recubrir, atrapar o limitar de otro modo la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o
sostenida.
Entre las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para la administración oralmente o mediante inyectable se incluyen, pero no están limitadas a soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales tales como, goma de acacia, agar, alginato (es decir alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarroba, pectina, tragacanto, y xantana, productos celulósicos tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir carboxipolimetileno), y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, attapulgita o sepiolita; y otros agentes suspensores farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Entre los tensioactivos adecuados se incluyen pero no están limitados a docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80, polioxámero 188, polioxámero 2235 y combinaciones de los mismos. Entre los agentes desfloculantes o dispersantes adecuados se incluyen lecitinas de grado farmacéutico. Entre los agentes floculantes adecuados se incluyen pero no están limitados a electrolitos neutros sencillos (es decir cloruro de sodio, cloruro de potasio, y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir sales de calcio, alumbres o sulfatos, citratos y fosfatos (que pueden ser utilizados en conjunto en formulaciones como tampones de pH y agentes floculantes). Entre los conservantes adecuados se incluyen pero no están limitados a parabenos (es decir metil, etil, n-propil y n-butil), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, clorhexidina, gluconato, feniletanol y similares. Existen muchos vehículos líquidos que pueden ser utilizados en formas de dosificación farmacéutica líquidas, no obstante, el vehículo líquido que es utilizado en una forma de dosificación concreta debe ser compatibles con el agente o agentes suspensores. Por ejemplo, se utilizan mejor vehículos líquidos no polares tales como vehículos líquidos de ésteres grasos y aceites con agentes suspensores tales como tensioactivos de bajo HLB (Balance Hidrófilo-Lipófilo), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película y similares. A la inversa, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes suspensores tales como tensioactivos de HLB superior, silicatos de arcillas, gomas, productos celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Entre las formas líquidas para la administración parenteral se incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Se pueden emplear preparaciones isotónicas que contienen generalmente los conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una forma de dosificación intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados o vía parches cutáneos transdérmicos, cuyas composiciones son bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de administración.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en una forma adecuada para la terapia intranasal o de inhalación. Para semejante terapia, los compuestos de la presente invención son liberados convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de rociado con bomba que se presiona o bombea o en forma de un rociador en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador (tal como, un inhalador de dosis medidas, un inhalador de polvo seco u otros modos o dispositivos convencionales o no convencionales para la liberación mediante inhalación) utilizando un propelente adecuado (tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas o cartuchos (tales como, aquellos elaborados de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina, las fosfatidilcolinas y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden ser liberados también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados también a polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Entre semejantes polímeros se pueden incluir, pero no están limitados a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipolimetacrilamidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol, o polietilenoxido-polilisina sustituida con un resto palmitoilo. Además, Los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradable útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, a homopolímeros y copolímeros (lo que significa polímeros que contienen dos o más unidades repetitivas distinguibles químicamente) de lactida (entre las que se incluyen d-, l- y mesolactida de ácido láctico), glicólido (incluyendo ácido glicólico), \varepsilon-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), derivados alquílicos de carbonato de trimetileno, \delta-valerolactona, \beta-butirolactona, \gamma-butirolactona, \varepsilon-decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1,-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1,5,8,12-tetraoxiciclotetradecan-7,17-diona), 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, poliortoéteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles y combinaciones de los mismos.
La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición del mismo puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 300 mg/Kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 100 mg/Kg/dosis. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 50 mg/Kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0,001 mg/Kg/dosis a aproximadamente 30 mg/Kg/dosis. Por consiguiente, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación (v.g., tableta, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, cucharadita y similares) como se ha descrito aquí se encontrará en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 21.000 mg/día para un sujeto, por ejemplo, que tenga un peso medio de 70 Kg. Para la administración oral, las composiciones son proporcionadas preferiblemente en forma de tabletas conteniendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que se vaya a tratar.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variará con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, y el avance de la condición de enfermedad. Por añadidura, factores asociados con el sujeto concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, producirán la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Los nombres de la IUPAC representativos para los compuestos de la presente invención fueron derivados utilizando el programa de soporte lógico para nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE® Index Name Pro Version 4.5 proporcionado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canadá.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
Boc =
t-butoxicarbonilo
BuLi =
n-butil litio
Comp =
compuesto
DCC =
diciclohexilcarbodiimida
h =
hora/horas
HOBT =
hidroxibenzotriazol
KH =
hidruro de potasio
MeI =
yoduro de metilo
NT =
no sometido a ensayo
rt/RT =
temperatura ambiente
TFA =
ácido trifluoroacético
TMSBr =
bromodimetilsilano
Métodos sintéticos generales
Los compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados según los métodos sintéticos generales descritos más abajo y son ilustrados más concretamente mediante el esquema que sigue. Puesto que el esquema es una ilustración, no se debe considerar que la invención esté limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas está en el conocimiento práctico de las personas versadas en la técnica.
Esquema A
El Esquema A es ilustrativo de un método general para la preparación de los compuestos de la invención mediante la adición de un anión fosfonato o fosfinato, preparado a partir de un Compuesto fosfonato o fosfinato A2, y una base organometálica tal como n-butil litio, a un compuesto anhídrido A1 en un disolvente tal como THF para proporcionar un Compuesto cetofosfonato o cetofosfinato A3, donde Z es hidrógeno, Y no está presente y X es un sustituyente oxígeno anclado mediante un enlace doble al carbono en la posición \beta a R_{4}.
Otros compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos a partir del Compuesto A3 utilizando manipulaciones cetónicas normalizadas donde el carbono de la posición \beta puede ser reducido de la cetona a un compuesto de Fórmula (I) donde X e Y están ambos presentes o donde Z es un enlace. Entre los ejemplos de las manipulaciones cetónicas se incluyen, pero no están limitadas a, el uso de 1) reactivos organometálicos para formar grupos alcoxi; 2) hidroxilaminas para formar grupos imino; y 3) reactivo de Lawesson para sustituir un grupo tio en lugar de la cetona (añadiendo los grupos protectores adecuados al grupo COOH mostrado).
El Compuesto A2, donde R_{6} se define como antes, puede ser elaborado conforme a los métodos conocidos, tales como los descritos por Katritsky, y col., Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9386-9387; y, Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194. En una realización de un método sintético general, el sustituyente R_{5} del Compuesto A4 es hidrógeno y el sustituyente R_{6} es etoxi.
El Compuesto A2, donde R_{4} es heteroarilo, puede ser preparado a partir de sustancias de partida heteroarílicas sustituidas con haloalquilo conocidas (tales como el 3-bromometil-5-Cl-benzotiofeno utilizado para preparar el Comp. 33) utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
El Compuesto A3 puede ser acoplado a la porción R_{1} de la Fórmula (1) utilizando reacciones de acoplamiento normalizadas. Por ejemplo, cuando R_{1} es una amina secundaria en un anillo heterocíclico, el nitrógeno del anillo puede ser acoplado al Compuesto A3 (de una manera similar a la reacción mostrada en el Esquema A, v.g. el nitrógeno anular del Compuesto A4 podría ser acoplado al Compuesto A8). Se pueden emplear grupos bloqueadores apropiados para minimizar las reacciones secundarias no deseables. Se pueden realizar reacciones de acoplamiento análogas con el Compuesto A3 cuando R_{1} es N(R_{7}R_{8}) para acoplar la amida sustituida al ácido carboxílico del Compuesto A_{3}. En una realización de la presente invención la reacción de acoplamiento del Compuesto A3 con R_{1} cuando R_{1} es N(R_{7}R_{8}) y R_{8} es un heterociclo es proporcionada para ilustrar adicionalmente la presente invención.
En el Esquema A, la reacción de un Compuesto heterocíclico sustituido con amino A4 (donde el amino protegido está sustituido con un átomo de hidrógeno para R_{7} y un ad). heterocíclico no sustituido para R_{8}) con un Compuesto A5 con R_{8a} sustituido con Q (donde Q es un grupo eliminable adecuado (tal como, pero no limitado a, un átomo de halógeno) y R_{8} es un sustituyente como se ha definido previamente en la lista ba).-bl). R_{8}) en un disolvente tal como DMF
conteniendo una base (tal como, pero no limitada a, trietilamina) proporcionó un Compuesto A6 sustituido con R_{8b}.
En una realización de un método sintético general, la porción heterociclilo del Compuesto A4 fue sustituida adicionalmente en un átomo anular de nitrógeno con un Compuesto cloruro A5, donde la porción Q era cloro y donde la porción R_{8a} era bc). carbonilo sustituido con un sustituyente R_{8b} seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, alquilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} o heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8}. En una realización alternativa, la reacción se puede realizar mediante reacción con un Compuesto cloruro de ácido A5, donde la porción Q es cloro y donde la porción R_{8a} es bl). sulfonilo sustituido con un sustituyente R_{8b} como se ha definido previamente.
El tratamiento del Compuesto A6 con una base tal como hidruro de potasio seguido de tratamiento con un agente alquilante R_{7}X tal como yodometano en un disolvente tal como THF produjo el Compuesto A7. El Compuesto amina A8 puede ser obtenido a partir del Compuesto A7 mediante la separación del grupo protector Boc tras el tratamiento con un ácido tal como TFA en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}. La base libre del Compuesto A8 es obtenida tras el tratamiento con una base tal como Na_{2}CO_{3} acuoso.
El Compuesto A9 puede ser preparado mediante un procedimiento de acoplamiento normalizado entre el Compuesto A3 y el Compuesto A8 utilizando reactivos rutinarios tales como DCC o HOBT en un disolvente tal como CH_{3}CN. La desalquilación del Compuesto A9 con un reactivo tal como bromotrimetilsilano en un disolvente tal como piridina, seguido de tratamiento con HCl diluido proporcionó el Compuesto A10 (donde, en una realización de un método sintético general, el grupo etilo R_{5} y el grupo etoxi R_{6} fueron reemplazados por hidrógeno). Se puede preparar una sal del Compuesto A10 tal como un Compuesto diana A11 tratando el Compuesto A10 con una amina monobásica o dibásica tal como tris(hidroximetil)aminometano en un sistema disolvente tal como i-PrOH y agua.
Esquema A
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Esquema B
El Esquema B es ilustrativo de un método sintético general alternativo para la preparación de compuestos de la invención mediante la adición de un Compuesto A2 (en una realización de un método general alternativo, el sustituyente R_{5} del Compuesto A2 es etilo y el sustituyente R_{6} es etoxi) y R''M (donde R''M representa un reactivo organometálico tal como LiHMDS (hexametildisilazida de litio), tetrametilpiperidida de litio o NaHMDS (hexametildisilazida de sodio)) a un Compuesto anhídrido A1.
La reacción es sofocada con posterioridad a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 para proporcionar un Compuesto enol B1, donde para un compuesto de Fórmula (I), Z es un enlace, Y no está presente y X es un sustituyente oxígeno anclado mediante un enlace sencillo al carbono en la posición \beta a R_{4}. Otros compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos a partir del Compuesto B1 utilizando manipulaciones cetónicas normalizadas donde el enlace doble enólico puede ser reducido a la cetona; donde para un compuesto de Fórmula (I), Y no está presente y X es un oxígeno sustituido anclado mediante un enlace doble al carbono de la posición \beta. Después se puede emplear un agente de acoplamiento (tal como, pero no limitado a, cloroformiatos (tales como, pero no limitados a, cloroformiato de isobutilo), cloruro cianúrico, cloruro de metanosulfonilo, clorofosfato de dietilo o mezclas de los mismos) para cerrar el anillo para formar un Compuesto intermedio lactona sustituido B2 en presencia de una base tal como, pero no limitada a, Et_{3}N.
La reacción de un Compuesto heterocíclico sustituido con dihidroxi B3 (u otras cetonas y otras cetonas protegidas) con un Compuesto A5 con R_{8a} sustituido con Q en un disolvente (tal como, pero no limitado a, CH_{2}Cl_{2}, THF o mezclas de los mismos) conteniendo una base (tal como, pero no limitada a, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio) proporcionó un Compuesto B4 sustituido con R_{8b}.
El Compuesto B4 se trató con R_{7}NH_{2} en un disolvente (tal como, pero no limitado a, CH_{2}Cl_{2}, THF o mezclas de los mismos), después se sometió a aminación o hidrogenación utilizando un agente reductor hidruro (tal como, pero no limitado a, NaBH (OAc)_{3}, o hidrogenación con un catalizador de Pd, Pt o Ni). La base libre del Compuesto A8 se obtuvo tras sofocar la reacción con una base tal como Na_{2}CO_{3}.
El Compuesto A9 (en equilibrio tautomérico con el Compuesto B6) fue preparado abriendo el Compuesto B2 intermedio con el anillo de lactona de 5 miembros con el Compuesto A8 (o el Compuesto B5, o una sal del Compuesto A8) en presencia de DIEA (diisopropiletilamina) en un disolvente (tal como, pero no limitado a, acetona o MEK (metiletilcetona)).
La desalquilación de la mezcla en equilibrio del Compuesto A9-Compuesto B6 con un reactivo (tal como, pero no limitado a, TMSBr (bromotrimetilsilano) en un disolvente (tal como, pero no limitado a, CH_{3}CN o piridina), seguido de recristalización proporcionó el Compuesto A10 (donde el grupo etilo R_{5} es reemplazado por nitrógeno y el grupo etoxi R_{6} es reempleado por hidroxi). Se preparó una sal del Compuesto A10 tal como el Compuesto A11 (y los tautómeros de los mismos) tratando el Compuesto A10 con una diamina tal como tris(hidroximetil)aminometano en un sistema disolvente tal como una mezcla de EtOH y agua.
Esquema B
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Esquema C
El Esquema C es ilustrativo de un método alternativo para la preparación del Compuesto B2 intermedio, donde el Compuesto enol B1 es convertido en el Compuesto cetónico libre de ácido A3 ajustando el pH a un pH de aproximadamente 1, seguido de una reacción de acoplamiento normalizada para proporcionar el Compuesto intermedio lactona objetivo B2.
Esquema C
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Esquema D
El Esquema D es ilustrativo de un método para la preparación de un Compuesto B5 protonado, donde el Compuesto A8 es protonado utilizando un ácido HA (tal como, pero no limitado a, HCl, HBr o ácido p-toluenosulfónico) para proporcionar el Compuesto B5 que puede proseguir en lugar del Compuesto A8 en la reacción con el Compuesto
B2.
Esquema D
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Ejemplos sintéticos específicos
Los compuestos específicos que son representativos de esta invención fueron preparados como parea los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción son ofrecidos a modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención mostrada en las reivindicaciones que siguen después de eso. Los intermedios descritos pueden ser utilizados también en los ejemplos siguientes para producir compuestos adicionales de la presente invención. Estas reacciones pueden ser optimizadas adicionalmente para incrementar los rendimientos. Un experto en la técnica podría conocer cómo incrementar semejantes rendimientos a través de variaciones rutinarias de los tiempos, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos de reacción. Todos los productos químicos fueron obtenidos de suministradores comerciales y utilizados sin purificación adicional. Los espectros de RMN H^{1} y C^{13} fueron registrados en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón 300 MHz) o Bruker AC 400B (protón 400 MHz) como Me_{4}Si como patrón interno (s = singlete, d = doblete, t = triplete, br = ancho). El APCI-MS y el ES-MS fueron registrados en un espectrómetro de masas VG Platform II.
Ejemplo 1 Acido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenocarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfórico (Compuesto 2)
A una solución de n-BuLi 2,5 M en hexanos (40 ml, 0,1 moles) en 70 ml de THF s -78ºC se le añadió gota a gota una solución de fosfonato de 1-naftildietilo (Compuesto 1A, 28 g, 0,1 moles) en 60 ml de THF a lo largo de 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se añadió en porciones anhídrido 2,3-naftalenodicarboxílico (Compuesto 1B, 20 g, 0,1 moles) a través de un embudo de adición sólida a la mezcla a lo largo de 20 minutos. Una vez completada la adición, se permitió que la suspensión alcanzara 0ºC gradualmente donde se mantuvo durante otras 1,5 horas. Se añadió NH_{4}Cl (ac., sat.), y la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite 545. El producto filtrado se extrajo con 200 ml de EtOAc y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró (sin secar) a presión reducida a rt y el residuo se trituró 4x con éter hirviendo. El residuo se trató con 200 ml de EtOAc y se ajustó a pH 3 con HCl (ac.) 2 N agitando vigorosamente. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar 24 g del compuesto 1C en forma de un polvo de color blanco: EM (ES) MH^{+} = 477; HPLC: 3,68 min.
A una solución del Compuesto 1D (4 g, 20 mmoles) conteniendo 3,1 ml de trietilamina (22 mmoles) en 45 ml de DMF se le añadió el compuesto 1E (3,8 g, 20 mmoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó sucesivamente con H_{2}O, Na_{2}CO_{3} (10%, ac.), H_{2}O, KHSO_{4} (ac. 1N) y H_{2}O. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para proporcionar 6,0 g del Compuesto 1F en forma de una espuma: MS (ES) MH^{+} = 355.
Se lavó hidruro de potasio (2,3 g de una suspensión en aceite al 35%; 20 mmoles) con hexanos, después se trató con 30 ml de THF y se enfrió a 0ºC. A la suspensión se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1F (5,9 g, 16,8 mmoles) en 15 ml de THF. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, después se agitó durante 0,5 horas adicionales a rt. La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota yodometano (15,7 g, 100 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, después se templó a rt y se agitó durante 1,5 horas adicionales. Se añadió gota a gota Na_{2}CO_{3} (ac.) al 10% en exceso lentamente a 0ºC, y las sustancias volátiles se eliminaron después a presión reducida. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para producir 6,1 g del Compuesto 1G en forma de espuma. HPLC R_{t} = 3,76 min., 100%; MS (ES) MH^{+} = 369.
Una solución del Compuesto 1G (6,1 g, 16,5 mmoles) se disolvió en 15 ml de una solución 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 1 hora a rt. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con Na_{2}CO_{3} (ac.) al 10% en exceso. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para proporcionar 4,3 g del Compuesto 1H en forma de un aceite viscoso, HPLC R_{t} = 1,5 min., 100%; MS (ES) MH^{+} = 269.
Una solución del Compuesto 1C (4,9 g, 10,3 mmoles), el Compuesto 1H (3,3 g, 12,3 mmoles) y HOBT (2,1 g, 15,4 mmoles) en 100 ml de CH_{3}CN se trató con una solución de DCC (2,5 g, 12,3 mmoles) en 7 ml de CH_{3}CN. Después de agitar durante 12 h, se añadieron 5 ml de DIPEA y la reacción se agitó durante 48 h adicionales. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH oscilando de 98:1 a 95:5) para producir 6,9 g del Compuesto 1I. HPLC R_{t} = 4,3 min.; MS (ES) MH^{+} = 727.
A una solución del Compuesto 1I en 15 ml de piridina se le añadieron 5 ml de bromotrimetilsilano. La mezcla se agitó durante 15 min., después se concentró a presión reducida. El residuo se trató con HCl (ac.) 3 N en exceso, después se agitó durante 3 horas. El precipitado de color blanco se recogió y se enjuagó con agua, después se trituró con CH_{3}CN para proporcionar 5,1 g del Compuesto 1J. HPLC R_{t} = 3,6 min.; MS (ES) MH^{+} = 671. A una solución del Compuesto 1I en 50 ml de CH_{3}CN se le añadió una solución de tris(hidroximetil)aminometano (0,9 g, 7,7 mmoles) en 7 ml de H_{2}O. La solución se filtró y el producto filtrado se liofilizó tras la concentración parcial para eliminar la mayoría del CH_{3}CN. El sólido de color blanco resultante se recristalizó en i-PrOH para proporcionar 5,5 g del Compuesto 2 en forma de un sólido de color blanquecino. HPLC R_{t} = 3,6 min.; 100%; MS (ES) MH^{+} = 671; Anál. Calcd. para C_{40}H_{35}N_{2}O_{6}P \cdot 1,0 C_{4}H_{11}NO_{3} \cdot 1,0 i-PrOH \cdot 1,5 H_{2}O: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H_{2}O, 3,08. Encontrado: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H_{2}O, 2,74.
Para el Ejemplo 1, la TLC se realizó utilizando placas de gel de sílice Whatman de 250 \mum. La TLC preparativa se realizó con placas GF de gel de sílice Analtech de 1.000 \mum. La cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo con gel de sílice para cromatografía instantánea (40-63 \mum) y la cromatografía en columna se llevó a cabo con gel de sílice estándar. Las separaciones mediante HPLC se llevaron a cabo sobre tres Waters PrepPak® Cartridges (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 \mum, 125 \ring{A}) conectados en serie; la detección fue a 254 nm en un detector UV Waters 486. La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm x 2,1 mm), con detección a 254 nm en un detector UV Hewlett Packard 1100. El microanálisis fue realizado por Robertson Microlit Laboratories
Inc.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo las sustancias de partida, los compuestos y los reactivos apropiados, se prepararon también los siguientes Compuestos 1 y 3-33 de la invención:
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Ejemplo 2
Método alternativo de síntesis para el Compuesto 2
Se combinaron THF (tetrahidrofurano) (1.081,0 ml) y fosfonato de 1-naftildietilo Compuesto 2B (223,0 g, 0,7612 moles) en un matraz y se enfriaron a aproximadamente -20ºC utilizando un baño refrigerante de hielo seco-metanol. A la mezcla refrigerada se le añadió una solución de LiHMDS 1 M (1.587 ml, 1,597 moles) en THF mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -20ºC para formar una suspensión fina que se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadió un anhídrido 2,3-naftalinodicarboxílico Compuesto 2A (158,80 g, 0,7612 moles) en porciones a lo largo de un período de aproximadamente 1 h mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a aproximadamente -20ºC. El embudo de adición y las paredes del matraz se enjuagaron con THF (100,0 ml), se retiró el baño refrigerante y la temperatura de la mezcla se subió a aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 1,5 horas. Una vez completada la reacción (según se muestra mediante HPLC), el pH final de la mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 5 añadiendo lentamente HCl 6 N (422 ml, 2,34 moles) mientras la temperatura de la mezcla era mantenida a aproximadamente 5ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos más a aproximadamente 5ºC para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido fino de color blanco. El producto bruto se filtró utilizando un filtro de porcelana. El sólido húmedo se lavó después con agua (1000,0 ml), se dejó filtrando durante la noche, después se filtró a 70ºC para proporcionar una sal de dilitio Compuesto 2C (365,1 g; rendimiento de masas: 100,6%). El Compuesto 2C fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron metanol (2.500,0 ml) y agua (360,0 ml) a un matraz y se agitaron. El Compuesto 2C (365,1 g, 0,7612 moles) se añadió a la solución en agitación y el matraz se enjuagó con metanol (100,0 ml) para formar una suspensión. La suspensión se agitó a RT durante 30 minutos y después se le añadió HCl 12 N (80,0 ml, 0,960 moles) a lo largo de un período de 2 min. a medida que la suspensión se tornó una solución turbia. La solución se agitó a RT hasta que comenzó la cristalización, después se enfrió a aproximadamente 5ºC durante 1 hora para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido granular de color blanco. El producto se filtró y se lavó con agua (500,0 ml), después se secó a vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 50ºC para proporcionar el Compuesto 2D (280 g; rendimiento de masas: 77,3%).
El Compuesto 2D (199,8 g) y THF (2 L) se combinaron en un matraz, después se agitaron y se enfriaron a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC. Se añadió NMM (4-metilmorfolina) (51,5 ml) al matraz mientras la temperatura de la mezcla se mantenía a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC. La mezcla se agitó después durante 15 minutos adiciones o hasta que se obtuvo una solución. Se añadió IBCF (cloroformiato de isobutilo) (56 ml) en porciones mientras que la temperatura de la mezcla se mantenía a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 15ºC. Una vez completada la adición, la temperatura de la mezcla se templó a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, después se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, las sales de NMM se filtraron, se lavaron con THF (150 ml) y se dejaron secar. El producto filtrado se combinó después con n-heptano (2,5 L) a lo largo de un período de aproximadamente 10 minutos y después se agitó a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 30-45 min. Se añadió n-heptano adicional (1,5 L) a lo largo de un período de aproximadamente 10 min. La mezcla se enfrió después a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC y se envejeció durante aproximadamente 1,5 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con n-heptano (250 ml), se dejó secar al aire durante a lo largo de un período de aproximadamente 30 minutos y después se secó a vacío durante la noche a una temperatura de aproxi-
madamente 45 a aproximadamente 50ºC para proporcionar el Compuesto 2E (165 g; rendimiento de masas: 88,4%).
Se combinaron DCM (diclorometano) (600 ml) y un cloruro de 2-naftoilo Compuesto 2F (189,0 g) en un matraz y se agitaron hasta la solubilización. Después se añadieron hidrocloruro de hidrato de 4-piperidona Compuesto 2G (150 g) y NaHCO_{3} (hidrogenocarbonato de sodio) (260,0 g) a través de un embudo de adición. Se utilizó DCM (300 ml) para enjuagar el embudo y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. Una vez completada la reacción (según se muestra mediante HPLC), se añadió agua (2,6 L) al matraz y la mezcla se agitó vigorosamente para disolver el NaHCO_{3}. Tras un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos, se dejó que se separaran las capas a lo largo de un período de aproximadamente 30 minutos. La capa acuosa se separó. Se añadió de nuevo NaHCO_{3} acuoso saturado (300 ml) y la mezcla se agitó durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 min. Se dejó que se separaran las capas a lo largo de un período de aproximadamente 30 minutos y la capa acuosa se separó. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se agitó suavemente durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 min. Se dejó que se separaran las capas a lo largo de un período de aproximadamente 30 minutos y la capa orgánica (\sim960 ml) que contenía el Compuesto 2H se separó (concentración del Compuesto 2H en DCM: 235,98 mg/ml; masa calculada del Compuesto 2H en DCM: 226,54 g; rendimiento de masas calculado: 93,46%).
El Compuesto 2H (\sim50 g, \sim265 mg/ml en DCM) y ácido acético (4,9 ml) se combinaron en un matraz y la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC. Se añadió MaNH_{2} (metilamina) 2,0 M (296 ml) en THF en porciones mientras se mantenía la mezcla a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 19ºC. La mezcla se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante un período de aproximadamente 30 minutos. Después se añadió en porciones NaBH(OAc)_{3} (triacetoxiborohidruro de sodio) (51,4 g) mientras se mantenía la solución a una temperatura de aproximadamente 19ºC a aproximadamente 27ºC. La mezcla se envejeció durante aproximadamente 40 minutos a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 27ºC. Una vez completada la reacción (según se muestra mediante HPLC), se añadió agua (500 ml) mientras se mantenía la solución a una temperatura por debajo de 30ºC. Después se añadió a la mezcla hidróxido de sodio (115 ml; 5% p/v en agua) para subir el pH de un pH de aproximadamente 10 a un pH de aproximadamente 11. La mezcla se agitó vigorosamente durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se separó. Se añadió agua (143 ml) y la mezcla se agitó durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 min. Las capas se separaron de nuevo y se retiró la capa orgánica que contenía el Compuesto 2I (concentración de Compuesto 2I en DCM: 0,229 mg/ml; masa calculada de Compuesto 21 en DCM: 45,18 g; rendimiento de masas: 85,3%).
El Compuesto 2I (150 ml, 0,069 moles) se puso en solución con CH_{2}Cl_{2}:THF (150 ml; 1:8) y se concentró hasta un aceite espeso a vacío mientras se mantenía la mezcla a una temperatura de casi o por debajo de 40ºC utilizando un baño refrigerante. Se añadió 2-butanona (320 ml) en porciones al aceite espeso para transferir el aceite a otro matraz. La mezcla se agitó y se añadieron EtN(i-Pr)_{2} (diisopropiletilamina) (11,0 ml, 0,063 moles) y el Compuesto 2E (27,3 g, 0,057 moles). La mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 65ºC durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas. Una vez completada la reacción (según se muestra mediante HPLC), la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se cristalizó a lo largo de un período de aproximadamente 72 a aproximadamente 96 h (el producto puede tardar hasta 48 horas en comenzar a cristalizarse, teniendo un punto de turbidez en torno a las 28 horas). El producto se filtró y se lavó con acetona (2 x 10 ml) (cada lavado), después se secó a vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 75ºC para proporcionar el Compuesto 2J (31,4 g; rendimiento: 75,1%) en forma de un polvo de color blanco.
El Compuesto 2J (10,0 g) y acetonitrilo (40 ml) en nitrógeno se añadieron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos, después se añadió bromotrimetilsilano (10 ml) a través de un embudo adicional a lo largo de un período de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 minutos a RT. La solución se agitó durante al menos un período de tiempo de aproximadamente 1 hora a rt. Una vez completada la reacción (según se muestra mediante HPLC), la mezcla fue transferida a un embudo de adición y después se añadió a agua (250 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a lo largo de un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 horas, después se filtró y se lavó con agua (2 x 15 ml). La torta húmeda resultante se secó después a vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 40ºC para proporcionar un Compuesto 2K producto bruto (10,2 g) en forma de un sólido de color blanco.
El Compuesto 2K (110,0 g, 0,127 moles) y metanol (550 ml) se añadieron a un matraz para formar una suspensión. La suspensión se agitó a RT a lo largo de un período de aproximadamente 55 a aproximadamente 60 min. (la mezcla de recristalización produjo una solución turbia aproximadamente a los 5 minutos de añadir MeOH y proporcionó gradualmente una suspensión de color blanco al cabo de aproximadamente 30 minutos). Se añadió una solución de acetona:agua (1.100 ml; 4:1) y la suspensión se agitó a RT durante un período de aproximadamente 180 a aproximadamente 190 min. para proporcionar un sólido de color blanco. El sólido se filtró y se lavó con agua (3 x 350 ml), formando una torta húmeda que se secó después a vacío durante la noche a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 35ºC para proporcionar un Compuesto 2K recristalizado (82,3 g; rendimiento: 96,1%) en forma de un sólido de color blanco fino.
El Compuesto 2K (30,0 g, 0,0431 moles) y tris(hidroximetil)aminometano (13,07 g, 0,107 moles; un sólido cristalino claro de color blanco) se combinaron en un matraz y se añadieron etanol (300 ml) y agua (30 ml). La solución se agitó para proporcionar una solución clara al cabo de un período de aproximadamente 15 min. Se formó una suspensión poco densa al cabo de un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas y se formó una suspensión densa de color blanco al cabo de un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 horas (se puede necesitar sembrar la suspensión para aumentar la cristalización si no se forma una suspensión poco densa al cabo de un período de aproximadamente 3 h). La suspensión se agitó a RT durante un período adicional de aproximadamente 4 h. La suspensión densa se diluyó añadiendo etanol (180 ml), después se filtró y se lavó con etanol (120 ml), se dejó secar al aire a lo largo de un período de aproximadamente 30 minutos y después se secó a vacío durante un período de tiempo de aproximadamente 24 a aproximadamente 67 h a una temperatura de aproximadamente 40ºC para proporcionar el Compuesto 2E (38,6 g; rendimiento: 91,8%) en forma de una sal de bis-trometano (proporción de tris(hidroximetil)-aminometano:Compuesto 2E: 1,99:1).
Para el Ejemplo 2, se llevó a cabo una HPLC analítica utilizando columnas Phenomenex Luna (15 cm x 4,6 mm; 5 \mu; la detección fue a 220 nm); Phenomenex Luna 5 \mu C18(2) (4,6 mm x 250; 5 \mu; la detección fue a 225 nm) y Synergi 4 \mu MAX-RP 80A (15 cm x 4,6 mm; la detección fue a 225 nm). El microanálisis fue realizado por Quantitative Technologies, Inc.
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Ejemplo 3
Como realización específica para una composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto 2 del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel dura de tamaño O.
Ejemplos experimentales biológicos
La utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la serina proteasa y, concretamente, como inhibidores de la cetepsina G o la quimasa útiles para el tratamiento de los trastornos inflamatorios o mediados por la serina proteasa puede ser determinada según los procedimientos descritos aquí.
Ejemplo 1
Análisis de Hidrólisis Catalizados por Enzima-Catepsina G
Se midieron espectrofotométricamente las tasas de hidrólisis catalizadas por enzima utilizando catepsina G de neutrófilo humano (Athens Research and Technology) de quimasa cutánea humana (Cortex Biochem), un sustrato cromogénico (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa (Bachem) en tampón acuoso (Hepes 100 mM, 500 mM de NaCl, pH 7,4 para catG; Tris 450 mM, NaCl 1800 mM, pH 8,0 para la quimasa), y un lector de microplaca (Molecular Devices). Los experimentos para la CI_{50} fueron llevados a cabo fijando las concentraciones de enzima y de sustrato (enzima 70 nM, sustrato para catG 5 mM, enzima 10 nM, sustrato para la quimasa 0,7 mM) y variando la concentración de inhibidor. Los cambios en la absorbancia a 405 nM fueron registrados utilizando el programa de soporte lógico Softmax (Molecular Devices), tras la adición de la enzima, con y sin inhibidor presente a 37ºC durante 30 minutos. El porcentaje de inhibición fue calculado comparando las pendientes de reacción iniciales de las muestras sin inhibidos con las que tenían inhibidor. Los valores de CI_{50} fueron determinados utilizando un modelo logístico de ajuste con cuatro parámetros. El término "NT" indica un compuesto que en la Tabla 4 resume los resultados del análisis para la inhibición de la catepsina G y la quimasa por los compuestos de la presente invención:
TABLA 4
Comp. CatG CI_{50} (\muM) n Quimasa CI_{50} (\muM) n
1 0,083 \pm 0,014 7 0,0053 \pm 0,0019 8
2 0,081 \pm 0,009 70 0,0067 \pm 0,0018 70
3 0,068 \pm 0,019 2 0,072 \pm 0,008 3
4 0,090 \pm 0,020 5 0,0039 \pm 0,0001 4
5 0,072 \pm 0,021 5 0,2 \pm 0,4 6
6 0,067 \pm 0,014 4 0,0035 \pm 0,0015 2
7 0,210 \pm 0,050 12 0,008 \pm 0,022 1
8 0,130 \pm 0,010 11 0,0074 \pm 0,0022 8
9 0,053 \pm 0,015 5 0,011 \pm 0,003 2
10 0,053 \pm 0,016 5 0,014 \pm 0,006 5
11 4,9 \pm 2,8 2 0,032 1
12 0,179 \pm 0,038 10 0,0073 \pm 0,0017 10
13 0,064 \pm 0,008 3 0,004 1
14 0,230 \pm 0,030 6 0,010 \pm 0,001 9
15 0,075 \pm 0,030 5 0,017 \pm 0,005 3
16 0,190 \pm 0,020 7 0,0085 \pm 0,0023 7
17 0,098 \pm 0,026 4 0,0072 \pm 0,0015 6
18 0,028 \pm 0,006 3 0,0010 1
TABLA 4 (continuación)
Comp. CatG CI_{50} (\muM) n Quimasa CI_{50} (\muM) n
19 0,238 \pm 0,030 8 0,022 \pm 0,062 9
20 0,090 \pm 0,023 5 0,004 \pm 0,002 2
21 0,070 \pm 0,020 5 0,0096 \pm 0,0034 5
22 0,140 \pm 0,040 18 0,009 \pm 0,023 12
23 0,670 1 0,416 1
24 0,078 \pm 0,015 7 0,0035 \pm 0,0013 6
25 0,156 \pm 0,028 7 0,0097 \pm 0,0035 7
26 0,096 \pm 0,018 3 0,015 \pm 0,001 3
27 0,070 \pm 0,010 4 0,0051 \pm 0,0022 4
28 0,400 \pm 0,090 11 0,036 \pm 0,011 10
29 0,150 \pm 0,030 13 0,0082 \pm 0,0028 10
30 0,590 \pm 0,040 2 0,0158 \pm 0,0008 2
31 >100,0 1 14,95 \pm 0,67 2
32 0,86 \pm 0,03 2 0,31 1
33 0,121 \pm 0,007 2 0,001 \pm 0,000 2
Ejemplo 2
Efectos Antiasmáticos en un Modelo de Asma en Oveja
La eficacia del Compuesto 2 para el tratamiento del asma fue evaluada en un modelo validado de respuesta asmática inducida por antígeno de Ascaris suum en oveja consciente (Abraham, W.M. Pharmacology of allergen-induced early and late airway responses and antigen-induced airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).
Protocolo Experimental
Las curvas dosis-respuesta de la línea base al carbacol en aerosol fueron obtenidas 1-3 días antes de la sensibilización con el antígeno. Se obtuvieron los valores de la línea base de la resistencia pulmonar específica (SR_{L}) y a la oveja se le administró una cantidad especificada (mg) del compuesto de ensayo en forma de aerosol inhalado en un tiempo especificado antes de la sensibilización con el antígeno. Se obtuvieron las mediciones post-fármaco de la SR_{L} y la oveja fue sensibilizada después con el antígeno de Ascaris suum. Las mediciones de la SR_{L} fueron obtenidas inmediatamente después de la sensibilización, cada hora de 1-6 h tras la sensibilización y cada media hora a partir de 6^{1/2}-8 h tras la sensibilización. Las mediciones de la SR_{L} fueron obtenidas al cabo de 24 horas de la sensibilización seguido de una post-sensibilización a las 24 horas con carbacol para medir la hiperreactividad de las vías respiratorias.
El Compuesto 2 fue administrado en forma de aerosol a 0,1 mg/Kg/dosis, dos veces al día (BID) durante tres días consecutivos, seguido de una dosis el día 4, 0,5 horas antes de la sensibilización con el antígeno. El antígeno de Ascaris suum fue administrado en el momento de tiempo cero.
En la Figura 1 se muestra que la respuesta de la respuesta temprana de las vías respiratorias (0-2 horas tras la sensibilización con el antígeno) se redujo espectacularmente y la respuesta tardía de las vías respiratorias (6-8 horas tras la sensibilización con el antígeno) resultó completamente bloqueada (n = 4 ovejas/grupo).
En la Figura 2 se muestra que el retraso de la hiperactividad de las vías respiratorias medido a las 24 h de la sensibilización con el antígeno medido utilizando la sensibilización con carbacol también resultaba completamente bloqueado.
Además de bloquear el incremento de la resistencia de las vías respiratorias, como se muestra en la Tabla 5, el Compuesto 2 también bloqueó el aumento del número de células inflamatorias en fluido de lavado bronco-alveolar (BAL) tomado como muestra de estas ovejas.
31
Si bien la memoria precedente ilustra los principios de la presente invención, proporcionando los ejemplos con el propósito de ilustrar, se deberá entender que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales como se desprende de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (68)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
32
donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por un anillo heterocíclico (donde el punto de anclaje para el anillo heterocíclico en R^{1} es un átomo anular de nitrógeno) y -N(R_{7}R_{8}); donde el anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
a).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, heteroarilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
b).
alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
c).
arilo;
d).
heteroarilo;
e).
ciano;
f).
halógeno;
g).
hidroxi;
h).
nitro; e
i).
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono del anclaje para formar un radical espiro heterociclilo:
y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i)., la porción heteroarílica del sustituyente a). y los sustituyentes c). arílico y d). heteroarílico están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, nitro, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, y (halo)_{1-3} alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{7} se seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alquenilo C_{2}-C_{8};
R^{8} se seleccionado del grupo formado por:
aa).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
ab).
cicloalquilo;
ac).
cicloalquenilo; y,
ad).
heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y las porciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
ba).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
bb).
alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
bc).
carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
bd).
arilo;
be).
heteroarilo;
bf).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
bg).
ciano;
bh).
halógeno;
bi).
hidroxi;
bj).
nitro;
bk).
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y,
bl).
sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro;
R_{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
ca).
hidrógeno
cb).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
cc).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
cd).
alquenilo C_{2}-C_{4};
ce).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
cf).
halógeno; y,
cg).
hidroxi;
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
da).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
db).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
dc).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
dd).
halógeno;
de).
hidroxi y,
df).
nitro;
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno);
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
X e Y se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, (halo)_{1-3} e hidroxi), alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi; opcionalmente, X e Y están fusionados junto al átomo de carbono de anclaje para formar un radical espiro cicloalquilo o heterociclilo; y, opcionalmente, Y no está presente; donde X es un sustituyente anclado al enlace doble seleccionado del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino; y, Z se selecciona del grupo formado por un enlace, hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; si Z es un enlace (donde Z forma un enlace doble con el carbono del anclaje a X), Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace sencillo seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, ariloxi, arilalcoxi C_{1}-C_{4} e hidroxi,
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace doble seleccionado del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y no está presente y X es un sustituyente anclado mediante un enlace doble seleccionado del grupo formado por O, imino e hidroxiimino.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y no está presente y X es O anclado mediante un enlace doble.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es hidrógeno.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores de Fórmula (Ia):
33
donde
R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alquenilo C_{2}-C_{8}; y
R_{8} se selecciona del grupo formado por:
aa).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
ab).
cicloalquilo;
ac).
cicloalquenilo; y,
ad).
heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y la porción cicloalquílica, haterociclilo, arílica y heteroarílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
ba).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
bb).
alcoxi C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
bc).
carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
bd).
arilo;
be).
heteroarilo;
bf).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
bg).
ciano
bh).
halógeno;
bi).
hidroxi;
bj).
nitro;
bk).
heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo; y,
bl).
sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}, amino (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi y nitro;
y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro.
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alquenilo C_{2}-C_{4}.
9. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
10. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo.
11. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{8} se selecciona del grupo formado por:
aa).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
ab).
cicloalquilo;
ac).
cicloalquenilo; y,
ad).
heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y la porción cicloalquílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
ba).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
bb).
alcoxi C_{1}-C_{8};
bc).
carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
bd).
arilo;
be).
heteroarilo;
bf).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
bh).
halógeno;
bi).
hidroxi;
bk).
heterociclilo; y,
bl).
sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno e hidroxi;
y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro.
12. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). cicloalquilalquilo C_{1}-C_{4}, ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el punto de anclaje para el ad). heterociclilo en R_{8} es un átomo de carbono anular; donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo y la porción cicloalquílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). alquilo C_{1}-C_{4}, be). carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4} y arilalquenilo C_{2}-C_{4} y bd). arilo; donde el sustituyente arilo bd). y las porciones arílicas del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}.
13. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). adamant-1-ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac.) ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo a R_{8} es un átomo de carbono anular); donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). alquilo C_{1}-C_{4}, bc). carbonilo (sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, y arilalquenilo C_{2}-C_{4}) y bd). arilo; donde el sustituyente arilo bd). y las porciones arílicas del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, dialquil(C_{1}-C_{4})amino, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}.
14. El compuesto de la reivindicación 7, donde R_{8} se selecciona del grupo formado por aa). adamant-1-ilmetilo, ab). ciclopentilo, ab). ciclohexilo, ac.) ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo a R_{8} es un átomo de carbono anular); donde ab). ciclohexilo, ac). ciclohexenilo, ad). pirrolidinilo y ad). piperidinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por ba). metilo, ba). t-butilo, bc). metilcarbonilo, bc). i-propilcarbonilo, bc). fenilcarbonilo, bc). naftalenilcarbonilo, bc). fenetilcarbonilo, bc). fenetenilcarbonilo y bd). fenilo; y, donde el sustituyente bd). fenilo y las porciones fenílica y naftalenílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, metoxi, N,N-dimetilamino, flúor, bromo, hidroxi y trifluorometilo.
15. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula (Ia) se selecciona del grupo formado por:
Ácido [2-[3-[[metil(4-fenilciclohexil)amino]-carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico
Ácido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoe-
til]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[1-[(6-metoxi-2-naftalenil)carbonil]-3-pirrolidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftale-
nil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[1-[(6-bromo-2-naftalenil)carbonil]-4-piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftale-
nil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[1-[(2E)-3-(4-fluorofenil)-1-oxo-2-propenil]-3-pirrolidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]1-(1-
naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[metil[1-[(2E)-1-oxo-3-fenil-2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil)-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[metil[1-[(2E)-3-(4-metilfenil)-1-oxo-2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]1-(1-
naftatenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
[2-Ácido [3-[[metil[1-[(2E)-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-2-propenil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[1-[(2E)-3-[4-(dimetilamino)fenil]-1-oxo-2-propenil]-4-piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[(1-benzoil-4-piperidinil)metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[(ciclohexilmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[metil[1-[1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-
naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Acido [2-[3-[[metil[1-(2-metil-1-oxoetil-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftatenil)-2-oxoetil]-
fosfónico;
Ácido [2-[3-[(ciclopentilmetilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[4-(1,1-dimetiletil)ciclohexil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[[1-[(6-hidroxi-2-naftalenil)carboni1]-4-piperidinil]metilamino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[(1-acetil-4-piperidinil)metilamino)carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-([metil(4-metilciclohexil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[1-[[metil(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[metil(4-fenil-3-ciclohexen-1-il)amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico; y,
Ácido [1-(1-naftalenil)-2-[3-[[[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxoetil]-fosfónico.
16. El compuesto de la reivindicación 15, donde el compuesto es el Ácido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico.
17. El compuesto de la reivindicación 15 o la reivindicación 16, donde el compuesto de Fórmula (Ia) se pone en contacto con un catión farmacéuticamente aceptable para formar una sal.
18. El compuesto de la reivindicación 17, donde el catión se selecciona del grupo formado por aluminio, amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, SEH, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometano y cinc.
19. El compuesto de la reivindicación 18, donde el catión se selecciona entre benzatina, t-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano.
20. El compuesto de la reivindicación 19, donde el catión se selecciona entre t-butilamina, NH_{4}OH y trometano.
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde el catión es trometano.
22. El compuesto de la reivindicación 16, donde el compuesto se pone en contacto con trometano para formar una sal dibásica.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de fórmula (Ib):
34
donde
R_{1} es un anillo heterocíclico (donde el punto de anclaje para el anillo heterocíclico en R^{1} es un átomo anular de nitrógeno); donde el anillo de heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
a).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo, heteroarilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
b).
alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
c).
arilo;
d).
heteroarilo;
e).
ciano;
f).
halógeno;
g).
hidroxi;
h).
nitro; e
i).
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono del anclaje para formar un radical espiro heterociclilo;
y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i)., la porción heteroarílica del sustituyente a). y los sustituyentes c). arílico y d). heteroarílico están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{4}, ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, hidroxi, nitro, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4}, y (halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4};
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde R_{1} es un anillo de heterociclilo (donde el punto de anclaje del anillo de heterociclilo a R_{1} es un átomo anular de nitrógeno) sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). arilalquilo C_{1}-C_{4}, c). arilo, d). heteroarilo e i). heterociclilo (sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro heterociclilo); y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i). y el sustituyente c). arilo está sustituida opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{4} y
(halo)_{1-3}alcoxi C_{1}-C_{4}.
\newpage
25. El compuesto de la reivindicación 23, donde R_{1} es un anillo de heterociclilo (donde el punto de anclaje del anillo de heterociclilo a R_{1} es un átomo anular de nitrógeno) sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). arilalquilo C_{1}-C_{4}, c). arilo, d). heteroarilo e i). heterociclilo (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y arilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro heterociclilo); y, donde la porción arílica del sustituyente a). e i). y el sustituyente c). arilo está sustituida opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C_{1}-C_{4} y arilo.
26. El compuesto de la reivindicación 23, donde R_{1} se selecciona del grupo formado pirrolidinilo y piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo anular de nitrógeno) sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). feniletilo, c). fenilo (sustituido opcionalmente con metoxi), d). benzotiazolilo e i). imidazolidinilo (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y fenilo; y, fusionado opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro).
27. El compuesto de la reivindicación 23, donde R_{1} se selecciona del grupo formado por pirrolidinilo y piperidinilo (donde el punto de anclaje para pirrolidinilo y piperidinilo es un átomo anular de nitrógeno en una posición) sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo formado por a). feniletilo, c). fenilo (sustituido opcionalmente con metoxi), d). benzotiazolilo e i). imidazolidinilo (sustituido opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por oxo y fenilo; y, fusionados opcionalmente con el carbono de anclaje para formar un radical espiro).
28. El compuesto de la reivindicación 23, donde el compuesto de Fórmula (Ib) se selecciona del grupo formado por:
Ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-fenil-1-piperidinil)carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico;
Ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]-dec-8-il)carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[4-(4-Metoxifenil)-1-piperidinil]-carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-[3-[[4-(3-Metoxifenil)-1-piperidinil]-carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [2-(3-[[4-(2-benzotiazolil)-1-piperidinil]-carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico;
Ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[(3-fenil-1-pirrolidinil)carbonil]-2-naftalenil]etil]-fosfónico;
Ácido [1-(1-naftalenil)-2-oxo-2-[3-[[3-(2-feniletil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-naftaleniletil]-fosfónico.
29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de Fórmula (Ic)
14
donde
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
ca).
hidrógeno
cb).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
cc).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
cd).
alquenilo C_{2}-C_{4};
ce).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
cf).
halógeno; y,
cg).
hidroxi;
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
da).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
db).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
dc).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
dd).
halógeno;
de).
hidroxi y,
df).
nitro;
R_{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y,
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.
30. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{4} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}).
31. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{4} se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo (donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8}).
32. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{4} se selecciona del grupo formado por fenilo, naftalenilo y benzotienilo (donde benzotienilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes halógeno).
33. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{4} se selecciona del grupo formado por fenilo, naftalenilo y benzotienilo (donde benzotienilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente cloro).
34. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi).
35. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}.
36. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo.
37. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{5} es hidrógeno.
38. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilalcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquenil(C_{2}-C_{4})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{4}, arilalqueniloxi C_{2}-C_{4}, arilo, ariloxi e hidroxi.
39. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{6} se selecciona del grupo formado por metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi.
40. El compuesto de la reivindicación 29, donde R_{6} se selecciona del grupo formado por metilo e hidroxi.
41. El compuesto de la reivindicación 29, donde el compuesto de Fórmula (Ic) se selecciona del grupo formado por:
Ácido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-2-oxo-1-feniletil]-fosfónico
Éster metílico de ácido [2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenilo)-2-oxoetil]-fosfónico
Ácido [2-[2-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]fenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfónico
Ácido metil[2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-
oxoetil]-fosfínico
Ácido [1-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-2-(3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]-carbonil]-2-naftalenil]-2-oxoetil]-fosfónico.
42. El compuesto de la reivindicación 41, donde el compuesto es el ácido metil[2-[3-[[metil[1-(2-naftalenilcarbonil)-4-piperidinil]amino]carbonil]-2-naftalenil]-1-(1-naftalenil)-2-oxoetil]-fosfínico
43. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) que comprende acoplar en las condiciones adecuadas un primer compuesto de Fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\newpage
con un segundo compuesto seleccionado del grupo formado por la Fórmula (B) y la Fórmula (C):
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
para producir un tercer compuesto seleccionado del grupo formado por la Fórmula (D) y la Fórmula (E):
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y alquenilo C_{2}-C_{8};
R_{8} se selecciona del grupo formado por:
aa).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
ab).
cicloalquilo;
ac).
cicloalquenilo; y,
ad).
heterociclilo (donde el punto de anclaje a R^{8} es un átomo de carbono anular);
donde los sustituyentes ab). cicloalquilo, ac). cicloalquenilo y ad). heterociclilo (donde el ad). heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno anular) y las porciones cicloalquílica, heterociclilo, arílica y heteroarílica del sustituyente aa). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por:
ba).
alquilo C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
bb).
alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por carboxilo, (halo)_{1-3} e hidroxi;
bc).
carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
bd).
arilo;
be).
heteroarilo;
bf).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8};
bg).
ciano;
bh).
halógeno;
bi).
hidroxi;
bj).
nitro;
bk).
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes oxo; y,
bl).
sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8};
donde los sustituyentes bd). arilo, be). heteroarilo y bk). heterociclilo y las porciones arílica y heteroarílica del sustituyente bc). están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), (halo)_{1-3} e hidroxi), alcoxi C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3}), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), halógeno, hidroxi y nitro; y, siempre que el sustituyente opcional anclado al átomo anular de nitrógeno del heterociclilo ad). no se seleccione del grupo formado por bf). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}), bh). halógeno, bi). hidroxi y bj). nitro;
R_{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
ca).
hidrógeno
cb).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
cc).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
cd).
alquenilo C_{2}-C_{4};
ce).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
cf).
halógeno; y,
cg).
hidroxi;
\newpage
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
da).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
db).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
dc).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
dd).
halógeno;
de).
hidroxi y,
df).
nitro;
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno);
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi;
X se selecciona del grupo formado por O, S, imino, alquil(C_{1}-C_{4})imino e hidroxiimino; y,
Z se selecciona del grupo formado por un enlace, hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; si Z es un enlace (donde Z forma un enlace doble con el carbono del anclaje a X), X se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, ariloxi, arilalcoxi C_{1}-C_{4}, e hidroxi,
y los isómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.
44. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el primer compuesto de Fórmula (A) se selecciona entre un compuesto de Fórmula (A'):
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{8b} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, alquilalquilo C_{1}-C_{8}, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1}-C_{8} y heteroarilalquenilo C_{2}-C_{8}.
\newpage
45. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el segundo compuesto de Fórmula (B) se selecciona entre un compuesto de Fórmula (B'):
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
46. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo formado por acetona y metiletilcetona.
47. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el acoplamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 65ºC.
48. El procedimiento de la reivindicación 47, donde el acoplamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 65ºC durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas.
49. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el tercer compuesto se purifica.
50. El procedimiento de la reivindicación 49, donde la purificación es mediante cristalización.
51. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el tercer compuesto seleccionado del grupo formado por la Fórmula (D) y la Fórmula (E); donde,
R_{5} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo y ariloxi;
es hidrolizado en las condiciones adecuadas para convertir R_{5} en H y R_{6} en OH.
52. El procedimiento de la reivindicación 43, donde el compuesto de Fórmula (D) o de Fórmula (E) se pone en contacto para formar una sal.
53. El procedimiento de la reivindicación 52, donde el catión se selecciona del grupo formado por benzatina, t-butilamina, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, LiOMe, L-lisina, NH_{3}, NH_{4}OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trometano.
54. El procedimiento de la reivindicación 52, donde el catión es proporcionado en una cantidad suficiente para producir predominantemente una sal dibásica.
\newpage
55. Un compuesto de Fórmula (C):
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
ca).
hidrógeno
cb).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
cc).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
cd).
alquenilo C_{2}-C_{4};
ce).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
cf).
halógeno; y,
cg).
hidroxi;
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
da).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
db).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
dc).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
dd).
halógeno;
de).
hidroxi y,
df).
nitro;
R_{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y,
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi.
56. El compuesto de la reivindicación 29 o la reivindicación 55, donde R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por ca). hidrógeno, cb). alquilo C_{1}-C_{4}, cc). alcoxi C_{1}-C_{4}, cd) alquenilo C_{2}-C_{4}, ce). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), cf). halógeno y cg.) hidroxi; opcionalmente R_{2} y R_{3} forman al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por naftaleno y antraceno; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por da). alquilo C_{1}-C_{4}, db). alcoxi C_{1}-C_{4}, dc). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), dd). halógeno y de). hidroxi.
57. El compuesto de la reivindicación 29 o la reivindicación 55, donde R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y se seleccionan independientemente del grupo formado por ca). hidrógeno, cb). alquilo C_{1}-C_{4}, cd). alquenilo C_{2}-C_{4}, cf). halógeno y cg). hidroxi; opcionalmente, R_{2} y R_{3} juntos forman al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple es naftaleno; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por da). alquilo C_{1}-C_{4}), db). alcoxi C_{1}-C_{4}, dc). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), dd). halógeno y de). hidroxi.
58. El compuesto de la reivindicación 29 o la reivindicación 55, donde el sistema anular múltiple es naftaleno.
59. El compuesto de la reivindicación 55 donde
R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por naftaleno y antraceno; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por da). alquilo C_{1}-C_{4}, db). alcoxi C_{1}-C_{4}, dc). amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), dd). halógeno y de). hidroxi;
R_{4} es arilo
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi); y,
R_{6} es alcoxi C_{1}-C_{8}.
60. El compuesto de la reivindicación 55, donde
R_{2} y R_{3} están anclados al anillo de benceno en átomos de carbono adyacentes y forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por naftaleno y antraceno;
R_{4} es arilo seleccionado del grupo formado por fenilo, naftalenilo y benzotienilo (donde benzotienilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes halógeno).
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{6} es alcoxi C_{1}-C_{8} seleccionado del grupo formado por R_{6} seleccionado del grupo formado por metilo, metoxi, feniloxi e hidroxi.
\newpage
61. Un procedimiento para elaborar el compuesto de Fórmula (C) de la reivindicación 58 que comprende
a) hacer reaccionar un anhídrido de Fórmula (F):
42
con un compuesto de Fórmula (G):
43
en condiciones adecuadas en presencia de un metal alcalino (M) para proporcionar un compuesto de fórmula (H):
44
b) y, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (H) en condiciones adecuadas para formar la benzolactona de Fórmula (C):
45
donde
R_{2} y R_{3} están anclados a un anillo de benceno y se seleccionan independientemente del grupo formado por
ca).
hidrógeno
cb).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
cc).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
cd).
alquenilo C_{2}-C_{4};
ce).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
cf).
halógeno; y,
cg).
hidroxi;
opcionalmente, R_{2} y R_{3} forman juntos al menos un anillo fusionado al anillo de benceno; proporcionando de ese modo un sistema anular múltiple; donde el sistema anular múltiple se selecciona del grupo formado por cicloalquilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, cicloalquenilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, arilo fusionado con benzo C_{9}-C_{14}, heterociclilo fusionado con benzo y heteroarilo fusionado con benzo; y, donde el sistema anular múltiple puede estar sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
da).
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi;
db).
alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por (halo)_{1-3} e hidroxi;
dc).
amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
dd).
halógeno;
de).
hidroxi y,
df).
nitro;
R_{4} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por arilo y heteroarilo), arilo y heteroarilo; donde el arilo y el heteroarilo y las porciones arílica y heteroarílica del alquilo sustituido están sustituidos opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), ciano, halógeno, hidroxi y (halo)_{1-3}alquilo C_{1}-C_{8};
R_{5} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} (sustituido opcionalmente en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}), (halo)_{1-3} e hidroxi) y arilo (sustituido opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8} y halógeno); y,
R_{6} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{8}, arilalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, arilalcoxi C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilalquenilo C_{2}-C_{8}, arilalquenil(C_{2}-C_{8})oxi, arilo, ariloxi e hidroxi.
62. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 y un portador farmacéuticamente aceptable.
63. Un procedimiento para preparar una composición que comprende mezclar el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 y un portador farmacéuticamente aceptable.
64. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 para su uso en medicina.
65. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o mediado por una serina proteasa.
66. El uso según la reivindicación 65, donde el trastorno inflamatorio o mediado por una serina proteasa se selecciona del grupo formado por las condiciones inflamatorias pulmonares, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, el asma, el enfisema pulmonar, la bronquitis, la psoriasis, la rinitis alérgica, la rinitis viral, la isquemia, la artritis, la glomerulonefritis, la formación de adherencias postoperatorias, la lesión por reperfusión, la hipertensión, el infarto de miocardio por hipercardia, la arteriosclerosis, la retinopatía y la restenosis vascular.
67. El uso según la reivindicación 66, donde el trastorno es el asma.
68. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 65 a 67, donde el tratamiento se produce mediante la administración del medicamento en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
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